RU2018116568A - Новые способы получения барусибана и его промежуточных соединений - Google Patents

Claims (44)

1. Твердофазный способ получения соединения, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем способ включает стадии:

a) реакция защищенной (P ₅ P ₃ P ₄ )AA₇ со смолой с получением (P ₅ P ₃ P ₄ )AA₇-СМОЛЫ, где защищенная (P ₅ P ₃ P ₄ ) AA₇, добавляемая к смоле в ходе синтеза на стадии a) представляет собой (P ₅ )NR-CHQ'-CH₂OH;

b) пошаговое удлинение (P ₅ P ₃ P ₄ )AA₇-СМОЛЫ с получением (P ₇ )AA₂AA₃AA₄(P ₁ )AA₅(Trt)AA₆-(P ₃ P ₄ )AA₇-СМОЛЫ; где AA₂ представляет собой AA_b, AA₃ представляет собой Ile, AA₄ представляет собой AA_d, AA₅ представляет собой Asn, AA₆ представляет собой hCy,

c) реакция X-AA₁, где AA₁ представляет собой пропионовую кислоту, с (P ₇ )AA₂AA₃AA₄(P ₁ )AA₅(Trt)AA₆-(P ₃ P ₄ )AA₇-СМОЛОЙ с получением X-AA₁(P ₇ )AA₂AA₃AA₄(P ₁ )AA₅(Trt)AA₆-(P ₃ P ₄ )AA₇-СМОЛЫ;

d) проведение стадии отщепления и удаления защитной группы с получением X-AA₁AA₂AA₃AA₄AA₅AA₆AA₇-ола; и

e) циклизация X-AA₁AA₂AA₃AA₄AA₅AA₆AA₇-ола с получением циклического пептида:

где:

P ₁ , P ₅ и P ₇ представляют собой защитные группы,

AA_b представляет собой D-ароматическую α-аминокислоту;

AA_d представляет собой алифатическую α-аминокислоту;

X представляет собой галоген;

R представляет собой CH₃ или C₂H₅;

Q' представляет собой (CH₂) _n -NP ₃ P ₄ ;

n равен 2, 3 или 4;

P ₃ и P ₄ независимо представляют собой H или защитную группу аминокислоты, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и которые могут быть такими же или отличными от P ₁ .

2. Твердофазный способ по п.1, где смола представляет собой 2-CTC.

3. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующихпунктов, где P ₅ представляет собой NBS, и/или где оба из P ₃ и P ₇ представляют собой Boc и/или где P ₁ представляет собой Trt.

4. Твердофазный способ согласно одному из предшествующих пунктов, где X представляет собой Br или Cl, предпочтительно Br.

5. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующих пунктов, где n представляет собой 3 и/или R представляет собой CH₃, и/или предпочтительно где P ₄ представляет собой H и/или предпочтительно где P ₃ представляет собой Boc.

6. Твердофазный способ согласно одному или нескольким предшествующим пунктам, где стадию реакции c) проводят с DIC в качестве связующего реагента в присутствии DCM.

7. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующих пунктов, где AA₂ (AA_b) представляет собой D-Trp, и/или AA₄ (AA_d) представляет собой AlloIle, и/или AA₇ представляет собой N-Me-Orn-ол.

8. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующих пунктов, где способ необязательно включает одну или несколько стадий очистки, предпочтительно одну или несколько стадий очистки после стадии i) (а именно, после стадии отщепления и удаления защитной группы) и/или одну или несколько стадий очистки после стадии j) (а именно, после стадии циклизации).

9. Промежуточное соединение, пригодное для формирования пептида, обладающего фармацевтическими свойствами, который имеет формулу:

X-(CH₂)₂-CO-NH-AA_b-Ile-AA_d-Asn(P ₁ )-hCy(P ₂ )-NR-CHQ'-CH₂OW

где

AA_b представляет собой D-ароматическую α-аминокислоту;

AA_d представляет собой алифатическую α-аминокислоту;

X представляет собой галоген;

P ₁ представляет собой защитную группу

P ₂ представляет собой Trt

R представляет собой CH₃ или C₂H₅;

Q' представляет собой (CH₂) _n -NP ₃ P ₄ ;

n равен 2, 3 или 4;

P ₃ и P ₄ независимо представляют собой H или защитную группу аминокислоты, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и которые могут быть такими же или отличающимися от P ₁ и/или P ₂ ; и

W представляет собой H, защитную группу или смолу.

10. Промежуточное соединение по п.9, где W представляет собой смолу, где предпочтительно смола представляет собой CTC.

11. Промежуточное соединение по пп.9-10, где n равен 3 и/или R представляет собой CH₃.

12. Промежуточное соединение по любому из пп.9-11, где P ₁ представляет собой Trt.

13. Промежуточное соединение по любому из пп.9-12, где P ₄ представляет собой H и/или P ₃ представляет собой Boc.

14. Промежуточное соединение по любому из пп.9-13, где AA_b представляет собой D-Trp и/или где AA_d представляет собой alloIle.

15. Промежуточное соединение по любому из пп.9-14, где X представляет собой Br или Cl, предпочтительно Br.