RU2002460C1 - Способ получени раствора антгельминтика и способ лечени гельминтозов - Google Patents

Description

Предлагаемое изобретение относитс  к ветеринарии, а именно способу получени  раствора антгельминтика салициланилида общей формулы I

Y5

X Y CONHОН гдеХ. Y- H, галоид;

Z - замещенное бензольное кольцо, и способу лечени  гельминтозов животных.

Известен способ получени  раствора альтгельминтика, например нилверма, основанный на растворении препарата в воде, и способ лечени , основанный на подкожном введении полученного раствора животному , так же и дитразин цитрата. Известный Метод нельз  распространить на получение растворов большинства других антгельминтиков, так как они и лх соли практически не растворимы в воде.

К их числу относ тс , например, салици- ланилиды формулы j и бензимидазолы форCONi

III

IV

NH

соосн

Поэтому подобные антгельминтиш примен ют орально в виде таблеток, порошков, суспензий и премиксов.

Однако приготовление и применение твердых лекарственных форм вызывает различные затруднени : необходимость микро- низировани  антгельминтика, применение препарата в относительно высоких дозах, что обусловлено плохой всасываемостью его в желудке и желудочно-кишечном тракте . Дача антгельминтика с кормом исключает возможность рационального распределени  его между здоровыми и больными животными.

Ввиду этого неоднократно примен лись попытки получить растворы мзлораст- воримых антгельминтиков, примен   другие растворители или различные добавки .

Дл  растворени  салициланилида - фе- насала (1Н}„ широко примен емого дл  лечени  людей и животных, использовали глицерин, полиэтиленг иколь и поливинил- пирролидон, однако была получена только паста этого антгельминтика.

Также не дала положительных результатов попытка растворить фенасал путем нагревани  его в присутствии полиэтилен- гликол  до 100°С и смешивани  с 50%-мым раствором едкого натра.

Описано получение раствора бензими- дазола (формулы (V) при обработке его 5%- ной суспензией в потшзтиленгликоле концентрированной щелочью.

Однако необходимо отметить, что в указанных услови х образуетс  не раствор бен- зимидазола (iV), а раствор его неактивной соли (формулы V).

PhSO

РНСО

NHCOONd

xrt

N H

VI

NHCOOCH,

20

5

5

0

0

5

0

5

BrV CONH-O-CI

°H OPhCI

Vtl

Следует отметить, что применение неорганических сильных оснований, например едкого натра, при создании растворов антгельминтиков имеет р д недостатков: полученные растворы имеют высокое значение рН (около 11), что преп тствует их парентеральному применению. Помимо этого, соли знтгельминтиков и сильных оснований плохо растворимы в воде и органических растворител х,

С целью усовершенствовани  способа получени  раствора антгельминтика, повышени  его стабильности и концентрации ак- тивиодействующего вещества, разработан новый способ получени  раствора антгельминтика , отличающийс  от известного тем, что б качестве антгельминтика примен ют салмциланилид общей формулы (I), который раствор ют при комнатной температуре или нагревании в амиде карбоновой кислоты или замещенном спирте, или смеси этих растворителей, и смешивают с малотоксич- ным аминослиртом или его водным раствором .

Разработанный способ может быть использован дл  получени  растворов различных салициланилидов (}, в том числе фенасала (HI), тегалида (VII) и дисалана (VIII).

Бегзимидззол (V) в этих услови х не образует даже 3%-ного раствора.

Дл  получени  раствора салициланилида () можно использовать различные амиды карбоновых кислот (диметилацетамид, ди- метилформамид, пирролидон и т.п.) и спирты (полиэтиленгликоль, глицерин, бутиловый эфир диэтиленгликол  и др.).

Салициланилиды (I) значительно лучше раствор ютс  в амидах карбоновых кислот, чем в спиртах, однако концентрированные растворы этих антгельминтиков в амидах карбоновых кислот при внутримышечном введении могут вызвать воспалительную реакцию. Рационально примен ть смесь указанных растворителей.

При добавлении даже небольшого количества воды к полученным растворам сали- циланилидов (1) наблюдают выпадение их в осадок. Дл  повышени  стабильности растворов их смешивают с малотоксичными аминоспиртами или их водными растворами . В качестве аминоспиртов примен ют этаноламин, триэтаноламин, глкжозаммн, трмоксиметиламин и подобные соединени .

Получаема  при смешивании салицила- нилид а (I) с аминоспиртом

Y

Ч-сомн- онci

VIII

CONHZ

N-(CHjCH,OH)3

н

IK

соль, например (IX), более растворима в органических растворител х, а раствор ее значительно стабильнее в случае разбавлени  водой.

При растворении 1 г салициланилида (I) используют 0 - 48 г амида карбоновой кислоты , 0 - 48 г замещенного спирта, 0 - 15 г аминоспирта и 0 - 15 г воды. Указанные компоненты примен ют в таком количестве, чтобы конечна  концентраци  салициланилида (I) составл ла 2-30%.

При необходимости к раствору салициланилида (I) прибавл ют антисептики {бен- зиловый спирт, хлорбутанол), поверхностно-активные вещества (твин-80, неонол). сорастворители (поливинилпирро- лидон), стабилизаторы (калий метабисуль- фит, динатриева  соль ЭДТА) и красители (судан красный).

Состав и свойства полученных растворов приведены в табл. 1-3.

Как было отмечено, известен способ применени  раствора антгельминтика, например нилверма (формулы 10), основанный на подкожном введении раствора животному. Нилверм формулы X

РЬ Yv

х

можно вводить животному и орально. Используема  доза препарата не зависит от

способа применени , что  вл етс  существенным недостатком способа.

Разработан также новый способ лечени  гельминтозов с помощью раствора ант- 5 гельмннтика, отличающийс  от известного тем, что в качестве раствора антгельминтика примен ют раствор салициланилида (I) путем однократного или двухкратного парентерального введени  в дозе 2-60 мг/кг

0 массы тела животного в пересчете на активно-действующее вещество. Доза препарата, необходима  дл  лечени  паразитарного заболевани , при новом методе снижаетс  в 4-6-раз.

5 Биологические испытани  растворов салициланилидов (I) проведены на собаках, зараженных эхинококком, и овцах, больных мониезиозом или фасциолезом.

Результаты испытаний представлены в

0 табл.4.

Пример 1.0,5 г фенасала раствор ют при нагревании до 80°С в смеси 6,5 мл ди- метилацетамида, 1,5 мл триэтаноламина и 1,5 мл полиэтиленгликол . Получают устой5 чивый раствор.

Пример 2.1,5 г фенасала раствор ют при нагревании до 80°С в смеси 5,5 мл N-ме- тилпирролидона, 1,5 мл триэтаноламина и 1.5 мл полиэтиленгликол . При сто нии в

0 течение суток при 20°С наблюдают выпадение осадка.

Пример 3,1,5 г фенасала раствор ют при нагревании в смеси 4,9 мл N-метилпмр- ролидона, 1,5 мл триэтаноламина, 1,5 мл

5 полиэткленгликол  и 0,5 г поливинилпирро- лидона. Получают 15%-ный раствор фенасала , устойчивый при хранении.

Пример 4.1,7 г дисалана раствор ют при слабом нагревании в 1,9 мл диметилэ0 цетамида и разбавл ют 1,95 мл полиэтилен- гликол . Полученный раствор по капл м при сильном перемешивании обрабатывают 3,5 мл воды. Наблюдают образование суспензии ,

5 П р и м е р 5.1,7 г дисалана раствор ют в 1,9 мл диметилацетамида, 1,95 мл поли- этиленглмкол  и 0,85 мл триэтаноламина. Раствор обрабатывают 3,5 мл воды, как указано а примере 4. Получают прозрачный

0 стабильный раствор.

Пример 6. Смесь 1 г фенасалз, 1 г поливинилпирролидона, 5 м  диметилаце- тамида (или М-метилпмрролидона), 1 мл три- этзноламина, 0,2 мл бензилового спирта

5 размешивают при 40-45°С до полного растворени , охлаждают и разбавл ют 1,8 мл полиэтиленгликол . Получают темно-красный 10%-ный раствор фенасала.

Пример 7. 3,0 г дисалана нагревают до 100°С в 4 мл,диметилацетамида, охлаждают , смешивают с 2 мл триэтаноламина. нагревают при перемешивании до растворени , охлаждают, разбавл ют 1 мл поли- этиленгликол  и получают30%-ный раствор дисаланэ, устойчивый при хранении.

Аналогичным образом получали растворы , приведенные в табл. .

Биологические испытани .

Антицестодозную активность раствора фенасала определ ли на собаках, инвазиро- аамных протосколексами из ларвоцист эхинококка , паразитиробевших в печени и легких овец,

Под Опытом было использовано 15 собак , Инвазированность собак в контроле колебалась от 960 до 4150 экз.  хинокка.

Действие раствора фенасала при мони- езиозе oaeij изучали на  гн тах, слентанно зараже нвдх мониезмозвм. Инвазирован- ность составл ла 2-8 экз. мониезий не одно животное.

Ф&насэл примен л одйократнй а виде 15%-нога раствора внутримышечно. Собак начали лечить на 24-й день octene заража- . Животных забивали и вскрывали на 8-й день после введени  препарата.

Результаты опытов прмведоны в тэ§л. 4.

Опыты по определению аитйларйзшар ной активности 2,5%-ного раствора дмсала- на проводили на°20 овцах Романовской

породы, спонтанно инвазированных фасци- олами. Зараженных животных отбирали после 2-кратных капрологических испытаний. Животных разбили на группы, по п ть животных в каждой группе, Овцам двух групп дисалан вводили подкожно однократно и двукратно в дозах соответственно 2,Б и 2 мг на кг массы тела. Животные третьей группы получали дисалан с кормом в дозе 15 мг/кг,

остальные овцы препарат не получали (контрольна  группа).

Через 21 день после дачи препарата произвели убой подопытных животных, с полным гельминтологическим вскрытием

печеней.

Результаты вскрыти  представлены в табл. 4.

Как видно из приведенных материалов,

разработанный способ получени  раствороб салицм ани идое (I) прост и существен но расшир ет ассортимент жидких

лекарственных Форм альтгелыиинтиков.

По ученн-ые растворы салиц ланилидов

стабильны, не раздражают тканей и обладают высокой антгельиинтной активностью,

(56)08,2052972, кл, А 61 К 31/165.

Инструкци  о меропри ти х по предупреждению и ликвидации заболеваний живо- тных гельминтозами. МиХ СССР. № 115-ба, 1381, с. 31,33,

Состав м физико-химические свойства растворов дисалана

Таблица 1

Состав и свойства растворов дисалана

Примечание. ДМА - диметилацетамид; ПЭГ - полиэтилен гликоль,

ПАВ - поверхностно-активное вещество, ПМ - подсолнечное масло, ТВ - твин 80, ПВП - поливинилпирролидон.

Таблица 2

Продолжение табл,2.

Состав и свойства растворов салициланилидов (I)

Примечани . Д- дмсалан; П - пикасол; Т - теголид; Ф - фенасал;

ФМ - диметилацетамид; МП - метиллирролидон; ПР - пирролидон; ФД - диметилформамид;

ПГ - пропиленглмколь; ПЭГ - полиэшленгликоль-300; ГЛ - глицерин; ДА - диэтаноламин; МА - моноэтаноламин; ТА -трис; ТЭ - триэтаноламин; БС - бензиловый спирт; ЭС - этиловый спирт; ХБ - хлорбутанол.

Таблица 3

Антипаразитарна  активность салициланилидое (I)

Claims (3)

1. Способ получени  раствора антгель- минтика путем обрабо тки активного вещества органическим растворителем и нейтрализации , отличающийс  тем, что в кэче- ,стве активного вещества примен ют

ONH-2,

«

салициланилид общей формулы

где X, V Н, галоид;

г - замещенное бензольное кольцо, который раствор ют при комнатной температуре или нагревании в амиде карбоно- вой кислоты или замещенном спирте, или их смеси, а в качестве нейтрализующего агента примен ют малотоксичный аминос- пирт или его водный раствор.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем,

Таблица 4

что к раствору добавл ют вспомогательные вещества, выбранные из группы: антисептики , эмульгаторы, сорастворители, стабилизаторы и красители. -

3. Способ лечени  гельминтозов животных путем парэнтерального введени  ант- гельминтного средства, отличающийс  тем, что в качестве антгельминтного средONH-Z ,

ства ввод т раствор салициланилидз общей формулы

гдеХ, Y H, галоид;

Z - замещенное бензольное кольцо, одно- или двукратно в дозе 2 - 60 мг 1 кг массы тела животного из расчета на актив- нодействующее вещество.