RU2018128601A - Мультивалентные и мультиспецифические 41bb-связывающие слитые белки - Google Patents

Мультивалентные и мультиспецифические 41bb-связывающие слитые белки Download PDF

Info

Publication number
RU2018128601A
RU2018128601A RU2018128601A RU2018128601A RU2018128601A RU 2018128601 A RU2018128601 A RU 2018128601A RU 2018128601 A RU2018128601 A RU 2018128601A RU 2018128601 A RU2018128601 A RU 2018128601A RU 2018128601 A RU2018128601 A RU 2018128601A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polypeptide according
binds
polypeptide
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
RU2018128601A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018128601A3 (ru
RU2789648C2 (ru
Inventor
Брендан П. ЭКЕЛЬМАН
Джон К. ТИММЕР
Челси ХАТА
Кайл С. ДЖОНС
Абрахим ХУССЕЙН
Амир С. РАЗАИ
Брайан БЕКЛУНД
Раджай ПАНДИТ
Майк КАПЛАН
Лукас РЭСКОН
Куинн Деверо
Original Assignee
Инхибркс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инхибркс, Инк. filed Critical Инхибркс, Инк.
Publication of RU2018128601A publication Critical patent/RU2018128601A/ru
Publication of RU2018128601A3 publication Critical patent/RU2018128601A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2789648C2 publication Critical patent/RU2789648C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35Valency
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52Constant or Fc region; Isotype
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75Agonist effect on antigen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Claims (47)

1. Выделенный полипептид, который связывает 41BB и содержит множество доменов (TBD), связывающих представителей суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF), при этом по меньшей мере первый TBD (TBD1) связывает 41BB.
2. Выделенный полипептид, который связывает PDL1 и содержит множество полипептидных связывающих доменов (BD), при этом по меньшей мере первый BD (BD1) связывает PDL1.
3. Выделенный полипептид, который связывает PDL1 и 41BB, и содержит множество полипептидных связывающих доменов (BD) и множество доменов (TBD), связывающих представителей суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF), при этом по меньшей первый связывающий домен (BD1) связывает PLD1, и по меньшей мере первый TNFRSF-связывающий домен (TBD1) связывает 41BB.
4. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид является моноспецифическим.
5. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид является мультиспецифическим.
6. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид является биспецифическим.
7. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит по меньшей мере второй TBD (TBD2), который связывает второго представителя семейства TNFRSF.
8. Выделенный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что каждый TBD во множестве TBD связывает 41BB.
9. Выделенный полипептид по п. 8, отличающийся тем, что множество TBD связывает один и тот же эпитоп на 41BB.
10. Выделенный полипептид по п. 8, отличающийся тем, что по меньшей мере два TBD во множестве TBD связывают другой эпитоп на 41BB.
11. Выделенный полипептид по любому из пп. 8-10 отличающийся тем, что множество TBD содержит по меньшей мере четыре TBD.
12. Выделенный полипептид по любому из пп. 8-10 отличающийся тем, что множество TBD содержит по меньшей мере шесть TBD.
13. Выделенный полипептид по п. 2, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит по меньшей мере второй BD (BD2), который связывает второй антиген.
14. Выделенный полипептид по п. 2, отличающийся тем, что каждый BD во множестве BD связывает PDL1.
15. Выделенный полипептид по п. 14, отличающийся тем, что множество BD связывает один и тот же эпитоп на PDL1.
16. Выделенный полипептид по п. 14, отличающийся тем, что по меньшей мере два BD во множестве BD связывают другой эпитоп на PDL1.
17. Выделенный полипептид по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что множество BD содержит по меньшей мере четыре BD.
18. Выделенный полипептид по любому из пп. 13-16 отличающийся тем, что множество BD содержит по меньшей мере шесть BD.
19. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что каждый из TBD во множестве TBD или каждый из BD во множестве BD являются функционально связанными посредством линкерного полипептида.
20. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид содержит по меньшей мере один связывающий домен, который связывает цель, при условии, что цель не является представителем семейства TNFRSF.
21. Выделенный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из TBD во множестве TBD связывает второго представителя семейства TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из OX40, DR5, GITR и 41BB.
22. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид содержит домен гетеродимеризации.
23. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид содержит полипептид области Fc иммуноглобулина.
24. Выделенный полипептид по п. 23, отличающийся тем, что указанный полипептид области Fc иммуноглобулина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
25. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что по меньшей мере один TBD во множестве TBD или по меньшей мере один BD во множестве BD содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
26. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что каждый TBD во множестве TBD или каждый BD во множестве BD содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
27. Выделенный полипептид по п. 25 или 26, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv, Fab, однодоменное антитело (sdAb), VNAR, или VHH.
28. Выделенный полипептид по п. 25 или 26, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой sdAb.
29. Выделенный полипептид по п. 28, отличающийся тем, что sdAb представляет собой человеческое или гуманизированное sdAb.
30. Выделенный полипептид по п. 28, отличающийся тем, что sdAb представляет собой VHH, VNAR, сконструированный домен VH или сконструированный домен VK.
31. Выделенный полипептид по п. 30, отличающийся тем, что sdAb создается из антител хрящевых рыб только с тяжелой цепью.
32. Выделенный полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один из связывающих доменов содержит неантительный каркасный белок.
33. Выделенный полипептид по п. 32, отличающийся тем, что неантительный каркасный белок представляет собой белок с анкириновыми повторами, дарпин, авимер, антикалин/липокалин, центирин и финомер.
34. Выделенный полипептид по п. 1 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 33, 39, 33-41, 43, 45-47, 49, 51, 53, 54, 56, 58-60, 62, 65, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 и 80-83.
35. Выделенный полипептид по п. 1 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB и содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17, 21, 26, 30, 50, 65 и 69; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18, 27, 31, 42, 44, 48, 52, 61, 63, 71, 73, 75, 77 и 79; область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 22, 24, 28, 32, 55 и 57.
36. Выделенный полипептид по п. 2 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 119-124.
37. Выделенный полипептид по п. 2 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, и содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 101, 105 и 109; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 102, 106, 110 и 117; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 103, 107, 111, 113, 115 и 118.
38. Выделенный полипептид по п. 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит первую аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 33, 39, 33-41, 43, 45-47, 49, 51, 53, 54, 56, 58-60, 62, 65, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 и 80-83, а также вторую аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 119-124.
39. Выделенный полипептид по п. 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB, и содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17, 21, 26, 30, 50, 65 и 69; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18, 27, 31, 42, 44, 48, 52, 61, 63, 71, 73, 75, 77 и 79; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 22, 24, 28, 32, 55 и 57; и отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, и содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 101, 105 и 109; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 102, 106, 110 и 117; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 103, 107, 111, 113, 115 и 118.
40. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный полипептид является тетравалентным.
41. Выделенный полипептид по п. 40, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, при этом VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH.
42. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный полипептид является гексавалентным.
43. Выделенный полипептид по п. 42, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, при этом VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH.
44. Выделенный полипептид, который связывает 41BB и PDL1, при этом полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 448-456.
45. Применение полипептида по любому из пп. 1-44 для лечения новообразований.
46. Применение полипептида по любому из пп. 1-44 для модулирования иммунных клеток с целью усиления разрушения опухоли.
47. Применение полипептида по любому из пп. 1-44 для лечения воспалительного заболевания.
RU2018128601A 2016-01-11 2017-01-11 Мультивалентные и мультиспецифические 41bb-связывающие слитые белки RU2789648C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662277028P 2016-01-11 2016-01-11
US62/277,028 2016-01-11
PCT/US2017/013040 WO2017123650A2 (en) 2016-01-11 2017-01-11 Multivalent and multispecific 41bb-binding fusion proteins

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022127484A Division RU2022127484A (ru) 2016-01-11 2017-01-11 Мультивалентные и мультиспецифические 41bb-связывающие слитые белки

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018128601A true RU2018128601A (ru) 2020-02-13
RU2018128601A3 RU2018128601A3 (ru) 2020-06-17
RU2789648C2 RU2789648C2 (ru) 2023-02-07

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US20170198050A1 (en) 2017-07-13
IL304871A (en) 2023-10-01
EP3402823A4 (en) 2019-09-18
BR112018013677A2 (pt) 2019-01-22
IL260530A (ru) 2018-08-30
IL260530B1 (en) 2023-09-01
IL260530B2 (en) 2024-01-01
RU2018128601A3 (ru) 2020-06-17
US20230416387A1 (en) 2023-12-28
CA3009661A1 (en) 2017-07-20
EP3402823A2 (en) 2018-11-21
US11566078B2 (en) 2023-01-31
JP2019504831A (ja) 2019-02-21
JP2022062146A (ja) 2022-04-19
SG11201805532XA (en) 2018-07-30
AU2017207742A1 (en) 2018-07-12
JP7022993B2 (ja) 2022-02-21
US10501551B2 (en) 2019-12-10
AU2022200918A1 (en) 2022-03-03
WO2017123650A2 (en) 2017-07-20
CN108779176A (zh) 2018-11-09
KR20180096789A (ko) 2018-08-29
MX2024007711A (es) 2024-07-01
SG10201912405TA (en) 2020-02-27
AU2017207742B2 (en) 2022-03-17
JP7510447B2 (ja) 2024-07-03
JP2024123158A (ja) 2024-09-10
MX2018008308A (es) 2019-05-15
US20200199243A1 (en) 2020-06-25
WO2017123650A3 (en) 2017-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018102803A (ru) Мультивалентные и мультиспецифические гибридные белки, связывающиеся с dr5
RU2018106452A (ru) Поливалетные и полиспецифичные gitr-связывающие слитые белки
JP2020536504A5 (ru)
JP2020508655A5 (ru)
RU2016138347A (ru) Трифункциональная антигенсвязывающая молекула
HRP20200390T1 (hr) Monoklonska antitijela protiv humanog antigena starenja b stanica (bcma)
HRP20200679T1 (hr) Molekule koje vežu antigen i sadrže trimer tnf ligand obitelji
JP2017504578A5 (ru)
RU2018146050A (ru) Биспецифические связывающие белки, которые связывают иммуномодулирующий белок и опухолевый антиген
GB2581620A (en) GPCR binding proteins and synthesis thereof
JP2018522888A5 (ru)
JP2019201643A5 (ru)
RU2018142544A (ru) Биспецифические связывающие белки и пути их применения
JP2018046872A5 (ru)
RU2018124602A (ru) Новые анти-pd-l1 антитела
JP2015163068A5 (ru)
RU2018137110A (ru) Антитела против psma и их применение
RU2016100892A (ru) Антитела против tweakr и их применение
RU2018128414A (ru) Новое psma-связывающее антитело и его применения
AR065506A1 (es) Anticuerpos antagonistas ox40 y su uso en el tratamiento de enfermedades
JP2010502183A5 (ru)
HRP20150934T1 (hr) Djelovanje na abcb5 u terapiji raka
JP2021502984A5 (ru)
RU2019121086A (ru) Иммунотерапия с применением антител, связывающих лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (PD-L1)
RU2019124709A (ru) КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ СО СКОНСТРУИРОВАННЫМИ КОНСТРУКЦИЯМИ НА ОСНОВЕ Fc-АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕНА