RU2020135272A - Модели заболевания ditra на животных, отличных от человека, и пути их применения - Google Patents
Модели заболевания ditra на животных, отличных от человека, и пути их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020135272A RU2020135272A RU2020135272A RU2020135272A RU2020135272A RU 2020135272 A RU2020135272 A RU 2020135272A RU 2020135272 A RU2020135272 A RU 2020135272A RU 2020135272 A RU2020135272 A RU 2020135272A RU 2020135272 A RU2020135272 A RU 2020135272A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rodent
- gene
- il1rl2
- human
- locus
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims 116
- 101710039380 IL1RL2 Proteins 0.000 claims 69
- 101700016951 IL36A Proteins 0.000 claims 24
- 101700001289 IL36G Proteins 0.000 claims 23
- 101700037546 IL36B Proteins 0.000 claims 21
- 102100014182 IL1RL2 Human genes 0.000 claims 15
- 102100008969 IL36A Human genes 0.000 claims 13
- 102100018762 IL36G Human genes 0.000 claims 13
- 229920000665 Exon Polymers 0.000 claims 12
- 102100008970 IL36B Human genes 0.000 claims 12
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 claims 11
- 101000186978 IL1RL2 Proteins 0.000 claims 7
- 102000022979 human IL1RL2 protein Human genes 0.000 claims 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 2
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 claims 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 2
- SJHPCNCNNSSLPL-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethylene)-2-phenyloxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=COCC)N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 claims 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims 1
Claims (78)
1. Генетически модифицированный грызун, геном которого содержит:
(1) гуманизированный ген Il1rl2 в эндогенном локусе Il1rl2 грызуна, где гуманизированный ген Il1rl2 кодирует гуманизированный белок Il1rl2, который содержит эктодомен, практически идентичный эктодомену человеческого белка IL1RL2;
(2) человеческий ген IL1F6 в эндогенном локусе Il1f6 грызуна;
(3) человеческий ген IL1F8 в эндогенном локусе Il1f6 грызуна; и
(4) человеческий ген IL1F9 в эндогенном локусе Il1f9 грызуна.
2. Генетически модифицированный грызун по п. 1, где гуманизированный белок Il1rl2 содержит трансмембранно-цитоплазматическую последовательность, практически идентичную трансмембранно-цитоплазматической последовательности эндогенного белка Il1rl2 грызуна.
3. Генетически модифицированный грызун по п. 1 или 2, где гуманизированный белок Il1rl2 содержит сигнальный пептид, практически идентичный сигнальному пептиду эндогенного белка Il1rl2 грызуна.
4. Генетически модифицированный грызун по любому из пп. 1-3, где человеческий белок IL1RL2 содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 2.
5. Генетически модифицированный грызун по любому из пп. 1-3, где эктодомен гуманизированного белка Il1rl2 содержит аминокислоты 22-337 из SEQ ID NO: 7.
6. Генетически модифицированный грызун по любому из пп. 1-3, где гуманизированный белок Il1rl2 содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 7.
7. Генетически модифицированный грызун по любому из пп. 1-6, где гуманизированный ген Il1rl2 функционально связан с эндогенным промотором Il1rl2 грызуна в эндогенном локусе Il1rl2 грызуна.
8. Генетически модифицированный грызун по любому из пп. 1-7, где гуманизированный ген Il1rl2 является результатом замены геномного фрагмента эндогенного гена Il1rl2 грызуна в эндогенном локусе Il1rl2 грызуна на нуклеотидную последовательность человеческого гена IL1RL2.
9. Генетически модифицированный грызун по п. 8, где нуклеотидная последовательность человеческого гена IL1RL2 представляет собой геномный фрагмент человеческого гена IL1RL2, который кодирует по существу эктодомен человеческого белка IL1RL2.
10. Генетически модифицированный грызун по п. 9, где геномный фрагмент человеческого гена IL1RL2 содержит экзоны 3-8 человеческого гена IL1RL2.
11. Генетически модифицированный грызун по любому из пп. 8-10, где геномная последовательность эндогенного гена Il1rl2 грызуна, оставшаяся после замены, содержит экзоны, расположенные ниже экзона 8 эндогенного гена Il1rl2 грызуна.
12. Генетически модифицированный грызун по любому из пп. 8-11, где геномная последовательность эндогенного гена Il1rl2 грызуна, оставшаяся после замены, содержит экзоны 1-2 эндогенного гена Il1rl2 грызуна.
13. Генетически модифицированный грызун по п. 8, где гуманизированный ген Il1rl2 содержит экзоны 1-2 эндогенного гена Il1rl2 грызуна, экзоны 3-8 человеческого гена IL1RL2 и оставшиеся экзоны, расположенные ниже экзона 8 эндогенного гена Il1rl2 грызуна.
14. Генетически модифицированный грызун по любому из предыдущих пунктов, где человеческий ген IL1F6 заменяет эндогенный ген Il1f6 грызуна в эндогенном локусе Il1f6 грызуна.
15. Генетически модифицированный грызун по любому из предыдущих пунктов, где человеческий ген IL1F8 заменяет эндогенный ген Il1f8 грызуна в эндогенном локусе Il1f8 грызуна.
16. Генетически модифицированный грызун по любому из предыдущих пунктов, где человеческий ген IL1F9 заменяет эндогенный ген Il1f9 грызуна в эндогенном локусе Il1f9 грызуна.
17. Генетически модифицированный грызун по любому из предыдущих пунктов, где грызун является гомозиготным по каждому из гуманизированного гена Il1rl2, человеческого гена IL1F6, человеческого гена ILlF8 и человеческого гена IL1F9.
18. Генетически модифицированный грызун по любому из предыдущих пунктов, где грызун характеризуется укороченной толстой кишкой по сравнению с грызуном дикого типа.
19. Генетически модифицированный грызун по любому из предыдущих пунктов, где грызун представляет собой мышь или крысу.
20. Способ получения генетически модифицированного грызуна, включающий
модификацию генома грызуна таким образом, чтобы он содержал
(1) гуманизированный ген Il1rl2 в эндогенном локусе Il1rl2 грызуна, где гуманизированный ген Il1rl2 кодирует гуманизированный белок Il1rl2, который содержит эктодомен, практически идентичный эктодомену человеческого белка IL1RL2;
(2) человеческий ген IL1F6 в эндогенном локусе Il1f6 грызуна;
(3) человеческий ген IL1F8 в эндогенном локусе Il1f8 грызуна;
(4) человеческий ген IL1F9 в эндогенном локусе Il1f9 грызуна;
получение грызуна, содержащего модифицированный геном.
21. Способ по п. 20, где геном грызуна модифицируют с помощью способа, включающего
(i) получение первого грызуна, содержащего гуманизированный ген Il1rl2 в эндогенном локусе Il1rl2 грызуна;
(ii) получение второго грызуна, содержащего человеческий ген IL1F6 в эндогенном локусе Il1f6 грызуна, человеческий ген IL1F8 в эндогенном локусе Il1f8 грызуна и человеческий ген IL1F9 в эндогенном локусе Il1f9 грызуна;
(iii) скрещивание первого грызуна со вторым грызуном с получением модифицированного генома грызуна.
22. Способ по п. 21, где грызуна, содержащего гуманизированный ген Il1rl2 в эндогенном локусе Il1rl2 грызуна, получают посредством
получения эмбриональной стволовой (ES) клетки грызуна,
вставки нуклеотидной последовательности человеческого гена IL1RL2 в локус Il1rl2 грызуна ES-клетки грызуна с образованием гуманизированного гена Il1rl2 в локусе Il1rl2 грызуна, с получением таким образом ES-клетки грызуна, содержащей гуманизированный ген Il1rl2,
получения грызуна с использованием ES-клетки грызуна, содержащей гуманизированный ген Il1rl2.
23. Способ по п. 22, где нуклеотидная последовательность человеческого гена IL1RL2 заменяет геномный фрагмент гена Il1rl2 грызуна в локусе Il1rl2 грызуна.
24. Способ по п. 23, где нуклеотидная последовательность человеческого гена IL1RL2 представляет собой геномный фрагмент человеческого гена IL1RL2, который кодирует по существу эктодомен человеческого белка IL1RL2.
25. Способ по п. 24, где геномный фрагмент человеческого гена IL1RL2 содержит экзоны 3-8 человеческого гена IL1RL2.
26. Способ по любому из пп. 23-25, где геномная последовательность эндогенного гена Il1rl2 грызуна, оставшаяся после замены, содержит экзоны, расположенные ниже экзона 8 эндогенного гена Il1rl2 грызуна.
27. Способ по любому из пп. 23-26, где геномная последовательность эндогенного гена Il1rl2 грызуна, оставшаяся после замены, содержит экзоны 1-2 эндогенного гена Il1rl2 грызуна.
28. Способ по п. 22, где гуманизированный ген Il1rl2 содержит экзоны 1-2 эндогенного гена Il1rl2 грызуна, экзоны 3-8 человеческого гена IL1RL2 и оставшиеся экзоны, расположенные ниже экзона 8 эндогенного гена Il1rl2 грызуна.
29. Способ по п. 21, где второго грызуна, содержащего человеческий ген IL1F6, человеческий ген IL1F8 и человеческий ген IL1F9, получают посредством:
получения эмбриональной стволовой (ES) клетки грызуна, вставки:
(i) человеческого гена IL1F6 в локус Il1f6 грызуна ES-клетки грызуна,
(ii) человеческого гена IL1F8 в локус Il1f8 грызуна ES-клетки грызуна, и
(iii) человеческого гена IL1F9 в локус Il1f9 грызуна ES-клетки грызуна,
с получением таким образом ES-клетки грызуна, содержащей человеческий ген IL1F6, человеческий ген IL1F8 и человеческий ген IL1F9, и
получения второго грызуна с использованием ES-клетки грызуна, содержащей человеческий ген IL1F6, человеческий ген IL1F8 и человеческий ген IL1F9.
30. Способ по п. 29, где человеческий ген IL1F6, человеческий ген IL1F8 и человеческий ген IL1F9 представлены в непрерывной молекуле нуклеиновой кислоты.
31. Способ по любому из пп. 20-30, где человеческий ген IL1F6 заменяет эндогенный ген Il1f6 грызуна в эндогенном локусе Il1f6 грызуна.
32. Способ по любому из пп. 20-31, где человеческий ген IL1F8 заменяет эндогенный ген Il1f8 грызуна в эндогенном локусе Il1f8 грызуна.
33. Способ по любому из пп. 20-32, где человеческий ген IL1F9 заменяет эндогенный ген Il1f9 грызуна в эндогенном локусе Il1f9 грызуна.
34. Выделенные клетка или ткань грызуна по любому из пп. 1-19.
35. Эмбриональная стволовая (ES) клетка грызуна, содержащая
(1) гуманизированный ген Il1rl2 в эндогенном локусе Il1rl2 грызуна, где гуманизированный ген Il1rl2 кодирует гуманизированный белок Il1rl2, который содержит эктодомен, практически идентичный эктодомену человеческого белка IL1RL2;
(2) человеческий ген IL1F6 в эндогенном локусе Il1f6 грызуна;
(3) человеческий ген IL1F8 в эндогенном локусе Il1f8 грызуна; и
(4) человеческий ген IL1F9 в эндогенном локусе Il1f9 грызуна.
36. Применение ES-клетки грызуна по п. 35 для получения грызуна.
37. Применение грызуна по любому из пп. 1-19 в качестве модели заболеваний, ассоциированных с нарушением регуляции передачи сигнала IL-36, на грызунах.
38. Способ оценки терапевтической эффективности соединения-кандидата для лечения заболевания, ассоциированного с нарушением регуляции передачи сигнала IL-36, включающий:
получение грызуна по любому из пп. 119,
введение грызуну средства для индукции воспаления,
введение грызуну соединения-кандидата и
определение того, подавляет ли соединение-кандидат индуцированное воспаление.
39. Способ по п. 38, где средство представляет собой DSS или оксазолон, и у грызуна индуцируют воспаление кишечника.
40. Способ по п. 38, где средство представляет собой IMQ, и у грызуна индуцируют воспаление кожи.
41. Способ по любому из пп. 38-40, где соединение-кандидат вводят грызуну до, во время или после введения средства.
42. Способ по любому из пп. 38-41, где соединение-кандидат представляет собой низкомолекулярное соединение, ингибитор на основе нуклеиновой кислоты или антитело.
43. Способ по п. 42, где соединение-кандидат представляет собой антитело.
44. Нацеливающаяся конструкция нуклеиновой кислоты, содержащая
нуклеотидную последовательность человеческого гена IL1RL2, фланкированную 5'- и З'-нуклеотидными последовательностями грызуна, способными опосредовать гомологичную рекомбинацию и интеграцию нуклеотидной последовательности человеческого гена IL1RL2 в локус Il1rl2 грызуна с образованием гуманизированного гена Il1rl2, где гуманизированный ген Il1rl2 кодирует гуманизированный белок Il1rl2, который содержит эктодомен, практически идентичный эктодомену человеческого белка IL1RL2.
45. Нацеливающаяся конструкция нуклеиновой кислоты, содержащая
непрерывную последовательность нуклеиновой кислоты, содержащую человеческий ген IL1F6, человеческий ген IL1F8 и человеческий ген IL1F9,
где непрерывная последовательность нуклеиновой кислоты фланкирована 5'- и З'-нуклеотидными последовательностями грызуна, способными опосредовать гомологичную рекомбинацию и интеграцию непрерывной последовательности нуклеиновой кислоты в локус грызуна, охватывающий ген Il1f6 грызуна, ген Il1f8 грызуна и ген Il1f9 грызуна.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/698,459 | 2018-07-16 | ||
| US62/867,477 | 2019-06-27 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023124809A Division RU2023124809A (ru) | 2018-07-16 | 2019-07-16 | Модели заболевания ditra на животных, отличных от человека, и пути их применения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020135272A true RU2020135272A (ru) | 2022-08-16 |
| RU2804448C2 RU2804448C2 (ru) | 2023-09-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021218060B2 (en) | Humanized il-4 and il-4r alpha animals | |
| JP7477675B2 (ja) | 組織選択的導入遺伝子発現 | |
| ES2779070T3 (es) | Animales con C5 y C3 humanizadas | |
| DK2908626T3 (en) | Humanized IL-15 animals | |
| FI3823443T3 (fi) | Ditra-taudin jyrsijämallit ja niiden käyttö | |
| HRP20231121T1 (hr) | Životinje koje nisu ljudi, koje imaju gen za humanizirani protein koji regulira signale | |
| JP2019047818A5 (ru) | ||
| US20220015343A1 (en) | Genetically modified non-human animal with human or chimeric genes | |
| JP2017514501A5 (ru) | ||
| US20120185956A1 (en) | Global nav1.7 knockout mice and uses | |
| RU2016149434A (ru) | Животные, отличные от человека, имеющие гуманизированный ген 1 запрограммированный гибели клеток | |
| ES2975416T3 (es) | Modelo humanizado de trastornos renales y hepáticos | |
| CA2906756A1 (en) | Optogenetic control of behavioral state | |
| US20130115171A1 (en) | Nav1.7-related assays | |
| RU2018131152A (ru) | Грызуны, характеризующиеся гуманизированным геном tmprss | |
| RU2018130003A (ru) | Животные, отличные от человека, имеющие сконструированный ген angptl8 | |
| JP2000516456A (ja) | 視床下部特異的ポリペプチド | |
| ES2809774T3 (es) | Roedores con alelos mutantes de Acvr1 condicionales | |
| RU2020135272A (ru) | Модели заболевания ditra на животных, отличных от человека, и пути их применения | |
| KR102131883B1 (ko) | Cre 재조합효소 의존적으로 TREK-1 발현이 억제되는 항우울 동물모델 및 이의 제조방법 | |
| JP2022517101A (ja) | 気分障害の齧歯類モデル | |
| US20110173706A1 (en) | Novel gpr101 transgenic mice and methods of use thereof | |
| ES2656852T3 (es) | Ensayo de liberación de neuropéptidos para canales de sodio | |
| Dong et al. | Patch and matrix striatonigral neurons differentially regulate locomotion | |
| He | Identification of the genetic risks of craniosynostosis in zebrafish model |