RU2006126720A

RU2006126720A - Аминозамещенные аналоги диарил {a, d} циклогептена в качестве мускариновых агонистов и способы лечения психоневрологических расстройств

Info

Publication number: RU2006126720A
Application number: RU2006126720/04A
Authority: RU
Inventors: Фредрик ЭК (SE); Фредрик Эк; Роджер ОЛЬССОН (SE); Роджер ОЛЬССОН; Йерген ОЛЬССОН (SE); Йерген ОЛЬССОН
Original assignee: Акадиа Фармасьютикалз Инк. (Us); Акадиа Фармасьютикалз Инк.
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2008-01-27
Also published as: RU2010109921A; RU2394030C2

Claims

1. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой I

где А имеет структуру

где каждая связь в А, представленная пунктирной и сплошной линиями, представляет углерод-углеродную простую связь;

каждый из а, b, c и d представляет собой атом углерода;

каждый из е, f, g и h представляет собой атом углерода;

Х представляет собой азот;

X' представляет собой С;

L отсутствует;

каждый n равен 1;

Y представляет собой азот;

W представляет собой азот;

R₁ представляет собой водород;

каждый из R₂, R₃ и R₄ представляет собой атом водорода;

каждый из R₆, R₈ и R₉ представляет собой атом водорода;

R₅ выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, пергалогеналкила и CN;

R₇ выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, пергалогеналкила и CN;

Z выбирают из группы, состоящей из NR₁₁, кислорода, серы и СН₂;

R₁₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила и необязательно замещенного арилалкила; и

каждая связь в формуле I, представленная пунктирной и сплошной линиями, представляет углерод-углеродную двойную связь,

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или пролекарство.

2. Соединение по п.1, где R₅ выбирают из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного С_1-6алкила.

3. Соединение по п.2, где указанный алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила.

4. Соединение по п.2, где указанный галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома.

5. Соединение по п.1, где R₅ представляет собой хлор.

6. Соединение по п.1, где R₇ выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, пергалогеналкила и CN.

7. Соединение по п.6, где указанный алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила.

8. Соединение по п.6, где указанный галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома.

9. Соединение по п.6, где указанный пергалогеналкил представляет собой перфторалкил.

10. Соединение по п.9, где указанный перфторалкил представляет собой трифторметил.

11. Соединение по п.1, где R₇ выбирают из группы, состоящей из метила, хлора, трифторметила и CN.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую входят

4,8-дихлор-11-(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин,

8-хлор-4-метил-11-(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин,

8-хлор-4-метил-11-(пиперазин-1-ил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин,

8-бром-4-метил-11-(пиперазин-1-ил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин,

4-метил-11-(пиперазин-1-ил)-8-трифторметилдибензо[b,f][1,4]оксазепин,

8-фтор-4-метил-11-(пиперазин-1-ил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин,

4,8-диметил-11-(пиперазин-1-ил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин.

13. Способ синтеза соединения формулы V

включающий

взаимодействие соединения формулы VII

с соединением формулы VIII

с образованием конденсированного циклического соединения формулы IX

и взаимодействие соединения формулы IX с соединением формулы Х

с образованием соединения формулы V;

где Х представляет собой галоген;

W представляет собой азот;

R₁ представляет собой водород;

R₅ выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, пергалогеналкила и CN; и

R₇ выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, пергалогеналкила и CN.

14. Комбинаторная библиотека из, по меньшей мере, 220 соединений дибензо[b,e][1,4]диазепин[a,d]циклогептена, которую можно получить взаимодействием соединения формулы VII

с соединением формулы VIII

и соединением формулы Х

где Х представляет собой галоген;

W представляет собой азот;

R₁ представляет собой водород;

15. Фармацевтическая композиция, содержащая физиологически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент или их комбинация и соединение по п.1.

16. Способ лечения психоневрологического расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

17. Способ лечения психоневрологического расстройства у пациента, включающий контактирование терапевтически эффективного количества соединения по п.1 с указанным пациентом.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и психоневрологическое средство.

19. Композиция по п.18, где указанное психоневрологическое средство выбирают из группы, состоящей из селективного ингибитора повторного поглощения серотонина, ингибитора повторного поглощения норэпинефрина, агониста допамина, антагониста мускаринового рецептора, антипсихотического средства, антагониста серотонина 2А и обратного агониста серотонина 2А.

20. Композиция по п.19, где указанное антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из фенотиазина, фенилбутилпиперадина, дебензапина, бензизоксидила и соли лития.

21. Композиция по п.20, где указанный фенотиазин выбирают из группы, состоящей из хлорпромазина (Thorazine®), мезоридазина (Serentil®), прохлорперазина (Compazine®) и тиоридазина (Mellaril®).

22. Композиция по п.20, где указанный фенилбутилпиперадин выбирают из группы, состоящей из галоперидола (Haldol®) и пимозида (Orap®).

23. Композиция по п.20, где указанный дебензапин выбирают из группы, состоящей из клозапина (Clozaril®), локсапина (Loxitane®), оланзапина (Zyprexa®) и кветиапина (Seroquel®).

24. Композиция по п.20, где указанный бензизоксидил выбирают из группы, состоящей из респеридона (Resperidal®) и ципразидона (Geodon®).

25. Композиция по п.20, где указанная соль лития представляет собой карбонат лития.

26. Композиция по п.19, где указанное антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из Clozaril, Compazine, Etrafon, Geodon, Haldol, Inapsine, Loxitane, Mellaril, Moban, Navane, Orap, Permitil, Prolixin, Phenergan, Reglan, Risperdal, Serentil, Seroquel, Stelazine, Taractan, Thorazine, Triavil, Trilafon и Zyprexa.

27. Композиция по п.19, где указанный селективный ингибитор повторного поглощения серотонина выбирают из группы, состоящей из флуоксетина, флувоксамина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, сибутрамина, дулоксетина и венлафаксина, и их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств.

28. Композиция по п.19, где указанный ингибитор повторного поглощения норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из тионизоксетина и ребоксетина.

29. Композиция по п.19, где указанный агонист допамина выбирают из группы, состоящей из суматриптана, альмотриптана, наратриптана, фроватриптана, ризатриптана, зомитриптана, каберголина, амантадина, лизурида, перголида, ропинирола, прамипексола и бромокриптина.

30. Композиция по п.19, где указанный обратный агонист серотонина 2А представляет собой соединение формулы XIII или его родственный аналог

31. Композиция по п.19, где указанный антагонист серотонина 2А представляет собой соединение формулы XIV или его родственный аналог

32. Способ лечения психоневрологического расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.18.

33. Способ лечения психоневрологического расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 и терапевтически эффективного количества психоневрологического средства.

34. Способ по п.33, где стадия указанного введения включает введение указанного соединения по п.1 и указанного психоневрологического средства почти одновременно.

35. Способ по п.33, где стадия указанного введения включает введение сначала одного указанного соединения по п.1 и указанного психоневрологического средства и затем введение другого активного указанного соединения по п.1 и указанного психоневрологического средства.

36. Способ по п.33, где указанное психоневрологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении и родственных идиопатических психозов, тревоги, расстройств сна, расстройств аппетита, аффективных расстройств, таких, как большая депрессия, биполярное расстройство и депрессия с психотическими признаками, и синдрома Туретта, психозов, вызванных лекарственными средствами, психозов, вторичных по отношению к психоневрологическим расстройствам, таких, как болезнь Альцгеймера или болезнь Гентингтона.

37. Соединение по п.1 для применения при лечении психоневрологического расстройства.

38. Композиция по п.18 для применения при лечении психоневрологического расстройства.

39. Композиция, содержащая соединение по п.1 и психоневрологическое средство, для применения при лечении психоневрологического расстройства.

40. Композиция по п.39, где указанное психоневрологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении и родственных идиопатических психозов, тревоги, расстройств сна, расстройств аппетита, аффективных расстройств, таких, как большая депрессия, биполярное расстройство и депрессия с психотическими признаками, и синдрома Туретта, психозов, вызванных лекарственными средствами, психозов, вторичных по отношению к психоневрологическим расстройствам, таких, как болезнь Альцгеймера или болезнь Гентингтона.