RU2020135268A - Конъюгаты il-2 - Google Patents
Конъюгаты il-2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020135268A RU2020135268A RU2020135268A RU2020135268A RU2020135268A RU 2020135268 A RU2020135268 A RU 2020135268A RU 2020135268 A RU2020135268 A RU 2020135268A RU 2020135268 A RU2020135268 A RU 2020135268A RU 2020135268 A RU2020135268 A RU 2020135268A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- cancer
- conjugate
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 title claims 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 7
- -1 2,2-dimethylbutyl Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 102200140336 rs786204767 Human genes 0.000 claims 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 claims 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 claims 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 claims 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 201000008759 sweat gland cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 claims 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Claims (105)
1. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (Ia) или (Ib):
где -D представляет собой несимметричный фрагмент IL-2, где несимметричный фрагмент IL-2 содержит фрагмент IL-2, и где для несимметричного фрагмента IL-2 соотношение KD указанного несимметричного IL-2 к IL-2Rαβ и KD указанного несимметричного IL-2 к IL-2Rβ больше соотношения KD альдеслейкина к IL-2Rαβ и KD альдеслейкина к IL-2Rβ;
-L1- представляет собой линкерный фрагмент, ковалентно и обратимо присоединенный к D;
-L2- представляет собой химическую связь или представляет собой спейсерный фрагмент;
-Z представляет собой полимерный фрагмент или фрагмент замещенной жирной кислоты;
x представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и
y представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5.
2. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где несимметричный фрагмент IL-2 D представляет собой фрагмент IL-2, содержащий
(a) по меньшей мере одно стабильное присоединение модифицирующего фрагмента Mmod, которое может быть одинаковым или различным; или
(b) по меньшей мере одну аминокислотную мутацию; или
(c) по меньшей мере одну делецию; или
любую комбинацию (a), (b) и (c).
3. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где фрагмент IL-2 содержит по меньшей мере одну аминокислотную мутацию в положении K34, R37, M38, T40, F41, K42, F43, Y44, E61 или L71 согласно SEQ ID NO:2.
4. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где фрагмент IL-2 имеет последовательность SEQ ID NO:2 и содержит R37C мутацию.
5. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где фрагмент IL-2 содержит комбинацию по меньшей мере одного стабильного присоединения модифицирующего фрагмента Mmod и по меньшей мере одной аминокислотной мутации.
6. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где фрагмент Mmod присоединен к цистеину.
7. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где фрагмент IL-2 имеет последовательность SEQ ID NO:2 и содержит R37C мутацию, и где фрагмент Mmod конъюгирован с атомом серы цистеина в положении R37C.
8. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где конъюгат IL-2 имеет формулу (Ia), где x представляет собой 1.
9. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где Mmod представляет собой полимерный фрагмент.
10. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где Mmod имеет формулу (A-1):
где -FG- представляет собой связь;
-SP- представляет собой спейсерный фрагмент; и
-POL- представляет собой полимер.
11. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где Mmod имеет формулу (A-1a):
где пунктирная линия, помеченная звездочкой, указывает присоединение к атому серы боковой цепи аминокислотного остатка фрагмента IL-2;
b1 представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20;
b2 представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20; и
b3 представляет собой целое число в интервале от 12 до 22700.
12. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Z представляет собой полимерный фрагмент.
13. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Z содержит фрагмент формулы (A):
где -BP1<, -BP2<, -BP3< независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -N< и -C(R8)<;
R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-6 алкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;
-P1, -P2, -P3, -P4 независимо друг от друга представляют собой цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ и имеющую молекулярную массу в интервале от 3 до 40 кДа;
-C1-, -C2- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)- и -OC(O)N(R10)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый T необязательно независимо замещен одним или более R9, которые являются одинаковыми или различными;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR11, -OR11, -C(O)R11, -C(O)N(R11R11a), -S(O)2N(R11R11a), -S(O)N(R11R11a), -S(O)2R11, -S(O)R11, -N(R11)S(O)2N(R11aR11b), -SR11, -N(R11R11a), -NO2, -OC(O)R11, -N(R11)C(O)R11a, -N(R11)S(O)2R11a, -N(R11)S(O)R11a, -N(R11)C(O)OR11a, -N(R11)C(O)N(R11aR11b), -OC(O)N(R11R11a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый -R10, -R10a, -R11, -R11a и -R11b независимо выбран из группы, состоящей из -H и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
14. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где C1 и C2 формулы (A) имеют формулу (A-a):
где пунктирная линия, помеченная звездочкой, указывает присоединение к BP1;
непомеченная пунктирная линия указывает присоединение к BP2 или BP3 соответственно;
q1 выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;
q2 выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5;
q3 выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8; и
q4 выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3.
15. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где P1, P2, P3 и P4 формулы (A) независимо друг от друга имеют формулу (A-b):
где пунктирная линия показывает присоединение к оставшейся части -Z;
m представляет собой 0 или 1;
p представляет собой целое число в интервале от 70 до 900; и
q выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5 и 6.
16. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где BP1 формулы (A) представляет собой -N<.
17. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где BP2 и BP3 формулы (A) оба представляют собой -CH<.
18. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -Z содержит фрагмент формулы (A-c):
где p1, p2, p3, p4 независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале от 70 до 900.
19. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -L1- присоединен к аминокислотному остатку фрагмента IL-2.
20. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -L1- присоединен к аминокислотному остатку фрагмента IL-2, выбранному из группы, состоящей из цистеина, метионина, гистидина, лизина, триптофана, серина, треонина, тирозина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутамина и аргинина.
21. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -L1- присоединен к лизиновому остатку, выбранному из группы, состоящей из K7, K8, K31, K34, K42, K47, K48, K53, K63, K75 и K96 согласно SEQ ID NO:2.
22. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -L1- имеет формулу (IX-a):
где пунктирная линия, помеченная звездочкой, указывает присоединение к атому азота в -D, и непомеченная пунктирная линия указывает присоединение к -L2-Z;
n представляет собой 0, 1, 2, 3, или 4;
=Y1 выбран из группы, состоящей из =O и =S;
-Y2- выбран из группы, состоящей из -O- и -S-;
-Y3-, -Y5- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -O- и -S-;
-Y4- выбран из группы, состоящей из -O-, -NR5- и -C(R6R6a)-;
-R3-, -R5-, -R6-, -R6a- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;
-R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;
-W- выбран из группы, состоящей из C1-20 алкила, необязательно прерывающегося одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C3-10 циклоалкила, 8-30-членного карбополициклила, 3-10-членный гетероциклила, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- и -N(R7)-;
-Nu представляет собой нуклеофил, выбранный из группы, состоящей из -N(R7R7a), -N(R7OH), -N(R7)-N(R7aR7b), -S(R7), -COOH;
-A выбран из группы, состоящей из:
где пунктирная линия указывает присоединение к оставшейся части -L1-;
-Z1- выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R7)-; и
-Z2- представляет собой -N(R7)-; и
-R7, -R7a, -R7b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, C1-6 алкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;
где -L1- необязательно дополнительно замещен.
23. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -L1- имеет формулу (IX-c):
где пунктирная линия, помеченная звездочкой, указывает присоединение к атому азота в -D; непомеченная пунктирная линия указывает присоединение к -L2-Z; и
s1 представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
24. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -L2- выбран из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1), -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T, C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a) , -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- и -OC(O)N(Ry3)-;
Ry1 и Ry1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, -T, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T, C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- и -OC(O)N(Ry4)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый T необязательно независимо замещен одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Ry2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a-, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)-, -OC(O)N(Ry5Ry5a)- и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и -Ry5b независимо выбран из группы, состоящей из -H и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
25. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -L2- представляет собой C1-20 алкильную цепь, которая необязательно прерывается одной или более группами, независимо выбранными из -O-, -T- и -C(O)N(Ry1)-; и где C1-20 алкильная цепь необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из -OH, -T и -C(O)N(Ry6Ry6a); где -Ry1, -Ry6, -Ry6a независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-4 алкила, и где T выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила.
26. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-25, где -L2- имеет формулу (IX-e):
где пунктирная линия, помеченная звездочкой, указывает присоединение к -L1-;
непомеченная пунктирная линия указывает присоединение к -Z; и
s2 представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-26 и по меньшей мере один эксципиент.
28. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-26 или фармацевтическая композиция по п. 27 для применения в качестве медикамента.
29. Конъюгат IL-2 или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-26 или фармацевтическая композиция по п. 27 для применения при лечении заболевания, которое можно лечить посредством IL-2.
30. Конъюгат IL-2, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция для применения по п. 29, где заболевание, которое можно лечить посредством IL-2, выбрано из группы, состоящей из саркомы, хордомы, рака толстой кишки, ректального рака, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, плоскоклеточного рака, базально-клеточного рака, аденокарциномы, рака потовой железы, рака сальной железы, папиллярного рака, папиллярной аденокарциномы, цистаденокарциномы, медуллярного рака, рака бронхов, почечно-клеточного рака, гепатомы, рака желчных протоков, хориокарциномы, семиномы, эмбриональногой рака, опухоли Вильмса, рака шейки матки, тестикулярного рака, рака желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, почечно-клеточной карциномы, рака уротелия, эпителиального рака, глиомы, астроцитомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, нейромы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, меланомы, нейробластомы, ретинобластомы, неходжкинской лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, острой миелоидной лейкемии и лейкоза.
31. Способ лечения, контроля, задерживания или профилактики у пациента-млекопитающего, предпочтительно у пациента-человека, нуждающегося в лечении одного или более заболеваний, которые можно лечить посредством IL-2, включающий стадию введения указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества конъюгата IL-2 или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-26 или фармацевтической композиции по п. 27.
32. Способ по п. 31, где заболевание выбрано из группы, состоящей из саркомы, хордомы, рака толстой кишки, ректального рака, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, плоскоклеточного рака, базально-клеточного рака, аденокарциномы, рака потовой железы, рака сальной железы, папиллярного рака, папиллярной аденокарциномы, цистаденокарциномы, медуллярного рака, рака бронхов, почечно-клеточного рака, гепатомы, рака желчных протоков, хориокарциномы, семиномы, эмбриональногой рака, опухоли Вильмса, рака шейки матки, тестикулярного рака, рака желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, почечно-клеточной карциномы, рака уротелия, эпителиального рака, глиомы, астроцитомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, нейромы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, меланомы, нейробластомы, ретинобластомы, неходжкинской лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, острой миелоидной лейкемии и лейкоза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18164682.9 | 2018-03-28 | ||
| EP18164682 | 2018-03-28 | ||
| PCT/EP2019/057709 WO2019185705A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-03-27 | Il-2 conjugates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020135268A true RU2020135268A (ru) | 2022-04-28 |
| RU2809259C2 RU2809259C2 (ru) | 2023-12-08 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200139730A (ko) | 2020-12-14 |
| BR112020019639A2 (pt) | 2021-01-05 |
| EP3773680A1 (en) | 2021-02-17 |
| CN111918665A (zh) | 2020-11-10 |
| SG11202007524QA (en) | 2020-09-29 |
| JP2021519336A (ja) | 2021-08-10 |
| MA52662A (fr) | 2021-02-17 |
| MX2020009857A (es) | 2021-01-08 |
| AU2019246389A1 (en) | 2020-08-27 |
| WO2019185705A1 (en) | 2019-10-03 |
| US20210024602A1 (en) | 2021-01-28 |
| IL277572B1 (en) | 2024-01-01 |
| IL308797A (en) | 2024-01-01 |
| IL277572A (en) | 2020-11-30 |
| CA3093722A1 (en) | 2019-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pang et al. | Inhibition of histone deacetylase activity attenuates renal fibroblast activation and interstitial fibrosis in obstructive nephropathy | |
| TWI374737B (en) | Treating benign prostate hyperplasia with sarms | |
| Chu et al. | Anti-CD20 multivalent HPMA copolymer-Fab′ conjugates for the direct induction of apoptosis | |
| Evans et al. | Endosomolytic nano-polyplex platform technology for cytosolic peptide delivery to inhibit pathological vasoconstriction | |
| TW200835510A (en) | Compound of resorcinol derivative with polymer | |
| JP2014518264A5 (ru) | ||
| JP2008503489A5 (ru) | ||
| JP2016521256A5 (ru) | ||
| TW200813115A (en) | Polymer conjugate of combretastatin | |
| JP2023119064A (ja) | 四級化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドサルベージ経路阻害剤コンジュゲート | |
| JP2015512370A (ja) | Ｃ１−阻害剤のポリマーコンジュゲート | |
| US20210023169A1 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASE USING SALMONELLA T3SS EFFECTOR PROTEIN (SipA) | |
| WO2018181648A1 (ja) | Ｗｔ１癌抗原ペプチドおよびこれを含むペプチドコンジュゲート体 | |
| Mandegary et al. | Indomethacin-enhanced anticancer effect of arsenic trioxide in A549 cell line: involvement of apoptosis and phospho-ERK and p38 MAPK pathways | |
| RU2020135268A (ru) | Конъюгаты il-2 | |
| JP2019089779A (ja) | アポトーシスを誘導するための組成物及び方法 | |
| RU2011108486A (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕПТИДА Wnt5-a ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ И РАКА ЖЕЛУДКА | |
| WO2018101309A1 (ja) | Ｗｔ１ヘルパーペプチド及びこれと癌抗原ペプチドコンジュゲート体との組合せ | |
| PT1407784E (pt) | Agentes antitumorais | |
| WO2019131722A1 (ja) | Ｗｔ１由来ペプチドのコンジュゲート体およびこれを含む組成物 | |
| WO2011008863A8 (en) | Stereoisomer peptides and their polymer conjugates for hiv disease | |
| WO2022102608A1 (ja) | ポリ（エチレングリコール）とポリ（ｌ－アミノ酸誘導体）を含む共重合体、それらの微粒子および医薬組成物における使用 | |
| TWI694838B (zh) | 用於疏水性藥物傳送的新穎以聚合物爲基礎的增溶物 | |
| AU778825B2 (en) | (Z)-styryl acetoxyphenyl sulfides as cyclooxygenase inhibitors | |
| CN115666653A (zh) | 抗体-药物缀合物 |