RU2020128767A - Хемоселективная тиол-конъюгация с алкен- или алкин-фосфонотиолатами и -фосфонатами - Google Patents

Хемоселективная тиол-конъюгация с алкен- или алкин-фосфонотиолатами и -фосфонатами Download PDF

Info

Publication number
RU2020128767A
RU2020128767A RU2020128767A RU2020128767A RU2020128767A RU 2020128767 A RU2020128767 A RU 2020128767A RU 2020128767 A RU2020128767 A RU 2020128767A RU 2020128767 A RU2020128767 A RU 2020128767A RU 2020128767 A RU2020128767 A RU 2020128767A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
paragraphs
formula
peptide
oligonucleotide
Prior art date
Application number
RU2020128767A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2825582C2 (ru
Inventor
Кристиан ХАКЕНБЕРГЕР
Элис Леони БАУМАНН
Марк-Андре КАСПЕР
Стивен БИРН
Йонас ХЕЛЬМА-СМЕТС
Генрих ЛЕОНХАРДТ
Тина СТОШЕК
Маркус ГЕРЛАХ
Доминик ШУМАХЕР
Original Assignee
Форшунгсфербунд Берлин Е.В.
Людвиг-Максимилианс-Университэт Мюнхен
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Форшунгсфербунд Берлин Е.В., Людвиг-Максимилианс-Университэт Мюнхен filed Critical Форшунгсфербунд Берлин Е.В.
Publication of RU2020128767A publication Critical patent/RU2020128767A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2825582C2 publication Critical patent/RU2825582C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/76—Albumins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Claims (254)

1. Способ получения фосфонотиолата или фосфоната, включающий стадию:
приведение соединения формулы (I)
Figure 00000001
,
где
Figure 00000002
представляет собой двойную связь или тройную связь;
X представляет собой R3-С, когда
Figure 00000003
представляет собой тройную связь;
X представляет собой (R3 R4)С, когда
Figure 00000004
представляет собой двойную связь;
Y представляет собой S или О;
R1 представляет собой необязательно замещенный алифатический или ароматический остаток;
R3 представляет собой Н или C1-C8-алкил;
R4 представляет собой Н или C1-C8-алкил, и
Figure 00000005
представляет собой алифатический или ароматический остаток;
во взаимодействие с тиолсодержащей молекулой формулы (II)
Figure 00000006
где
Figure 00000007
представляет собой аминокислоту, пептид, белок, антитело, нуклеотид, олигонуклеотид, с акарид, полисахарид, полимер, необязательно замещенный C1-C8-алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенную ароматическую 5- или 6-членную гетероциклическую систему;
с получением соединения формулы (III)
Figure 00000008
где
Figure 00000009
представляет собой связь, если
Figure 00000010
в соединении формулы (I) представляет собой двойную связь; или
Figure 00000011
представляет собой двойную связь, если
Figure 00000012
в соединении формулы (I) представляет собой тройную связь; и
Figure 00000013
R1, X и Y являются такими, как определено выше.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
Figure 00000014
представляет собой двойную связь, X представляет собой (R3 R4)C, R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-C8-алкил, и
Figure 00000015
представляет собой связь.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
Figure 00000016
представляет собой тройную связь, X представляет собой R3-C, R3 представляет собой Н или C1-C8-алкил, и
Figure 00000017
представляет собой двойную связь.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что Y представляет собой S.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий получение соединения формулы (I), при этом указанное получение включает:
приведение соединения формулы (IV)
Figure 00000018
где R1, X, Y,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов;
во взаимодействие с окислителем, таким как, например, трет-бутилгидропероксид (tBu-ООН), мета-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA), пероксид водорода (Н2О2), йод (I2), пероксимоносульфаткалия или кислород (О2), с образованием соединения формулы (I).
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий получение соединения формулы (IV), при этом указанное получение включает:
приведение во взаимодействие, в указанной последовательности, тригалогенида фосфора (X), предпочтительно PCl3, с
(i) R1-OH (XI), (ii)
Figure 00000021
где R2 независимо представляет собой C1-C8-алкил, (iii)
Figure 00000022
где Hal представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Br, и (iv)
Figure 00000023
с образованием соединения формулы (IV);
где R1, X, Y,
Figure 00000024
и
Figure 00000025
являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
7. Способ по п. 4, дополнительно включающий получение соединения формулы (I), при этом указанное получение включает:
приведение соединения формулы (V)
Figure 00000026
Figure 00000027
во взаимодействие с соединением формулы (VIa) или (VIb):
Figure 00000028
с образованием соединения формулы (I);
где EWG представляет собой электр о но акцепторную группу, причем указанная электроноакцепторная группа предпочтительно выбрана из группы, состоящей из
Figure 00000029
,
Figure 00000030
и
Figure 00000031
где # указывает положение S; Hal представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl, и
где R1, X,
Figure 00000032
и
Figure 00000033
являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что
Figure 00000034
представляет собой двойную связь, и X представляет собой (R3 R4)С, где R3 и R4 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
9. Способ получения фосфонотиолата или фосфоната, включающий стадию: приведение соединения формулы (I*)
Figure 00000035
где
V представляет собой C1-C8-алкил, предпочтительно метил, этил или пропил, более предпочтительно метил;
X представляет собой (R3 R4)С;
где
Figure 00000036
, Y, R1, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов,
во взаимодействие с тиолсодержащей молекулой формулы (II)
Figure 00000037
где
Figure 00000038
является таким, как определено в любом из предшествующих пунктов;
с получением соединения формулы (IIP)
Figure 00000039
где
Figure 00000040
V, R1, X и Y являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что Y представляет собой S.
11. Способ по п. 9 или 10, дополнительно включающий получение соединения формулы (I*), при этом указанное получение включает:
приведение соединения формулы (IV*)
Figure 00000041
где X представляет собой (R3 R4)C, и Y, R1, R3, R4, V и
Figure 00000042
являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов;
во взаимодействие с окислителем, таким как, например, трет-бутилгидропероксид (tBu-ООН), мета-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA), пероксид водорода (Н2О2), йод (I2), пероксимоносульфат калия или кислород (О2), с образованием соединения формулы (I*).
12. Способ по п. 11, дополнительно включающий получение соединения формулы (IV*), при этом указанное получение включает:
приведение во взаимодействие, в указанной последовательности, тригалогенида фосфора (X), предпочтительно PCl3, с
(i) R1-OH (XI), (ii)
Figure 00000043
где R2 независимо представляет собой C1-C8-алкил, (iii)
Figure 00000044
где Hal представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из О, Br и I, предпочтительно Br, и X представляет собой (R3 R4)C, и (iv)
Figure 00000045
с образованием соединения формулы (IV*);
где R1, R3, R4, V, Y и
Figure 00000046
являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
13. Способ по п. 10, дополнительно включающий получение соединения формулы (I*), при этом указанное получение включает:
приведение соединения формулы (V*)
Figure 00000047
во взаимодействие с соединением формулы (VIa) или (VIb)
Figure 00000048
с образованием соединения формулы (I*);
где EWG представляет собой электроноакцепторную группу, причем указанная электроноакцепторная группа предпочтительно выбрана из группы, состоящей из
Figure 00000049
где # указывает положение S; Hal представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно О; и
где X представляет собой (R3 R4)С; и R1, R3, R4, V и
Figure 00000050
являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что R1 представляет собой C1-C8-алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним (C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, F, Cl, Br, I, -NO2, -N(C1-C8-алкилом)Н, -NH2, -N3, -N(C1-C8-алкилом)2, =O, C3-C8-циклоалкилом, -S-S-(C1-C8-алкилом), гидрокси-(C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, C2-C8-алкенилом, C2-C8-алкинилом; или
R1 представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный по меньшей мере одним C1-C8-алкилом, (C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, F, Cl, I, Br, -NO2, -N(C1-C8-алкилом)Н, -NH2 или -N(C1-C8-алкилом)г; или
R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероароматическую систему, такую как пиридил;
предпочтительно, R1 представляет собой C1-C8-алкил, C1-C8-алкил, замещенный -S-S-(C1-C8-алкилом), C1-C8-алкил, замещенный (C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, C1-C8-алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом; или фенил; или фенил, замещенный -NO2.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что R1 представляет собой метил, этил, пропил или бутил, более предпочтительно метил или этил.
16. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что R1 представляет собой
Figure 00000051
где каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо представляят собой водород или C1-C8-алкил;
и # представляет собой положение О.
17. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что R1 представляет собой C1-C8-алкил, замещенный фенилом, причем указанный фенил дополнительно замещен
Figure 00000052
где Z представляет собой О или NH, предпочтительно О, и где # представляет собой положение указанного фенила.
18. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что R1 представляет собой C1-C8-алкил, замещенный фенилом, причем указанный фенил дополнительно замещен
Figure 00000053
представляет собой положение указанного фенила.
19. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что R1 представляет собой
Figure 00000054
где n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
Figure 00000055
или
Figure 00000056
где n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, где # представляет собой положение О.
20. Способ по любому из из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что
Figure 00000057
представляет собой небольшую молекулу, такую как, например, необязательно замещенный C1-C8-алкил, предпочтительно этил, -CH2-фенил,
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
или
Figure 00000062
где # указывает положение Y; или
Figure 00000063
представляет собой необязательно замещенный фенил; или
Figure 00000064
представляет собой радиоактивный или нерадиоактивный нуклид, биотин, репортерный фермент, нуклеотид, олигонуклеотид, флуорофор, такой как CY5 или EDANS, аминокислоту, пептид или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероароматическую систему; где
Figure 00000065
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
21. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000066
представляет собой:
биотин; или
Figure 00000067
представляет собой CY5 или EDANS; или
Figure 00000068
представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C8-алкила, C1-C8-алкокси, галогена, -CN, -NO2, -NH2, -N(C1-C8-алкила), -N(C1-C8-алкила)2, -СООН, -СОО(C1-C8-алкила), -O-С(O)-(C1-C8-алкила), -С(O)N-(C1-C8-алкила), -N(Н)-С(O)-(C1-C8-алкила), предпочтительно необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C8-алкокси, -СООН, -СОО(C1-C8-алкила) и NO2; или
Figure 00000069
представляет собой C1-C8-алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C3-C8-циклоалкила; гетероциклила с 3-8 кольцевыми членами, где гетероатом(ы) выбран(ы) из N, О, S; C1-C8-алкокси; галогена; -CN; -NO2; -NH2; -N(C1-C8-алкила); -N(C1-C8-алкила)2; -СООН; -СОО(C1-C8-алкила); -O-С(O)-(C1-C8-алкила); -CONH2; -C(O)N(C1-C8-алкила)2; -С(O)NH-(C1-C8-алкила); -N(Н)-С(O)-(C1-C8-алкила), предпочтительно C1-C8-алкокси, -СООН, -СОО(C1-C8-алкила) и NO2, фенила или гетероароматической системы, моносахарида, полисахарида, пептида, белка, антитела, нуклеотида, олигонуклеотида, полимера, аминокислоты, флуорофора, белковой метки (заместитель 1ого поколения), где заместитель 1ого поколения необязательно может быть снова замещен C3-C8-циклоалкилом; гетероциклилом с 3-8 кольцевыми членами, где гетероатом(ы) выбран(ы) из N, О, S; C1-C8-алкокси; галогеном; -CN; -NO2; -NH2; -N(C1-C8-алкилом); -N(C1-C8-алкилом)2; -СООН; -СОО(C1-C8-алкилом); -O-С(O)-(C1-C8-алкилом); -CONH2; -C(O)N(C1-C8-алкилом)2; -С(O)NH-(C1-C8-алкилом); -N(Н)-С(O)-(C1-C8-алкилом), предпочтительно C1-C8-алкокси, -СООН, -СОО(C1-C8-алкилом) и NO2, фенилом или гетероароматической системой (заместители 2ого поколения), и где заместитель 2ого поколения может быть снова замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из той же группы, и где такое замещение может продолжаться до 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 поколения; или
Figure 00000070
представляет собой аминокислоту, пептид, белок, антитело, нуклеотид, олигонуклеотид, сахарид, полисахарид, полимер, необязательно замещенный C1-C8-алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенную ароматическую 5- или 6-членную гетероциклическую систему; где
Figure 00000071
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y; или
Figure 00000072
представляет собой аминокислоту, пептид, белок, антитело, нуклеотид или олигонуклеотид; где
Figure 00000073
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
22. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000074
представляет собой лекарственное средство, белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, белок, пептид, антитело или олигонуклеотид; где
Figure 00000075
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
23. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000076
представляет собой линкер или конъюгат линкер-лекарственное средство.
24. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что
Figure 00000077
представляет собой аминокислоту, пептид, белок, антитело, нуклеотид или олигонуклеотид.
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что
Figure 00000078
представляет собой антитело, предпочтительно атитело IgG, более предпочтительно цетуксимаб, или трастузумаб, или брентуксимаб; белок, предпочтительно белок GFP или белок eGFP, альбумин, трипептид, предпочтительно пептид формулы (VIII)
Figure 00000079
или формулы (IX)
Figure 00000080
где # представляет собой положение S.
26. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000081
представляет собой антитело, и
Figure 00000082
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000083
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
27. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000084
представляет собой белок, и
Figure 00000085
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, антитело, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000086
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
28. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000087
представляет собой пептид, и
Figure 00000088
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000089
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
29. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000090
представляет собой аминокислоту, и
Figure 00000091
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000092
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
30. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000093
представляет собой антитело, и
Figure 00000094
представляет собой линкер, лекарственное средство или конъюгат линкер-лекарственное средство.
31. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000095
представляет собой нуклеотид, и
Figure 00000096
представляет собой пептид, белок, белковую метку, антитело, олигонуклеотид, флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин или небольшую молекулу; где
Figure 00000097
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
32. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000098
представляет собой нуклеотид, и
Figure 00000099
представляет собой линкер.
33. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000100
представляет собой олигонуклеотид, и
Figure 00000101
представляет собой пептид, белок, белковую метку, антитело, олигонуклеотид, флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин или небольшую молекулу; где
Figure 00000102
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
34. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что
Figure 00000103
представляет собой олигонуклеотид, и
Figure 00000104
представляет собой линкер.
35. Способ по любому из пп. 1-22, 26-29, 31 и 33, отличающийся тем, что
Figure 00000105
представляет собой аминокислоту, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид, где аминокислота, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид связаны с твердой подложкой, где
Figure 00000106
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
36. Способ по любому из пп. 1-25, 28-29, 31-34 и 35, отличающийся тем, что
Figure 00000107
представляет собой аминокислоту, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид, где аминокислота, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид связаны с твердой подложкой.
37. Способ получения соединения формулы (I) или формулы (I*), включающий:
(I) приведение соединения формулы (Ia)
Figure 00000108
формулы (I*а)
Figure 00000109
где L представляет собой линкер, подходящий для связывания с аминокислотой, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид; и
Figure 00000110
X, Y, V и R1 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов,
во взаимодействие с аминокислотой, пептидом, нуклеотидом или олигонуклеотидом, где аминокислота, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид связаны с твердой подложкой,
с получением соединения формулы (Ib) или (I*b),
Figure 00000111
Figure 00000112
где Z представляет собой аминокислоту, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид, где аминокислота, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид связаны с твердой подложкой; и
(II) отщепление соединения формулы (Ib) или формулы (I*b) от твердой подложки с получением соединения формулы (I) или формулы (I*):
Figure 00000113
Figure 00000114
где
Figure 00000115
представляет собой аминокислоту, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид, связанные с Y через линкер L, и
Figure 00000116
X, Y, V и R1 являются такими, как определено выше.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что линкер L представляет собой
Figure 00000117
где # указывает положение Y, и каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 20, от 0 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1, предпочтительно m равняется 1, и n равняется 1.
39. Способ по п. 37 или 38, отличающийся тем, что соединение формулы (Ia) или (I*а) приводят во взаимодействие с пептидом, связанным с твердой подложкой, или олигонуклеотидом, связанным с твердой подложкой, предпочтительно с пептидом, связанным с твердой подложкой.
40. Способ по любому из пп. 37-39, отличающийся тем, что отщепление проводят в кислых условиях.
41. Способ по любому из пп. 37-40, дополнительно включающий приведение соединения формулы (I) или формулы (I*) во взаимодействие с соединением формулы (II), как определено в любом из предшествующих пунктов.
42. Способ по любому из пп. 1-36, отличающийся тем, что
Figure 00000118
и
Figure 00000119
находятся в одной и той же молекуле.
43. Способ по любому из пп. 1-36, отличающийся тем, что
Figure 00000120
и
Figure 00000121
находятся в одной и той же молекуле.
44. Соединение формулы (I)
Figure 00000122
где
Figure 00000123
R1, X и Y являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
45. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что
Figure 00000124
представляет собой двойную связь, X представляет собой (R3 R4)C, и R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-C8-алкил.
46. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что
Figure 00000125
представляет собой тройную связь, X представляет собой R3-C, и R3 представляет собой Н или C1-C8-алкил.
47. Соединение формулы (I*)
Figure 00000126
где X представляет собой (R3 R4)C, и R1, R3, R4, V, Y и
Figure 00000127
являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
48. Соединение формулы (III)
Figure 00000128
где
Figure 00000129
представляет собой связь, и X представляет собой (R3 R4)C, где R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-C8-алкил; или
Figure 00000130
представляет собой двойную связь, и X представляет собой R3C, где R3 представляет собой Н или C1-C8-алкил; и
Figure 00000131
R1 и Y являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
49. Соединение формулы (III*)
Figure 00000132
где X представляет собой (R3 R4)C, и
Figure 00000133
V, Y, R1, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
50. Соединение по любому из пп. 44-49, отличающееся тем, что Y представляет собой S.
51. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C8-алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним (C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, F, О, Br, I, -NO2, -N(C1-C8-алкилом)Н, -NH2, -N3, -Х(C1-C8-алкилом)2, =O, C3-C8-циклоалкилом, -S-S-(C1-C8-алкилом), гидрокси-(C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, C2-C8-алкенилом, C2-C8-алкинилом; или
R1 представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный по меньшей мере одним C1-C8-алкилом, (C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, F, Cl, I, Br, -NO2, -N(C1-C8-алкилом)Н, -NH2 или -N(C1-C8-алкилом)2; или
R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероароматическую систему, такую как пиридил;
предпочтительно, R1 представляет собой C1-C8-алкил, C1-C8-алкил, замещенный -S-S-(C1-C8-алкилом), C1-C8-алкил, замещенный (C1-C8-алкокси)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, C1-C8-алкил, замещенный необязательно замещенным фенил; или фенил; или фенил, замещенный -NO2.
52. Соединение по любому из пп. 44-51, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, этил, пропил или бутил, более предпочтительно метил или этил.
53. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что R1 представляет собой
Figure 00000134
где каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо представляет собой водород или C1-C8-алкил;
и # представляет собой положение О.
54. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C8-алкил, замещенный фенилом, причем указанный фенил дополнительно замещен
Figure 00000135
где Z представляет собой О или NH, предпочтительно О, и где # представляет собой положение указанного фенила.
55. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C8-алкил, замещенный фенилом, причем указанный фенил дополнительно замещен
Figure 00000136
где # представляет собой положение указанного фенила.
56. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что R1 представляет собой
Figure 00000137
где n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
Figure 00000138
или
Figure 00000139
где n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, где # представляет собой положение О.
57. Соединение по любому из пп. 44-56, отличающееся тем, что
Figure 00000140
представляет собой небольшую молекулу, такую как, например, необязательно замещенный C1-C8-алкил, предпочтительно этил, -СН2-фенил,
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
или
Figure 00000145
где # указывает положение Y; или
Figure 00000146
представляет собой необязательно замещенный фенил; или
Figure 00000147
представляет собой радиоактивный или нерадиоактивный нуклид, биотин, репортерный фермент, нуклеотид, олигонуклеотид, флуорофор, такой как CY5 или EDANS, аминокислоту, пептид или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероароматическую систему; где
Figure 00000148
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
58. Соединение по любому из пп. 44-56, отличающееся тем, что
Figure 00000149
представляет собой:
биотин; или
Figure 00000150
представляет собой CY5 или EDANS; или
Figure 00000151
представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C8-алкила, C1-C8-алкокси, галогена, -CN, -NO2, -NH2, -N(C1-C8-алкила), -N(C1-C8-алкила)2, -СООН, -СОО(C1-C8-алкила), -O-С(O)-(C1-C8-алкила), -С(O)-N(C1-C8-алкила), -N(Н)-С(O)-(C1-C8-алкила), предпочтительно необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C8-алкокси, -СООН, -СОО(C1-C8-алкила) и NO2; или
Figure 00000152
представляет собой C1-C8-алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C3-C8-циклоалкила; гетероциклила с 3-8 кольцевыми членами, где гетероатом(ы) выбран(ы) из N, О, S; C1-C8-алкокси; галогена; -CN; -NO2; -NH2; -N(C1-C8-алкила); -N(C1-C8-алкила)2; -СООН; -СОО(C1-C8-алкила); -O-С(O)-(C1-C8-алкила); -CONH2; -C(O)N(C1-C8-алкила)г; -C(O)NH-(C1-C8-алкила); -N(H)-C(O)-(C1-C8-алкила), предпочтительно C1-C8-алкокси, -СООН, -СОО(C1-C8-алкила) и NO2, фенила или гетероароматической системы, моносахарида, полисахарида, пептида, белка, антитела, нуклеотида, олигонуклеотида, полимера, аминокислоты, флуорофора, белковой метки (заместитель 1ого поколения), где заместитель 1ого поколения необязательно может быть снова замещен C3-C8-циклоалкилом; гетероциклилом с 3-8 кольцевыми членами, где гетероатом(ы) выбран(ы) из N, О, S; C1-C8-алкокси; галогеном; -CN; -NO2; -NH2; -N(C1-C8-алкилом); -N(C1-C8-алкилом)2; -СООН; -СОО(C1-C8-алкилом); -O-С(O)-(C1-C8-алкилом); -CONH2; -C(O)N(C1-C8-алкилом)2; -C(O)NH-(C1-C8-алкилом); -N(H)-C(O)-(C1-C8-алкилом), предпочтительно C1-C8-алкокси, -СООН, -СОО(C1-C8-алкилом) и NO2, фенилом или гетероароматической системой (заместители 2ого поколения), и где заместитель 2ого поколения может быть снова замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из той же группы, и где такое замещение может продолжаться до 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 поколения; или
Figure 00000153
представляет собой аминокислоту, пептид, белок, антитело, нуклеотид, олигонуклеотид, сахарид, полисахарид, полимер, необязательно замещенный C1-C8-алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенную ароматическую 5- или 6-членную гетероциклическую систему; где
Figure 00000154
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y; или
Figure 00000155
представляет собой аминокислоту, пептид, белок, антитело, нуклеотид или олигонуклеотид; где
Figure 00000156
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
59. Соединение по любому из пп. 44-56, отличающееся тем, что
Figure 00000157
представляет собой лекарственное средство, белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, белок, пептид, антитело или олигонуклеотид; где
Figure 00000158
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
60. Соединение по любому из пп. 44-56, отличающееся тем, что
Figure 00000159
представляет собой линкер или конъюгат линкер-лекарственное средство.
61. Соединение по любому из пп. 48-60, отличающееся тем, что
Figure 00000160
представляет собой аминокислоту, пептид, белок, антитело, нуклеотид или олигонуклеотид.
62. Соединение по любому из пп. 48-61, отличающееся тем, что
Figure 00000161
представляет собой антитело, предпочтительно антитело IgG, более предпочтительно цетуксимаб, или трастузумаб, или брентуксимаб; белок, предпочтительно белок GFP или белок eGFP, альбумин, трипептид, предпочтительно пептид формулы (VIII)
Figure 00000162
или формулы (IX)
Figure 00000163
где # представляет собой положение S.
63. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000164
представляет собой антитело, и
Figure 00000165
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000166
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
64. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000167
представляет собой белок, и
Figure 00000168
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, антитело, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000169
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
65. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000170
представляет собой пептид, и
Figure 00000171
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, антитело, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000172
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
66. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000173
представляет собой аминокислоту, и
Figure 00000174
представляет собой белковую метку или флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин, пептид, белок, олигонуклеотид или небольшую молекулу; где
Figure 00000175
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
67. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000176
представляет собой антитело, и
Figure 00000177
представляет собой линкер, лекарственное средство или конъюгат линкер-лекарственное средство.
68. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000178
представляет собой нуклеотид, и
Figure 00000179
представляет собой пептид, белок, белковую метку, антитело, олигонуклеотид, флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин или небольшую молекулу; где
Figure 00000180
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
69. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000181
представляет собой нуклеотид, и
Figure 00000182
представляет собой линкер.
70. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000183
представляет собой олигонуклеотид, и
Figure 00000184
представляет собой пептид, белок, белковую метку, антитело, олигонуклеотид, флуорофор, такой как CY5 или EDANS, биотин или небольшую молекулу; где
Figure 00000185
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y.
71. Соединение по любому из пп. 48-56, отличающееся тем, что
Figure 00000186
представляет собой олигонуклеотид, и
Figure 00000187
представляет собой линкер.
72. Соединение по любому из пп. 44-59, 61-66, 68 и 70, отличающееся тем, что
Figure 00000188
представляет собой аминокислоту, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид, где аминокислота, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид связаны с твердой подложкой, где
Figure 00000189
необязательно дополнительно содержит линкер, который соединен с Y, предпочтительно где соединение представляет собой соединение формулы.
73. Соединение по п. 72, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (I) или формулы (I*).
74. Соединение по любому из пп. 48-62, 65-66, 68-71 и 72, отличающееся тем, что
Figure 00000190
представляет собой аминокислоту, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид, где аминокислота, пептид, нуклеотид или олигонуклеотид связаны с твердой подложкой.
75. Набор, включающий твердую подложку, и
соединение формулы (Ia)
Figure 00000191
и/или соединение формулы (I*а)
Figure 00000192
где L представляет собой линкер, подходящий для связывания с аминокислотой, пептидом, нуклеотидом или олигонуклеотидом; и
где
Figure 00000193
R1, X, Y и V являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
76. Набор по п. 75, отличающийся тем, что линкер L представляет собой
Figure 00000194
где # указывает положение Y, и каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 20, от 0 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1, предпочтительно m равняется 1, и n равняется 1.
77. Набор по п. 75 или 76, дополнительно включающий одну или более аминокислот, один или более пептидов, один или более нуклеотидов и/или один или более олигонуклеотидов.
78. Соединение формулы (IIIa)
Figure 00000195
где
Figure 00000196
представляет собой связь, и X представляет собой (R3 R4)C; или
Figure 00000197
представляет собой двойную связь, и X представляет собой R3-C; и
Figure 00000198
R1, X и Y являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
79. Соединение формулы (III*а)
Figure 00000199
где X представляет собой (R3 R4)C, и
Figure 00000200
V, Y, R1, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
RU2020128767A 2018-03-07 2019-03-06 Хемоселективная тиол-конъюгация с алкен- или алкин-фосфонотиолатами и -фосфонатами RU2825582C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18160384.6 2018-03-07
EP18160384 2018-03-07
PCT/EP2019/055509 WO2019170710A2 (en) 2018-03-07 2019-03-06 Chemoselective thiol-conjugation with alkene or alkyne-phosphonothiolates and -phosphonates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020128767A true RU2020128767A (ru) 2022-04-07
RU2825582C2 RU2825582C2 (ru) 2024-08-27

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020018093A2 (pt) 2020-12-22
JP2021516959A (ja) 2021-07-15
JP7429191B2 (ja) 2024-02-07
IL276981A (en) 2020-10-29
CN112088168A (zh) 2020-12-15
WO2019170710A3 (en) 2019-10-24
SG11202008186RA (en) 2020-09-29
WO2019170710A2 (en) 2019-09-12
AU2019232602A1 (en) 2020-09-17
IL276981B2 (en) 2024-04-01
US20200390901A1 (en) 2020-12-17
EP3762423A2 (en) 2021-01-13
CA3092286A1 (en) 2019-09-12
KR20200138750A (ko) 2020-12-10
IL276981B1 (en) 2023-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL276981B1 (en) Chemoselective couplings of thiol with alkene or alkyne-phosphonothiolates and phosphonates
JP2019532041A5 (ru)
Hackney Evidence for alternating head catalysis by kinesin during microtubule-stimulated ATP hydrolysis.
CA2320390C (en) Pna and dna conjugates and methods for preparation thereof
US7910726B2 (en) Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid
RU2009132006A (ru) Антитела и содержащие их фармацевтические композиции, подходящие для ингибирования активности металлопротеинов
KR930703305A (ko) 5-헤테로일 인돌 유도체
JP6571650B2 (ja) アミノ酸誘導体
JP2010522769A5 (ru)
JP2010519289A5 (ru)
Lipowska et al. Coordination modes of multidentate ligands in fac-[Re (CO) 3 (polyaminocarboxylate)] analogues of 99mTc radiopharmaceuticals. Dependence on aqueous solution reaction conditions
JPWO2019170710A5 (ru)
US9447149B2 (en) Methods and compositions for the rapid synthesis of radiometal-labeled probes
EP2736916A1 (en) Minor groove binder phosphoramidites and methods of use
US10815258B2 (en) Phosphine oxides reduction
JP2002523515A (ja) ホスホエポキシド、これらの製造方法、及び使用
CN102675626B (zh) 含三氮唑的聚乙二醇蛋白质修饰剂及其制备方法和应用
US5274122A (en) Acidic derivatives of homocysteine thiolactone
EP4083054A1 (en) Method for producing pna oligomer in solution process
JPWO2020038377A5 (ru)
JPWO2020181140A5 (ru)
US10392411B2 (en) Universal enzyme responsive linker for assembling ligands on DNA functionalized nanomaterials
JP2013518830A (ja) 生体活性有機化合物を有する１８ｆ担体のコンジュゲートおよびその調製
US20140045719A1 (en) Directed synthesis of oligophosphoramidate stereoisomers
CZ254599A3 (cs) Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku