RU2009128978A

RU2009128978A - Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций

Info

Publication number: RU2009128978A
Application number: RU2009128978/04A
Authority: RU
Inventors: Жан-Пьер СОММАДОССИ (US); Жан-Пьер Соммадосси; Жилль ГОССЕЛЭН (FR); Жилль ГОССЕЛЭН; Клер ПЬЕРРА (FR); Клер ПЬЕРРА; Кристиан Периго (FR); Кристиан ПЕРИГО; Сюзанн ПЕЙРОТТ (FR); Сюзанн ПЕЙРОТТ
Original assignee: Айденикс Фармасьютикалз, Инк. (Us); Айденикс Фармасьютикалз, Инк.; Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Fr); Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик; Л`Юниверсите Монпелье Ii (Fr); Л`Юниверсите Монпелье Ii
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2011-02-10
Also published as: RU2466729C2

Abstract

1. Соединение формулы ! ! или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, в котором: ! Ry представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гидроксиалкил, амино, гетероциклил или гетероарил; !Ra и Rb выбирают следующим образом: ! i) Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, карбоксиалкил, гидроксиалкил, гидроксиарилалкил, ацилоксиалкил, аминокарбонилалкил, алкоксикарбонилалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; или ! ii) Ra и Rb вместе с атомом азота, на который они замещены, образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов; и ! R1 является функциональной группой, получаемой удалением водорода из гидроксигруппы противовирусного препарата, ! и в котором необязательно, если Ry представляет собой трет-бутил или гидрокси-трет-бутил, R1 не является 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидином. ! 2. Соединение по п.1, имеющее формулу ! ! или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма. ! 3. Соединение по п.1, имеющее формулу ! ! или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма. ! 4. Соединение по п.1, имеющее формулу ! ! или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма. ! 5. Соединение по п.1, имеющее формулу ! ! ! в котором каждый из R2 и R3 независимо является H, или R2 и R3 являются связанными, образуя циклическую группу посредством алкильной, эфирной или карбаматной связи; ! или его фармацевтически приемлемая сол�

Claims

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, в котором:

R^y представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гидроксиалкил, амино, гетероциклил или гетероарил;

R^a и R^b выбирают следующим образом:

i) R^a и R^b каждый независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, карбоксиалкил, гидроксиалкил, гидроксиарилалкил, ацилоксиалкил, аминокарбонилалкил, алкоксикарбонилалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; или

ii) R^a и R^b вместе с атомом азота, на который они замещены, образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов; и

R¹ является функциональной группой, получаемой удалением водорода из гидроксигруппы противовирусного препарата,

и в котором необязательно, если R^y представляет собой трет-бутил или гидрокси-трет-бутил, R¹ не является 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидином.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма.

3. Соединение по п.1, имеющее формулу

4. Соединение по п.1, имеющее формулу

5. Соединение по п.1, имеющее формулу

в котором каждый из R² и R³ независимо является H, или R² и R³ являются связанными, образуя циклическую группу посредством алкильной, эфирной или карбаматной связи;

6. Соединение по п.1, имеющее формулу

или

в котором R^d представляет собой водород, метил или метокси; каждый R^L независимо представляет собой H, карбамил, линейный, разветвленный или циклический алкил; ацил; СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, CO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сложный эфир сульфоната, липид, аминокислоту; аминокислотный остаток; или углевод; или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма.

7. Соединение по п.1, имеющее формулу

8. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, в котором R^y является замещенным алкилом и R^a и R^b независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, бензил или замещенный бензил.

9. Соединение по п.7, в котором R^y является гидроксиалкилом или аминоалкилом.

10. Соединение по любому из пп.1-7 или 9, в котором R^yпредставляет собой -OR^C, -C(R^C)₃ или -NHR^C, где каждый из R^Cнезависимо представляет собой алкил, замещенный алкил, арил или замещеннвй арил; и R^a и R^b независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, бензил или замещенный бензил.

11. Соединение по любому из пп.1-7 или 9, в котором R^a и R^b независимо представляют собой водород, бензил или замещенный алкил.

12. Соединение по любому из пп.1-7 или 9, в котором R^y выбирают из группы, состоящей из алкила и гидроксиалкила.

13. Соединение по любому из пп.1-7 или 9, в котором R^y представляет собой -C(CH₃)₂CH₂OH.

14. Соединение по любому из пп.1-7 или 9, в котором каждый из R² и R³ представляет собой водород, R^a является водородом, R^b является бензилом, R^yпредставляет собой -C(CH₃)₂CH₂OH.

15. Соединение по п.1, в котором R¹ выбирают из рибавирина, вирамидина, валопицитабина, PSI-6130 и МК-0608.

16. Соединение по п.1, в котором R¹ выбирают из резиквимода и целгосивира.

17. Соединение по п.1, в котором R¹ выбирают из ламивудина, энтекавира, телбувидина, рацивира, эмтрицитабина, клевудина, амдоксовира, валторцитабина, тенофовира и Адефовира.

18. Соединение по п.1, выбираемое из следующего

и

19. Соединение по п. 1, имеющее структуру

20. Способ лечения организма-хозяина, инфицированного флавивирусом или вирусом гепатита B, включающий в себя введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.

21. Способ по п.20, в котором вирус является вирусом гепатита C.

22. Способ по п.21, в котором организмом-хозяином является человек.

23. Способ по п.21 в котором соединение имеет следующую структуру

или

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.

24. Способ по п.21, в котором при указанном введении существенное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера направленно поступает в печень указанного организма-хозяина.

25. Способ по п.21, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер вводят в комбинации или чередовании со вторым противовирусным средством, необязательно выбираемым из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеин-протеазы, фенантренхинона, производного тиазолидина, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, нуклеотидного аналога, глиотоксина, церуленина, антисмыслового олигодезоксинуклеотида фосфоротиоата, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима.

26. Способ по п.24, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер вводят в комбинации или чередовании со вторым противовирусным средством, необязательно выбираемым из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеин-протеазы, фенантренхинона, производного тиазолидина, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, нуклеотидного аналога, глиотоксина, церуленина, антисмыслового олигодезоксинуклеотида фосфоротиоата, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима.

27. Способ по п.26, в котором второе средство выбирают из группы, состоящей из пегилированного интерферона-альфа 2a, интерферона альфакон-1, интерферона природного происхождения, альбуферона, интерферона-бета 1a, интерферона омега, интерферона альфа, интерферона гамма, интерферона тау, интерферона дельта и интерферона γ-1b.

28. Способ по п.24, в котором организмом-хозяином является человек.

29. Способ по п.28, в котором при указанном введении существенное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера направленно поступает в печень указанного организма-хозяина.

30. Способ по п.20, содержащий лечение человека, инфицированного вирусом гепатита B.

31. Способ по п.30, в котором соединение имеет формулу

в котором R^y является гидроксиалкилом и необязательно является -C(CH₃)₂CH₂OH;

в котором R^a и R^b независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, бензил или замещенный бензил; и

в котором необязательно соединение представлено следующими формулами

и в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль необязательно вводят в комбинации или чередовании со вторым противовирусным средством, необязательно выбираемым из интерферона альфа-2b, пегинтерферона альфа-2a, ламивудина, энтекавира, телбивудина, рацивира, эмтрицитабина, клевудина, амдоксовира, валторцитабина, тенофовира и адефовира.

32. Способ по п.31, в котором при указанном введении существенное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера направленно поступает в печень указанного организма-хозяина.

33. Способ лечения инфекций гепатита C или B, содержащий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фосфорамидатного или фосфонамидатного производного нуклеозида или нуклеозидного аналога или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.

34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.

35. Соединение по п.34, в котором соединение имеет формулу

или

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

36. Соединение по п.34, в котором соединение выбирают из следующего

и

37. Соединение по п.34, в котором композиция представляет собой рецептуру для перорального приема.

38. Соединение по п.36, в котором композиция представляет собой рецептуру для перорального приема.

39. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения организма-хозяина, инфицированного флавивирусом или вирусом гепатита B.

40. Применение по п.39, в котором вирусом является вирус гепатита C.

41. Применение по п.40, в котором организмом-хозяином является человек.

42. Применение по п.39, в котором соединение имеет формулу

или

43. Применение по п.39, в котором при указанном введении существенное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера направленно поступает в печень указанного организма-хозяина.

44. Применение по п.39, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер вводят в комбинации или чередовании со вторым противовирусным средством, необязательно выбираемым из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеин-протеазы, фенантренхинона, производного тиазолидина, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, нуклеотидного аналога, глиотоксина, церуленина, антисмыслового олигодезоксинуклеотида фосфоротиоата, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима.

45. Применение по п.44, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер вводят в комбинации или чередовании со вторым противовирусным средством, необязательно выбираемым из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеин-протеазы, фенантренхинона, производного тиазолидина, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, нуклеотидного аналога, глиотоксина, церуленина, антисмыслового олигодезоксинуклеотида фосфоротиоата, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима.

46. Применение по п.45, в котором второе средство выбирают из группы, состоящей из пегилированного интерферона-альфа 2a, интерферона альфакон-1, интерферона природного происхождения, альбуферона, интерферона-бета 1a, интерферона омега, интерферона альфа, интерферона гамма, интерферона тау, интерферона дельта и интерферона γ-1b.

47. Применение по п.43, в котором организмом-хозяином является человек.

48. Применение по п.47, в котором при указанном введении существенное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера направленно поступает в печень указанного организма-хозяина.

49. Применение по п.39, в котором лечение содержит введение соединения человеку, инфицированному вирусом гепатита B.

50. Применение по п.49, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации или чередовании со вторым противовирусным средством, необязательно выбираемым из интерферона альфа-2b, пегинтерферона альфа-2a, ламивудина, энтекавира, телбивудина, рацивира, эмтрицитабина, клевудина, амдоксовира, валторцитабина, тенофовира и адефовира.

51. Применение по п.50, в котором при указанном введении существенное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли направленно поступает в печень указанного организма-хозяина.

52. Применение фосфорамидатного или фосфонамидатного производного нуклеозида или нуклеозидного аналога или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера для лечения инфекции гепатита C или B.

53. Применение соединения по любому из пп.1-19 для производства лекарственного средства для лечения организма-хозяина, инфицированного флавивирусом или вирусом гепатита B.

54. Применение по п.53, в котором вирусом является вирус гепатита C.