RS67993B1 - Maksi-k otvarači kalijumovih kanala za lečenje poremećaja povezanih sa fragilnim x sindromom - Google Patents

Maksi-k otvarači kalijumovih kanala za lečenje poremećaja povezanih sa fragilnim x sindromom

Info

Publication number
RS67993B1
RS67993B1 RS20260429A RSP20260429A RS67993B1 RS 67993 B1 RS67993 B1 RS 67993B1 RS 20260429 A RS20260429 A RS 20260429A RS P20260429 A RSP20260429 A RS P20260429A RS 67993 B1 RS67993 B1 RS 67993B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkylene
alkyl
chloro
trifluoromethyl
indolin
Prior art date
Application number
RS20260429A
Other languages
English (en)
Inventor
Roman Fleck
John Proudfoot
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS67993B1 publication Critical patent/RS67993B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) kako je definisano u nastavku, za primenu u lečenju ili prevenciji poremećaja povezanog sa fragilnim X sindromom, kao i na jedinjenja formule (la) kako je definisano u nastavku i farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja. Jedinjenja data ovde mogu delovati kao maksi-K otvarači kalijumovih kanala, što ih čini pogodnim za primenu u terapiji, posebno u lečenju ili prevenciji fragilnih X povezanih poremećaja, kao što je fraginalni X sindrom. Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima.
[0004] Fragilni X sindrom (FXS) je najčešći nasledni uzrok intelektualne ometenosti i najčešći monogenski uzrok autizma širom sveta (Riley C et al., Pediatrics, 2017, 139: S147-S52; Thurman AJ et al., Res Dev Disabil, 2014, 35: 1072-86). FXS je uzrokovan ekspanzijom trinukleotidnih (CGG) ponavljanja u 5' neprevedenom promotorskom regionu gena FMR1, koji kodira protein mentalne retardacije fragilnog X hromozoma (FMRP), protein koji vezuje RNK i reguliše širok spektar mRNK u neuronima. Normalni opseg CGG tripletnih ponavljanja kod osoba sa tipičnim razvojem (ne-FXS) je 5 do 44 (Grigsby J, Clin Neuropsychol, 2016, 30: 815-33), u poređenju sa >200 CGG ponavljanja kod osoba sa FXS. "Potpuna mutacija" od >200 CGG ponavljanja rezultira povećanom epigenetskom modifikacijom (metilacijom) promotora, transkripcionim utišavanjem FMR1 i odgovarajućim gubitkom ili nedostatkom FMRP. Iako je ređi (<1%), FXS takođe može biti uzrokovan gubitkom funkcije mutacijama i delecijama u FMR1.
[0005] Maksi-K kalijumovi kanali su kalijumovi kanali velike provodljivosti, aktivirani kalcijumom (Ca<2+>), koji mogu da provode velike količine kalijumovih jona (K<+>) kroz ćelijsku membranu i stoga su poznati i kao veliki kalijumovi ("BK") kanali ili kalcijumom aktivirani veliki kalijumovi ("BKCa") kanali (Latorre R et al., Biol Res, 2006, 39(3): 385-401). Maksi-K kalijumovi kanali (BKCa kanali) su široko rasprostranjeni u mozgu. Oni funkcionišu kao neuronski senzori kalcijuma i doprinose repolarizaciji neurona i kontroli neuronske signalizacije putem regulacije ćelijske ekscitabilnosti i oslobađanja neurotransmitera. U mozgu, farmakološko otvaranje BKCa kanala može zaštititi neurone pojačavanjem endogenog neuroprotektivnog mehanizma (Gribkoff VK et al., Nat Med, 2001, 7: 471-7).
[0006] Gen koji kodira BKCa (KCNMA1) identifikovan je u okviru de novo balansirane 9q23/10q22 translokacije pacijenta koji pokazuje i autizam i intelektualni nedostatak (Laumonnier F et al., Am J Psychiatry, 2006, 163: 1622-9). Demonstracija haploinsuficijencije KCNMA1 i smanjene funkcije BKCa kanala kod ovog pacijenta ukazuje na osnovnu BKCa kanalopatiju koja stoji iza kliničkih fenotipova autizma i intelektualnog invaliditeta.
[0007] BKCa je poznata molekularna meta FMRP (Deng PY et al., Neuron, 2013, 77: 696-711). Funkcionalno, pokazano je da presinaptički BKCa kanali igraju važnu ulogu u regulaciji FMRP trajanja akcionog potencijala, oslobađanja neurotransmitera i kratkoročne plastičnosti u piramidalnim neuronima hipokampusa. Snimci jednog kanala u CA3 piramidalnim neuronima pokazali su da je verovatnoća otvaranja BKCa kalijumovih kanala smanjena gubitkom FMRP i da FMRP deluje na BKCa kalijumove kanale moduliranjem kinetike otvaranja kanala; pokazano je da genetska povećana regulacija BKCa normalizuje sinaptičke i električne deficite u mišijem modelu FXS (Deng PY et al., J Physiol, 2016, 594: 83-97). Pozitivna modulacija funkcije BKCa stoga može predstavljati novi način za rešavanje deficita nastalih gubitkom FMRP u nervnom sistemu i može pružiti novi pristup lečenju FXS.
[0008] Preklinička validacija za ovu hipotezu pronađena je u studijama sa otvaračima BK kanala. Model miševa sa nokautom Fmr1 (KO) rekapitulira mnoge kliničke abnormalnosti primećene kod pacijenata sa FXS i smatra se odgovarajućim modelom za prekliničku procenu potencijalnih terapija protiv FXS. U ovom modelu, jedna intraperitonealna (IP) injekcija od 2 mg/kg BMS-204352 (što odgovara C<max>od oko 130 ng/mL) preokrenuta je abnormalnosti dendritičnih kičmi, povratila homeostazu glutamata u hipokampusu i preokrenula niz fenotipova ponašanja (Hébert B et al., Orphanet J Rare Dis, 2014, 9: 124).
[0009] Štaviše, otvarači BK kanala su takođe predloženi za terapijsku intervenciju kod drugih bolesti, uključujući Vilijams-Borenov sindrom (Piquemal M et al., bioRxiv, 2020, doi: 10.11 01/2020.12.22.423977).
[0010] [0008] Jedinjenje BMS-204352 (MaxiPost<™>), tj. (3S)-(+)-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-on, je veoma snažan maxi-K otvarač kalijumovih kanala, koji je prvobitno razvio Bristol-Myers Squibb za lečenje akutnog ishemijskog moždanog udara (Jensen BS, CNS Drug Rev, 2002, 8(4): 353-60). Međutim, utvrđeno je da ovo jedinjenje stvara proizvod metaboličke razgradnje koji se kovalentno vezuje za proteine plazme, što predstavlja veliki rizik od neželjenih nuspojava i time ograničava terapijski potencijal ovog jedinjenja, posebno za dugotrajnu primenu (Dalvie D et al., "Influence of aromatic rings on ADME properties of drugs", in: Smith DA (ed.), "Metabolism, Pharmacokinetics and Toxicity of Functional Groups", Royal Society of Chemistry, Cambridge (UK), 2010, p.275-327; Evans DC et al., Chem Res Toxicol, 2004, 17(1): 3-16).
[0011] Drugi oksindoli pored BMS-204352, posebno drugi 3-fluoroksindoli, takođe su predloženi kao modulatori kalijumovih kanala, ali pate od sličnih nedostataka (Hewawasam P et al., Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12(7): 1023-6; US 5,565,483; US 5,602,169; WO 02/00217; WO 02/32419; WO 02/066426; WO 03/080047; WO 2013/001412).
[0012] Štaviše, određeni derivati indola su opisani kao sintetički intermedijeri ili za različite terapijske primene koje nisu povezane sa modulacijom kalijumovih kanala (Kündig EP et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46(44): 8484-7; Würtz S et al., J Am Chem Soc, 2009, 131(24): 8344-5; Liu L et al., Org Lett, 2011, 13(7): 1666-9; Dey C et al., Chem Commun (Camb), 2012, 48(25): 3064-6; Kinthada LK et al., Org Biomol Chem, 2014, 12(41): 8152-73; US 2007/0203184; WO 01/74775; WO 2014/154760).
[0013] I dalje postoji hitna i nezadovoljena potreba za novim otvaračima maxi-K kalijumovih kanala koji se mogu koristiti u terapiji fragilnog X sindroma i koji nemaju nedostatke povezane sa BMS-204352.
[0014] Predmetni pronalazak se bavi ovom potrebom i rešava problem obezbeđivanja novih i poboljšanih maksi-K otvarača kalijumovih kanala, za koje je iznenađujuće utvrđeno da pokazuju povoljno snažno stimulativno dejstvo na maksi-K kanale, dok istovremeno ne dovode do proizvoda metaboličke razgradnje koji formiraju kovalentne aduktove sa proteinima (kao u slučaju BMS-204352) i stoga pružaju poboljšani profil neželjenih efekata i omogućavaju hroničnu primenu. Štaviše, pokazuju korisnu rastvorljivost i farmakokinetički profil. Ova svojstva čine jedinjenja ovog pronalaska posebno pogodnim za upotrebu u terapiji, posebno kao hronični lek za lečenje ili prevenciju fragilnog X sindroma i srodnih poremećaja.
[0015] U prvom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje sledeće formule (I)
[0016]
[0019] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X povezanog poremećaja, posebno fragilnog X sindroma.
[0020] U formuli (I), R<1>je izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
[0021] <4>alkilen)-CN, -(C<1-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-COO-(C<1-5>alkil), -(C<1-4>alkilen)-O-CO-(C<1->
[0022] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), i R<5>je grupa R<5A>.
[0023] R<2>je vodonik.
[0024] Prsten A je fenil koji je spojen sa prstenom koji sadrži -CO-NR<2>-.
[0025] Svaki R<3>je nezavisno halogen ili C<1-5>haloalkil.
[0026] Promenljiva n je ceo broj od 0 do 4.
[0027] Jedan od atoma prstena Z<1>, Z<2>i Z<3>je C(-R<6>) ili N, i druga dva od navedenih atoma prstena su svaki C(-R<6>).
[0028] R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1->
[0029] <5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0->
[0030] <4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0->
[0031] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1->
[0032] <5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0->
[0033] <4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1->
[0034] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1->
[0035] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0036] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1->
[0037] <5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1->
[0038] <5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu su karbociklilni deo u navedenom -(C<0->
[0039] <4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc.>
[0040] R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
[0041] <4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0->
[0042] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1->
[0043] <5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0->
[0044] <4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1->
[0045] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1->
[0046] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0047] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1->
[0048] <5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1->
[0049] <5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu su karbociklilni deo u navedenom -(C<0->
[0050] <4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>.
[0051] Svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2->
[0052] <5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0->
[0053] <4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0054] <4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0055] <4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0056] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0->
[0057] <4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), (C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0058] <4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1->
[0059] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0060] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1->
[0061] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu su karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>.
[0062] Svaki R<Cyc>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
[0063] <4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0->
[0064] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1->
[0065] <5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0->
[0066] <4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1->
[0067] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1->
[0068] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0069] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1->
[0070] <5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1->
[0071] <5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil).
[0072] U skladu sa gore opisanim prvim aspektom, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X povezanog poremećaja (posebno fragilnog X sindroma). Shodno tome, pronalazak posebno obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X povezanog poremećaja (kao što je fragilni X sindrom).
[0073] [0025] Fragilni X povezani poremeća koji treba lečiti ili sprečiti u skladu sa ovim pronalaskom može biti, posebno, genetska bolest/poremećaj uzrokovan (ili povezan sa) promenom ili mutacijom u genu za mentalnu retardaciju 1 fragilnog X hromozoma (FMR1) i/ili u genu za mentalnu retardaciju 2 fragilnog X hromozoma (FMR2), kao što je patološki povećan broj CGG ponavljanja (npr. prisustvo oko 45 ili više CGG ponavljanja, posebno oko 55 ili više CGG ponavljanja, posebno više od oko 200 CGG ponavljanja, ili čak više od oko 230 CGG ponavljanja u genu FMR1), ili bolest/poremećaj uzrokovan (ili povezan sa) nedostatkom, odsustvom, funkcionalnim oštećenjem ili disfunkcijom proteina kodiranog genom FMR1, tj. proteina za mentalnu retardaciju fragilnog X hromozoma (FMRP), i/ili proteina kodiranog genom FMR2, posebno bolest/poremećaj uzrokovan (ili povezan sa) promenom ili mutacijom u genu FMR1. Termin "fragilni X povezani poremećaji" se ovde koristi sinonimno i naizmenično sa "fragilnim X spektrom poremećaja". Odgovarajući fragilni X povezani poremećaji opisani su u literaturi, npr. u: Maddalena A et al., Genet Med, 2001, 3(3): 200-5; Monaghan KG et al., Genet Med, 2013, 15(7): 575-86; Mulley JC et al., J Med Genet, 1995, 32(3): 162-9; Gecz J, Ann Hum Genet, 2000, 64(Pt 2): 95-106; Myrick LK et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(4): 949-56; Hagerman PJ et al., Ann N Y Acad Sci, 2015, 1338(1): 58-70; Jacquemont S et al., Eur J Hum Genet, 2011, 19(9); Hall DA et al., Handb Clin Neurol, 2018, 147: 377-91; Hunter JE et al., "FMR1 Disorders", u: Adam M.P. i dr. (eds), GeneReviews, Univerzitet u Vašingtonu, Sijetl (VA), SAD, 1998 (ažurirano u novembru 2019); Lozano R. i dr., Intractable Rare Dis Res, 2014, 3(4): 134-46; i referenca citirane u gore pomenutim publikacijama.
[0074] [0026] Poželjno je da fragilni X povezan poremećaji koji treba lečiti ili sprečiti u skladu sa ovim pronalaskom bude izabran iz fragilnog X sindroma (FXS), sindrom tremora/ataksije povezanim sa fragilnim X sindromom (FXTAS), sindrom primarne insuficijencije jajnika povezane sa fragilnim X sindromom (FXPOI), sindroma policističnih jajnika povezanog sa fragilnim X sindromom, sindrom mentalne retardacije povezane sa fragilnim XE sindromom (FRAXE), kliničkog sindroma povezanog sa patogenim mutacijama u genu FMR1 (posebno takvih mutacija koje dovode do izmenjene funkcije BK kanala; videti, npr., Myrick LK et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(4): 949-56), i kliničkog sindroma povezanog sa patogenim varijacijama u genu KCNMA1 (kao što je, npr., paroksizmalna nekinezigena diskinezija (PNKD), posebno PNKD3, sa ili bez generalizovane epilepsije; videti, npr., Liang L et al., Hum Mol Genet, 2019, 28(17): 2937-51). Poželjnije je da je fragilni X povezani poremećaj izabran iz fragilnog X sindroma (FXS), sindroma tremora/ataksije povezanog sa fragilnim X sindromom (FXTAS), primarne ovarijalne insuficijencije povezane sa fragilnim X sindromom (FXPOI), sindroma policističnih jajnika povezanog sa fragilnim X sindromom i mentalne retardacije povezane sa fragilnim XE sindromom (FRAXE). Još poželjnije je da je fragilni X povezani poremećaj izabran iz fragilnog X sindroma (FXS), sindroma tremora/ataksije povezanog sa fragilnim X sindromom (FXTAS) i primarne ovarijalne insuficijencije povezane sa fragilnim X sindromom (FXPOI). Pa ipak, još poželjnije je da fragilni X povezani poremećaj je fragilni X sindrom.
[0075] Shodno tome, ovaj pronalazak se odnosi, posebno, na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat (ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koji od gore navedenih entiteta u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom) za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X sindroma (FXS), sindroma tremora/ataksije povezanog sa fragilnim X sindromom (FXTAS) ili primarne insuficijencije jajnika povezane sa fragilnim X sindromom (FXPOI), poželjno za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X sindroma.
[0076] U jednom aspektu, ovo obelodanjenje se dalje odnosi na primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (kako je definisano u prvom aspektu pronalaska) kao maksi-K otvarača kalijumovih kanala u istraživanjima, posebno kao jedinjenja za istraživanje za stimulaciju maksi-K kalijumovih kanala. Shodno tome, u drugom aspektu, pronalazak se odnosi na in vitro primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao maksi-K otvarača kalijumovih kanala i, posebno, na in vitro primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao jedinjenja za istraživanje koje deluje kao maksi-K otvarač kalijumovih kanala. Termini "uzorak", "test uzorak" i "biološki uzorak" uključuju, bez ograničenja: ćeliju, ćelijsku kulturu ili ćelijski ili subćelijski ekstrakt; biopsijski materijal dobijen od životinje (npr. čoveka) ili njen ekstrakt; ili krv, serum, plazma, pljuvačka, urin ili bilo koja druga telesna tečnost, ili njihov ekstrakt. Treba razumeti da se termin "in vitro" koristi u ovom specifičnom kontekstu u smislu "van živog ljudskog ili životinjskog tela", što uključuje, posebno, eksperimente izvedene sa ćelijama, ćelijskim ili subćelijskim ekstraktima i/ili biološkim molekulima u veštačkom okruženju kao što je vodeni rastvor ili medijum za kultivaciju koji se može obezbediti, npr., u boci, epruveti, Petrijevoj šolji, mikrotitarskoj ploči itd.
[0077] U trećem aspektu, ovaj pronalazak pruža nova jedinjenja, tj. pronalazak se odnosi na jedinjenje sledeće formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
[0078]
[0081] pri čemu grupe/ promenljive u formuli (la), uključujući posebno prsten A, Z<1>, Z<2>, Z<3>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<5A>, R<6>, R<Cyc>i n, imaju ista značenja, uključujući ista preferirana značenja, kao odgovarajuće grupe/promenljive sadržane u jedinjenju formule (I) prema prvom aspektu pronalaska; i
[0082] pri čemu se sledeći dodatni uslovi primenjuju na jedinjenje formule (la):
[0084] - n je 1, 2, 3 ili 4; i
[0085] - ako n je 1 ili 2, onda je najmanje jedna grupa R<3>različita od halogena.
[0087] Jedinjenja formule (la) mogu se koristiti kao aktivni farmaceutski sastojci, posebno kao maksi-K otvarači kalijumovih kanala. Predmetni pronalazak se stoga takođe odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X povezanog poremećaja (kao što je, npr., fragilni X sindrom (FXS), sindrom tremora/ataksije povezan sa fragilnim X sindromom (FXTAS) ili primarna insuficijencija jajnika povezana sa fragilnim X sindromom (FXPOI)) ili drugih bolesti/poremećaja u kojima su uključeni maksi-K kalijumovi kanali.
[0088] U ovom trećem aspektu, ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Shodno tome, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koji od gore navedenih entiteta i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za primenu kao lek.
[0089] [0032] Posebno, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koji od gore navedenih entiteta i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti/poremećaja izazvanog moždanim udarom (npr. ishemijskim moždanim udarom), povredom ishemijske reperfuzije, ishemijskom bolesti srca, hipertenzijom (npr. parcijalnom hipertenzijom ili arterijskom hipertenzijom), infarktom miokarda, alergijskim rinitisom, astmom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (COPD), multiplom sklerozom, spastičnošću (npr. spastičnošću mišića ili spastičnošću kod subjekta/pacijenta koji pati od multiple skleroze), tremorom, mišićnim poremećajem, diskinezijom, disfunkcijom bešike, prekomerno aktivnom bešikom (OAB), urinarnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), fekalnom inkontinencijom, zatvorom, gastroezofagealnim refluksnim poremećajem (GERD), oštećenom gastrointestinalnom prolazu, hipoaktivnošću detruzora, erektilnom disfunkcijom, respiratornom depresijom izazvanom opioidima, anksioznošću, anksioznim poremećajem (npr. generalizovanim anksioznim poremećajem (GAD) ili socijalnim anksioznim poremećajem (SAD)), poremećajem senzorne obrade (SPD), autizmom, poremećajem iz autističnog spektra, poremećajem socijalne (pragmatične) komunikacije, poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), socijalnom fobijom, intelektualnim invaliditetom, bolom (npr. neuropatskim bolom), epilepsijom, epilepsijom i/ili poremećajem napada (npr. Dravetov sindrom), generalizovanom epilepsijom i paroksizmalnom diskinezijom (GEPD), epilepsijom temporalnog režnja, psihozom, šizofrenijom, negativnim simptomima šizofrenije, kognitivnim oštećenjem kod šizofrenije, Felan-Makdermidovim sindromom, Retovim sindromom, Pit-Hopkinsovim sindromom, sindromom delecije 16p11.2, Vilijams-Bojerenovim sindromom, očnom hipertenzijom otvorenog ugla, glaukomom, tinitusom, dijabetičkom retinopatijom, tokolizom (ili prevencijom prevremenog porođaja), migrenom, Liang-Vangovim sindromom, Smit-Lemli-Opicovim sindromom, Angelmanovim sindromom i Hačinson-Gilfordovim progerijskim sindromom.
[0090] Osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći detaljan opis se odnosi na svaki aspekt ovog pronalaska, uključujući svaki od gore pomenutih prvog, drugog i trećeg aspekta pronalaska.
[0091] Jedinjenja formule (I), kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, biće detaljnije opisani u nastavku:
[0092] U formuli (I), R<1>je izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
[0093] <4>alkilen)-CN (npr., -CH<2>-CN), -(C<1-4>alkilen)-COOH (npr., -CH<2>-COOH), -(C<0-4>alkilen)-COO-(C<1-5>alkil), -(C<1-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), i R<5>je grupa R<5A>.
[0094] Poželjno, R' je C<1-5>alkil, i R<5>je R<5A>. Poželjnije, R<1>je metil ili etil, i R<5>je R<5A>. Još poželjnije, R<1>je metil, i R<5>je R<5A>.
[0095] R<2>je vodonik.
[0096] Prsten A je fenil, pri čemu navdeni fenil je kondenzovan sa prstenom koji sadrži -CO-NR<2>-. Kao što je takođe prikazano u formuli (I), prsten A je stoga kondenzovan sa 5-članim prstenom koji sadrži članove prstena C(=O) i N(-R<2>).
[0097] Kao što je gore objašnjeno, prsten A je fenil koji je kondenzovan sa prstenom koji sadrži -CO-NR<2>-. Prema tome, jedinjenje formule (I) ima sledeću strukturu:
[0100]
[0102] Svaki R<3>je nezavisno halogen (npr., -F, -Cl ili -Br) ili C<1-5>haloalkil (npr., -CF<3>, -CHF<2>ili -CH<2>F). Poželjo, svaki R<3>je -CF<3>.
[0103] n je ceo broj od 0 do 4 (tj.0, 1, 2, 3 ili 4). Poželjno je da n bude 0, 1 ili 2. Još poželjnije je da n bude 1.
[0104] Treba razumeti da n označava broj supstituenata R<3>koji su vezani za prsten A. Ako je n jednako 0, onda prsten A nije supstituisan ni sa jednom grupom R<3>, tj. supstituisan je vodonikom umesto R<3>.
[0105] Kao što je gore objašnjeno, svaki R<3>je nezavisno halogen (npr., -F, -Cl ili -Br) ili C<1-5>haloalkil (npr., -CF<3>, -CHF<2>ili -CH<2>F). Posebno je poželjno da grupa R<3>(ako je n jednako 1), ili barem jedna grupa R<3>(ako je n jednako 2, 3 ili 4), bude -CF<3>. Štaviše, poželjno je da je pomenuti halogen ili pomenuti C<1-5>haloalkil ((ili pomenuti -CF<3>) vezan za prsten A (koji je fenil) na atomu ugljenika prstena u položaju 4, položaju 5, položaju 6 ili položaju 7, poželjnije u položaju 5, položaju 6 ili položaju 7, još poželjnije u položaju 5 ili položaju 6, a još poželjnije u položaju 6, gde je numeracija atoma prstena kao što je ilustrovano na sledeći način:
[0106]
[0108] Dakle, ako je n jednako 1 i R<3>je -CF<3>koji je vezan za prsten A (koji je fenil) u položaju 6, onda jedinjenje formule (I) ima sledeću strukturu:
[0111]
[0113] Jedan od atoma prstena Z<1>, Z<2>i Z<3>je C(-R<6>) ili N, i druga dva atoma prstena su svaki C(-R<6>).
[0114] Poželjno je da jedan od atoma prstena Z<1>i Z<2>je C(-R<6>) ili N, a drugi od navedenih atoma prstena Z<1>i Z<2>je C(-R<6>), i Z<3>je C(-R<6>). Poželjnije je da Z<2>je C(-R<6>) ili N, dok Z<1>i Z<3>su svaki C(-R<6>). NA primer, Z<2>može biti N, dok Z<1>i Z<3>svaki može biti C(-R<6>); u ovom slučaju, jedinjenje formule (I) ima sledeću strukturu:
[0117]
[0119] Još poželjnije je da Z<1>, Z<2>i Z<3>su svaki C(-R<6>). Shodno tome, posebno je poželjno da jedinjenje formule (I) ima sledeću strukturu:
[0122]
[0124] R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1->
[0125] <5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0->4
alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0->
[0126] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1->
[0127] <5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0->
[0128] <4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1->
[0129] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1->
[0130] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0131] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1->
[0132] <5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1->
[0133] <5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterocikiclil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu susvaki opciono supstituisani sa jednom ili više (npr., jednom, dve ili tri) grupa R<Cyc>.
[0134] Poželjno je da je R<4>izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, -O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O(C<1-5>haloalkil) (npr. -OCF<3>), -CN, -SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil (kao što je -(C<0-4>alkilen)-heteroaril; npr. imidazolil), pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0->
[0135] <4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>. Poželjnije je da je R<4>izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, -O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O(C<1-5>haloalkil) (npr. -OCF<3>), -CN, -SO<2>-(C<1-5>alkil), aril, i heteroaril (kao što je npr. imidazolil), pri čemu navedeni aril i navedeni heteroaril su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>(na primer, R<4>može biti N-metilimidazolil, kao što je 1-metilimidazol-2-il, 1-metilimidazol-4-il, ili 1-metilimidazol-5-il). Još poželjnije je da R<4>je halogen (npr. -F, -Cl, -Br ili -I), -CF<3>, ili -CN. Posebno je poželjno da R<4>je -Cl.
[0136] Kao što je gore objašnjeno, R<5>je grupa R<5A>.
[0137] R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
[0138] <4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0->
[0139] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1->5
alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0->
[0140] <4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1->
[0141] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1->
[0142] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0143] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1->
[0144] <5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1->
[0145] <5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više (npr. Jedna,dve ili tri) grupa R<Cyc>.
[0146] Poželjno je da je R<5A>izabran iz grupe koju čine vodonik, -O(C<1-5>alkil), -OH, halogen, C<1->
[0147] <5>haloalkil, -O-(C<1-5>haloalkil), -CN, -CO-(C<1-5>alkil), -COOH, -CO-O-(C<1-5>alkil), -CO-NH<2>, -CO-NH(C<1-5>alkil), i -CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil). Poželjnije je da je R<5A>izabran iz grupe koju čine vodonik, -O(C<1-5>alkil), -OH, halogen, C<1-5>haloalkil, R<5A>je -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>ili -OH. Još poželjnije je da R<5A>je -OCH<3>.
[0148] Svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2->
[0149] <5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0->
[0150] <4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0151] <4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0152] <4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0153] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0->
[0154] <4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0155] <4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1->
[0156] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0157] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1->5
alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklili i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više (npr. jednom, dve ili tri) grupa R<Cyc>.
[0158] Poželjno je da je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2->
[0159] <5>alkenil, C<2-5>alkinil, -OH, -O(C<1-5>alkil), -O(C<1-5>alkilen)-OH, -O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -SH, -S(C<1-5>alkil), -NH<2>, -NH(C<1-5>alkil), -N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -NH-OH, -N(C<1-5>alkil)-OH, -NH-O(C<1-5>alkil), -N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O-(C<1-5>haloalkil), -CN, -CHO, -CO-(C<1-5>alkil), -COOH, -CO-O-(C<1-5>alkil), -O-CO-(C<1-5>alkil), -CO-NH<2>, -CO-NH(C<1-5>alkil), -CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -NH-CO-(C<1-5>alkil), -N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -NH-CO-O-(C<1->
[0160] <5>alkil), -N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -SO<2>-NH<2>, -SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -N(C<1->
[0161] <5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -SO<2>-(C<1-5>alkil), i -SO-(C<1-5>alkil). Poželjno je da je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, -O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O-(C<1->
[0162] <5>haloalkil), i -CN. Još poželjnije je da je svaki R<6>vodonik.
[0163] Svaki R<Cyc>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
[0164] <4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0->
[0165] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1->
[0166] <5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0->
[0167] <4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1->
[0168] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1->
[0169] <5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
[0170] <4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1->
[0171] <5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1->
[0172] <5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil).
[0173] Poželjno je da je svaki R<Cyc>nezavisno izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2->
[0174] <5>alkinil, -OH, -O(C<1-5>alkil), -O(C<1-5>alkilen)-OH, -O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -SH, -S(C<1->
[0175] <5>alkil), -NH<2>, -NH(C<1-5>alkil), -N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -NH-OH, -N(C<1-5>alkil)-OH, -NH-O(C<1->5
alkil), -N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O-(C<1-5>haloalkil), -CN, -CHO, -CO-(C<1-5>alkil), -COOH, -CO-O-(C<1-5>alkil), -O-CO-(C<1-5>alkil), -CO-NH<2>, -CO-NH(C<1-5>alkil), -CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -NH-CO-(C<1-5>alkil), -N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -NH-CO-O-(C<1->
[0176] <5>alkil), -N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -SO<2>-NH<2>, -SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -N(C<1->
[0177] <5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -SO<2>-(C<1-5>alkil), i -SO-(C<1-5>alkil). Poželjnije je da je svaki R<Cyc>nezavisno izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, -OH, -O(C<1-5>alkil), -O(C<1-5>alkilen)-OH, -O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -SH, -S(C<1-5>alkil), -NH<2>, -NH(C<1-5>alkil), -N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O-(C<1-5>haloalkil), i -CN.
[0178] Posebno je poželjno da je jedinjenje formule (I) bilo koje od specifičnih jedinjenja formule (I) opisanih u odeljku Primeri ove specifikacije, bilo u obliku koji nije so ili kao farmaceutski prihvatljiva so ili solvat odgovarajućeg jedinjenja.
[0179] Shodno tome, posebno je poželjno da je jedinjenje formule (I) izabrano iz grupe koju čini: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril; 3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetne kiselin; 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metilindolin-2-on; 6-hloro-3-(2-hloro-5-metoksipiridin-4-il)-3-metilindolin-2-on; 3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-3-metilindolin-2-on; 6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-3-metilindolin-2-on; 6-hloro-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metilindolin-2-on; 6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-3-metilindolin-2-on; 6-hloro-3-(5-metoksi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)-3-metilindolin-2-oi; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
[0180] Pronalazak se dalje odnosi specifično i pojedinačno na svaki stereoizomer gore pomenutih jedinjenja, uključujući posebno svako od ovih jedinjenja koje ima S-konfiguraciju na atomu ugljenika koji nosi R<1>, ili svako od ovih jedinjenja koje ima R-konfiguraciju na atomu ugljenika koji nosi R<1>.
[0181] [0060] Stoga je posebno poželjno da je jedinjenje formule (I) izabrano iz grupe koju čini: (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril; (3R)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril; (3S)-3-allyl-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina; (3R)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina; (3S)-3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metilindolin-2-on; (3R)-6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metilindolin-2-on; (3S)-6-hloro-3-(2-hloro-5-metoksipiridin-4-il)-3-metilindolin-2-on; (3R)-6-hloro-3-(2-hloro-5-metoksipiridin-4-il)-3-metilindolin-2-on; (3S)-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-3-metilindolin-2-on; (3R)-6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-3-metilindolin-2-on; (3S)-6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-3-metilindolin-2-on; (3R)-6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-3-metilindolin-2-on; (3S)-6-hloro-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metilindolin-2-on; (3R)-6-hloro-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metilindolin-2-on; (3S)-6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-3-metilindolin-2-on; (3R)-6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-3-metilindolin-2-on; (3S)-6-hloro-3-(5-metoksi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)-3-metilindolin-2-on; (3R)-6-hloro-3-(5-metoksi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)-3-metilindolin-2-on; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
[0182] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje nova jedinjenja. Shodno tome, u gore pomenutom trećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje sledeće formule (Ia)
[0185]
[0188] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0189] [0062] Kao što je gore opisano, jedinjenja formule (la) mogu se koristiti kao aktivni farmaceutski sastojci, posebno kao maksi-K otvarači kalijumovih kanala. Predmetni pronalazak se stoga takođe odnosi na jedinjenje formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koji od gore navedenih entiteta i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X povezanog poremećaja (kao što je, npr. fragilni X sindrom (FXS), sindrom tremora/ataksije povezan sa fragilnim X sindromom (FXTAS) ili primarna insuficijencija jajnika povezana sa fragilnim X sindromom (FXPOI)) ili drugih bolesti/poremećaja u kojima su uključeni maksi-K kalijumovi kanali. Posebno, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koji od gore navedenih entiteta i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti/poremećaja izazvanog moždanim udarom (npr. ishemijskim moždanim udarom), povredom ishemijske reperfuzije, ishemijskom bolesti srca, hipertenzijom (npr. parcijalnom hipertenzijom ili arterijskom hipertenzijom), infarktom miokarda, alergijskim rinitisom, astmom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (COPD), multiplom sklerozom, spastičnošću (npr. spastičnošću mišića ili spastičnošću kod subjekta/pacijenta koji pati od multiple skleroze), tremorom, mišićnim poremećajem, diskinezijom, disfunkcijom bešike, prekomerno aktivnom bešikom (OAB), urinarne inkontinencije, sindroma iritabilnog creva (IBS), fekalne inkontinencije, konstipacije, gastroezofagealnog refluksnog poremećaja (GERD), oštećenog gastrointestinalnog prolaza, detruzorske podaktivnosti, erektilne disfunkcije, respiratorne depresije izazvane opioidima, anksioznosti, anksioznog poremećaja (npr. generalizovanog anksioznog poremećaja (GAD) ili socijalnog anksioznog poremećaja (SAD)), poremećajem senzorne obrade (SPD), autizmom, poremećajem iz autističnog spektra, poremećajem socijalne (pragmatične) komunikacije, poremećajem pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), socijalnom fobijom, intelektualnim invaliditetom, bolom (npr. neuropatskim bolom), epilepsijom, epilepsijom i/ili poremećajem napada (npr. Dravetov sindrom), generalizovanom epilepsijom i paroksizmalnom diskinezijom (GEPD), epilepsijom temporalnog režnja, psihozom, šizofrenijom, negativnim simptomima šizofrenije, kognitivnim oštećenjem kod šizofrenije, Felan-Makdermidovim sindromom, Retovim sindromom, Pit-Hopkinsovim sindromom, sindromom delecije 16p11.2, Vilijams-Bojerenovim sindromom, očnom hipertenzijom otvorenog ugla, glaukomom, tinitusom, dijabetičkom retinopatijom, tokolizom (ili prevencijom prevremenog porođaja), migrenom. Liang-Vangovim sindromom, Smit-Lemli-Opicovim sindromom, Angelmanovim sindromom i Hačinson-Gilfordovim progerijskim sindromom.
[0190] Grupe/promenljive sadržane u formuli (la), uključujući posebno prsten A, Z<1>, Z<2>, Z<3>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<5A>, R<6>, R<Cyc>i n, imaju ista značenja, uključujući ista preferirana značenja, kao što je opisano i definisano gore u vezi sa jedinjenjem formule (I), pri čemu se sledeći dodatni uslovi primenjuju na jedinjenja formule (la):
[0192] - n je 1, 2, 3 ili 4; i
[0193] - ako n je 1 ili 2, onda je najmanje jedna grupa R<3>različita od halogena.
[0194] Štaviše, u formuli (la), ako n je 1, 2 ili 3, i grupa R<3>je vezana za prsten A u položaju 5 (gde je numeracija atoma prstena kao što je ilustrovano ispod), onda je poželjno da pomenuta grupa R<3>koja je vezana u položaju 5 nije -Br; još poželjnije je da pomenuta grupa R<3>koja je vezana u položaju 5 nije halogen (tj. razlikuje se od halogena):
[0197]
[0199] Kao što je gore objašnjeno, prsten A, Z<1>, Z<2>, Z<3>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<5A>, R<6>, R<CYc>, i n koji se nalaze u jedinjenju formule (Ia) prema trećem aspektu pronalaska imaju ista preferirana značenja kao što je opisano i definisano ovde gore u odnosu na jedinjenje formule (I) prema prvom aspektu pronalaska.
[0200] Posebno je poželjno da je jedinjenje formule (Ia) bilo koje od odgovarajućih specifičnih jedinjenja opisanih u odeljku Primeri ove specifikacije, bilo u obliku koji nije so ili kao farmaceutski prihvatljiva so ili solvat odgovarajućeg jedinjenja.
[0201] Shodno tome, posebno je poželjno da je jedinjenje formule (Ia) izabrano iz grupe koju čini: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril; 3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina; 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on; 3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; 3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
[0202] [0068] Štaviše, pronalazak se takođe odnosi specifično i pojedinačno na svaki stereoizomer gore pomenutih jedinjenja, uključujući posebno svako od ovih jedinjenja koje ima S-konfiguraciju na atomu ugljenika koji nosi R<1>, ili svako od ovih jedinjenja koje ima R-konfiguraciju na atomu ugljenika koji nosi R<1>.
[0203] Stoga je posebno poželjno da je jedinjenje formule (Ia) izabrano iz grupe koju čini: (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril; (3R)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril; (3S)-3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina; (3R)-2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina; (3S)-3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on; (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3S)-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; (3R)-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
[0204] [0070] Za stručnjaka u oblasti sintetičke hemije, različiti načini za pripremu jedinjenja formule (I) ili (Ia) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata biće lako očigledni. Za primer, jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti u skladu sa, ili analogno, sintetičkim putevima opisanim u nastavku u odeljku Primeri. Konkretno, jedinjenja formule (I) ili (Ia) mogu se sintetizovati u skladu sa opštim postupcima opisanim u sledećim šemama 1, 2, 7 i 8 (referentna jedinjenja za pripremu su opisana u šemama 3 do 6).
[0207]
[0209] Korak 1: U smešu fenilacetatnog estra (1, 5 mmol, 1 ekv) i derivata 1-fluoro-2-nitrobenzena (1.2 ekv) u inertnom rastvaraču kao što je THF (40 mL) ohlađenom na -40°C dodata je baza kao što je LiHMDS (1.3 ekv). Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana dok se reakcija ne završi. Reakcija se gasi dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahuje etil acetatom. Organska faza se ispere zasićenim rastvorom soli, suši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira i isparava. Hromatografija ostatka preko silika gela (eluent: gradijent petrolej etar/etil acetat) daje proizvod 2.
[0210] Korak 2: U mešani rastvor 2 (1 mmol, 1 ekv) i alkil ili aril halid, R<1>-X (6 ekv) u inertnom rastvaraču kao što je DMF (5 mL), ohlađen na ledu, dodaje se deprotonirajuće sredstvo kao što je NaH (1.5 ekv). Smeša je mešana na ledu za 0.5 hr, zatim zagrevana do 50 °C i mešana dok se reakcija ne završi. Reakcija je ohlađena na ledu, ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i isparavana. Hromatografija ostatka preko silika gela (eluent: gradijent petrolej etar/etil acetat) daje proizvod 3.
[0211] [0073] Korak 3: Rastvoru 3 (0.5 mmol, 1 ekv) u smeši etanol/voda dodat je redukcioni agens kao što je natrijum ditionit (10 ekv) i smeša je mešana na 80 °C dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar/etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 4.
[0214]
[0216] Korak 1: U rastvor etil 2-(heteroaril)acetata 1 (10 mmol, 1 ekv) u THF (10 mL) je dodat u kapima deprotonirajuće sredstvo kao što je NaH (1 ekv) na -50 °C pod N<2>. Smeša je mešana za 1 h. Alkil jodid, R'-X, (5 ekv) je dodavan polako i reakciona smeša je zagrevana do -10 °C, i mešana dok se reakcija ne završi. Voda (20 mL) je dodata na 0°C, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije proizvod 2.
[0217] Korak 2: U rastvor etil 2-(heteroaril)acetata 2 (5 mmol, 1 ekv) i derivata 1-fluoro-2-nitrobenzena (1.02 ekv) u THF (5 mL) dodaje se deprotonirajuće sredstvo kao što je KOtBu (1.5 ekv). Smeša je mešana na 25 °C dok se reakcija ne završi. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog NH<4>Cl na 0°C i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobije proizvod 3.
[0218] Korak 3: U rastvor jedinjenja 3 (3 mmol, 1 ekv) u AcOH (10 mL) dodaje se Fe (10 ekv) i smeša se meša na 50 °C dok se reakcija ne završi. Smeša se filtrira, koncentruje pri sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobio proizvod 4.
[0219]
[0221] Korak 1: Smeši derivata etil fenilacetata 1 (5 mmol, 1 ekv) i derivata 2-hloro-3-nitropiridina (1.02 ekv) u THF (10 mL) dodaje se deprotonirajuće sredstvo kao što je t-BuOK (1.5 ekv) na 0°C pod N<2>. Smeša se meša na 25°C dok se reakcija ne završi. Smeša se filtrira i koncentruje pri sniženom pritisku, i ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobio proizvod 2.
[0222] Korak 2: Smeši 2 (1 mmol, 1 ekv) i Mel (6 ekv) u DMF (5 mL) dodaje se deprotonirajuće sredstvo kao što je NaH (1.5 ekv) na 0°C pod N<2>. Smeša je mešana na 0 °C za 0.5 h i zatim zagrevana do 50 °C i mešana dok se reakcija ne završi. Reakcija se gasi vodom, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na<2>SO<4>, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobio proizvod 3.
[0223] Korak 3: Smeši 3 (1 mmol, 1 ekv) u AcOH (5 mL) je dodato Fe (10 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 60 °C dok se reakcija ne završi. Smeša se filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobio proizvod 4.
[0224]
[0226] Korak 1: U rastvor derivata hidroksibenzaldehida 1 (50 mmol, 1 ekv) u DCM (150 mL) dodat je BF<3>.Et<2>O (0.1 ekv) i smeša je mešana na 15 °C za 0.5 hr. U smešu je dodat u kapima 2-diazoacetatni estar (1.7 ekv) i smeša je mešana na 15 °C dok se reakcija ne završi. Smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je dodat u kapima u koncentrovanu H<2>SO<4>i mešana je 15 °C dok se reakcija ne završi. Smeša je dodata u zasićeni rastvor NaHCO<3>da se podesi pH do 8 i ektrahovana je sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i isparavana. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent, petrolej etar/etil acetat, gradijent) da bi se dobio proizvod 2.
[0227] Korak 2: U rastvor zaštićenog benzofuran-3-karboksilata 2 (10 mmol, 1 ekv) u MeOH (50 mL) je dodat Mg (5 ekv) i smeša je mešana na 15°C dok se reakcija ne završi. Vodeni rastvor HCl (1 N, 100 mL) je dodat na 0 °C, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent, petrolej etar/etil acetat, gradijent) da bi se dobio proizvod 3.
[0228] Korak 3: U rastvor zaštićenog 2,3-dihidrobenzofuran-3-karboksilata 3 (1 mmol, 1 ekv) ohlađenog do 0 °C u inertnom rastvaraču kao što je DMF (5 mL) dodaje se deprotonirajuće sredstvo kao što je NaH (1.5 ekv) polako na 0 °C, i smeša je mešana na 0 °C za 0.5 hr. U smeša je dodat u kapima reagens 1-fluoro-2-nitrobenzen (1.2 ekv) na 0 °C i smeša je mešana na 15 °C dok se reakcija ne završi. Smeša je ugašena dodavanjem vode (50 mL) na 0°C i ektrahovana je sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar / etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 4.
[0229] Korak 4: Smeša 2,3-dihidrobenzofuran-3-karboksilata 4 (1 mmol, 1 ekv) i Na<2>S<2>O<4>(10 ekv) u EtOH (10 mL) i H<2>O (2 mL) je mešana na 80 °C dok se reakcija ne završi. Smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar / etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 5.
[0232]
[0235] Korak 1: U mešanu smešu arilprop-2-enske kiseline 1 (40 mmol, 1 ekv) i (COCl)<2>(5 ekv) u DCM (70 mL) ohlađenu na ledu dodat je DMF (0.3 ekv) i smeša je mešana na 0°C za 1 h. Rastvarač je ispario i ostatak je rastvoren u DCM i dodat je derivat 2-bromoanilin (1.2 ekv) i TEA (2 ekv) na 0 °C. Zatim je smeša mešana dok se reakcija ne završi. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar / etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 2.
[0236] Korak 2: U mešani rastvor 2 (30 mmol, 1 ekv) u inertnom rastvaraču kao što je THF (140 mL) dodaje se deprotonirajuće sredstvo kao što je NaH (3 ekv) na 0 °C. Dodaje se benzilni halid, kao što je parametoksibenzil hlorid (2.5 ekv) i smeša je zagrevana do 15°C i mešana dok reakcija nije završena. Smeša je razblažena sa vodom I ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku.
[0237] Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar / etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 3.
[0238] Korak 3: Smeša 3 (6 mmol, 1 ekv), K<2>CO<3>(3 ekv), CH<2>Br<2>(8 ekv) i pogodan katalizator kao što je [2-(2-aminofenil)fenil]-hloro-paladijum; triterc-butilfosfan (0.15 ekv) u DMA (50 mL) se degazira i pročišćava sa N<2>. Smeša je zatim mešana na 130 °C pod atmosferom N<2>dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša se razblaži vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobije proizvod 4.
[0239] Korak 4: Rastvoru 4 (1 mmol, 1 ekv) u DCM (5 mL) je dodat TFA (100 ekv) i TfOH (20 ekv). Smeša je mešana na 50 °C dok se reakcija ne završi. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar / etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 5.
[0241]
[0243] Korak 1: U smešu derivata 2-bromobenzojeve kiseline 1 (50 mmol, 1 ekv) i CuBr (0.056 ekv) u etil 3-oksobutanoatu (13.42 ekv) je dodat NaH (2.4 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 80 °C dok se reakcija ne završi. Smeša je nasuta u vodu i isprana sa EtOAc.
[0244] Vodena faza je zakiseljena do pH 1 sa koncentrovanom HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Prečišćavanje ostatka trituracijom ili hromatografijom da se dobije proizvod 2.
[0245] Korak 2: U rastvor derivata benzojeve kisleine 2 (25 mmol, 1 ekv) u MeOH (40 mL) je dodat u kapima SOCl<2>(5 ekv). Smeša je mešana na 60 °C dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobije proizvod 3.
[0246] Korak 3: U smešu derivata diestra 3 (10 mmol, 1 ekv) i reagensa 1-hloro-2-nitrobenzena (1.02 ekv) u THF (30 mL) je dodat t-BuOK (2 ekv) u jednoj porciji na 25 °C pod N<2>. Smeša je mešana na 25°C dok se reakcija ne završi. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku.Ostatak je prečišćen na koloni da bi se dobio proizod 4.
[0247] Korak 4: U smešu estra 4 (8 mmol, 1 ekv) u THF (30 mL) je dodat LiHMDS (1.3 ekv) na -78°C pod N<2>. Smeša je mešana na -78 °C za 30 min. NFSI (1.02 ekv) je dodat i smeša je mešana dok se reakcija ne završi. Smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio proizvod 5.
[0248] Korak 5: U smešu alfafluoro estra 5 (1 mmol, 1 ekv) u AcOH (3 mL) je dodato Fe (10 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 60 °C dok se reakcija ne završi. Smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio proizvod 6.
[0249] Korak 6: Rastvor 3-fluoroindolinona 6 (0.5 mmol, 1 ekv) u AcOH (2 mL) i HCl (1 mL) je mešan na 100 °C za 1.5 sat. Smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom i ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio proizvod 7.
[0250]
[0252] Korak 1: U rastvor derivata indolin-2,3-diona 1 (5 mmol, 1 ekv) u THF (10 mL) je polako dodato deprotonirajuće sredstvo kao što je NaH (1.5 ekv) na 0 °C, i smeša se meša 1 sat. Rastvor heteroaril Grinjarovog reagensa, pripremljen pod standardnim uslovima, dodaje se pod N<2>i smeša je mešana na 15 °C dok se reakcija ne završi. Smeša se razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar / etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 2.
[0253] Korak 2: Rastvoru indolin-2-ona 2 (0.5 mmol, 1 ekv) u DCM (5 mL) je dodat SOCl<2>(5 ekv). Smeša je mešana na 50 °C pod N<2>dok se reakcija ne završi. Reakcija je ugašena sa vodom I ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom preko silika gela (eluent petrolej etar / etil acetat gradijent) da bi se dobio proizvod 3.
[0254] Korak 3: Rastvoru 3-hloro-indolin-2-ona 3 (0.5 mmol, 1 ekv) u THF ohlađenom na 0 °C je dodat u kapima trialkil aluminijum, u inertnom rastvaraču (8 ekv). Smeša je zagrevana do 50 °C i mešana sa N<2>dok se reakcija ne završi. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom (10 mL), osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom da se dobije proizvod 4.
[0255]
[0257] U rastvor 1 (0.1 mmol, 1 ekv) u DMF (1 mL) je dodat katalizartor koa što je paladijum bis(tri-terc-butylfosaan) (1 ekv) i derivat tributilstanil heteroaril (1.5 ekv). Smeša je mešana na 110 °C pod N<2>ok se reakcija nije završila. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH<4>Cl, i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena prekoNa<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom da bi se dobio proizvod 2.
[0258] Sledeće definicije se primenjuju u celoj ovoj specifikaciji i zahtevima, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0259] Termin "ugljovodonična grupa" odnosi se na grupu koja se sastoji od atoma ugljenika i atoma vodonika.
[0260] Termin "aliciklični" se koristi u vezi sa cikličnim grupama i označava da je odgovarajuća ciklična grupa nearomatična.
[0261] Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na monovalentnu zasićenu acikličnu (tj. necikličnu) ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata. Shodno tome, "alkil" grupa ne sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik. "C<1-5>alkil" denotes označava alkil grupu koja ima 1 do 5 atoma ugljenika. Poželjne primerne alkil grupe su metil, etil, propil (npr. n-propil ili izopropil) ili butil (npr. n-butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil). Osim ako nije drugačije definisano, termin "alkil" se poželjno odnosi na C<1-4>alkil, poželjnije na metil ili etil, a još poželjnije na metil.
[0262] Kako se ovde koristi, termin "alkenil" se odnosi na monovalentnu nezasićenu acikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata i sadrži jednu ili više (npr. jednu ili dve) dvostruke veze ugljenik-ugljenik, dok ne sadrži nijednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Termin "C<2-5>alkenil" označava alkenil grupu koja ima 2 do 5 atoma ugljenika. Poželjne primerne alkenil grupe su etenil, propenil (npr. prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il ili prop-2-en-1-il), butenil, butadienil (npr. buta-1,3-dien-1-il ili buta-1,3-dien-2-il), pentenil ili pentadienil (npr. izoprenil). Osim ako nije drugačije definisano, termin "alkenil" se poželjno odnosi na C<2-4>alkenil.
[0263] Kako se ovde koristi, termin "alkinil" se odnosi na monovalentnu nezasićenu acikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata i sadrži jednu ili više (npr. jednu ili dve) trostrukih veza ugljenik-ugljenik i opciono jednu ili više (npr. jednu ili dve) dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Termin "C<2-5>alkinil" označava alkinil grupu koja ima 2 do 5 atoma ugljenika. Poželjne primerne alkinil grupe su etinil, propinil (npr. propargil) ili butinil. Osim ako nije drugačije definisano, termin "alkinil" se poželjno odnosi na C<2-4>alkinil.
[0264] Kako se ovde koristi, termin "alkilen" se odnosi na alkandiil grupu, tj. dvovalentnu zasićenu acikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata. "C<1-5>alkilen" označava alkilensku grupu koja ima 1 do 5 atoma ugljenika, a termin "C<0-4>alkilen" ukazuje na to da je prisutna kovalentna veza (što odgovara opciji "C<0>alkilen") ili C<1-4>alkilen. Poželjne primerne alkilenske grupe su metilen (-CH<2>-), etilen (npr. -CH<2>-CH<2>- ili -CH(-CH<3>)-), propilen (npr. -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH(-CH<2>-CH<3>)-, -CH<2>-CH(-CH<3>)-, ili -CH(-CH<3>)-CH<2>-), ili butilen (npr. -CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-). Osim ako nije drugačije definisano, termin "alkilen" se poželjno odnosi na C<1-4>alkilen (uključujući posebno linearni C<1-4>alkilen), poželjnije na metilen ili etilen, a još poželjnije na metilen.
[0265] Kako se ovde koristi, termin "alkenilene" se odnosi na alkenilensku grupu, tj. dvovalentnu nezasićenu acikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata i sadrži jednu ili više (npr. jednu ili dve) dvostruke veze ugljenik-ugljenik, dok ne sadrži nijednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. "C<2-5>alkenilen" označava alkenilensku grupu koja ima 2 do 5 atoma ugljenika. "C<2-3>alkenilen" se odnosi na alkenilen grupu koja ima 2 ili 3 atoma ugljenika, kao što je npr. -CH=CH-, -CH<2>-CH=CH- ili -CH=CH-CH<2>-.
[0266] Kako se ovde koristi, termin "karbociklil" se odnosi na ugljovodonična prstenasta grupa, uključujući monociklične prstenove, kao i premošćene prstenove, spiro prstenove i/ili kondenzovane prstenaste sisteme (koji mogu biti sastavljeni, npr. od dva ili tri prstena), pri čemu navedena prstenasta grupa može biti zasićena, delimično nezasićena (tj. nezasićena, ali ne aromatična) ili aromatična. Osim ako nije drugačije definisano, "karbociklil" se poželjno odnosi na aril, cikloalkil ili cikloalkenil.
[0267] [0107] Kako se ovde koristi, termin "heterociklil" se odnosi na prstenastu grupu, uključujući monociklične prstenove, kao i premošćene prstenove, spiro prstenove i/ili kondenzovane prstenaste sisteme (koji mogu biti sastavljeni, npr. od dva ili tri prstena), gde navedena prstenasta grupa sadrži jedan ili više (kao što su, npr. jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, a preostali atomi prstena su atomi ugljenika, gde jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) mogu opciono biti oksidovani, gde jedan ili više atoma ugljenika u prstenu mogu opciono biti oksidovani (tj. da bi se formirala okso grupa), i dalje gde navedena prstenasta grupa može biti zasićena, delimično nezasićena (tj. nezasićena, ali ne aromatična) ili aromatična. Na primer, svaki prsten koji sadrži heteroatom u navedenoj prstenastoj grupi može da sadrži jedan ili dva atoma i/ili jedan ili dva atoma S (koji opciono mogu biti oksidovani) i/ili jedan, dva, tri ili četiri atoma N (koji opciono mogu biti oksidovani), pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom od 1 do 4 i da postoji najmanje jedan atom ugljenika u prstenu (koji opciono može biti oksidovan) u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom. Osim ako nije drugačije definisano, "heterociklil" se poželjno odnosi na heteroaril, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil.
[0268] Kako se ovde koristi, termin "aril" se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu prstenastu grupu, uključujući monociklične aromatične prstenove, kao i premošćene prstenaste i/ili kondenzovane prstenaste sisteme koji sadrže najmanje jedan aromatični prsten (npr. prstenasti sistemi sastavljeni od dva ili tri kondenzovana prstena, gde je najmanje jedan od ovih kondenzovanih prstenova aromatičan; ili premošćeni prstenasti sistemi sastavljeni od dva ili tri prstena, gde je najmanje jedan od ovih premošćenih prstenova aromatičan). Ako je aril premošćeni i/ili kondenzovani prstenasti sistem koji sadrži, pored jednog ili više aromatičnih prstenova, najmanje jedan nearomatični prsten (npr. zasićeni prsten ili nezasićeni aliciklični prsten), onda jedan ili više atoma ugljenika u prstenu u svakom nearomatičnom prstenu mogu opciono biti oksidovani (tj. da bi se formirala okso grupa). "Aril" može, npr., da se odnosi na fenil, naftil, dialinil (tj. 1,2-dihidronaftil), tetralinil (tj. 1,2,3,4-tetrahidronaftil), indanil, indenil (npr. 1H-indenil), antracenil, fenantrenil, 9H-fluorenil ili azulenil. Osim ako nije drugačije definisano "aril" poželjno ima 6 do 14 atoma u prstenu, poželjnije 6 do 10 atoma u prstenu, još poželjnije se odnosi na fenil ili naftil, a najpoželjnije se odnosi na fenil.
[0269] [0109] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" odnosi se na aromatičnu prstenastu grupu, uključujući monociklične aromatične prstenove, kao i premošćene prstenaste i/ili kondenzovane prstenaste sisteme koji sadrže najmanje jedan aromatični prsten (npr. prstenaste sisteme sastavljene od dva ili tri kondenzovana prstena, gde je najmanje jedan od ovih kondenzovanih prstenova aromatičan; ili premošćene prstenaste sisteme sastavljene od dva ili tri prstena, gde je najmanje jedan od ovih premošćenih prstenova aromatičan), gde navedena aromatična prstenasta grupa sadrži jedan ili više (kao što su, npr., jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika, gde jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) mogu opciono biti oksidovani, i dalje gde jedan ili više atoma ugljenika u prstenu mogu opciono biti oksidovani (tj. da bi se formirala okso grupa). Na primer, svaki prsten koji sadrži heteroatom, koji se nalazi u navedenoj aromatičnoj prstenastoj grupi, može da sadrži jedan ili dva atoma O i/ili jedan ili dva atoma S (koji opciono mogu biti oksidovani) i/ili jedan, dva, tri ili četiri atoma N (koji opciono mogu biti oksidovani), pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom od 1 do 4 i da postoji najmanje jedan atom ugljenika u prstenu (koji opciono može biti oksidovan) u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom. "Heteroaril" može, npr. da se odnosi na tienil (tj. tiofenil), benzo[b]tienil, nafto[2,3-b]tienil, tiantrenil, furil tj. furanil), benzofuranil, izobenzofuranil, hromanil, hromenil (npr.2H-1-benzopiranil ili 4H-1-benzopiranil), izohromenil (npr. 1H-2-benzopiranil), hromonil, ksantenil, fenoksatinil, pirolil (npr. 1H-pirolil), imidazolil, pirazolil, piridil (tj. piridinil; npr.2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil), pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil (npr., 3H-indolil), izoindolil, indazolil, indolizinil, purinil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, cinolinil, pteridinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil (npr., [1,10]fenantrolinil, [1,7]fenantrolinil, ili [4,7]fenantrolinil), fenazinil, tiazolil, izotiazolil, fenotiazinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr. 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil (tj. furazanil) ili 1,3,4-oksadiazolil), tiadiazolil (npr.
[0270] 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil ili 1,3,4-tiadiazolil), fenoksazinil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil (npr. pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il), 1,2-benzoizoksazol-3-il, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, benzo[b]tiofenil (tj. benzotienil), triazolil (npr., 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, 1H-1,2,4-triazolil, ili 4H-1,2,4-triazolil), benzotriazolil, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, triazinil (npr., 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, ili 1,3,5-triazinil), furo[2,3-c]piridinil, dihidrofuropiridinil (npr., 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridinil ili 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridinil), imidazopiridinil (npr., imidazo[1,2-a]piridinil ili imidazo[3,2-a]piridinil), hinazolinil, tienopiridinil, tetrahidrotienopiridinil (npr., 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil), dibenzofuranil, 1,3-benzodioksolil, benzodioksanil (npr., 1,3-benzodioksanil ili 1,4-benzodioksanil), ili kumarinil. Osim ako nije drugačije definisano, termin "heteroaril" se poželjno odnosi na 5- do 14-člani (poželjnije 5- do 10-člani) monociklični prsten ili fuzioni sistem prstena koji sadrži jedan ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, gde su jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) opciono oksidovani, i gde su jedan ili više atoma ugljenika u prstenu opciono oksidovani; još poželjnije, "heteroaril" se odnosi na 5- ili 6-člani monociklični prsten koji sadrži jedan ili više (npr. jedan, dva ili tri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, gde su jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) opciono oksidovani, i gde su jedan ili više atoma ugljenika u prstenu opciono oksidovani. Štaviše, osim ako nije drugačije definisano, posebno poželjni primeri "heteroarila" uključuju piridinil (npr. 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil), imidazolil, tiazolil, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, tienil (tj. tiofenil) ili pirimidinil.
[0271] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkil" se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu prstenastu grupu, uključujući monociklične prstenove, kao i premošćene prstenove, spiro prstenove i/ili kondenzovane prstenaste sisteme (koji mogu biti sastavljeni, npr., od dva ili tri prstena; kao što je, npr., kondenzovani prstenasti sistem sastavljen od dva ili tri kondenzovana prstena). "Cikloalkil" može, npr., da se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, dekalinil (tj. dekahidronaftil) ili adamantil. Osim ako nije drugačije definisano, "cikloalkil" se poželjno odnosi na C<3-11>cikloalkil, i poželjnije se odnosi na C<3-7>cikloalkil. Posebno poželjan "cikloalkil" je monociklični zasićeni ugljovodonični prsten koji ima 3 do 7 članova prstena. Štaviše, osim ako nije drugačije definisano, posebno poželjni primeri "cikloalkila" uključuju cikloheksil ili ciklopropil, posebno cikloheksil.
[0272] [0111] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil" se odnosi na zasićenu prstenastu grupu, uključujući monociklične prstenove, kao i premošćene prstenove, spiro prstenove i/ili kondenzovane prstenaste sisteme (koji mogu biti sastavljeni, npr., od dva ili tri prstena; kao što je, npr., kondenzovani prstenasti sistem sastavljen od dva ili tri kondenzovana prstena), gde navedena prstenasta grupa sadrži jedan ili više (kao što je, npr., jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika, gde jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) mogu opciono biti oksidovani, i dalje gde jedan ili više atoma ugljenika u prstenu mogu opciono biti oksidovani (tj. da bi se formirala okso grupa). Na primer, svaki prsten koji sadrži heteroatom, koji se nalazi u navedenoj zasićenoj prstenastoj grupi, može da sadrži jedan ili dva atoma O i/ili jedan ili dva atoma S (koji opciono mogu biti oksidovani) i/ili jedan, dva, tri ili četiri atoma N (koji opciono mogu biti oksidovani), pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom od 1 do 4 i da postoji najmanje jedan atom ugljenika u prstenu (koji opciono može biti oksidovan) u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom. "Heterocikloalkil" može, npr., da se odnosi na aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, diazepanil (npr. 1,4-diazepanil), oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, morfolinil (npr. morfolin-4-il), tiomorfolinil (npr. tiomorfolin-4-il), oksazepanil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, 1,3-dioksolanil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, oksepanil, tiiranil, tietanil, tetrahidrotiofenil (tj. tiolanil), 1,3-ditiolanil, tianil, tiepanil, dekahidrohinolinil, dekahidroizohinolinil ili 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il. Osim ako nije drugačije definisano, "heterocikloalkil" se poželjno odnosi na zasićenu prstenastu grupu od 3 do 11 članova, koja je monociklični prsten ili kondenzovani prstenasti sistem (npr. kondenzovani prstenasti sistem sastavljen od dva kondenzovana prstena), gde navedena prstenasta grupa sadrži jedan ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, gde su jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) opciono oksidovani, i gde su jedan ili više atoma ugljenika u prstenu opciono oksidovani; još poželjnije, "heterocikloalkil" se odnosi na zasićenu monocikličnu prstenastu grupu od 5 do 7 članova koja sadrži jedan ili više (npr. jedan, dva ili tri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, gde su jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) opciono oksidovani, i gde su jedan ili više atoma ugljenika u prstenu opciono oksidovani. Štaviše, osim ako nije drugačije definisano, posebno važni primeri "heterocikloalkila" uključuju tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinil ili tetrahidrofuranil.
[0273] [0112] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkenil" odnosi se na nezasićenu alicikličnu (nearomatičnu) ugljovodoničnu prstenastu grupu, uključujući monociklične prstenove, kao i premošćene prstenove, spiro prstenove i/ili kondenzovane prstenaste sisteme (koji mogu biti sastavljeni, npr. od dva ili tri prstena; kao što je, npr. kondenzovani prstenasti sistem sastavljen od dva ili tri kondenzovana prstena), pri čemu navedena ugljovodonična prstenasta grupa sadrži jednu ili više (npr. jednu ili dve) dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i ne sadrži nijednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. "Cikloalkenil" može npr. da se odnosi na ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptenil, ili cikloheptadienil. Osim ako nije drugačije definisano, "cikloalkenil" se poželjno odnosi na C<3-11>cikloalkenil, i oš poželjnije se odnosi na C<3-7>cikloalkenil. Posebno poželjan "cikloalkenil" je monociklični nezasićeni aliciklični ugljovodonični prsten koji ima 3 do 7 članova prstena i sadrži jednu ili više (npr. jednu ili dve; poželjno jednu) dvostrukih veza ugljenik-ugljenik.
[0274] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkenil" se odnosi na nezasićenu alicikličnu (nearomatičnu) prstenastu grupu, uključujući monociklične prstenove, kao i premošćene prstenove, spiro prstenove i/ili kondenzovane prstenaste sisteme (koji mogu biti sastavljeni, npr. od dva ili tri prstena; kao što je, npr. kondenzovani prstenasti sistem sastavljen od dva ili tri kondenzovana prstena), gde navedena prstenasta grupa sadrži jedan ili više (kao što je, npr. jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, a preostali atomi prstena su atomi ugljenika, gde jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) mogu opciono biti oksidovani, gde jedan ili više atoma ugljenika u prstenu mogu opciono biti oksidovani (tj. da bi se formirala okso grupa), i dalje gde navedena prstenasta grupa sadrži najmanje jednu dvostruku vezu između susednih atoma prstena i ne sadrži nijednu trostruku vezu između susednih atoma prstena. Na primer, svaki prsten koji sadrži heteroatom, koji se nalazi u navedenoj nezasićenoj alicikličnoj prstenastoj grupi, može da sadrži jedan ili dva atoma O i/ili jedan ili dva atoma S (koji opciono mogu biti oksidovani) i/ili jedan, dva, tri ili četiri atoma N (koji opciono mogu biti oksidovani), pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom od 1 do 4 i da postoji najmanje jedan atom ugljenika u prstenu (koji opciono može biti oksidovan) u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom. "Heterocikloalkenil" može npr. da se odnosi na imidazolinil (npr. 2-imidazolinil (tj.
[0275] 4,5-dihidro-1H-imidazolil), 3-imidazolinil, ili 4-imidazolinil), tetrahidropiridinil (npr. 1,2,3,6-tetrahidropiridinil), dihidropiridinil (npr. 1,2-dihidropiridinil ili 2,3-dihidropiridinil), piranil (npr.
[0276] 2H-piranil ili 4H-piranil), tiopiranil (npr. 2H-tiopiranil ili 4H-tiopiranil), dihidropiranil, dihidrofuranil, dihidropirazolil, dihidropirazinil, dihidroizoindolil, oktahidrohinolinil (npr.
[0277] 1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidrohinolinil), ili oktahidroizohinolinil (npr. 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizohinolinil). Osim ako nije drugačije definisano, "heterocikloalkenil" se poželjno odnosi na nezasićenu alicikličnu prstenastu grupu od 3 do 11 članova, koja je monociklični prsten ili kondenzovani sistem prstena (npr. kondenzovani sistem prstena sastavljen od dva kondenzovana prstena), gde navedena prstenasta grupa sadrži jedan ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma prstena nezavisno izabranih od O, S i N, gde su jedan ili više atoma S prstena (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N prstena (ako su prisutni) opciono oksidovani, gde su jedan ili više atoma ugljenika u prstenu opciono oksidovani, i gde navedena prstenasta grupa sadrži najmanje jednu dvostruku vezu između susednih atoma prstena i ne sadrži nijednu trostruku vezu između susednih atoma prstena; poželjnije, "heterocikloalkenil" se odnosi na 5 do 7-članu monocikličnu nezasićenu nearomatičnu prstenastu grupu koja sadrži jedan ili više (npr. jedan, dva ili tri) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od O, S i N, gde su jedan ili više atoma S u prstenu (ako su prisutni) i/ili jedan ili više atoma N u prstenu (ako su prisutni) opciono oksidovani, gde su jedan ili više atoma ugljenika u prstenu opciono oksidovani, i gde navedena prstenasta grupa sadrži najmanje jednu dvostruku vezu između susednih atoma u prstenu i ne sadrži nijednu trostruku vezu između susednih atoma u prstenu.
[0278] Kako se ovde koristi, termin "halogen" se odnosi na fluoro (-F), hloro (-CI), bromo (-Br), ili jodo (-I).
[0279] Kako se ovde koristi, termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više (poželjno 1 do 6, još poželjnije 1 do 3) atoma halogena koji su nezavisno izabrani iz fluora, hlora, broma i joda, i poželjno su svi atomi fluora. Biće jasno da je maksimalan broj atoma halogena ograničen brojem raspoloživih mesta za vezivanje i, stoga, zavisi od broja atoma ugljenika koji se nalaze u alkilnom delu haloalkil grupe. "Haloalkil" može npr. da se odnosi na -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -CF<2>-CH<3>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<2>-CH<3>, -CH<2>-CF<2>-CF<3>, ili -CH(CF<3>)<2>. Posebno poželjna "haloalkil" grupa je -CF<3>.
[0280] Termin "veza" i "kovalentna veza" se ovde koriste sinonimno, osim ako nije izričito drugačije naznačeno ili ako to ne protivreči kontekstu.
[0281] Kako se ovde koriste, termini "opcionalna", "opciona" i "može" označavaju da naznačena karakteristika može biti prisutna, ali može i da bude odsutna. Kad god se koristi termin "opciono", "po želji" ili "može" ovaj pronalazak se posebno odnosi na obe mogućnosti, tj. da je odgovarajuća karakteristika prisutna ili, alternativno, da je odgovarajuća karakteristika odsutna. Na primer, izraz "X je opciono supstituisan sa Y" (ili "X može biti supstituisan sa Y") znači da je X ili supstituisan sa Y ili nije supstituisan. Slično tome, ako je komponenta kompozicije naznačena kao "optionalna", pronalazak se posebno odnosi na obe mogućnosti, tj. da je odgovarajuća komponenta prisutna (sadržana u kompoziciji) ili da je odgovarajuća komponenta odsutna iz kompozicije.
[0282] [0118] Različite grupe se u ovoj specifikaciji nazivaju "opciono supstituisan". Generalno, ove grupe mogu nositi jedan ili više supstituenata, kao što su, npr., jedan, dva, tri ili četiri supstituenta. Treba razumeti da je maksimalan broj supstituenata ograničen brojem mesta za vezivanje dostupnih na supstituisanom delu. Osim ako nije drugačije definisano, "opciono supstituisane" grupe na koje se odnosi u ovoj specifikaciji poželjno nose ne više od dva supstituenta i mogu, posebno, nositi samo jedan supstituent. Štaviše, osim ako nije drugačije definisano, poželjno je da opcioni supstituenti budu odsutni, tj. da odgovarajuće grupe nisu supstituisane.
[0283] Stručnjak će razumeti da se supstituentske grupe sadržane u jedinjenjima ovog pronalaska mogu vezati za ostatak odgovarajućeg jedinjenja preko više različitih položaja odgovarajuće specifične supstituentske grupe. Osim ako nije drugačije definisano, preferirani položaji vezivanja za različite specifične supstituentske grupe su kao što je ilustrovano u Primerima.
[0284] Kako se ovde koristi, osim ako nije eksplicitno drugačije naznačeno ili ako kontekst ne protivreči, termini "jedan, " taj/ta/to" se koriste naizmenično sa "jedno ili više" i "najmanje jedno". Stoga na primer, kompozicija sadrži "jedno" jedinjenje formule (I) može se tumačiti kao da se odnosi na kompoziciju koji sadrži "jedno ili više" jedinjenja formule (I).
[0285] Kako se ovde koristi, termin "oko" se poželjno odnosi na ±10% naznačene numeričke vrednosti, poželjnije na ±5% naznačene numeričke vrednosti, a posebno na tačno naznačenu numeričku vrednost. Ako se termin "oko" koristi u vezi sa krajnjim tačkama opsega, poželjno se odnosi na opseg od donje krajnje tačke -10% njegove naznačene numeričke vrednosti do gornje krajnje tačke 10% njegove naznačene numeričke vrednosti, poželjnije na opseg od donje krajnje tačke -5% do gornje krajnje tačke 5%, a još poželjnije na opseg definisan tačnim numeričkim vrednostima donje i gornje krajnje tačke. Ako se termin "oko" koristi u vezi sa krajnjom tačkom otvorenog opsega, poželjno se odnosi na odgovarajući opseg koji počinje od donje krajnje tačke -10% ili od gornje krajnje tačke 10%, poželjnije na opseg koji počinje od donje krajnje tačke -5% ili od gornje krajnje tačke 5%, a još poželjnije na otvoreni opseg definisan tačnom numeričkom vrednošću odgovarajuće krajnje tačke. Ako se termin "oko" koristi u vezi sa parametrom koji je kvantifikovan u celim brojevima, kao što je broj CGG ponavljanja u genu FMR1 ili genu FMR2, onda se brojevi koji odgovaraju ±10% ili ±5% naznačene numeričke vrednosti zaokružuju na najbliži ceo broj (koristeći pravilo za razbijanje nerešenih rezultata "zaokruživanje na polovinu naviše").
[0286] Treba razumeti da svi ovde dati/obelodanjeni numerički opsezi, sve vrednosti i podopsezi obuhvaćeni odgovarajućim numeričkim opsegom treba da budu obuhvaćeni obimom pronalaska. Shodno tome, ovaj pronalazak se posebno i pojedinačno odnosi na svaku vrednost koja spada u numerički opseg koji je ovde obelodanjen, kao i na svaki podopseg obuhvaćen numeričkim opsegom koji je ovde obelodanjen.
[0287] Kako se ovde koristi, termin "koji obuhvata" (ili "obuhvatiti", "obuhvata", "sadržati", "sadrži", ili "koji sadrži"), osim ako nije eksplicitno drugačije naznačeno ili nije u suprotnosti sa kontekstom, ima značenje "koji sadrži, između ostalog", tj., "koji sadrži, aizmeđu ostalih opcionih elemenata, ...". Pored toga, ovaj termin takođe uključuje uža značenja "koji se u suštini sastoji od" i "koji se sastoji od". Na primer, termin "A koji sadrži B i C" ima značenje "A koji sadrži, između ostalog, B i C", pri čemu A može da sadrži dodatne opcione elemente (npr., "A koji sadrži B, C i D" bi takođe bilo obuhvaćeno), ali ovaj termin takođe uključuje značenje "A koji se u suštini sastoji od B i C" i značenje "A koji se sastoji od B i C" (tj., nijedna druga komponenta osim B i C nije sadržana u A).
[0288] [0124] Obom ovog pronalaska obuhvata sve farmaceutski prihvatljive oblike soli jedinjenja formule (I) ili (la) koji se mogu formirati, npr., protonacijom atoma koji nosi usamljeni elektronski par koji je podložan protonaciji, kao što je amino grupa, sa neorganskom ili organskom kiselinom, ili kao so kiselinske grupe (kao što je karboksilna kiselinska grupa) sa fiziološki prihvatljivim katjonom. Primeri baznih adicionih soli obuhvataju, na primer: soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma ili magnezijuma; soli cinka; amonijumove soli; soli alifatičnih amina kao što su trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, soli prokaina, soli meglumina, soli etilendiamina ili soli holina; soli aralkil amina kao što su soli N,N-dibenziletilendiamina, soli benzatina, soli benetamina; heterociklične aromatične aminske soli kao što su piridinske soli, pikolinske soli, hinolinske soli ili izohinolinske soli; kvaternarne amonijumove soli kao što su tetrametilamonijumske soli, tetraetilamonijumske soli, benziltrimetilamonijumske soli, benziltributilamonijumske soli, metiltrioktilamonijumske soli ili tetrabutilamonijumske soli; i soli baznih aminokiselina kao što su argininske soli, lizinske soli ili histidinske soli. Primeri soli adicije kiselina obuhvataju, na primer: soli mineralnih kiselina kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfatne soli (kao što su, npr., sulfatne ili hidrogensulfatne soli), nitratne soli, fosfatne soli (kao što su, npr., fosfatne, vodonik fosfatne ili dihidrogenfosfatne soli), karbonatne soli, hidrogenkarbonatne soli, perhloratne soli, boratne soli ili tiocijanatne soli; soli organskih kiselina kao što su acetat, propionat, butirat, pentanoat, heksanoat, heptanoat, oktanoat, ciklopentanpropionat, dekanoat, undekanoat, oleat, stearat, laktat, maleat, oksalat, fumarat, tartarat, malat, citrat, sukcinat, adipat, glukonat, glikolat, nikotinat, benzoat, salicilat, askorbat, pamoat (embonat), kamforat, glukoheptanoat ili pivalatne soli; sulfonatne soli kao što su metansulfonat (mezilat), etansulfonat (ezilat), 2-hidroksietansulfonat (izetionat), benzensulfonat (besilat), p-toluensulfonat (tozilat), 2-naftalensulfonat (napsilat), 3-fenilsulfonat ili kamforsulfonatne soli; glicerofosfatne soli; i kisele aminokiseline kao što su aspartatne ili glutamatne soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) ili (Ia) uključuju hidrohloridnu so, hidrobromidnu so, mezilatnu so, sulfatnu so, tartartnu so, fumaratnu so, acetatnu so, citratnu so i fosfatnu so. Posebno poželjna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) ili (la) je hidrohloridna so. Shodno tome, poželjno je da jedinjenje formule (I) ili (la), uključujući bilo koje od specifičnih jedinjenja formule (I) ili (la) opisanih ovde, bude u obliku hidrohloridne soli, hidrobromidne soli, mezilatne soli, sulfatne soli, tartartne soli, fumaratne soli, acetatne soli, citratne soli ili fosfatne soli, a posebno je poželjno da je jedinjenje formule (I) ili (la) u obliku hidrohloridne soli.
[0289] Predmetni pronalazak se takođe posebno odnosi na jedinjenje formule (I) ili (la), uključujući bilo koje od specifičnih jedinjenja formule (I) ili (la) opisanih ovde (uključujući i odeljak Primeri), u obliku koji nije so. U skladu sa pronalaskom, posebno je poželjno da se jedinjenje formule (I) ili (Ia) koristi u obliku koji nije so.
[0290] Štaviše, obim pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I) ili (la) u bilo kom rastvorenom obliku, uključujući, npr. rastvore sa vodom (tj. kao hidrat) ili rastvore sa organskim rastvaračima kao što su, npr. metanol, etanol, izopropanol, sirćetna kiselina, etil acetat, etanolamin, DMSO ili acetonitril. Svi fizički oblici, uključujući sve amorfne ili kristalne oblike (tj. polimorfe) jedinjenja formule (I) ili (la) takođe su obuhvaćeni obimom pronalaska. Treba razumeti da su takvi rastvori i fizički oblici farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) ili (la) takođe obuhvaćeni pronalaskom.
[0291] Štaviše, jedinjenja formule (I) ili (la) mogu postojati u obliku različitih izomera, posebno stereoizomera (uključujući, npr., geometrijske izomere (ili cis/trans izomere), atropizomere, enantiomere i dijastereomere) ili tautomera (uključujući, posebno, prototropne tautomere, kao što su keto/enolni tautomeri ili tion/tiolni tautomeri). Svi takvi izomeri jedinjenja formule (I) ili (la) se smatraju delom ovog pronalaska, bilo u smeši ili u čistom ili suštinski čistom obliku. Što se tiče stereoizomera, pronalazak obuhvata izolovane optičke izomere jedinjenja prema pronalasku, kao i sve njihove smeše (uključujući, posebno, racemske smeše/racemate). Racemati se mogu razdvojiti fizičkim postupcima, kao što su, npr. frakciona kristalizacija, razdvajanje ili kristalizacija dijastereomernih derivata, ili razdvajanje hiralnom kolonskom hromatografijom.
[0292] Pojedinačni optički izomeri se takođe mogu dobiti iz racemata formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, nakon čega sledi kristalizacija. Predmetni pronalazak dalje obuhvata sve tautomere jedinjenja formule (I) ili (la). Treba razumeti da neka jedinjenja mogu pokazivati tautomerizam. U takvim slučajevima, formule date ovde izričito prikazuju samo jedan od mogućih tautomernih oblika. Formule i hemijska imena kako su ovde data treba da obuhvate bilo koji tautomerni oblik odgovarajućeg jedinjenja i da se ne ograničavaju samo na specifični tautomerni oblik prikazan crtežom ili identifikovan nazivom jedinjenja.
[0293] Posebno, jedinjenja formule (I) ili (la) mogu imati (S)-konfiguraciju ili (R)-konfiguraciju na atomu ugljenika koji nosi grupu R<1>, kao što je ilustrovano u nastavku (videti takođe Primeri 2 i 3):
[0296]
[0299] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na optički izomer (ili optički aktivni izomer) jedinjenja formule (I) ili (Ia), gde je atom ugljenika koji nosi R1 u (S)-konfiguraciji, a dalje se posebno odnosi na optički izomer (ili optički aktivni izomer) jedinjenja formule (I) ili (la), gde je atom ugljenika koji nosi R1 u (R)-konfiguraciji. Pronalazak se takođe odnosi na bilo koje smeše takvih izomera, uključujući odgovarajuću racemsku smešu.
[0300] [0130] Obim pronalaska dalje obuhvata jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima je jedan ili više atoma zamenjen specifičnim izotopom odgovarajućeg atoma. Za primer, pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima je jedan ili više atoma vodonika (ili, npr., svi atomi vodonika) zamenjen atomima deuterijuma (tj.,<2>H; takođe se naziva "D"). Shodno tome, pronalazak takođe obuhvata jedinjenja formule (I) ili (la) koja su obogaćena deuterijumom. Prirodni vodonik je izotopska smeša koja sadrži oko 99.98 mol-% vodonik-1 (<1>H) i oko 0.0156 mol-% deuterijuma (<2>H ili D). Sadržaj deuterijuma u jednoj ili više pozicija vodonika u jedinjenjima formule (I) ili (Ia) može se povećati korišćenjem tehnika deuteracije poznatih u stanju tehnike. Na primer, jedinjenje formule (I) ili (Ia), ili reaktant ili prekursor koji se koristi u sintezi jedinjenja formule (I) ili (la), može se podvrgnuti reakciji H/D razmene korišćenjem, npr., teške vode (D<2>O). Dalje pogodne tehnike deuteracije su opisane u: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 2012, 20(18): 5658-67; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2010, 53(11-12): 635-44; Modvig A et al., J Org Chem, 2014, 79: 5861-8. Sadržaj deuterijuma može se odrediti, npr., korišćenjem masene spektrometrije ili NMR spektroskopije. Osim ako nije drugačije naznačeno, poželjno je da jedinjenje formule (I) ili (la) nije obogaćeno deuterijumom. Shodno tome, poželjno je prisustvo prirodnih atoma vodonika ili
[0301] <1>H atoma vodonika u jedinjenjima formule (I) ili (la).
[0302] Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima je jedan ili više atoma zamenjen izotopom odgovarajućeg atoma koji emituje pozitrone, kao što su, npr.,<18>F,<11>C,<13>N,<15>O,<76>Br,<77>Br,<120>I i/ili<124>I. Takva jedinjenja mogu se koristiti kao traseri, tragači ili sonde za snimanje u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET). Izum stoga obuhvata (i) jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima su jedan ili više atoma fluora (ili, npr., svi atomi fluora) zamenjeni sa<18>F atomima, (ii) jedinjenja formule (I) ili (Ia), u kojima su jedan ili više atoma ugljenika (ili, npr., svi atomi ugljenika) zamenjeni sa<11>C atomima, (iii) jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima su jedan ili više atoma azota (ili, npr., svi atomi azota) zamenjeni sa<13>N atomima, (iv) jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima su jedan ili više atoma kiseonika (ili, npr., svi atomi kiseonika) zamenjeni sa<15>O atomima, (v) jedinjenja formule (I) ili (Ia), u kojima su jedan ili više atoma broma (ili, npr., svi atomi broma) zamenjeni sa<76>Br atomima, (vi) jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima su jedan ili više atoma broma (ili, npr., svi atomi broma atomi) su zamenjeni<77>Br atomima, (vii) jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima je jedan ili više atoma joda (ili, npr., svi atomi joda) zamenjen<120>I atomima, i (viii) jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima je jedan ili više atoma joda (ili, npr., svi atomi joda) zamenjen<124>I atomima. Generalno, poželjno je da nijedan od atoma u jedinjenjima formule (I) ili (la) nije zamenjen specifičnim izotopima.
[0303] U nastavku, gde se pominju jedinjenja ovog pronalaska, to se odnosi na jedinjenja formule (I) prema prvom ili drugom aspektu pronalaska (ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat), kao i na jedinjenja formule (Ia) prema trećem aspektu pronalaska (ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat). Iako je u nekim slučajevima pominjanje farmaceutski prihvatljivih soli i solvata izostavljeno radi lakše čitljivosti, podrazumeva se da se farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja formule (I) ili (Ia) takođe može koristiti u skladu sa ovim pronalaskom.
[0304] [0133] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati kao jedinjenja sama po sebi ili mogu biti formulisana kao lekovi/farmaceutske kompozicije. Lekovi/farmaceutske kompozicije mogu opciono da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su nosači, razblaživači, punioci, sredstva za dezintegraciju, sredstva za podmazivanje, vezivna sredstva, boje, pigmenti, stabilizatori, konzervansi, antioksidanti i/ili pojačivači rastvorljivosti.
[0305] Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže jedan ili više pojačivača rastvorljivosti, kao što su, npr., poli(etilen glikol), uključujući poli(etilen glikol) molekulske težine u opsegu od oko 200 do oko 5,000 Da (npr., PEG 200, PEG 300, PEG 400, ili PEG 600), etilen glikol, propilen glikol, glicerol, nejonski surfaktant, tiloksapol, polisorbat 80, makrogol-15-hidroksistearat (npr., Kolliphor<®>HS 15, CAS 70142-34-6), fosfolipid, lecitin, dimiristoil fosfatidilholin, dipalmitoil fosfatidilholin, distearoil fosfatidilholin, ciklodekstrin, ciklodekstrin, α-ciklodekstrin, βciklodekstrin, γ-ciklodekstrin, hidroksietil-β-ciklodekstrin, hidroksipropil-β-ciklodekstrin, hidroksietil-γ-ciklodekstrin, hidroksipropil-γ-ciklodekstrin, dihidroksipropil-β-ciklodekstrin, sulfobutilear-β-ciklodekstrin, sulfobutiletar-γ-ciklodekstrin, glukozil-α-ciklodekstrin, glukozil-βciklodekstrin, diglukozil-β-ciklodekstrin, maltozil-α-ciklodekstrin, maltozil-β-ciklodekstrin, maltozil-γ-ciklodekstrin, maltotriozil-β-ciklodekstrin, maltotriozil-γ-ciklodekstrin, dimaltozil-βciklodekstrin, metil-β-ciklodekstrin, karboksialkil tioetar, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropilceluloza, polivinilpirolidon, vinil acetatni kopolimer, vinil pirolidon, natrijum lauril sulfat, dioktil natrijum sulfosukcinat ili bilo koja njihova kombinacija.
[0306] Farmaceutske kompozicije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervansa, posebno jedan ili više antimikrobnih konzervansa, kao što su, npr., benzil alkohol, hlorobutanol, 2-etoksietanol, m-krezol, hlorokrezol (npr. 2-hloro-3-metil-fenol ili 4-hloro-3-metilfenol), benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzoeva kiselina (ili njena farmaceutski prihvatljiva so), sorbinska kiselina (ili njena farmaceutski prihvatljiva so), hlorheksidin, timerosal ili bilo koja njihova kombinacija.
[0307] [0136] Farmaceutske kompozicije mogu se formulisati tehnikama poznatim stručnjaku u ovoj oblasti, kao što su tehnike objavljene u "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22nd edition. Farmaceutske kompozicije mogu se formulisati kao dozni oblici za oralnu, parenteralnu, kao što je intramuskularna, intravenska, subkutana, intradermalna, intraarterijska, intrakardijalna, rektalna, nazalna, topikalna, aerosolna ili vaginalna administracija. Dozni oblici za oralnu administraciju uključuju obložene i neobložene tablete, meke želatinske kapsule, tvrde želatinske kapsule, pastile, tablete za žvakanje, rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe, eliksire, praškove i granule za rekonstituciju, disperzibilne praškove i granule, medicinske gume za žvakanje, tablete za žvakanje i šumeće tablete. Dozni oblici za parenteralnu administraciju uključuju rastvore, emulzije, suspenzije, disperzije i praškove i granule za rekonstituciju. Emulzije su poželjni dozni oblici za parenteralnu administraciju. Dozni oblici za rektalnu i vaginalnu administraciju uključuju supozitorije i ovule. Dozni oblici za nazalnu administraciju mogu se administrirati putem inhalacije i insuflacije, na primer pomoću doznog inhalatora. Dozni oblici za topkilanu administraciju uključuju kreme, gelove, masti, meleme, flastere i transdermalne sisteme za isporuku.
[0308] Jedinjenja formule (I) ili (la), ili gore opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili (la), mogu se administrirati kod subjekta bilo kojim pogodnim putem administracije, bilo sistemski/periferno ili na mestu željenog dejstva, uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više od: oralno (npr. kao tableta, kapsula ili kao rastvor za gutanje), topikalno (npr. transdermalno, intranazalno, okularno, bukalno i sublingvalno), parenteralno (npr. korišćenjem tehnika injekcije ili tehnika infuzije, i uključujući, na primer, injekcijom, npr. potkožno, intradermalno, intramuskularno, intravenozno, intraarterijski, intrakardijalno, intratekalno, intraspinalno, intrakapsularno, subkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahealno, subkutikularno, intraartikularno, subarahnoidno ili intrasternalno, npr. implantacijom depoa, na primer, potkožno ili intramuskularno), plućno (npr. inhalacijom ili insuflacionom terapijom) korišćenjem, npr., aerosola, npr. kroz usta ili nos), gastrointestinalnom, intrauterinom, intraokularnom, potkožnom, oftalmološkom (uključujući intravitrealnu ili intrakameralnu), rektalnom ili vaginalnom primenom. Poželjno je da se navedena jedinjenja ili farmaceutske kompozicije administriraju oralno.
[0309] Ako se pomenuta jedinjenja ili farmaceutske kompozicije administriraju parenteralno, onda primeri takve administracije uključuju jedno ili više od: intravenozno, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakardijalno, intrakranijalno, intramuskularno ili potkožno administriranje jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija i/ili korišćenjem infuzionih tehnika. Za parenteralnu administraciju, jedinjenja se najbolje koriste u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može da sadrži i druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze da rastvor bude izotoničan sa krvlju. Vodeni rastvori treba da budu odgovarajuće puferovani (poželjno do pH vrednosti od 3 do 9), ako je potrebno. Priprema pogodnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u stanju tehnike.
[0310] Poželjno je da se navedena jedinjenja ili farmaceutske kompozicije administriraju oralno, npr. u obliku tableta, kapsula, ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koje mogu da sadrže sredstva za poboljšanje ukusa ili boje, za primenu sa trenutnim, odloženim, modifikovanim, produženim, pulsirajućim ili kontrolisanim oslobađanjem.
[0311] Tablete mogu da sadrže ekscipijense kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dibazni kalcijum fosfat i glicin, dezintegranse kao što su skrob (poželjno kukuruzni, krompirov ili tapioka skrob), natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmeloza i određeni složeni silikati, i veziva za granulaciju kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatin i akacija. Pored toga, mogu se uključiti i sredstva za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u želatinskim kapsulama. Poželjne pomoćne materije u tom pogledu uključuju laktozu, skrob, celulozu ili polietilen glikole visoke molekulske težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, sredstvo se može kombinovati sa različitim zaslađivačima ili sredstvima za poboljšanje ukusa, bojama ili bojama, sa emulgatorima i/ili sredstvima za suspendovanje i sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol i glicerin, i njihove kombinacije.
[0312] Za oralnu administraciju, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije se poželjno administriraju oralnim unosom, posebno gutanjem. Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije se stoga mogu administrirati tako da prođu kroz usta u gastrointestinalni trakt, što se takođe može nazvati "oralno-gastrointestinalnom" administracijom.
[0313] Aternativno, navedena jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu se administrirati u obliku supozitorija ili pesara, ili se mogu administrirati lokalno u obliku gela, hidrogela, losiona, rastvora, kreme, masti ili praha za pranje. Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe administrirati dermalno ili transdermalno, na primer, primenom flastera za kožu.
[0314] [0143] Navedena jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu se takođe primenjivati putem sistema sa produženim oslobađanjem. Pogodni primeri kompozicija sa produženim oslobađanjem uključuju polupropustljive polimerne matrice u obliku oblikovanih predmeta, npr. filmova ili mikrokapsula. Matriks sa produženim oslobađanjem uključuje, npr., polilaktide, kopolimere L-glutaminske kiseline i gama-etil-L-glutamata, poli(2-hidroksietil metakrilat), etilen vinil acetat ili poli-D-(-)-3-hidroksibuternu kiselinu. Farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem takođe uključuju lipozomalno zarobljena jedinjenja. Predmetni pronalazak se stoga odnosi i na lipozome koji sadrže jedinjenje pronalaska.
[0315] Navedena jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu se takođe administrirati plućnim putem, rektalnim putem ili očnim putem. Za oftalmološku primenu, mogu se formulisati kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, pH prilagođenom, sterilnom fiziološkom rastvoru, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, pH prilagođenom, sterilnom fiziološkom rastvoru, opciono u kombinaciji sa konzervansom kao što je benzalkonijum hlorid. Alternativno, mogu se formulisati u mast kao što je vazelin.
[0316] Takođe je predviđeno da se pripreme formulacije suvog praha jedinjenja formule (I) za plućnu primenu, posebno za inhalaciju. Takvi suvi prahovi mogu se pripremiti uslovima sušenja raspršivanjem u kapsuli, što rezultira suštinski amorfnim staklastim ili suštinski kristalnim bioaktivnim prahom. Shodno tome, suvi prahovi jedinjenja ovog pronalaska mogu se napraviti postupkom emulgiranja/sušenja raspršivanjem.
[0317] Za topikalno aplikovanje na kožu, navedena jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu se formulisati kao odgovarajuća mast koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u, na primer, smeši sa jednim ili više od sledećeg: mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, emulgatorski vosak i voda. Alternativno, mogu se formulisati kao odgovarajući losion ili krema, suspendovani ili rastvoreni u, na primer, smeši jednog ili više od sledećeg: mineralno ulje, sorbitan monostearat, polietilen glikol, tečni parafin, polisorbat 60, cetil estarski vosak, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda.
[0318] [0147] Predmetni pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja ili farmaceutske kompozicije ovde date, pri čemu se odgovarajuće jedinjenje ili farmaceutska kompozicija administriraju bilo kojim od: oralnog puta; lokalnog puta, uključujući transdermalni, intranazalni, okularni, bukalni ili sublingvalni put; parenteralni put korišćenjem tehnika injekcija ili tehnika infuzije, uključujući subkutani, intradermalni, intramuskularni, intravenski, intraarterijski, intrakardijalni, intratekalni, intraspinalni, intrakapsularni, subkapsularni, intraorbitalni, intraperitonealni, intratrahealni, subkutikularni, intraartikularni, subarahnoidalni, intrasternalni, intraventrikularni, intrauretralni ili intrakranijalni put; plućni put, uključujući inhalacionu ili insuflacionu terapiju; gastrointestinalni put; intrauterini put; intraokularni put; subkutani put; oftalmološki put, uključujući intravitrealni ili intrakameralni put; rektalni put; ili vaginalni put. Poželjan put administracije je oralna administracija. Stoga, za svako od jedinjenja formule (I) ili (la) ili odgovarajućih farmaceutskih kompozicija ovde datih, posebno je poželjno da se odgovarajuće jedinjenje ili farmaceutska kompozicija administrira oralno (naročito oralnim unosom).
[0319] Tipično, lekar će odrediti stvarnu dozu koja će biti najpogodnija za pojedinačnog subjekta. Specifični nivo doze i učestalost doziranja za bilo kog pojedinačnog subjekta mogu varirati i zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, način i vreme primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu određenog stanja i pojedinačnog subjekta koji se podvrgava terapiji.
[0320] Predložena, ali neograničavajuća doza jedinjenja prema pronalasku za oralnu administraciju čoveku (telesne težine približno 70 kg) može biti 0.05 do 2000 mg, poželjno 0.1 mg do 1000 mg, aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Jedinična doza se može administrirati, npr., 1 do 3 puta dnevno. Jedinična doza se takođe može administrirati 1 do 7 puta nedeljno, npr., sa ne više od jedne administracije dnevno. Treba razumeti da može biti potrebno rutinski menjati dozu u zavisnosti od starosti i težine pacijenta/subjekta, kao i težine stanja koje se leči. Precizna doza, kao i način administracije, biće na kraju na diskreciju lekara ili veterinara.
[0321] Jedinjenje formule (I) ili (la), ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili (la), može se administrirati u monoterapiji (npr., bez istovremene administracije bilo kojih daljih terapijskih sredstava, ili bez istovremene administracije bilo kojih daljih terapijskih sredstava protiv iste bolesti koja se leči ili sprečava jedinjenjem formule (I) ili (la)). Dakle, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (la), ili odgovarajuća farmaceutska kompozicija, za primenu u monoterapijskom lečenju ili prevenciji fragilnog X povezanog poremećaja (kao što je fragilni X sindrom). Posebno, pronalazak se odnosi na monoterapijsku primenu jedinjenja formule (I) ili (la), ili odgovarajuće farmaceutske kompozicije, bez istovremene administracije bilo kojih dodatnih terapijskih sredstava protiv fragilnog X povezanog poremećaja (ili bilo kojih dodatnih terapijskih sredstava protiv fragilnog X sindroma).
[0322] [0151] Međutim, jedinjenje formule (I) ili (la), ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili (la), takođe se može primenjivati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava. Ako se jedinjenje formule (I) ili (la) koristi u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom aktivnim protiv iste bolesti ili stanja, doza svakog jedinjenja može se razlikovati od one kada se odgovarajuće jedinjenje koristi samo, posebno se može koristiti niža doza svakog jedinjenja. Kombinacija jedinjenja formule (I) ili (la) sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava može obuhvatiti istovremenu/istovremenu administraciju jedinjenja formule (I) ili (la) i dodatnih terapijskih sredstava (ili u jednoj farmaceutskoj formulaciji ili u odvojenim farmaceutskim formulacijama), ili sekvencijalnu/odvojenu administraciju jedinjenja formule (I) ili (la) i dodatnih terapijskih sredstava. Ako je administracija sekvencijalna, prvo se može administrirati ili jedinjenje formule (I) ili (la) prema pronalasku ili jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava. Ako se administriraju istovremeno administracija jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava može biti uključena u istu farmaceutsku formulaciju kao i jedinjenje formule (I) ili (la), ili se mogu administrirati u dve ili više različitih (odvojenih) farmaceutskih formulacija. Takve različite farmaceutske formulacije mogu se administrirati istim putem ili različitim putevima administracije.
[0323] Subjekt ili pacijent koji se leči u skladu sa ovim pronalaskom može biti životinja (npr., neljudska životinja). Poželjno je da subjekt/pacijent bude sisar. Još poželjnije je da subjekt/pacijent bude čovek (npr. muškarac ili žena) ili neljudski sisar (kao što je npr. zamorče, hrčak, pacov, miš, zec, pas, mačka, konj, majmun, čovekoliki majmun, marmozet, babun, gorila, šimpanza, orangutan, gibon, ovca, goveče ili svinja). Najpoželjnije je da subjekt/pacijent koji se leči u skladu sa pronalaskom bude čovek.
[0324] Termin "lečenje" bolesti ili poremećaja, kako se ovde koristi, dobro je poznat u stanju tehnike. "Lečenje" bolesti ili poremećaja podrazumeva da se sumnja na odgovarajuću bolest ili poremećaj ili da je dijagnostikovan kod pacijenta/subjekta. Pacijent/subjekat za koga se sumnja da pati od bolesti ili poremećaja obično pokazuje specifične kliničke i/ili patološke simptome koje stručnjak može lako pripisati određenom patološkom stanju (tj. dijagnostikovati bolest ili poremećaj).
[0325] [0154] "Lečenje" bolesti ili poremećaja može, za primer, dovesti do zaustavljanja progresije bolesti ili poremećaja (npr. bez pogoršanja simptoma) ili do usporavanja progresije bolesti ili poremećaja (u slučaju da je zaustavljanje progresije samo prolazne prirode). "Lečenje" bolesti ili poremećaja može takođe dovesti do delimičnog odgovora (npr. ublažavanja simptoma) ili potpunog odgovora (npr. nestanka simptoma) subjekta/pacijenta koji pati od bolesti ili poremećaja. Shodno tome "lečenje" bolesti ili poremećaja može se odnositi i na ublažavanje bolesti ili poremećaja, što može, npr. dovesti do zaustavljanja progresije bolesti ili poremećaja ili usporavanja progresije bolesti ili poremećaja. Takav delimičan ili potpun odgovor može biti praćen recidivom. Treba razumeti da subjekt/pacijent može iskusiti širok spektar odgovora na lečenje (kao što su primerni odgovori opisani gore). Lečenje bolesti ili poremećaja može, između ostalog, obuhvatati kurativni tretman (poželjno koji dovodi do potpunog odgovora i na kraju do izlečenja bolesti ili poremećaja) ili palijativni tretman (uključujući simptomatsko olakšanje).
[0326] Termin "prevencija" bolesti ili poremećaja, kako se ovde koristi, takođe je dobro poznat u stanju tehnike. Na primer, pacijent/subjekat za koga se sumnja da je sklon da pati od bolesti ili poremećaja može posebno imati koristi od prevencije bolesti ili poremećaja. Subjekat/pacijent može imati podložnost ili predispoziciju za bolest ili poremećaj, uključujući, ali ne ograničavajući se na naslednu predispoziciju. Takva predispozicija se može utvrditi standardnim metodama ili testovima, koristeći, npr. genetske markere ili fenotipske indikatore. Treba razumeti da bolest ili poremećaj koji treba sprečiti u skladu sa ovim pronalaskom nije dijagnostikovan ili se ne može dijagnostikovati kod pacijenta/subjekta (na primer, pacijent/subjekat ne pokazuje nikakve kliničke ili patološke simptome). Dakle, termin "prevencija" obuhvata upotrebu jedinjenja ovog pronalaska pre nego što se bilo koji klinički i/ili patološki simptomi dijagnostikuju ili utvrde ili ih može dijagnostikovati ili utvrditi lekar koji leči.
[0327] Treba razumeti da se ovaj pronalazak posebno odnosi na svaku kombinaciju karakteristika i tehničkih rešenja opisanih ovde, uključujući bilo koju kombinaciju opštih i/ili preferiranih karakteristika/tehničkih rešenja. Posebno, pronalazak se posebno odnosi na svaku kombinaciju značenja (uključujući opšta i/ili preferirana značenja) za različite grupe i promenljive obuhvaćene formulom (I) ili (Ia).
[0328] Pozivanje u ovoj specifikaciji na bilo koju prethodnu publikaciju (ili informacije izvedene iz nje) nije i ne treba ga shvatiti kao priznanje ili bilo kakav oblik sugestije da odgovarajuća prethodna publikacija (ili informacije izvedene iz nje) čini deo opšteg znanja u tehničkoj oblasti na koju se ova specifikacija odnosi.
[0329] Pronalazak će sada biti opisan pozivanjem na sledeće uvode koji su samo ilustrativni i ne treba ih tumačiti kao ograničenje obima ovog pronalaska, koji je definisan u patentnim zahtevima.
[0331] PRIMERI
[0333] [0159] Jedinjenja formule (I) ili (la) opisana u ovom odeljku, uključujući posebno jedinjenja iz Primera 1 do 40, definisana su svojim hemijskim formulama i odgovarajućim hemijskim nazivima. U slučaju sukoba između bilo koje hemijske formule i odgovarajućeg hemijskog naziva naznačenog ovde, ovaj pronalazak se odnosi i na jedinjenje definisano hemijskom formulom i na jedinjenje definisano hemijskim nazivom, a posebno se odnosi na jedinjenje definisano hemijskom formulom.
[0335] Primer 1: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0337]
[0340]
[0343] Sintetska šema:
[0345]
[0348]
[0351] Korak 1. Priprema 2-(5-hloro-2-metoksifenil)sirćetne kiseline.
[0353] U rastvor 2-(2-metoksifenil)sirćetne kiseline (35 g, 210.6 mmol, 1 ekv) u THF (400 mL) je dodat u kapima SO<2>Cl<2>(42.64 g, 315.9 mmol, 31.59 mL, 1.5 ekv) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešan na 0 °C za 30 min. Zatim je smeša zagrevana do 25 °C i mešana na 25 °C za 1.5 h. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (800 mL) na 0 °C, i zatim ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (600 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa zasićenim slanim rastvorom (800 mL), osušeni prekoNa<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku da bi se dobio 2-(5-hloro-2-metoksifenil)sirćetna kiselina (58 g) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 201.0 (M+H<+>)
[0354] Korak 2. Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetata.
[0356] U rastvor 2-(5-hloro-2-metoksifenil)sirćetne kiseline (58 g, 289 mmol, 1 ekv) u EtOH (600 mL) je dodat H<2>SO<4>(12 M, 3.61 mL, 0.15 ekv) i zatim smeša je mešana na 80°C za 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 1:0 do 1:0 gradijenta). Etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetat (24.3 g, 27%) je dobijen kao žuto ulje. LCMS: 229.0 (M+H<+>)
[0358] Korak 3. Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil) acetata.
[0360] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetata (4 g, 17.5 mmol, 1 ekv) i 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzena (4.39 g, 20.1 mmol, 2.95 mL, 1.2 ekv) u THF (40 mL) na -40°C je dodat LiHMDS (1 M, 22.74 mL, 1.3 ekv). Smeša je zagrevana do 25 °C i mešana na 25 °C za 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog NH<4>Cl (100 mL) na 0°C, i zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc (150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa zasičenim slanim rastvorom (150 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 1:0 do 10:1 gradijenta) da bi se dobio etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)acetat (3.2 g, 43.79% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
[0361] LCMS: 418.0 (M+H<+>)
[0363] Korak 4. Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil) propanoata.
[0365] U rastvor etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)acetata (400 mg, 0.957 mmol, 1 ekv) i Mel (815 mg, 5.74 mmol, 357.6 uL, 6 ekv) u DMF (5 mL) je dodat NaH (60%, 57.45 mg, 1.44 mmol, 1.5 ekv) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C za 0.5 h, zatim zagrevana do 50 °C i mešana na 50 °C za 1.5 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (50 mL) na 0 °C, i zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa zasićenim slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 1:0 do 5:1 gradijent) da bi se dobio etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)propanoat (244 mg, 59%) kao žuto ulje.
[0366] LCMS: 432.0 (M+H<+>)
[0368] Korak 5. 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0370] U rastvor etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil) propanoata (224 mg, 518.8 umol, 1 ekv) u EtOH (5 mL) i H<2>O (1 mL) je dodat Na<2>S<2>O<4>(903.22 mg, 5.19 mmol, 1.13 mL, 10 ekv) i smeša je mešana na 80 °C za 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, gradijent 20:1 do 2:1) da bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (81 mg, 43.5%, 99.2% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0371] LCMS: 356.0 (M+H<+>)
[0373] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 10.737 (1H, s), 7.587 (1H, d), 7.370 (1H, dd), 7.197 (1H, d), 7.086 (1H, s), 7.030 (1H, d), 6.937 (1H, s), 3.397 (3H, s), 1.586 (3H, s).
[0375] Primeri 2 i 3: (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (Primer 2) i (3R)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (Primer 3)
[0377]
[0380]
[0382] Razdvajanje 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (110 mg; Primer 1) sa SFC (kolona: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm, 5um); mobilna faza, CO<2>:MeOH (0.1% NH<3>H<2>O) 8:2 izokratski, dalo je jedinjenje 2, tj. (3S)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (34 mg) kao bela čvrsta supstanca, i jedinjenje 3, tj. (3R)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil) indolin-2-on (37 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0383] (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on LCMS: 356.0 (M+H<+>)
[0384] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 10.732, (1H, s), 7.582 (1H, d), 7.368 (1H, dd), 7.192 (1H, dd), 7.080 (1H, s), 7.028 (1H, d), 6.935 (1H, d), 3.394 (3H, s), 1.582 (3H, s)
[0385] (3R)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on LCMS: 356.0 (M+H<+>)
[0386] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 10.737 (1H, s), 7.587 (1H, d), 7.367 (1H, dd), 7.197 (1H, d), 7.085 (1H, s), 7.032 (1H, d), 6.937 (1H, s), 3.398 (3H, s), 1.586 (3H, s).
[0387] Primer 4: 3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0388]
[0391]
[0393] U smešu 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (Primer 1, 150 mg, 421.66 umol, 1 ekv) u DCM (10 mL) je dodat BBr<3>(316.91 mg, 1.26 mmol, 121.89 uL, 3 ekv) u jednoj porciji na 0°C pod N<2>, i smeša je mešana na 25°C za 12h. Reakciona smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je kombinovan sa materijalom iz druge reakcije i prečišćena sa prep-HPLC [voda (0.1%TFA)-ACN] da se dobije 3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (74 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0394] LCMS: (M+H)<+>: 342.0
[0395] <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 7.527 (1H, d), 7.221 (1H, d), 7.156 - 7.123 (2H), 7.015 (1H, d), 6.646 (1H, d), 1.680 (3H, s).
[0396] Primer 5: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0397]
[0400]
[0401] Korak 1. Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil) butanoata.
[0403] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)acetata (400 mg, 957.48 umol, 1 ekv) u DMF (5 mL) je polako dodat NaH (60%, 57.45 mg, 1.44 mmol, 1.5 ekv) na 0 °C i smeša je mešan na 0 °C za 0.5 h. Jodoetan (597.33 mg, 3.83 mmol, 306.32 uL, 4 ekv) je dodat i smeša je mešana na 45°C za 1 h pod atmosferom N<2>. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (100 mL) na 25°C, i zatim ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa zasićenim slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri redukovanom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 1:0 do 10:1 gradijenta) da bi se dobio etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)butanoata (217 mg, 50.8%) kao žuto ulje.
[0405] Korak 2. Priprema 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona.
[0407] U rastvor etil 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil) butanoata (197 mg, 441.89 umol, 1 ekv) u EtOH (3 mL) i H<2>O (1 mL) je dodat Na<2>S<2>O<4>(769.36 mg, 4.42 mmol, 961.69 uL, 10 ekv) i smeša je mešana na 80 °C za 12 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 10:1 do 3:1 gradijenta) da bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (65 mg, 38%, 96% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0408] LCMS: 370.0 (M+H<+>)
[0410] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 10.758 (1H, s), 7.577 (1H, d), 7.354 (1H, dd), 7.202, 1H, dd), 7.062 (1H, s), 7.026 (1H, d), 7.939 (1H, d), 3.406 (3H, s), 2.276 (1H, m), 2.094 (1H, m), 0.578 (3H, t).
[0412] Primer 6: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0414]
[0415] Primer 6 je pripremljen prateći proceduru opisanu u Primeru 5, primenom propil jodida u koraku 1, da bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (27 mg, 25.6% prinosa, 95% čistoće) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0416] LCMS: 384.1 (M+H<+>)
[0418] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 8.075 (1H, s), 7.489 (1H, d), 7.197 - 7.128 (2H, m), 7.047, 1H, s), 6.842 (1H, d), 6.646 (1H, d), 3.386 (3H, s), 2.183 (1H, m), 2.053 (1H, m), 1.242 (2H, m), 0.836 (3H, m).
[0420] Primer 7: 3-benzil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on (referenca)
[0421]
[0424]
[0426] Primer 7 je pripremljen prateći proceduru opisanu u Primeru 5, korišćenjem benzil bromida u koraku 1, da bi se dobio 3-benzil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on (106 mg, 38.7% prinosa, 98.3% čistoće) u obliku bele čvrste supstance.
[0427] LCMS: 432.1 (M+H<+>)
[0429] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 7.678 (1H, d), 7.256 (1H, dd), 7.105, (2H, m), 7.036 (2H, m), 6.744 (4H, m), 3.505 (2H, m), 3.435 (3H, s).
[0431] Primer 8: 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il) acetonitril
[0432]
[0435]
[0437] [0179] Primer 8 je pripremljen prateći proceduru opisanu u Primeru 5, korišćenjem bromoacetonitrila u koraku 1, da bi se dobio 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6 (trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril (127 mg, 33.8% prinosa, 93% čistoće) u obliku bele čvrste supstance.
[0438] LCMS: 398.0 (M+NH<4>)+
[0440] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.082 (1H, s), 7.612 (1H, d), 7.425 (1H, dd), 7.285 (1H, d), 7.181 - 7.134 (2H, m), 6.998 (1H, d), 3.723 (1H, d), 3.509 (1H, d), 3.330 (3H, s).
[0442] Primer 9: 3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0444]
[0447]
[0449] Primer 9 je pripremljen prateći proceduru opisanu u Primeru 5, korišćenjem alil bromida u koraku 1, da bi se dobio 3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on (0.6 g, 28.7% prinosa, 95.8% čistoće) u obliku bele čvrste supstance.
[0450] LCMS: 382.0 (M+H)<+>
[0452] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 10.737 (1H, s), 7.616 (1H, d), 7.366 (1H, d), 7.206 (1H, d), 7.074 (1H, d), 7.030 (1H, s), 6.944 (1H, d), 5.298 (1H, m), 5.009 - 4.918 (2H, m), 3.403 (3H, s), 3.072 (1H, m), 2.807 (1H, m).
[0454] Primer 10: 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina
[0455]
[0458]
[0460] [0183] U rastvor 3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (Primer 9, 600 mg, 1.57 mmol, 1 ekv) u ACN (10 mL) i H<2>O (5 mL) je dodat NaIO<4>(1.34 g, 6.29 mmol, 348.34 uL, 4 ekv), 4-metil-4-oksido-morfolin-4-ijum (202.52 mg, 1.73 mmol, 182.45 uL, 1.1 ekv) i OsO<4>(799.10 mg, 3.14 mmol, 163.08 uL, 2 ekv). Smeša je degazirana i pročišćena sa N<2>tri puta, zatim mešana sa 14°C za 12 h pod atmosferom N<2>. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (SiO<2>, DCM: MeOH, 10:1), a zatim sa prep-HPLC (kolona: Luna C18100*30 5u; mobilna faza: [voda (0.1%TFA)-ACN]; B%: 40%-52%, 14min) da bi se dobio 2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina (11 mg, 1.7% prinosa, 95% čistoće) u obliku bele čvrste supstance.
[0461] LCMS: 400.0 (M+H)<+>
[0463] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 12.241 (1H, br s), 10.829 (1H, s), 7.463 (1H, s), 7.331 (2H, m), 7.211 (1H, d), 7.029 (1H, s), 6.977 (1H, d), 3.558 (1H, d), 3.505 (3H, s), 3.007 (1 H, d).
[0465] Primer 11: 5-hloro-6'-(trifluorometil)-2H-spiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-on (referenca)
[0467]
[0470]
[0473] Sintetička šema:
[0475]
[0478]
[0481] Korak 1: Priprema etil 5-hlorobenzofuran-3-karboksilata.
[0483] [0186] U rastvor 5-hloro-2-hidroksibenzaldehida (10 g, 63.87 mmol, 1 ekv) u DCM (150 mL) je dodat BF<3>.Et<2>O (906.52 mg, 6.39 mmol, 788.28 uL, 0.1 ekv) i smeša je mešana na 15 °C za 0.5 h. U smešu je zatim dodat u kapima etil 2-diazoacetat (12.39 g, 108.58 mmol, 1.7 ekv). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 15 °C za 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku da bi se dobilo braon ulje koje je dodato u kapima u H<2>SO<4>(12 M, 5 mL). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 15 °C za 2.5 h. Smeši je dodat zasićeni rastvor NaHCO<3>do pH = 8, zatim je smeša ekstrahovana tri puta sa EtOAc (250 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa zasićenim slanim rastvorom (750 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 0:1 do 10:1 gradijenta) da bi se dobio etil 5-hlorobenzofuran-3-karboksilat (10 g, 69.70%) kao bela čvrsta supstanca.
[0484] LCMS: (M+H<+>): 225.0
[0486] Korak 2: Priprema metil 5-hloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-karboksilat.
[0488] U rastvor etil 5-hlorobenzofuran-3-karboksilata (2 g, 8.90 mmol, 1 ekv) u MeOH (50 mL) je dodat Mg (1.08 g, 44.52 mmol, 5 ekv) i smeša je mešana na 15°C za 12h. U reakcionu smešu je dodat HCl (1 N, 100 mL) na 0 °C, i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 0:1 do 10:1 gradijenta) da bi se dobio metil 5-hloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-karboksilat (1.3 g, 68.67% prinosa) kao narandžasto ulje.
[0490] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 7.340 (1H, d), 7.137 (1H, dd), 6.734 (1H, d), 4.949 (1H, m), 4.688 (1H, m), 4.323 (1H, m), 3.799 (3H, s).
[0492] Korak 3: Priprema metil 5-hloro-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-karboksilata.
[0494] U rastvor metil 5-hloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-karboksilata (200 mg, 940.61 umol, 1 ekv) u DMF (5 mL) je dodat polako NaH (56.44 mg, 1.41 mmol, 60% čistoće, 1.5 ekv) na 0 °C, zatim je smeša mešana na 0 °C za 0.5 h. U smešu je dodat kapima 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (236.01 mg, 1.13 mmol, 158.40 uL, 1.2 ekv) na 0 °C i smeša je mešana na 15 °C za 11.5 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (50 mL) na 0°C, i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku.
[0495] Ostatak je kombinovan sa drugom šaržom i prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat 0:1 do 20:1 gradijenta) da bi se dobio 5-hloro-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-2,3- dihidrobenzofuran-3-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca.
[0497] Korak 4: Priprema 5-hloro-6'-(trifluorometil)-2H-spiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-on.
[0499] Smeša 5-hloro-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-karboksilata (380 mg, 945.93 umol, 1 ekv) i Na<2>S<2>O<4>(1.65 g, 9.46 mmol, 2.06 mL, 10 ekv) u EtOH (10 mL) i H<2>O (2 mL) je mešana na 80 °C za 12h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 10:1 do 3:1 gradijenta) da bi se dobio 5-hloro-6'-(trifluorometil)-2H-spiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-on (67 mg, 20.4% prinosa, 98% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0500] LCMS: 357.0 (M+NH<4>+
)
[0502] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 10.974 (1H, s), 7.383 (2H, m), 7.282 (1H, m), 7.164 (1H, s), 7.033 (1H, d), 6.917 (1H, d), 4.879 (1H, d), 4.803 (1H, d)
[0504] Primer 12: 7-metoksi-6'-(trifluorometil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,3'-indolin]-2'-on (referenca)
[0506]
[0509]
[0512] Sintetička šema:
[0514]
[0515]
[0518] Korak 1: Priprema etil 2-(2-metoksifenil)-2-oksoacetata.
[0520] Rastvor 1-bromo-2-metoksi-benzena (50 g, 267.33 mmol, 33.33 mL, 1 ekv) u THF (500 mL) je ohlađen do -78 °C, i n-BuLi (2.5 M, 106.93 mL, 1 ekv) je dodat by syringe, and stirred for 1 h. Dietil oxalate (155.15 g, 1.06 mol, 145.00 mL, 3.97 ekv) je dodat špricem i mešan i smeša je mešana na 15 °C za 4 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (90 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 20:1 do 10:1 gradijenta) da bi se dobio etil 2-(2-metoksifenil)-2-oksoacetat (45 g, 80.8% prinosa) kao svetlo žuta tečnot.
[0522] Korak 2: Priprema etil 2-(2-metoksifenil)prop-2-enoata.
[0524] [0194] U rastvor etil 2-(2-metoksifenil)-2-oksoacetate (45 g, 216.13 mmol, 1 ekv) i metiltrifenilfosfonijum bromida (92.08 g, 259.35 mmol, 1.2 ekv) u THF (400 mL) je dodat KHMDS (1M, 259.35 mL, 1.2 ekv) na 0 °C. Smeša je mešana na 15 °C za 5 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 20:1 do 5:1 gradijenta) da bi se dobio etil 2-(2-metoksifenil)prop-2-enoat (18 g, 87.28 mmol, 40.38% prinosa) u obliku belog ulja.
[0526] Korak 3: Priprema 2-(2-metoksifenil)prop-2- enske kiseline.
[0528] U rastvor etil 2-(2-metoksifenil)prop-2-enoata (18 g, 87.28 mmol, 1 ekv) u THF (200 mL) i H<2>O (50 mL) je dodat KOH (58.76 g, 1.05 mol, 12 ekv). Smeša je mešan na 15 °C za 15 h. HCl (2 N) je dodat da bi se podesio pH na 3 i smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku do zapremine od 45 mL. Čvrsti talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila 2-(2-metoksifenil)prop-2-enska kiselina (14 g, 90% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[0530] Korak 4: N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metoksifenil)prop-2-enamid.
[0532] U smešu 2-(2-metoksifenil)prop-2-enske kiseline (7 g, 39.29 mmol, 1 ekv) i (COCl)<2>(24.93 g, 196.43 mmol, 17.19 mL, 5 ekv) u DCM (70 mL) je dodat DMF (861.41 mg, 11.79 mmol, 906.74 uL, 0.3 ekv) i smeša je mešan na 0°C za 1 h. Rastvor je uklonjen, a ostatak je rastvoren u DCM (70 mL) i dodat je u smešu 2-bromo-5-(trifluorometil)anilin (11.32 g, 47.14 mmol, 6.74 mL, 1.2 ekv) i TEA (7.95 g, 78.57 mmol, 10.94 mL, 2 ekv) na 0 °C. zatim je smeša mešana za 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (35 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 30:1 do 10:1 gradijenta) da bi se dobio N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metoksifenil)prop-2-enamid (12 g,) kao svetlo žuto ulje.
[0534] Korak 5: Priprema N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metoksifenil)-N-[(4-metoksifenil)metil]prop-2-enamida.
[0536] [0197] U mešani rastvor N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metoksifenil)prop-2-enamida (11.95 g, 29.86 mmol, 1 ekv) u THF (140 mL) je dodat NaH (60%, 3.58 g, 89.58 mmol, 3 ekv) na 0 °C. Zatim je dodat PMB-Cl (11.69 g, 74.65 mmol, 10.17 mL, 2.5 ekv) i smeša je zagrevana do 15°C i mešana za 5 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 20:1 do 5:1 gradijenta) da bi se dobio N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metoksifenil)-N-[(4-metoksifenil)metil]prop-2-enamid (7 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0538] Korak 6: Priprema 7-metoksi-1'-[(4-metoksifenil)metil]-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-ona
[0540] Smeša N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metoksifenil)-N-[(4-metoksifenil)metil]prop-2-enamida (3 g, 5.77 mmol, 1 ekv), K<2>CO<3>(2.39 g, 17.30 mmol, 3 ekv), [2-(2-aminofenil)fenil]-hloro-paladijum;triterc-butilfosfana (443.14 mg, 864.82 umol, 0.15 ekv), CH<2>Br<2>(7.93 g, 46.12 mmol, 8 ekv) u DMA (50 mL) je degasirana i pročišćena sa N<2>pet puta. Smeša je zatim mešana na 130 °C za 12 h pod atmosferom N<2>. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (8 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Xtimate C1810µ 250mm * 50mm; mobilna faza: [voda(10mM NH<4>HCO<3>)-ACN]; B%: 60%-70%, 20min) da bi se dobio 7-metoksi-1'-[(4-metoksifenil)metil]-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on (1.3 g, 2.87 mmol, 49.7% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[0542] Korak 7: Priprema 7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-ona.
[0544] U rastvor 7-metoksi-1'-[(4-metoksifenil)metil]-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-ona (500 mg, 1.10 mmol, 1 ekv) u DCM (5 mL) je dodat TFA (12.57 g, 110.27 mmol, 8.16 mL, 100 ekv) i TfOH (3.31 g, 22.05 mmol, 1.95 mL, 20 ekv). Smeša je mešan na 50 °C za 10 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 20:1 do 5/1 gradijenta) da bi se dobio 7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on (150 mg, 40.8% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[0545] LCMS: 334.0 (M+H)<+>
[0546] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 7.635 (1H, s), 7.269 - 7.218 (2H, m), 7.150 (1H, s), 7.044 (1H, d), 6.980 (1H, d), 6.646 (1H, d), 3.559 (3H, s), 3.304 (2H, m), 2.768 (1H, m), 2.349 (1H, m).
[0548] Primeri 13 i 14: 4-hloro-7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on (Primer 13; referenca) i 4,6-dihloro-7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on (Primer 14; referenca)
[0550]
[0553]
[0555] U rastvor 7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indane-1,3'-indolin]-2'-one (Primer 12, 190 mg, 570.05 umol, 1 ekv) in AcOH (5 mL) je dodat NCS (114.18 mg, 855.08 umol, 1.5 ekv). Smeša je mešan na 50 °C za 5 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je frakcionisan sa prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobilna faza:
[0556] [voda(0.04% NH<3>H<2>O 10mM NH<4>HCO<3>)-ACN]; B%: 30%-60%, 10min) da bi se dobio 4-hloro-7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on (19 mg, 8.95% prinosa, 98.8% čistoće) kao bela čvrsta supstanca i 4,6-dihloro-7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on (60 mg, 24.4% prinosa, 93.3% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0557] 4-hloro-7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on LCMS: 368.1 (M+H)<+>
[0558] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 7.694 (1H, s), 7.270 - 7.225 (2H, m), 7.143 (1H, s), 7.052 (1H, d), 6.601 (1H, d), 3.547 (3H, s), 3.320 (2H, m), 2.782 (1H, m), 2.362 (1H, m).
[0559] 4,6-dihloro-7-metoksi-6'-(trifluorometil)spiro[indan-1,3'-indolin]-2'-on LCMS: (M+H)<+>: 401.9 (M+H)<+>
[0561] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 7.840 (1H, br s), 7.330 (1H, s), 7.279 (1H, m), 7.199 (1H, s), 7.100 (1H, d), 3.429 (3H, s), 3.313 (2H, m), 2.815 (1H, m), 2.413 (1H, m).
[0563] Primer 15: 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0564]
[0567] Sintetička šema:
[0569]
[0572]
[0575] Korak 1: Priprema 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-6- (trifluorometil)indolin-2-ona
[0577]
[0578] (a) U smešu Mg (564.89 mg, 23.24 mmol, 5 ekv) i I<2>(117.98 mg, 464.84 umol, 93.63 uL, 0.1 ekv) je dodat u kapima rastvor 4-bromo-2-hloro-5-metoksi-piridina (2.07 g, 9.30 mmol, 2 ekv) u THF (10 mL) na 15 °C. Smeša je mešana na 40 °C za 2 h pod N<2>.
[0579] (b) U rastvor 6-(trifluorometil)indolin-2,3-diona (1 g, 4.65 mmol, 1 ekv) u THF (10 mL) je dodat polako NaH (278.88 mg, 6.97 mmol, 60% čistoće, 1.5 ekv) na 0 °C, i smeša je mešana za 1 h. Rastvor od (a) gore je dodat pod N<2>i smeša je mešana na 15 °C za 7 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 10:1 do 1:1 gradijenta) da bi se dobio 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-6-(trifluorometil)indolin-2-on (1.5 g, 89.9% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
[0581] Korak 2: Priprema 3-hloro-3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin -2-ona
[0582] U rastvor 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (200 mg, 557.57 umol, 1 ekv) u DCM (5 mL) je dodat SOCl<2>(331.67 mg, 2.79 mmol, 202.24 uL, 5 ekv). Smeša je mešan na 50 °C za 5 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (2 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (2 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (3 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 5:1 do 2:1 gradijenta) da bi se dobio 3-hloro-3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on (190 mg, 90.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[0584] Korak 3: Priprema 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona
[0585] U rastvor 3-hloro-3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (180 mg, 477.27 umol, 1 ekv) u THF (3 mL) je dodat u kapima AlMe<3>(2 M, 1.91 mL, 8 ekv) na 0 °C. Smeša je zagrevana do 50 °C i mešana za 5 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10um; mobilna faza:
[0586] [voda(0.04%NH<3>H<2>O)-ACN]; B%: 25%-55%, 10min) da bi se dobio 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (19 mg, 5.6% prinosa, 99.8% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0587] LCMS: 356.9 (M+H)<+>
[0589] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 7.924 (1H, s), 7.555 (1H, br s), 7.247 (1H), 7.178 (1H, s), 6.953 (1H, d), 3.613 (3H, s), 1.754 (3H, s).
[0591] Primer 16: 3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0593]
[0594]
[0596] U rastvor 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (Primer 15, 7 mg, 19.6 umol, 1 ekv) u THF (4 mL) je dodat Pd/C (10%, 0.02 g) pod atmosferom H<2>. Suspenzija je degazirana i pročišćena sa H<2>tri puta. Smeša je mešana pod H<2>(15 Psi) na 15 °C za 5 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 0:1) da bi se dobio 3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (2 mg, 95% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0597] LCMS: 323.1 (M+H)<+>
[0599] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 8.394 (1H, d), 8.204 (1H, s), 7.789 (1H, br s), 7.507 (1H, d), 7.232 (1H, d), 7.177 (1H, s), 6.922 (1H, d), 3.627 (3H, s), 1.773 (3H, s).
[0601] Primer 17: 3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0603]
[0606]
[0609] Sintetička šema:
[0611]
[0614]
[0617] Korak 1: Priprema etil 2-(4-piridil)propanoata
[0618] U rastvor etil 2-(4-piridil)acetata (1.5 g, 9.08 mmol, 1.39 mL, 1 ekv) u THF (10 mL) je dodat u kapima NaH (363.19 mg, 9.08 mmol, 60% čistoće, 1 ekv) na -50 °C pod N<2>. Smeša je mešana za 1 h. Mel (7.15 g, 50.34 mmol, 3.13 mL, 5.54 ekv) je dodat polako na -50 °C, preko 15 min, zatim je reakciona smeša zagrevana do -10 °C, i mešana sledećih 4 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (20 mL) na 0°C, i zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani tri puta sa zasićenim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat 20:1 do 5:1 gradijenta) da bi se dobio etil 2-(4-piridil)propanoat (800 mg, 49.2% prinosa) kao žuto ulje.
[0620] Korak 2: Priprema etil 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridil)propanoata
[0621] U rastvor etil 2-(4-piridil)propanoata (800 mg, 4.46 mmol, 462.96 uL, 1 ekv) i 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzena (952.06 mg, 4.55 mmol, 638.97 uL, 1.02 ekv) u THF (5 mL) je dodat KOtBu (751.36 mg, 6.70 mmol, 1.5 ekv). Smeša je mešan na 25 °C za 4 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićene NH<4>Cl (30 mL) na 0°C, i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa zasićenim slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 10:0 do 5:1 gradijenta) da bi se dobio etil 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridil)propanoat (1 g, 2.72 mmol, 60.8% prinosa) kao žuto ulje.
[0623] Korak 3: Priprema 3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-ona
[0625] U rastvor etil 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridil)propanoata (1 g, 2.72 mmol, 1 ekv) u AcOH (10 mL) je dodat Fe (1.52 g, 27.15 mmol, 10 ekv) i smeša je mešana na 50 °C za 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobilna faza:
[0626] [voda(0.04% NH<3>H<2>O 10mM NH<4>HCO<3>)-ACN]; B%: 10%-40%, 10min) da bi se dobio 3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on (412 mg, 51.92 prinosa, 100% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0627] LCMS: 293.0 (M+H)<+>
[0628] <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 10.968 (1H, s), 8.523 (2H, d), 7.478 (1H, d), 7.386 (1H, d), 7.264 (2H, d), 7.180 (1H, s), 1.725 (3H, s).
[0630] Primer 18: 3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0632]
[0635]
[0637] Sintetička šema:
[0639]
[0642]
[0645] Korak 1: Priprema 3-(2-hloro-4-piridil)-3-hidroksi-6-(trifluorometil)indolin-2-ona.
[0647]
[0648] (a) U smešu Mg (282.45 mg, 11.62 mmol, 5 ekv) i I<2>(58.99 mg, 232.42 umol, 46.82 uL, 0.1 ekv) je dodatu kapima rastvor 4-bromo-2-hloro-piridina (894.54 mg, 4.65 mmol, 2 ekv) u THF (10 mL) na 15 °C. Smeša je mešan na 40 °C za 2 h pod N<2>.
[0649] (b) U rastvor 6-(trifluorometil)indolin-2,3-diona (500 mg, 2.32 mmol, 1 ekv) u THF (10 mL) je dodat polako NaH (60%, 139.44 mg, 3.49 mmol, 1.5 ekv) na 0 °C, i mešana za 1 h. Rastvor od (a) gore je dodat pod N<2>. Smeša je mešana na 15 °C za 7 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 10:1 do 1:1 gradijenta) da bi se dobio 3-(2-hloro-4-piridil)-3-hidroksi-6-(trifluorometil)indolin-2-on (300 mg, 39.3% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
[0651] Korak 2: Priprema 3-hloro-3-(2-hloro-4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-ona.
[0653] U rastvor 3-(2-hloro-4-piridil)-3-hidroksi-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (300 mg, 912.76 umol, 1 ekv) u DCM (5 mL) je dodat SOCl<2>(1.09 g, 9.13 mmol, 662.14 uL, 10 ekv). Smeša je mešana na 50 °C za 5 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (2 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (2 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (3 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 5:1 do 2:1) da bi se dobio 3-hloro-3-(2-hloro-4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on (200 mg, 63.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[0655] Korak 3: Priprema 3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona.
[0657] U rastvor 3-hloro-3-(2-hloro-4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (150 mg, 432.13 umol, 1 ekv) u THF (3 mL) je dodat u kapima MeMgBr (3M, 864.26 uL, 6 ekv) na 0 °C. Smeša je mešan na 0 °C za 5 h pod N<2>. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (2 mL) i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc (2 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (3 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10um; mobilna faza: [voda(0.04% NH<3>H<2>O)-ACN]; B%: 20%-80%, 10min) da bi se dobio 3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (8 mg, 5.2% prinosa, 92% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0658] LCMS: 327.0 (M+H)<+>
[0660] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 8.281 (1H, d), 7.490 (1H, br s), 7.356 (1H, d), 7.226 - 7.100 (4H, m), 1.836 (3H, s).
[0662] Primer 19: 3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0664]
[0665] Sintetička šema:
[0667]
[0670]
[0672] U rastvor 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona (Primer 1, 50 mg, 140.55 umol, 1 ekv) u DMF (1 mL) je dodat paladijum bis(tri-terc-butilfosfan) (71.83 mg, 140.55 umol, 1 ekv) i tributil-(1-metilimidazol-2-il)stanan (78.25 mg, 210.83 umol, 1.5 ekv). Smeša je mešana na 110 °C za 16 h pod N<2>. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog NH<4>Cl 10 mL na 0°C, i zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc (5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa zasićenim slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćenby prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um; mobilna faza: [voda(0.04% NH<3>H<2>O 10mM NH<4>HCO<3>)-ACN]; B%: 25%-55%, 12min) da bi se dobio 3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (15 mg, 13.3% prinosa, 100% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0673] LCMS: 402.0 (M+H)<+>
[0675] <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 10.705 (1H, s), 7.712 (1H, s), 7.635 (1H, s), 7.420 (1H, d), 7.201 (1H, d), 7.045 - 6.982 (4H, m), 3.712 (3H, s), 3.447 (3H, s).
[0677] Primer 20: 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-on (referenca)
[0679]
[0682]
[0684] Sintetička šema:
[0686]
[0687]
[0690] Korak 1: Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]acetata.
[0692] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetata (1.5 g, 6.56 mmol, 1 ekv) i 2-hloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin (1.52 g, 6.69 mmol, 1.02 ekv) u THF (10 mL) je dodat t-BuOK (1.10 g, 9.84 mmol, 1.5 ekv) u jednoj porciji na 0°C pod N<2>. Smeša je mešana na 25°C za 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC [voda(10mM NH<4>HCO<3>)-ACN] da bi se dobio etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]acetat (350 mg, 12.7% prinosa) kao žuto ulje.
[0693] LCMS: 419.0 (M+H)<+>
[0695] Korak 2: Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]propanoat.
[0697] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]acetata (300 mg, 716.42 umol, 1 ekv) i Mel (610.12 mg, 4.30 mmol, 267.60 uL, 6 ekv) u DMF (5 mL) je dodat NaH (60%, 42.98 mg, 1.07 mmol, 1.5 ekv) u jednoj porciji na 0°C pod N<2>. Smeša je mešana na 0 °C za 0.5 h i zatim zagrevana do 50 °C i mešana za 1.5 sati. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (9 mL), ekstrahovana tri puta sa EtOAc (9 mL), osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 3:1) da bi se dobio etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]propanoat (0.2 g) kao žuto ulje.
[0698] LCMS: 433.1 (M+H)<+>
[0699] Korak 3: Priprema 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[0701] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]propanoata (0.2 g, 462.13 umol, 1 ekv) u AcOH (5 mL) je dodat Fe (258.08 mg, 4.62 mmol, 10 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 60 °C za 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 30:1 do 2:1 gradijenta) da bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-on (29.5 mg, 97% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0702] LCMS: 355.0 (M-H)-
[0703] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 8.380 (1H, s), 7.847 (1H, br s), 7.581 (1H, d), 7.372 (1H, s), 7.298 (1H, dd), 6.731 (1H, d), 3.475 (3H, s), 1.795 (3H, s).
[0705] Primer 21: 6'-hloro-6-(trifluorometil)-3'H-spiro[indolin-3,1'-izobenzofuran]-2,3'-dion (referenca)
[0707]
[0710]
[0713] Sintetička šema:
[0715]
[0716]
[0719] Korak 1: Priprema 4-hloro-2-(2-etoksi-2-okso-etil)benzojeve kiseline.
[0721] U smešu 2-bromo-4-hloro-benzojeve kiseline (10 g, 42.47 mmol, 1 ekv) i CuBr (341.17 mg, 2.38 mmol, 72.43 uL, 0.056 ekv) u etil 3-oksobutanoatu (74.17 g, 569.94 mmol, 72.01 mL, 13.42 ekv) je dodat NaH (4.08 g, 101.93 mmol, 60% čistoće, 2.4 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 80 °C za 2 sata. Reakcija je nasuta u vodu (50 mL), zatim je isprana tri puta sa EtOAc (20 mL) i ove organske frakcije su odbačene. Vodeni sloj je zakiseljen do pH 1 korišćenjem koncentrovane HCl i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je trituratisan sa petrolej etar/etil acetatom (10:1, 20 mL) na 25 °C za 10 min da bi se dobila 4-hloro-2-(2-etoksi-2-okso-etil)benzojeva kiselina (5 g, 48.5% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[0723] Korak 2: Priprema metil 4-hloro-2-(2-metoksi-2-okso-etil)benzoata.
[0725] U rastvor 4-hloro-2-(2-etoksi-2-okso-etil)benzojeve kiseline (5 g, 23.30 mmol, 1 ekv) u MeOH (40 mL) je dodat SOCl<2>(13.86 g, 116.49 mmol, 8.45 mL, 5 ekv). Smeša je mešana na 60 °C za 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 10:1 do 5:1 gradijenta) da bi se dobio metil 4-hloro-2-(2-metoksi-2-okso-etil)benzoat (3.5 g, 61.9% prinosa) kao bezbojno ulje.
[0726] Korak 3: Priprema metil 4-hloro-2-[2-metoksi-1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oksoetil]benzoata.
[0728] U smešu metil 4-hloro-2-(2-metoksi-2-okso-etil)benzoata (3.1 g, 12.78 mmol, 1 ekv) i 1-hloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzena (2.94 g, 13.03 mmol, 1.95 mL, 1.02 ekv) u THF (30 mL) je dodat t-BuOK (2.87 g, 25.55 mmol, 2 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 25°C za 2h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (40 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 50:1 do 10:1 gradijenta) da bi se dobio metil 4-hloro-2-[2-metoksi-1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-okso-etil]benzoat (3.2 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0730] Korak 4: Priprema metil 4-hloro-2-[1-fluoro-2-metoksi-1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]- 2-okso-etil] benzoata.
[0732] U smešu metil 4-hloro-2-[2-metoksi-1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oksoetil]benzoata (3.2 g, 7.41 mmol, 1 ekv) u THF (30 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 9.64 mL, 1.3 ekv) u jednoj porciji na -78°C pod N<2>. Smeša je mešan na -78 °C za 30 min. NFSI (2.38 g, 7.56 mmol, 1.02 ekv) je dodat i smeša je mešana za 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (40 mL), osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 30:1 do 1:1 gradijenta) da bi se dobio metil 4-hloro-2-[1-fluoro-2-metoksi-1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oksoetil]benzoat (2 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0734] Korak 5: Priprema metil 4-hloro-2-[3-fluoro-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il] benzoata.
[0736] U smešu metil 4-hloro-2-[1-fluoro-2-metoksi-1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oksoetil]benzoata (0.43 g, 956.11 umol, 1 ekv) u AcOH (3 mL) je dodat Fe (533.94 mg, 9.56 mmol, 10 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 60 °C za 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar/etil acetat, 30:1 do 3:1 gradijenta), a zatim sa prep-HPLC [voda (0.04%NH<3>H<2>O+10mM NH<4>HCO<3>)-ACN] da bi se dobio metil 4-hloro-2-[3-fluoro2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il]benzoat (0.138 g, 36.5% prinosa, 98% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0737] LCMS: (M-H)-: 386.0
[0739] Korak 6. Priprema 6'-hloro-6-(trifluorometil)-3'H-spiro[indolin-3,1'-izobenzofuran]-2,3'-diona.
[0741] Metil 4-hloro-2-[3-fluoro-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il]benzoat (0.2 g, 515.85 umol, 1 ekv) u AcOH (2 mL) i HCl (1 mL) je mešan na 100 °C za 1.5 sat. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC [voda(0.04% NH<3>H<2>O+10mM NH<4>HCO<3>)-ACN] da bi se dobio 6'-hloro-6-(trifluorometil)-3'H-spiro[indolin-3,1'-izobenzofuran]-2,3'-dion (110 mg, 54.15% prinosa, 94.9% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0742] LCMS: (M-H)-: 352.0
[0744] <1>H NMR (400 MHz, MeOD): 8.003 (1H, d), 7.735 (1H, dd), 7.412 (2H), 7.341 (1H, s), 7.297 (1H, d)
[0746] Primer 22: 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on
[0748]
[0751]
[0754] Sintetska šema:
[0756]
[0759]
[0760] Korak 1: Priprema 4-(difluorometil)-1-fluoro-2-nitro-benzena.
[0762] U smešu 4-fluoro-3-nitro-benzaldehida (2 g, 11.83 mmol, 1 ekv) u DCM (20 mL) je dodat DAST (3.81 g, 23.65 mmol, 3.13 mL, 2 ekv) u jednoj porciji na -78°C pod N<2>. Smeša je mešana na -78 °C za 3 h, zatim zagrevana do 25 °C i mešana za 9 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, petrolej etar / etil acetat, 30:1 do 3:1) da bi se dobio 4-(difluorometil)-1-fluoro-2-nitro-benzen (1.7 g, 75.2% prinosa) kao žuto ulje.
[0764] Korak 2: Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[4-(difluorometil)-2-nitrofenil]acetata.
[0766] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetata (1 g, 4.37 mmol, 1 ekv) i 4-(difluorometil)-1-fluoro-2-nitro-benzena (852.44 mg, 4.46 mmol, 1.02 ekv) u THF (10 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 9.62 mL, 2.2 ekv) u jednoj porciji na -78°C pod N<2>. Smeša je mešana na 25 °C za 12 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (10 mL) na 25°C i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (10 mL), osušena preko Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC [voda (0.04%NH<3>H<2>O+10mM NH<4>HCO<3>)-ACN] da bi se dobio etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[4-(difluorometil)-2-nitro-fenil]acetat (0.11 g, 6.29% prinosa) kao žuto ulje.
[0768] Korak 3: Priprema etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[4-(difluorometil)-2-nitrofenil] propanoata.
[0770] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[4-(difluorometil)-2-nitro-fenil] acetata (0.11 g, 275.16 umol, 1 ekv) i Mel (234.33 mg, 1.65 mmol, 102.78 uL, 6 ekv) u DMF (3 mL) je dodat NaH (60%, 16.51 mg, 412.73 umol, 1.5 ekv) u jednoj porciji na 0°C pod N<2>. Smeša je mešana na 0 °C za 0.5 sata, zatim zagrevana do 50 °C i mešana za 0.5 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (3 mL) na 25°C i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (3 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku da bi se dobio etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[4-(difluorometil)-2-nitro-fenil]propanoat (100 mg, sirovi) kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
[0772] Korak 4: Priprema 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-ona.
[0773] U smešu etil 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-2-[4-(difluorometil)-2-nitrofenil]propanoata (0.1 g, 241.66 umol, 1 ekv) u AcOH (3 mL) je dodat Fe (134.96 mg, 2.42 mmol, 10 ekv) i smeša je mešana na 60 °C za 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (SiO<2>, petrolej etar / etil acetat, 2:1) da bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on (0.041 g, 48.7% prinosa, 97% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
[0774] LCMS: (M-H)-: 336.0
[0776] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): 7.831 (1H, br s), 7.543 (1H, d), 7.281 (1H), 7.081 (1H, s), 7.069 (1H, d), 6.915 (1H, d), 6.728 (1H, d), 6.606 (1H, t), 3.477 (3H, s), 1.729 (3H, s).
[0777] Primer 23: 3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0779]
[0782]
[0785] Sintetička šema:
[0787]
[0788]
[0791] Korak 1: Priprema 3-(hlorometil)-2-metoksi-piridina.
[0793] U smešu (2-metoksi-3-piridil)metanola (8.0 g, 57.5 mmol, 1.0 ekv) u dihlorometanu (80.0 mL) je dodat SOCl<2>(17.1 g, 143.7 mmol, 10.4 mL, 2.5 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešan na 25 °C za 1 sat. Reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu (50.0 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat pažljivo. Smeša je mešana za 10 min i organska faza je odvojena, osušena pod magnezijum sulfatom, filtirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 3-(hlorometil)-2-metoksi-piridin (8.1 g) kao žuto ulje.
[0795] Korak 2: Priprema 2-(2-metoksi-3-piridil) acetonitrila.
[0797] [0244] U smešu 3-(hlorometil)-2-metoksi-piridina (8.0 g, 50.8 mmol, 1.0 ekv) u DMF (50.0 mL) je dodat NaCN (5.00 g, 101.5 mmol, 2.0 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana na 50°C za 3 sata, zatim zagrevana do 70°C i mešana za 12 sati. Smeša je ohlađena do 25°C i spojena sa drugom serijom radi obrade. Reakcija je nasuta u smešu ledzasićeni rastvor natrijum bikarbonata (w/w = 1/1, 50.0 mL) i mešana za 15 min. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (50.0 mL). Kombinovana organska faza je isprana dva puta sa slanim rastvorom (50.0 mL), osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat, 10:1 do 5:1 gradijenta) da bi se dobio 2-(2-metoksi-3-piridil) acetonitrile kao žuto ulje.
[0799] Korak 3: Priprema 2-(2-metoksi-3-piridil)sirćetne kiseline.
[0801] U smešu 2-(2-metoksi-3-piridil)acetonitrila (3.0 g, 20.2 mmol, 1.0 ekv) u vodi (12.0 mL) i THF (4.0 mL) je dodat NaOH (3.2 g, 81.0 mmol, 4.0 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešana 90°C za 8 sati. pH smeše je podešen na 7 sa 1N HCl (vod). Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom (10 ml) i osušen pod vakuumom da se dobije 2-(2-metoksi-3-piridil)sirćetna kiselina (950.0 mg, 28.1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
[0803] Korak 4: Priprema metil 2-(2-metoksi-3-piridil)acetata.
[0805] U rastvor 2-(2-metoksi-3-piridil)sirćetne kiseline (950.0 mg, 5.7 mmol, 1.0 ekv) u MeOH (10.0 mL) je dodat SOCl<2>(1.7 g, 14.2 mmol, 1.0 mL, 2.5 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je zagrevana do 60°C i mešana za 16 sati. Smeša je ohlađena do 25°C i koncentrovana pri sniženom protisku na 45°C. Ostatak je nasut u ledenu vodu (w/w = 1/1, 10.0 mL) i mešana za 15 min. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (10.0 mL). Kombinovana organska faza je isprana dva puta sa slanim rastvorom (10.0 mL), osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncenrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat, 5:1 do 2:1 gradijenta) da bi se dobio metil 2-(2-metoksi-3-piridil)acetat (570.0 mg, 55.4% prinosa) kao žuto ulje.
[0807] Korak 5: Priprema metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)acetata.
[0809] [0247] U rastvor metil 2-(2-metoksi-3-piridil)acetata (570.0 mg, 3.2 mmol, 1.0 ekv) u DMF (10.0 mL) je dodat NCS (840.2 mg, 6.3 mmol, 2.0 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je zagrevana do 60°C i mešana za 16 sati. Smeša je nasuta u smešu led-voda (w/w = 1/1, 10.0 mL) i mešana za 15 min. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (15.0 mL). Kombinovana orgnska faza je isprana dva puta sa slanim rastvorom (15.0 mL), osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat, 10:1 do 0/1 gradijenta) da bi se dobio metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)acetat (200.0 mg, 40.0% prinosa) kao žuto ulje.
[0811] Korak 6: Priprema metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-2-[2-nitro-4-(trifluorometil) fenil]acetata.
[0813] U smešu metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)acetata (180.0 mg, 834.8 umol, 1.0 ekv) u THF (3.0 mL) je dodat t-BuOK (234.2 mg, 2.1 mmol, 2.5 ekv) i 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (192.0 mg, 918.2 umol, 128.9 uL, 1.1 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je mešan na 25°C za 16 sati. Smeša je nasuta u smešu leda-vode (w/w = 1/1, 5.0 mL) i mešana za 15 min. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (5.0 mL). Kombinovana organska faza je isprana dva puta sa slanim rastvorom (5.0 mL), osušena sa anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC da bi se dobio 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]acetat (150 mg) kao žuto ulje.
[0815] Korak 7: Priprema metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil] propanoata.
[0817] U smešu metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-acetata (150.0 mg, 370.6 umol, 1.0 ekv) i Mel (157.8 mg, 1.1 mmol, 69.2 uL, 3.0 ekv) u DMF (5.0 mL) je dodat NaH (22.2 mg, 555.9 umol, 60% čistoće, 1.5 ekv) u jednoj porciji na 0°C pod N<2>. Smeša je mešana na 50°C za 2 sata. Smeša je ohlađena do 25 °C i nasuta u smešu led-voda (w/w = 1/1, 5.0 mL) i mešana za 15 min. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (5.0 mL). Kombinovana organska faza je isprana dva puta sa slanim rastvorom (5.0 mL), osušena sa anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]propanoat (150 mg) je dobijen kao žuto ulje.
[0819] Korak 8: Priprema 3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-ona.
[0821] [0250] U smešu metil 2-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-propanoata (150.0 mg, 358.2 umol, 1.0 ekv) u AcOH (3.0 mL) je dodat Fe (200.0 mg, 3.6 mmol, 10.0 ekv) u jednoj porciji na 25°C pod N<2>. Smeša je zagrevana do 50°C i mešana za 2 sata. Smeša je ohlađena do 25 °C i koncentrovana pri sniženom pritisku na 45 °C. Ostatak je nasut u smešu led-voda (w/w = 1/1) (5.0 mL) i smeša je mešana za 15 min. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (5.0 mL). Kombinovana organska faza je osušena sa anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobilna faza: [voda(0.04% NH<3>H<2>O+10mM NH<4>HCO<3>)-ACN]; B%: 65%-80%, 8min) da bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on (65.0 mg, 65.0% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[0822] LCMS: 355.0 (M-H)-
[0823] <1>H NMR (400 MHz, MeOD): 8.108 (1H, d), 8.034 (1H, d), 7.264 (1H, d), 7.226 (1H, s), 7.061 (1H, d), 3.631 (3H, s), 1.728 (3H, s).
[0825] Jedinjenja opisana u nastavku mogu se pripremiti u skladu sa, ili analogno, postupcima opisanim u prethodnim primerima i u opštem delu ove specifikacije.
[0827] Primer 24: 6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metilindolin-2-on
[0829]
[0832]
[0835] Primer 25: 6-hloro-3-(2-hloro-5-metoksipiridin-4-il)-3-metilindolin-2-on
[0837]
[0840]
[0843] Primer 26: 3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on
[0845]
[0846] Primer 27: 6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2(3H)-on (referenca)
[0848]
[0851]
[0854] Primer 28: 6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-3-metilindolin-2-on
[0856]
[0859]
[0862] Primer 29: 6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-3-metilindolin-2-on
[0863]
[0866]
[0869] Primer 30: 6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2(3H)-on (referenca)
[0871]
[0874]
[0877] Primer 31: 6-hloro-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metilindolin-2-on
[0878]
[0880] Primer 32: 6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-3-metilindolin-2-on [0260]
[0883]
[0885] Primer 33: 6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2(3H)-on (referenca)
[0886]
[0889]
[0891] Primer 34: 3-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-3-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2(3H)-on (referenca)
[0892]
[0895]
[0897] Primer 35: 6-hloro-3-(5-metoksi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)-3-metilindolin-2-on
[0898]
[0899]
[0902] Primer 36: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2(3H)-on (referenca)
[0904]
[0907]
[0910] Primer 37: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2(3H)-on (referenca)
[0912]
[0915]
[0918] Primer 38: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2(3H)-on (referenca)
[0920]
[0921] Primer 39: 6-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-metil-3-(trifluorometil)-4H-pirolo[2,3-d]izoksazol-5(6H)-on (referenca)
[0923]
[0926]
[0929] Primer 40: 6-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirolo[3,2-d]oksazol-5(6H)-on (referenca)
[0931]
[0934]
[0937] Primer 41: Procena stimulativne aktivnosti BK kanala metodom "patch-clamp" celih ćelija
[0938] Oprema
[0940]
[0941] Pojačavač EPC-10, HEKA Electronics
[0942] Predpojačavač na glavi elektrode EPC-10, HEKA Electronics
[0943] Softver PatchMaster, HEKA Electronics
[0945] Ćelijska linija HEK-293 koja ekspresuje funkcionalne alfa podjedinice BK kanala pasirana je pri konfluentnosti od 50 do 80%. Ćelije su posejane u sterilne posude za kultivaciju od 35 mm koje sadrže 2 mL kompletne podloge za kultivaciju. Ćelije su kultivisane u gustini koja omogućava merenje pojedinačnih ćelija (bez vidljivih veza sa susednim ćelijama.
[0946] Ćelije su inkubirane na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO<2>(relativna vlažnost oko 95%). Ćelije su kontinuirano održavane i pasirane u sterilnim bočicama za kultivaciju koje su sadržale smešu Dulbekovog modifikovanog iglov medijuma i hranljive smeše F-12 (D-MEM/F-12 1x, tečnost, sa L-glutaminom) u odnosu 1:1, dopunjenu sa 10% fetalnog goveđeg seruma i 1.0% rastvorom penicilina/streptomicina. Kompletan medijum, kao što je gore naznačeno, dopunjen je sa 600 µg/ml geneticina i 4 µg/ml blasticidina.
[0947] Testirana jedinjenja (kao što je naznačeno u Tabeli 1 ispod) su rastvorena u DMSO da bi se postigla koncentracija od 10 mM i čuvana su u dubokom zamrzivaču (-70°C do -90°C). Svi test rastvori su pripremljeni neposredno pre elektrofizioloških eksperimenata i čuvani su na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C) tokom upotrebe.
[0949] Rastvor za kupatilo
[0951] Konačno rastvor za kupatilo je uključivao komponente navedene u nastavku:
[0952] Natrijum hlorid 137 mM
[0953] Kalijum hlorid 4 mM
[0954] Kalcijum hlorid 1.8 mM
[0955] Magnezijum hlorid 1 mM
[0956] HEPES 10 mM
[0957] D-glukoza 10 mM
[0958] Cremophor 0.02%
[0959] pH (NaOH) 7.4
[0961] 1x rastvor za kupatilo je pripremljen razblaživanjem 10x rastvora za kupatilo bez glukoze i 100x rastvora glukoze vodom najmanje svakih 7 dana. Oba osnovna rastvora su pripremljena pre eksperimentalnog početka ove studije i čuvana su na temperaturi od 1°C do 9°C (10x rastvor za kupatilo) ili od -10°C do -30°C (100x rastvor glukoze). Prilikom upotrebe, 1x rastvor za kupatilo je čuvan na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C). Kada se ne koristi, 1x rastvor za kupatilo je čuvan na temperaturi od 1°C do 9°C.
[0963] Rastvor za pipetu
[0964] 1x rastvor za pipetu sadržali su komponente navedene u nastavku:
[0965] Kalijum fluorid 130 mM
[0966] Magnezijum hlorid 1 mM
[0967] Kalcijum hlorid ukupno 2.8 mM
[0968] Mg-ATP 2 mM
[0969] HEPES 10 mM
[0970] EGTA 5 mM
[0971] pH (KOH) 7.2
[0973] 1x rastvor za pipetu je odmrzavan svakog dana iz zamrznutog rastvora za pipetu, čuvanog na -10°C do -30°C. Prilikom upotrebe, 1x rastvor za pipetu su punjeni u patch-pipete i čuvani na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C).
[0975] Protokol napona
[0977] Posude za kultivaciju od 35 mm, na kojima su ćelije posejane gustinom koja je omogućavala snimanje pojedinačnih ćelija, postavljene su na držač posuda mikroskopa i kontinuirano perfuzovane (brzinom od približno 1 ml/min) opisanim rastvorom za kupatilo. Svi rastvori primenjeni na ćelije, uključujući i rastvor pipete, održavani su na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C). Nakon formiranja gigaomskog zaptivanja između patch elektroda i pojedinačne ćelije (opseg otpora pipete: 2.0 MΩ do 7.0 MΩ; opseg otpora zaptivanja: >1 GΩ), ćelijska membrana preko vrha pipete je pukla kako bi se obezbedio električni pristup unutrašnjosti ćelije (patch konfiguracija sa celom ćelijom). U slučaju da je kvalitet zaptivanja bio loš, proces formiranja zaptivanja je ponovljen sa drugom ćelijom i novom pipetom. Čim se moglo uspostaviti stabilno zaptivanje, struje su stimulisane protokolom rampe. Ćelije su depolarizovane sa potencijala zadržavanja od -80 mV na 50 mV u roku od 350 ms i odmah na kraju rampe, ćelija je održavana depolarizovanom još 50 ms na 50 mV. Ovaj protokol je sproveden sa frekvencijom od 0.5 Hz. Nakon što su završena kontrolna snimanja, ćelije su kontinuirano perfuzovane rastvorom za kupanje koji sadrži test jedinjenja kao što je detaljno opisano u Tabeli 1 ispod. Tokom ispiranja test jedinjenja, gore navedeni protokol napona je kontinuirano sprovođen dok se nije dostigao stabilni nivo.
[0979] Analiza podataka
[0980] Vrednosti (u pA/nA) amplituda struje generisane su za svaki napona koraka. Zabeležene amplitude struje na stacionarnom nivou modulacije struje (+50 mV) upoređene su sa onima iz kontrolnih uslova merenih u fazi prethodne obrade iste ćelije pomoću SigmaPlot. Iznos modulacije struje izračunat je kao procenat kontrole. Prikupljeni su podaci iz najmanje 2 pojedinačna eksperimenta i izračunate su odgovarajuće srednje vrednosti i standardne greške.
[0982] Rezultati
[0984] Rezultati ove studije su sumirani u sledećoj Tabeli 1:
[0986] Tabela 1: Srednja stimulacija aktivnosti BK kanala na 50 mV različitim test jedinjenjima (metoda "patch-clamp" celih ćelija u stabilno transfektovanim HEK-293 ćelijama).
[0988]
[0990] Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja ovog pronalaska, uključujući posebno jedinjenje Primer 1, pokazuju snažan stimulativni efekat na aktivnost BK kanala, koji je uporediv sa efektom veoma potentnog, ali metabolički nestabilnog referentnog jedinjenja BMS-204352 (MaxiPost<™>). Ovaj snažan stimulativni efekat, u kombinaciji sa poboljšanim profilom neželjenih efekata, čini jedinjenja prema ovom pronalasku posebno pogodnim za primenu u terapiji, uključujući i kao hronični lek za lečenje ili prevenciju poremećaja povezanih sa fragilnim X sindromom, kao što je fragilni X sindrom.
[0992] Primer 42: BK Syncropatch elektrofiziologija
[0994] HEK ćelije koje stabilno ekspresuju humane BK (takođe poznate kao "KCa1.1" ili KCNM1 izoforma 1) kanale kultivisane su u Ham-ovoj F-12 podlozi dopunjenoj sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 1X MEM neesencijalnih aminokiselina i 400 µg/ml G418 na 37 °C u 5% CO<2>.
[0995] Na dan elektrofiziološkog testiranja jedinjenja pomoću Syncropatch 384 PE (Nanion Technologies), ćelije su sakupljene i pripremljene na sledeći način. Ćelije su isprane (1X) u Dulbekovom fosfatno puferovanom fiziološkom rastvoru približno 30 sekundi. Dodato je 2 ml hladnog TRP LE ekspresnog rastvora i promućkano da prekrije dno boce, a zatim ostavljeno da stoji na ćelijama oko 3 minuta na 28 °C (približno 90% ćelija je podignuto laganim kucanjem po boci). Dodato je 8 ml hladnog medijuma (F12 HAM) da bi se razblažio TRP LE. Ćelije su triturirane dok se ne dobije suspenzija jedne ćelije, a zatim su prebačene u konusnu epruvetu od 15 ml. Izvršeno je brojanje ćelija. Ćelije su centrifugirane 2 minuta na 800 o/min. Svi medijumi su usisani, a ćelije su resuspendovane u 1 ml Erlovog uravnoteženog rastvora soli. Ćelije su razblažene Erlovim uravnoteženim rastvorom soli (EBSS) do koncentracije od 0.75 X 106/ml i stavljene u "ćelijski hotel" na površini SyncroPatch na 10 °C za ~35 minuta radi oporavka. Ćelijska suspenzija je dispergovana u svaki bunar Syncropatch čipa sa 384 bunara pomoću ugrađenog pipetora na početku svakog Syncropatch testa.
[0996] Testirani agensi su rastvoreni u DMSO da bi se dobili zalihe od 10 mM (konačna koncentracija DMSO 0.1%). Negativne (0.1% DMSO) i pozitivne (30 µM NS-1619) kontrole su uključene u svaki test radi procene farmakološke reakcije.
[0997] Efekti jedinjenja na BK (KCa1.1) kanale su testirani korišćenjem naponskog protokola u kome su ćelije bile naponski stegnute na potencijalu zadržavanja od -80 mV. Struje su aktivirane sa porastom napona od 190 ms od -100 mV do 60 mV. Postojala su tri koraka napona od 1 sekunde do -40 mV, -20 mV ili 0 mV. Između uzastopnih zamaha je bio interval od 15 sekundi. Srednje amplitude struje su merene za svaki od koraka napona u kontrolnim uslovima i u prisustvu test agensa.
[0998] [0285] Da bi se procenili efekti test agensa na BK (KCa1.1) struje, HEK-293 ćelije koje stabilno ekspresuju ljudski BK (KCa1.1) dodate su u svaki bunar Nanion Syncropatch ploče za snimanje sa 384 bunara i konfiguracijom od 4 rupe/bunar u EBSS-u, a zatim puferom za poboljšanje zaptivanja da bi se formirali električno čvrsti zaptivači. Zapečaćene ćelije su isprane spoljašnjim ekstracelularnim puferom za snimanje dva do tri puta, dok je intracelularna strana svakog bunara perfuzovana intracelularnim rastvorom pufera pre početka evaluacije test agensa. Evaluacija jedinjenja obuhvatala je pokretanje protokola napona tokom ~ 1 minuta u regularnom ekstracelularnom puferu za snimanje, nakon čega je usledila 10-minutna primena test agensa, kontrolnog jedinjenja ili nosača. Nakon toga je usledila 5-minutna primena referentnog BK (KCa1.1) aktivatora NS-1619 (30 µM) i 2-minutna primena referentnog BK (KCa1.1) inhibitora paksilina (3 µM). Jačina efekta test agensa određena je sledećom jednačinom:
[1000]
[1002] Rezultati dobijeni na ovaj način sumirani su u sledećoj Tabeli 2:
[1003] Tabela 2: Efekti test jedinjenja na aktivnost BK kanala (kako je određeno Syncropatch elektrofiziološkim testiranjem u stabilno transfektovanim HEK-293 ćelijama).
[1005]
[1006]
[1008] Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja ovog pronalaska imaju snažan stimulativni efekat na aktivnost BK kanala, što ih čini pogodnim za primenu u terapiji, posebno za terapiju povezanu sa fragilnim X poremećajima, kao što je fragilni X sindrom.

Claims (17)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje formule (I)
pri čemu:
R<1>je izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<1->
<4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-COO-(C<1-5>alkil), -(C<1-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), i R<5>je grupa R<5A>;
R<2>je vodonik;
prsten A je fenil koji je spojen sa prstenom koji sadrži -CO-NR<2>-;
svaki R<3>je nezavisno halogen ili C<1-5>haloalkil;
n je ceo broj od 0 do 4;
jedan od atoma prstena Z<1>, Z<2>i Z<3>je C(-R<6>) ili N, i druga dva od navedenih atoma prstena su svaki C(-R<6>);
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1->
<5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O
CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0->
<4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>;
R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
<4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0->
<4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1->
<5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1->
<5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0->
<4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstitisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>;
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2->
<5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1->
<5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstitisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>; i
svaki R<Cyc>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
<4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0->
<4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1->
<5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1->
<5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil);
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat;
za primenu u lečenju ili prevenciji fragilnog X povezanog poremećaja.
2. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je C<1-5>alkil.
3. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<6>je -O(C<1-5>alkil) ili -OH.
4. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu Z<1>, Z<2>i Z<3>su svaki C(-R<6>).
5. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu:
(i) R<4>je halogen, -CF<3>, ili -CN, poželjno pri čemu R<4>je -Cl; i/ili
(ii) svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, -O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O-(C<1-5>haloalkil), i -CN, poželjno pri čemu svaki R<6>je vodonik.
6. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril;
3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina; 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metilindolin-2-on;
6-hloro-3-(2-hloro-5-metoksipiridin-4-il)-3-metilindolin-2-on;
3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
6-hloro-3-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-3-metilindolin-2-on;
6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-3-metilindolin-2-on;
6-hloro-3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metilindolin-2-on;
6-hloro-3-(2-metoksi-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-3-metilindolin-2-on;
6-hloro-3-(5-metoksi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)-3-metilindolin-2-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat;
poželjno pri čemu je navedeno jedinjenje 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; poželjnije pri čemu je navedeno jedinjenje (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
7. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je fragilni X povezani poremećaj izabran iz grupe koju čine fragilni X sindrom, sindrom tremora/ataksije povezan sa fragilnim X sindromom, primarna insuficijencija jajnika povezana sa fragilnim X sindromom, sindrom policističnih jajnika povezan sa fragilnim X sindromom i mentalna retardacija povezana sa fragilnim XE sindromom.
8. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu fragilni X povezani poremećaj je fragilni X sindrom.
9. In vitro primena jedinjenja kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 kao maksi-K otvarača kalijumovih kanala.
10. Jedinjenje formule (la)
pri čemu:
R<1>je izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<1->
<4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-COO-(C<1-5>alkil), -(C<1-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), i R<5>je grupa R<5A>;
R<2>je vodonik;
prsten A je fenil koji je kondenzovan sa prstenom koji sadrži -CO-NR<2>-;
svaki R<3>je nezavisno halogen ili C<1-5>haloalkil;
n je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od atoma prestena Z<1>, Z<2>i Z<3>je C(-R<6>) ili N, i druga dva od navedenih atoma prstena su svaki C(-R<6>);
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1->
<5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0->
<4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>;
R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
<4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0->
<4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil),
(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1->
<5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1->
<5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom -(C<0->
<4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>;
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2->
<5>alkinil, -(C<0-4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1-5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1->
<5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-karbociklil, i -(C<0-4>alkilen)-heterociklil, pri čemu karbociklilni deo u navedenom
-(C<0-4>alkilen)-karbociklilu i heterociklilni deo u navedenom -(C<0-4>alkilen)-heterociklilu su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa R<Cyc>; i
svaki R<Cyc>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, -(C<0->
<4>alkilen)-OH, -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-OH, -(C<0->
<4>alkilen)-O(C<1-5>alkilen)-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SH, -(C<0-4>alkilen)-S(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-OH, -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-OH, -(C<0-4>alkilen)-NH-O(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -(C<0-4>alkilen)-O-(C<1->
<5>haloalkil), -(C<0-4>alkilen)-CN, -(C<0-4>alkilen)-CHO, -(C<0-4>alkilen)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-COOH, -(C<0-4>alkilen)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-CO-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-CO-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-CO-N(C<1-5>alkil)(C<1->
<5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-CO-O-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-O-CO-NH-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-O-CO-N(C<1-5>alkil)-(C<1-5>alkil), -(C<0->
<4>alkilen)-SO<2>-NH<2>, -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-NH(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-N(C<1->
<5>alkil)(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-NH-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-N(C<1-5>alkil)-SO<2>-(C<1-5>alkil), -(C<0-4>alkilen)-SO<2>-(C<1-5>alkil), i -(C<0-4>alkilen)-SO-(C<1-5>alkil);
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat;
pri čemu ako n je 1 ili 2, onda je najmanje jedna grupa R<3>različita od halogena.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, pri čemu R<1>je C<1-5>alkil.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 ili 11, pri čemu R<5>je -O(C<1-5>alkil) ili -OH.
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 12, pri čemu Z<1>, Z<2>i Z<3>su svaki C(-R<6>).
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 13, pri čemu:
(i) R<4>je halogen, -CF<3>, ili -CN, poželjno pri čemu R<4>je -Cl; i/ili
(ii) svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C<1-5>alkil, -O(C<1-5>alkil), halogen, C<1-5>haloalkil, -O-(C<1-5>haloalkil), i -CN, poželjno pri čemu svaki R<6>je vodonik.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, pri čemu navedeno jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:
3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-etil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-propil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)acetonitril;
3-alil-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
2-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-6-(trifluorometil)indolin-3-il)sirćetna kiselina; 3-(2-hloro-5-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(3-metoksi-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-metil-3-(4-piridil)-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(2-hloro-4-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-[2-metoksi-5-(1-metilimidazol-2-il)fenil]-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-6-(difluorometil)-3-metil-indolin-2-on;
3-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
3-(6-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat;
poželjno pri čemu je navedeno jedinjenje 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; poželjnije pri čemu navedeno jedinjenje je (3R)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)indolin-2-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 15 za primenu kao lek.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 15 za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti/poremećaja izabranog od moždanog udara, ishemijsko-reperfuzione povrede, ishemijske bolesti srca, hipertenzije, infarkta miokarda, alergijskog rinitisa, astme, hronične opstruktivne plućne bolesti, multiple skleroze, spastičnosti, tremora, mišićnog poremećaja, diskinezije, disfunkcije bešike, prekomerne aktivnosti bešike, urinarne inkontinencije, sindroma iritabilnog creva, fekalne inkontinencije, zatvora, gastroezofagealnog refluksnog poremećaja, oštećenog
gastrointestinalnog prolaza, smanjene aktivnosti detruzora, erektilne disfunkcije, respiratorne depresije izazvane opioidima, anksioznosti, anksioznog poremećaja, poremećaja senzorne obrade, autizma, poremećaja iz autističnog spektra, poremećaja socijalne ili pragmatične komunikacije, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, socijalne fobije, intelektualnog invaliditeta, bola, epilepsije, epilepsije i/ili poremećaja napada, Dravetovog sindroma, generalizovane epilepsije i paroksizmalne diskinezije, epilepsije temporalnog režnja, psihoze, šizofrenije, negativnih simptoma šizofrenije, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, Felan-Makdermidovog sindroma, Retovog sindroma, Pit-Hopkinsovog sindroma, sindroma delecije 16p11.2. Vilijams-Bourenov sindrom, očna hipertenzija otvorenog ugla, glaukoma, tinitusa, dijabetičke retinopatije, tokolize, migrene, Liang-Vangovog sindroma, Smit-Lemli-Opicovog sindroma, Angelmanovog sindroma i Hačinson-Gilfordovog progerijskog sindroma.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20260429A 2020-05-20 2021-05-20 Maksi-k otvarači kalijumovih kanala za lečenje poremećaja povezanih sa fragilnim x sindromom RS67993B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20175820.8A EP3912625A1 (en) 2020-05-20 2020-05-20 Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
EP21727147.7A EP4153170B1 (en) 2020-05-20 2021-05-20 Maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
PCT/EP2021/063463 WO2021234084A1 (en) 2020-05-20 2021-05-20 Maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67993B1 true RS67993B1 (sr) 2026-05-29

Family

ID=70802691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260429A RS67993B1 (sr) 2020-05-20 2021-05-20 Maksi-k otvarači kalijumovih kanala za lečenje poremećaja povezanih sa fragilnim x sindromom

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20240351994A1 (sr)
EP (2) EP3912625A1 (sr)
JP (1) JP2023528292A (sr)
KR (1) KR20230016194A (sr)
CN (1) CN115666554A (sr)
AU (1) AU2021274879A1 (sr)
BR (1) BR112022023318A2 (sr)
CA (1) CA3177423A1 (sr)
DK (1) DK4153170T3 (sr)
ES (1) ES3065116T3 (sr)
FI (1) FI4153170T3 (sr)
HR (1) HRP20260481T1 (sr)
IL (1) IL297493A (sr)
LT (1) LT4153170T (sr)
MX (1) MX2022014461A (sr)
PH (1) PH12022553155A1 (sr)
PL (1) PL4153170T3 (sr)
PT (1) PT4153170T (sr)
RS (1) RS67993B1 (sr)
SI (1) SI4153170T1 (sr)
SM (1) SMT202600144T1 (sr)
WO (1) WO2021234084A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023147597A2 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Allosteric sting modulators and methods of use
WO2025233532A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Les Laboratoires Servier Maxi-k potassium channel openers and therapeutic applications thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
JP2000191661A (ja) * 1998-12-25 2000-07-11 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 環状アミド化合物
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1303269B1 (en) 2000-06-29 2005-12-07 NeuroSearch A/S Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators
US6348486B1 (en) 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
HUP0400063A2 (hu) 2001-02-20 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Fluor-oxo-indolszármazékok mint KCNQ káliumcsatorna modulátorok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2827604B1 (fr) * 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
GEP20074230B (en) 2002-03-20 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Co Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
CA2555812A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 President And Fellows Of Harvard College 3-3-di-substituted-oxindoles as inhibitors of translation initiation
NZ550222A (en) * 2004-04-08 2010-09-30 Topotarget As Diphenyl ox-indol-2-one compounds and their use in the treatment of cancer
US7576082B2 (en) * 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
CA2684552A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Topotarget A/S Substituted 3-(4-hydroxyphenyl)-indolin-2-one compounds
FR2920023B1 (fr) * 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2398676T3 (es) * 2007-12-07 2013-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Derivados de oxindol sustituidos con amidometilo y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina
HRP20150882T1 (hr) * 2008-10-17 2015-09-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spirooksindolski spojevi i njihova upotreba kao terapijska sredstva
US9029080B2 (en) * 2008-11-06 2015-05-12 Basf Se Screening assay for insecticides
EP2540295A1 (en) * 2011-06-27 2013-01-02 Centre national de la recherche scientifique Compositions for the treatment of Fragile X syndrome
EP2978757B1 (en) * 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone analogues as brd4 inhibitors
US20180318285A1 (en) * 2015-03-10 2018-11-08 President And Fellows Of Harvard College Methods for treatment of autism spectrum disorders
KR102510784B1 (ko) * 2017-03-30 2023-03-15 엑스더블유파마 리미티드 이환형 헤테로아릴 유도체 및 이의 제조 및 용도
US20220267329A1 (en) * 2019-03-08 2022-08-25 The University Of Buea Dihydro-Spiro[Indoline-3:1'-Isoquinolin]-2-Ones and Their Analogues and Derivatives and Methods of Treating Cancer and Other Diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20240351994A1 (en) 2024-10-24
WO2021234084A1 (en) 2021-11-25
BR112022023318A2 (pt) 2022-12-20
JP2023528292A (ja) 2023-07-04
DK4153170T3 (da) 2026-03-23
CN115666554A (zh) 2023-01-31
KR20230016194A (ko) 2023-02-01
HRP20260481T1 (hr) 2026-05-08
PH12022553155A1 (en) 2024-02-26
LT4153170T (lt) 2026-05-11
IL297493A (en) 2022-12-01
FI4153170T3 (fi) 2026-03-20
EP3912625A1 (en) 2021-11-24
AU2021274879A1 (en) 2022-12-08
CA3177423A1 (en) 2021-11-25
ES3065116T3 (en) 2026-05-04
EP4153170A1 (en) 2023-03-29
EP4153170B1 (en) 2026-01-21
SMT202600144T1 (it) 2026-05-12
PT4153170T (pt) 2026-03-13
PL4153170T3 (pl) 2026-04-20
MX2022014461A (es) 2023-01-05
SI4153170T1 (sl) 2026-05-29