RU2023131382A

RU2023131382A - Виды комбинированной терапии с использованием химерных антигенных рецепторов и ингибиторов pd"1

Info

Publication number: RU2023131382A
Application number: RU2023131382A
Authority: RU
Inventors: Озлем АНАК; Сэйнела БАЙЛИК; Дженнифер Брогдон; Джон Скотт КЭМЕРОН; Уилльям ЧОУ; Дэнни Роланд Мл. ХАУАРД; Ранди ИСААКС; Карл Х. ДЖУН; Саймон ЛЕЙСИ; Шеннон МОД; Ян Дж. МИЛЕНХОРСТ; Стивен ШАСТЕР; Альфонсо КИНТАС-КАРДАМА; Стефан Грапп; Ханс БИТТЕР
Original assignee: Новартис Аг; Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания
Priority date: 2016-07-28
Filing date: 2017-07-28
Publication date: 2024-05-20

Claims

1. Применение иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR) («CAR-экспрессирующие клетки»), в комбинации с ингибитором PD-1 для лечения рака у субъекта, где указанный CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, и где введение указанного ингибитора PD-1 начинают через 20 дней или менее после введения указанных CAR-экспрессирующих клеток.

2. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:

(i) иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие CAR («CAR-экспрессирующие клетки»), где указанный CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и

(ii) ингибитор PD-1; и

где введение указанного ингибитора PD-1 начинают через 20 дней или менее после введения указанных CAR-экспрессирующих клеток.

3. Применение по п. 1 или способ по п. 2, дополнительно включающие оценивание наличия или отсутствия синдрома высвобождения цитокинов (CRS) у субъекта.

4. Применение по п. 1 или 3, или способ по п. 2 или 3, где субъект идентифицирован как не имеющий CRS после введения указанных CAR-экспрессирующих клеток.

5. Применение по любому из пп. 1, 3 или 4 или способ по любому из пп. 2-4, где вводят однократную дозу указанных CAR-экспрессирующих клеток и однократную дозу указанного ингибитора PD-1.

6. Применение по любому из пп. 1 или 3-5, или способ по любому из пп. 2-5, где указанные CAR-экспрессирующие клетки содержат дозу CAR-экспрессирующих клеток, содержащую от 10⁴ до 10⁹ клеток/кг.

7. Применение по п. 6 или способ по п. 6, где указанная доза CAR-экспрессирующих клеток составляет 1-5×10⁷ клеток/кг.

8. Применение по п. 6 или способ по п. 6, где указанная доза CAR-экспрессирующих клеток составляет 1-5×10⁸ клеток/кг.

9. Применение по любому из пп. 1 или 3-8 или способ по любому из пп. 2-8, где указанный ингибитор PD-1 вводят в дозе от 200 мг до 450 мг один раз каждые 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или 6 недель.

10. Применение по любому из пп. 1 или 3-9 или способ по любому из пп. 2-9, где указанный ингибитор PD-1 вводят в дозе 200 мг или 300 мг один раз каждые 3 недели.

11. Применение по любому из пп. 1 или 3-10 или способ по любому из пп. 2-10, где указанный ингибитор PD-1 вводят в дозе 4 00 мг один раз каждые 6 недель.

12. Применение по любому из пп. 1 или 3-11 или способ по любому из пп. 2-11, где указанный ингибитор PD-1 содержит молекулу антитела, малую молекулу, полипептид или ингибирующую нуклеиновую кислоту.

13. Применение по любому из пп. 1 или 3-12 или способ по любому из пп. 2-12, где указанный ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела.

14. Применение по п. 13 или способ по п. 13, где указанный ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из пембролизумаба, ниволумаба, PDR001, пидилизумаба, BGB-A317, REGN-2810, PF-06801591, BGB-108, INCSHR1210, TSR-042, AMP 514 и любой молекулы антитела к PD-1, представленной в Таблице 6.

15. Применение по любому из пп. 1 или 3-14, или способ по любому из пп. 2-14, где указанный антигенсвязывающий домен содержит CD19, ВСМА, CD123, CLL, CD33, EGFRvIII, мезотелин или GFR-альфа 4-связывающий домен.

16. Применение по любому из пп. 1 или 3-15 или способ по любому из пп. 2-15, где указанный трансмембранный домен содержит трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154.

17. Применение по любому из пп. 1 или 3-16 или способ по любому из пп. 2-16, где указанный трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, или аминокислотную последовательность, идентичную ей по меньшей мере на 95%.

18. Применение по любому из пп. 1 или 3-17 или способ по любому из пп. 2-17, где указанный антигенсвязывающий домен соединен с указанным трансмембранным доменом шарнирной областью.

19. Применение по п. 18 или способ по п. 18, где указанная шарнирная область содержит SEQ ID NO:2 или аминокислотную последовательность, идентичную ей по меньшей мере на 95%.

20. Применение по любому из пп. 1 или 3-19 или способ по любому из пп. 2-19, где указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен из белка, выбранного из группы, состоящей из молекулы МНС I класса, белкового рецептора TNF, иммуноглобулиноподобного белка, рецептора цитокина, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов (белка SLAM), активирующего рецептора NK-клеток, BTLA, лиганда Toll-подобного рецептора, ОХ40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CDlla/CD18), 4-1 ВВ (CD137), В7-Н3, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, С08-альфа, CD8-6eTa, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, и лиганда, который специфично связывается с CD83.

21. Применение по п. 20 или способ по п. 20, где указанный костимулирующий домен содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7 или аминокислотную последовательность, идентичную ей по меньшей мере на 95%.

22. Применение по любому из пп. 1 или 3-19, или способ по любому из пп. 2-19, где указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4-1 ВВ и/или функциональный сигнальный домен CD3-дзета.

23. Применение по любому из пп. 1 или 3-19, или способ по любому из пп. 2-19, где указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, и аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9.

24. Применение по п. 23 или способ по п. 23, где указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.

25. Применение по любому из пп. 1 или 3-19, или способ по любому из пп. 2-19, где указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, и аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10.

26. Применение по п. 25 или способ по п. 25, где указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

27. Применение по любому из пп. 1 или 3-26, или способ по любому из пп. 2-26, где CAR указанных клеток, экспрессирующих CAR, дополнительно содержит лидерную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.

28. Применение по любому из пп. 1 или 3-27 или способ по любому из пп. 2-27, где указанная клетка представляет собой Т-клетку или NK-клетку.

29. Применение по п. 28 или способ по п. 28, где указанная Т-клетка представляет собой аутологичную Т-клетку.

30. Применение по п. 28 или способ по п. 28, где указанная Т-клетка представляет собой аллогенную Т-клетку.

31. Применение по любому из пп. 1 или 3-30 или способ по любому из пп. 2-30, дополнительно включающие введение дополнительного противоракового средства.

32. Применение по любому из пп. 1 или 3-31 или способ по любому из пп. 2-31, где указанный рак представляет собой гематологический рак.

33. Применение по любому из пп. 1 или 3-32 или способ по любому из пп. 2-32, где указанный рак представляет собой лимфому или лейкоз.

34. Применение по п. 32 или способ по п. 32, где рак выбран из В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (BALL), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (TALL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), острого лимфобластного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластического новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной шеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток или макроглобулинемии Вальденстрема.

35. Применение по любому из пп. 1 или 3-34 или способ по любому из пп. 2-34, где указанный субъект представляет собой человека.

36. Применение по любому из пп. 1 или 3-35, или способ по любому из пп. 2-35, где указанный субъект идентифицирован как имеющий более высокое количество или процент иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих один, два, три или все из PD-1, LAG-3 или TIM-3 по сравнению с эталонным значением.

37. Применение по любому из пп. 1 или 3-36 или способ по любому из пп. 2-36, где указанный субъект получил или получает химиотерапию при введении указанных CAR-экспрессирующих клеток.

38. Применение по любому из пп. 1 или 3-37, или способ по любому из пп. 2-37, где указанный субъект получил или получает лучевую терапию при введении указанных CAR-экспрессирующих клеток.

39. Применение по любому из пп. 1 или 3-38 или способ по любому из пп. 2-38, где указанные CAR-экспрессирующие клетки и указанный ингибитор PD-1 вводят в качестве терапии третьей линии.

40. Применение по любому из пп. 1 или 3-39 или способ по любому из пп. 2-39, где указанный рак идентифицирован как рецидивирующий и/или резистентный рак.