RU2019105559A - Виды комбинированной терапии с использованием химерных антигенных рецепторов и ингибиторов pd-1 - Google Patents
Виды комбинированной терапии с использованием химерных антигенных рецепторов и ингибиторов pd-1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019105559A RU2019105559A RU2019105559A RU2019105559A RU2019105559A RU 2019105559 A RU2019105559 A RU 2019105559A RU 2019105559 A RU2019105559 A RU 2019105559A RU 2019105559 A RU2019105559 A RU 2019105559A RU 2019105559 A RU2019105559 A RU 2019105559A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- car
- car therapy
- Prior art date
Links
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 title claims 64
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 title claims 64
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 title claims 64
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 title 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 199
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 188
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 140
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 103
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 77
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 49
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims 34
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims 34
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 26
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 18
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims 16
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 16
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims 12
- 208000003606 Congenital Rubella Syndrome Diseases 0.000 claims 10
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims 10
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 10
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims 10
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims 8
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims 8
- -1 for example Proteins 0.000 claims 8
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims 7
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 6
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims 5
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims 5
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 5
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 claims 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims 3
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 claims 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims 3
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 claims 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 claims 3
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 claims 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 3
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 claims 3
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 claims 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 claims 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 claims 2
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 claims 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims 2
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 claims 2
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 claims 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 claims 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 claims 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 claims 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 claims 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 claims 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 claims 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 claims 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 claims 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 claims 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 claims 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims 2
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 claims 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 claims 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 claims 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims 1
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 claims 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 claims 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 claims 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims 1
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 claims 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 claims 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 claims 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 claims 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 claims 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 claims 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 claims 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 claims 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 claims 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 claims 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 claims 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 claims 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 claims 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 claims 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 claims 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 claims 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 claims 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100236305 Mus musculus Ly9 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 claims 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 claims 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 claims 1
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 claims 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 claims 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 claims 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 claims 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 claims 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 claims 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 claims 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 claims 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 claims 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 claims 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/001112—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
Claims (236)
1. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг, например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
2. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг, например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
3. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где введение ингибитора PD–1 начинается через 20 дней или меньше после введения средства терапии CAR.
4. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где введение ингибитора PD–1 начинают через 20 дней или меньше после введения средства терапии CAR.
5. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 3 или 4, где введение ингибитора PD–1 начинается через 16 дней или меньше, 15 дней или меньше, 14 дней или меньше, 13 дней или меньше, 12 дней или меньше, 11 дней или меньше, 10 дней или меньше, 9 дней или меньше, 8 дней или меньше, 7 дней или меньше, 6 дней или меньше, 5 дней или меньше, 4 дня или меньше, 3 дня или меньше, 2 дня или меньше после введения средства терапии CAR.
6. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где введение ингибитора PD–1 начинается после того, как субъект будет иметь или будет идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;
(d) прогрессирующей формы рака после терапии CAR или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
7. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где введение ингибитора PD–1 начинают после того, как субъект будет иметь или будет идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR; или
(d) прогрессирующей формы рака после терапии CAR, или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
8. Средство терапии CAR, содержащее популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), для применения в комбинации с ингибитором PD–1, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где введение ингибитора PD–1 начинается после введения средства терапии CAR, и при этом субъект не имеет или не был идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;
(d) прогрессирующей формы рака или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
9. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:
(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
(ii) ингибитора PD–1,
где введение ингибитора PD–1 начинают после введения средства терапии CAR, и при этом субъект не имеет или не был идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:
(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,
(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,
(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;
(d) прогрессирующей формы рака или
(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.
10. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно предусматривающие введение одной или нескольких, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1.
11. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 10, где вводятся до 6 доз ингибитора PD–1.
12. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–11, где способ дополнительно включает оценивание наличия или отсутствия CRS у субъекта.
13. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–12, где субъект не имеет или идентифицирован как не имеющий CRS, например, тяжелый CRS (например, CRS 3 степени или 4 степени), после терапии CAR.
14. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 12 и 13, где введение ингибитора PD–1 начинается после того, как субъект будет идентифицирован как не имеющий CRS, например, тяжелый CRS (например, CRS 3 степени или 4 степени), после терапии CAR.
15. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 12–14, где введение ингибитора PD–1 начинается после лечения CRS, например, после регрессии CRS, после терапии CAR.
16. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где средство терапии CAR и ингибитор PD–1 вводятся в рамках интервала лечения, и где интервал лечения предусматривает однократную дозу ингибитора PD–1 и однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR.
17. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 16, где интервал лечения начинается после введения дозы средства терапии CAR и завершается после введения дозы ингибитора PD–1.
18. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 16 или 17, где интервал лечения дополнительно предусматривает введение одной или нескольких, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1.
19. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 18, где на протяжении интервала лечения вводятся до 6 доз ингибитора PD–1.
20. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1 и 2 или пп. 6–19, где доза средства терапии CAR вводится за по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 16 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 18 дней, по меньшей мере 19 дней или по меньшей мере 20 дней до введения дозы ингибитора PD–1.
21. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 20, где доза средства терапии CAR вводится за 25–40 дней (например, приблизительно 25–30, 30–35 или 35–40 дней, например, приблизительно 35 дней) до введения дозы ингибитора PD–1.
22. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1 и 2 или пп. 12–15, где средство терапии CAR и ингибитор PD–1 вводятся в рамках интервала лечения, где интервал лечения предусматривает первую и вторую дозы ингибитора PD–1 и дозу средства терапии CAR, и где доза средства терапии CAR вводится после введения первой дозы ингибитора PD–1, но до введения второй дозы ингибитора PD–1.
23. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 22, где интервал лечения начинается после введения первой дозы ингибитора PD–1 и завершается после введения второй дозы ингибитора PD–1.
24. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 22 или 23, где вторая доза ингибитора PD–1 вводится через по меньшей мере 5 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели или 3 недели после введения первой дозы ингибитора PD–1.
25. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 22–24, где доза средства терапии CAR вводится через по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней или 2 недели после введения первой дозы ингибитора PD–1.
26. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 22–25, где вторая доза ингибитора PD–1 вводится через по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней или 2 недели после введения дозы средства терапии CAR.
27. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–26, где интервал лечения повторяется, например, один или несколько раз, например, еще 1, 2, 3, 4 или 5 раз.
28. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–27, где за интервалом лечения следуют один или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, последующих интервалов лечения.
29. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 28, где один или несколько последующих интервалов лечения отличаются от первого или предыдущего интервала лечения.
30. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 28 или 29, где один или несколько последующих интервалов лечения проводятся через по меньшей мере 1 день, например, по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год, после завершения первого или предыдущего интервала лечения.
31. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–30, где одна или несколько последующих доз, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше доз, ингибитора PD–1 вводятся после завершения одного или нескольких интервалов лечения.
32. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–31, где доза ингибитора PD–1 вводится один раз в 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после завершения одного или нескольких интервалов лечения.
33. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 16–32, где интервал лечения предусматривает дозу средства терапии CAR, вводимую за 2–20 дней, 5–17 дней, 7–16 дней, 8–16 дней, 10–15 дней, 14–21 день или 2–3 недели до введения дозы ингибитора PD–1, и где интервал лечения повторяется 0–52 раза, и где интервалы лечения начинаются через по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год после завершения предыдущего интервала лечения.
34. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 33, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся один раз в 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после второго интервала лечения.
35. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–15, где субъекту вводится однократная доза клетки, экспрессирующей CAR, и однократная доза ингибитора PD–1.
36. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 35, где однократная доза клетки, экспрессирующей CAR, вводится за по меньшей мере 2 дня, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 дней, до введения однократной дозы ингибитора PD–1.
37. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 35 или 36, где средство терапии CAR содержит молекулу РНК, кодирующую CAR, например, РНК, транскрибированную in vitro (IVT), и где одна или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, последующих доз средства терапии CAR вводятся субъекту после начальной дозы средства терапии CAR.
38. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 37, где одна или несколько последующих доз клетки, экспрессирующей CAR, вводятся через по меньшей мере 2 дня, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней, 2 недели или 3 недели, после предыдущей дозы клетки, экспрессирующей CAR.
39. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 27–38, где одна или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1 вводятся после введения однократной дозы ингибитора PD–1.
40. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 39, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся через по меньшей мере 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после предыдущей дозы ингибитора PD–1.
41. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 39 или 40, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся через по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, или 2 недели, или 3 недели после дозы средства терапии CAR, например, начальной дозы средства терапии CAR.
42. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 27–41, где введение одной или нескольких доз клетки, экспрессирующей CAR, и одной или нескольких доз ингибитора PD–1 повторяется.
43. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где средство терапии CAR содержит дозу клеток, экспрессирующих CAR, содержащую от приблизительно 104 до приблизительно 109 клеток/кг, например, от приблизительно 104 до приблизительно 105 клеток/кг, от приблизительно 105 до приблизительно 106 клеток/кг, от приблизительно 106 до приблизительно 107 клеток/кг, от приблизительно 107 до приблизительно 108 клеток/кг, от приблизительно 108 до приблизительно 109 клеток/кг или от приблизительно 1–5×107 клеток/кг до приблизительно 1–5×108 клеток/кг.
44. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 43, где доза клеток, экспрессирующих CAR, составляет приблизительно 1–5×107 клеток/кг.
45. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 43, где доза клеток, экспрессирующих CAR, составляет приблизительно 1–5×108 клеток/кг.
46. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 3–45, где доза ингибитора PD–1 составляет 1–30 мг/кг, например, приблизительно 1–25 мг/кг, приблизительно 2–20 мг/кг, приблизительно 2–5 мг/кг или приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг или приблизительно 5 мг/кг.
47. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 46, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 1–20 мг/кг или приблизительно 2–5 мг/кг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
48. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–45, где доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг, например, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.
49. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–48, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг, например, при введении один раз в 3 недели, например, путем внутривенной инфузии.
50. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–48, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 4 недели, например, путем внутривенной инфузии.
51. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–48, где ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела к PD–1 и вводится в дозе приблизительно 300 мг один раз в 2 недели, 3 недели или 4 недели, а средство терапии CAR вводится в дозе 1–5×108 клеток.
52. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, малую молекулу, полипептид, например, слитый белок, или ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, siRNA или shRNA.
53. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 характеризуется одним или несколькими из следующего:
a. ингибирует или снижает экспрессию PD–1, например, транскрипцию или трансляцию PD–1;
b. ингибирует или снижает активность PD–1, например, ингибирует или снижает связывание PD–1 с его когнатным лигандом, например, PD–L1 или PD–L2; или
c. связывается с PD–1 или с его лигандом(лигандами), например, PD–L1 или PD–L2.
54. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела.
55. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 выбран из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, PDR001, пидилизумаба, AMP–514, AMP–224 и любой молекулы антитела к PD–1, представленной в таблице 6.
56. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела к PD–1, содержащую:
a. область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) с любой аминокислотной последовательностью молекулы антитела к PD–1, указанной в таблице 6; и
b. область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) с любой аминокислотной последовательностью молекулы антитела к PD–1, указанной в таблице 6.
57. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 56, где молекула антитела к PD–1 содержит:
a) аминокислотную последовательность CDR1 НС, выбранную из SEQ ID NO: 137 или 140, аминокислотную последовательность CDR2 НС под SEQ ID NO: 138 или 141 и аминокислотную последовательность CDR3 НС под SEQ ID NO: 139; и
b) аминокислотную последовательность CDR1 LС под SEQ ID NO: 146 или 149, аминокислотную последовательность CDR2 LС под SEQ ID NO: 147 или 150 и аминокислотную последовательность CDR3 LС под SEQ ID NO: 148, 151, 166 или 167 (например, аминокислотную последовательность CDR3 LС под SEQ ID NO: 166 или 167).
58. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 56 или 57, где молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой вариабельной области тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216, или 220;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216, или 220; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216, или 220.
59. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–58, где молекула антитела к PD–1 содержит тяжелую цепь, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225, или 236;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NO: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225 или 236; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225, или 236.
60. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–59, где молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой вариабельной области легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212.
61. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–60, где молекула антитела к PD–1 содержит легкую цепь, содержащую:
i) аминокислотную последовательность любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214;
ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214; или
iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214.
62. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–61, где молекула антитела к PD–1 содержит:
i) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
ii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 142 или 144, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 152;
iii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или 158, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162;
iv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или 158, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168;
v) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;
vi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;
vii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;
viii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;
ix) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;
x) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 192;
xi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196;
xii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xiii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xiv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
xv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
xvi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208;
xvii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212;
xviii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;
xix) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xx) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;
xxi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;
xxii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;
xxiii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200; или
xxiv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.
63. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–62, где молекула антитела к PD–1 содержит:
i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
ii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 144, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 152;
iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или 160, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164;
iv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или 160, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170;
v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178;
vi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;
vii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;
viii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;
ix) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;
x) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194;
xi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 198;
xii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xiii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xiv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
xv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
xvi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210;
xvii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 214;
xviii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;
xix) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xx) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 222, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;
xxi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178;
xxii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;
xxiii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202; или
xxiv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 236, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.
64. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 56–63, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела к PD–1, содержащую вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.
65. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 64, где молекула антитела к PD–1 содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 503, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 504 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 505; и
(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 500, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 501 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 502,
или аминокислотную последовательность, идентичную им на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше.
66. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3; а также область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3.
67. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 66, где CD19–связывающий домен содержит CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC согласно аминокислотным последовательностям CDR НC из таблицы 4 и CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC согласно аминокислотным последовательностям CDR LC из таблицы 5.
68. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой вариабельной области тяжелой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой вариабельной области тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
69. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой тяжелой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
70. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой вариабельной области легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой вариабельной области легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
71. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность любой легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности любой легкой цепи CD19–связывающего домена, представленной в таблице 2 или 3.
72. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит аминокислотную последовательность любой вариабельной области тяжелой цепи, указанной в таблице 2 или 3, и аминокислотную последовательность любой вариабельной области легкой цепи, указанной в таблице 2 или 3.
73. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен содержит:
a. аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115;
b. аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с любой из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115; или
c. аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности под любым из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115.
74. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где трансмембранный домен включает в себя трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа–, бета– или дзета–цепи T–клеточного рецептора, CD28, CD3–эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154.
75. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где трансмембранный домен содержит:
(i) аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6,
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6, или
(iii) последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную, например, на 95–99% идентичную, аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6.
76. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области.
77. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где шарнирная область содержит SEQ ID NO: 2 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей, например, на 95–99% идентичную.
78. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий сигнальный домен, включающий в себя функциональный сигнальный домен, полученный из белка, выбранного из группы, состоящей из молекулы MHC I класса, белкового рецептора TNF, иммуноглобулиноподобного белка, рецептора цитокина, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов (белка SLAM), активирующего рецептора NK–клеток, BTLA, лиганда Toll–подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18), 4–1BB (CD137), B7–H3, CDS, ICAM–1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8–альфа, CD8–бета, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R–альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP–76, PAG/Cbp, CD19a, и лиганда, который специфично связывается с CD83.
79. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 59, где костимулирующий домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7.
80. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4–1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3–дзета.
81. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10; или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10.
82. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, где аминокислотные последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи.
83. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CAR дополнительно содержит лидерную последовательность, включающую в себя аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1.
84. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где CAR содержит:
(i) аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116;
(ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с любой из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116; или
(iii) аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную любой из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116.
85. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где клетка, содержащая CAR, содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR.
86. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 85, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, представляет собой лентивирусный вектор.
87. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 85 или 86, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, вводится в клетки посредством лентивирусной трансдукции.
88. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 85–87, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, представляет собой РНК, например, РНК, транскрибированную in vitro.
89. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 88, где нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, вводится в клетки посредством электропорации.
90. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где клетка представляет собой Т–клетку или NK–клетку.
91. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 90, где Т–клетка представляет собой аутологичную или аллогенную Т–клетку.
92. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно предусматривающие введение дополнительного противоракового средства.
93. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где рак представляет собой гематологический рак.
94. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где рак представляет собой лимфому или лейкоз.
95. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 93, где рак выбран из одного или нескольких из острого B–клеточного лимфоидного лейкоза (BALL), острого Т–клеточного лимфоидного лейкоза (TALL), мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (SLL), острого лимфоидного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), B–клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластического новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток или макроглобулинемии Вальденстрема.
96. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 93, где рак представляет собой острый лимфоидный лейкоз (ALL), например, педиатрический B–ALL, или B–клеточную лимфому, например, педиатрическую B–клеточную лимфому.
97. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 93, где рак представляет собой диффузную крупноклеточную В–клеточную лимфому (DLBCL), например, рецидивирующую или резистентную DLBCL.
98. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где субъектом является млекопитающее, например, человек.
99. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где у субъекта экспрессируется PD–1, PD–L1 и/или PD–L2.
100. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 99, где раковая клетка или клетка в непосредственной близости от раковой клетки у субъекта экспрессирует PD–1, PD–L1 и/или PD–L2.
101. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 99 или 100, где раковая клетка получена из образца с DLBCL, например, из образца с рецидивирующей или резистентной DLBCL.
102. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из предыдущих пунктов, где клетка, экспрессирующая CAR, экспрессирует PD–1, PD–L1 и/или PD–L2.
103. Средство терапии CAR для применения или способ по любому из пп. 1–102, где субъект имеет или идентифицирован как имеющий более высокие количество или процентную долю иммунных эффекторных клеток, например, CD4+ и/или CD8+ Т–клеток, экспрессирующих один, два, три или все из PD–1, LAG–3 или TIM–3, по сравнению с эталонным значением, например, у пациента с полным ответом на терапию CAR.
104. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 103, где субъект имеет или идентифицирован как имеющий более высокое количество: иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1, например, CD4+ и/или CD8+ Т–клеток; иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1 и LAG–3, например, CD4+ и/или CD8+ Т–клеток; иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1 и TIM–3, например, CD4+ и/или CD8+ Т–клеток; или иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих PD–1, TIM–3 и LAG–3, например, CD4+ и/или CD8+ Т–клеток.
105. Средство терапии CAR для применения или способ по п. 103 или 104, где иммунные эффекторные клетки, например, CD4+ и/или CD8+ Т–клетки, совместно экспрессируют CAR, например, CAR для CD19.
106. Комбинация, содержащая:
клетку, например, популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих CAR, где CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и
ингибитор PD–1, выбранный из пембролизумаба, ниволумаба или любой из молекул антител из таблицы 6, например, содержащих аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204 и SEQ ID NO: 172,
для применения в лечении рака у субъекта.
107. Композиция (например, одна или несколько композиций или лекарственных форм), содержащая:
клетку, например, популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих CAR, где CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и
ингибитор PD–1, выбранный из таблицы 6, например, содержащий аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи под
108. Способ, комбинация или композиция по любому из предыдущих пунктов, где CD19–связывающий домен представляет собой аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 109; или где CAR содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662368100P | 2016-07-28 | 2016-07-28 | |
US62/368,100 | 2016-07-28 | ||
US201762455547P | 2017-02-06 | 2017-02-06 | |
US62/455,547 | 2017-02-06 | ||
US201762482846P | 2017-04-07 | 2017-04-07 | |
US62/482,846 | 2017-04-07 | ||
US201762514542P | 2017-06-02 | 2017-06-02 | |
US62/514,542 | 2017-06-02 | ||
PCT/US2017/044425 WO2018023025A1 (en) | 2016-07-28 | 2017-07-28 | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023131382A Division RU2023131382A (ru) | 2016-07-28 | 2017-07-28 | Виды комбинированной терапии с использованием химерных антигенных рецепторов и ингибиторов pd"1 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019105559A true RU2019105559A (ru) | 2020-08-28 |
RU2019105559A3 RU2019105559A3 (ru) | 2021-04-27 |
RU2809160C2 RU2809160C2 (ru) | 2023-12-07 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017302668B9 (en) | 2023-06-22 |
AU2017302668A1 (en) | 2019-02-14 |
CN110214150A (zh) | 2019-09-06 |
JP2019523301A (ja) | 2019-08-22 |
SG11201900677SA (en) | 2019-02-27 |
AU2023284778A1 (en) | 2024-02-22 |
CN118021943A (zh) | 2024-05-14 |
JP2022088432A (ja) | 2022-06-14 |
CA3032054A1 (en) | 2018-02-01 |
IL264486A (en) | 2019-02-28 |
TW201806619A (zh) | 2018-03-01 |
WO2018023025A8 (en) | 2019-04-04 |
KR20190034588A (ko) | 2019-04-02 |
RU2019105559A3 (ru) | 2021-04-27 |
CN117959417A (zh) | 2024-05-03 |
US20190151365A1 (en) | 2019-05-23 |
WO2018023025A1 (en) | 2018-02-01 |
EP3491016A1 (en) | 2019-06-05 |
KR20230100748A (ko) | 2023-07-05 |
AU2017302668B2 (en) | 2023-06-08 |
BR112019001570A2 (pt) | 2019-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019523301A5 (ru) | ||
JP2018538339A5 (ru) | ||
RU2017105160A (ru) | Лечение рака с помощью химерного антигенного рецептора к cd33 | |
RU2017108903A (ru) | Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей | |
RU2017105161A (ru) | Лечение рака с использованием химерного антигенного рецептора cll-1 | |
JP2017522880A5 (ru) | ||
JP2017530694A5 (ru) | ||
RU2017105065A (ru) | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма | |
JP2017522879A5 (ru) | ||
JP2022040287A5 (ru) | ||
JP2017524367A5 (ru) | ||
JP2017527271A5 (ru) | ||
HRP20211055T1 (hr) | Liječenje raka korištenjem kimernog antigenskog receptora anti-cd19 | |
CA3032054A1 (en) | Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors | |
HRP20221348T1 (hr) | Kimerni receptori i postupci njihove uporabe | |
TWI778068B (zh) | 靶向flt3之嵌合抗原受體 | |
CA3111458A1 (en) | Single-domain antibodies against cll1 and constructs thereof | |
JP2019515661A5 (ru) | ||
RU2020100865A (ru) | Лечение рака с помощью гуманизированного анти-cd19 химерного антигенного рецептора | |
JPWO2016028896A5 (ru) | ||
JP2020513839A5 (ru) | ||
CA2961636A1 (en) | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy | |
RU2021121771A (ru) | Cd20 терапия, cd22 терапия и комбинированная терапия клетками, экспрессирующими химерный антигенный рецептор (car) к cd19 | |
RU2018126297A (ru) | Антитела, нацеленные на cd32b, и способы их применения | |
US20220184127A1 (en) | Humanized anti-dll3 chimeric antigen receptors and uses thereof |