RS67643B1 - Ukusne formulacije - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0002] Oblast pronalaska

[0003] Predmetni pronalazak opisuje stabilnu, ukusnu meku kompoziciju za žvakanje koja sadrži najmanje jedan veterinarski prihvatlјiv aktivni sastojak, najmanje jedan palatant životinjskog porekla, najmanje jedan palatant koji nije životinjskog porekla i najmanje jedan dodatni veterinarski prihvatlјiv ekscipijens; i postupke upotrebe za lečenje i/ili sprečavanje mnogih bolesti, uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, rak, kardiovaskularne bolesti, alergije, astmu i druge respiratorne bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju i druge metaboličke poremećaje. Meke tablete za žvakanje se pripremaju bez ekstruzije i komprimuju se rotacionom presom za tablete.

[0004] Stanje tehnike

[0005] Proteinske kinaze su porodice enzima koje katalizuju fosforilaciju specifičnih ostataka u proteinima, široko klasifikovanih u tirozin i serin/treonin kinaze. Neodgovarajuća kinazna aktivnost, koja nastaje usled mutacije, prekomerne ekspresije ili neodgovarajuće regulacije, disregulacije ili deregulacije, kao i prekomernaili nedovolјna proizvodnja faktora rasta ili citokina, povezana je sa mnogim bolestima, uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, rak, alergije, astmu i druge respiratorne bolesti, autoimune bolesti i inflamatorne bolesti. Neodgovarajuća aktivnost kinaze pokreće razne biološke ćelijske odgovore koji se odnose na rast ćelija, diferencijaciju ćelija, preživlјavanje, apoptozu, mitogenezu, kontrolu ćelijskog ciklusa i mob ilnost ćelija.

[0006] Stoga su se proteinske kinaze pojavile kao važna klasa enzima kao mete za terapijsku intervenciju. Posebno, JAK familija ćelijskih proteinskih tirozin kinaza (JAK-1, JAK-2, JAK-3, i Tyk-2) igra centralnu ulogu u signalizaciji citokina

[0007] (Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). Nakon vezivanja za svoje receptore, citokini aktiviraju JAK koji zatim fosforiluje citokinski receptor, čime se stvaraju mesta vezivanja za signalne molekule, posebno članove porodice pretvarača signala i aktivatora transkripcije (STAT), što na kraju dovodi do ekspresije gena. Poznato je da brojni citokini aktiviraju JAK porodicu.

[0008] Formulacija leka (tj. aktivnog sredstva) u jestivi lek, kao što je ukusan, dozni oblik koji se žvaće, može da poveća prihvatanje leka od strane subjekta, posebno kod životinja koje imaju tendenciju da se odupru gutanju tableta ili kapsula i žvakanju gorkih i/ili granuliranih oblika doziranja. Arome i polimerni premazi se često koriste da bi se obezbedio određeni stepen ukusnosti doznog oblika. Kompozicije za žvakanje mogu se pripremiti granulacijom aktivnog veterinarskog sastojka sa uljima, mastima, voskovima i vodom kako bi se pripremila kompozicija slična testu za procese ekstruzije. Međutim, ove kompozicije imaju tendenciju da budu uljane i gumene. Druge kompozicije za žvakanje mogu se pripremiti na sličan način, ali se testo valja u list različite debljine, a zatim se seče probijanjem na odgovarajuće veličine. Predmetni pronalazak postiže ukusnu meku kompoziciju za žvakanje, koja se može kompresovati u tablete rotacionim kompresovanjem.

[0009] Meke tablete za žvakanje su već opisane. Međutim, prethodne ukusne tablete su pripremljene korišćenjem ukusnih sastojaka koji nisu životinjskog porekla (WO2004/016252), upotrebom delimično preželatinizovanog skroba (WO2005/013714); formulacijama sa 5-30 tež. % masti, voskova i ulja (WO2014/033230) koji imaju tendenciju da tableti daju „mastan“ osećaj;

[0010] mešanjem API-ja (sa ili bez ulja) sa suvim ekscipijensima pod uslovima niskog smicanja i pri čemu se svaki korak procesa sprovodi bez uvođenja toplote (WO2007/067582) za aktivne sastojke labilne na toplotu; formiranjem testastih kompozicija za kompresiju pomoću rotacione mašine za oblikovanje (WO2014/079825); upotrebom šećera (5-75%) kao slatkog punila

[0011] (WO2004/014143); i proizvodnjom meke (<2kp) tablete koja sadrži 5-20% ulja i 5-20% glicerola (WO2017/106812).

[0012] EP0320320A2 opisuje tabletu sa unutrašnjim jezgrom sa aktivnim sastojkom, koje je okruženo ukusnom matricom. Oralno doziranje oklacitiniba je opisano (VETERINARSKA DERMATOLOGIJA, „Plenary Session Abstracts: Thursday Morning, 26th July Theme: ALLERGY”, VETERINARY DERMATOLOGY, (20120101), vol.23, no. Suppl.1, str.2 - 104). US2015/150820 opisuje farmaceutske kompozicije pimobendana. WO2016/073347 opisuje ukusne veterinarske kompozicije za žvakanje.

[0013] [0005] Kompozicija predmetnog pronalaska ne sadrži masti, ulja, preželatinizovane skrobove, šećer(e) i slično; već priprema uobičajeni mešani i mleveni granulat koji se može lako kompresovati u tablete korišćenjem rotacione prese za tablete. Kratak prikaz pronalaska

[0014] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Prema predmetnom pronalasku, otkriveno je da su oralne kompozicije pronalazaka stabilne, prijatnog ukusa, bezbedne i efikasne. Povećana stabilnost je u korelaciji sa produženim rokom trajanja i, optimalno, efikasnošću, dok prijatnost povećava saradnju pacijenata. Pored toga, granulacija se komprimuje rotacionom presom za tablete.

[0015] Pronalazak opisuje meke veterinarske kompozicije za žvakanje kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima koje obuhvataju ili sadrže veterinarski aktivni sastojak; najmanje jedan palatant životinjskog porekla, najmanje jedan palatant koji nije životinjskog porekla; i najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens. U pronalasku, najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens uključuje najmanje po jedno od svakog od dezintegranta, veziva, humektanta, glidanta i lubrikanta kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima; i pri čemu je kompozicija komprimovana rotacionom presom za tablete.

[0016] Pronalazak obezbeđuje meke veterinarske kompozicije za žvakanje kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, koje obuhvataju ili sadrže veterinarski aktivni sastojak, pri čemu je dati aktivni sastojak inhibitor JAK-a, najmanje jedan palatant životinjskog porekla, najmanje jedan palatant neživotinjskog porekla i najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens koji sadrži najmanje jedno od svakog od dezintegranta, veziva, humektanta, glidanta i lubrikanta; i pri čemu je kompozicija komprimovana rotacionom presom za tablete.

[0017] U ovom pronalasku, aktivni sastojak je oklacitinib maleat (Apokvel)®; N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-

[0018] d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}-metansulfonamid (2Z)-2-butendioat (maleat)) i kompozicija sadrži najmanje jedan palatant

[0019] životinjskog porekla, najmanje jedan palatant neživotinjskog porekla i najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens izabran iz najmanje jednog od dezintegranta, veziva, humektanta, glidanta i lubrikanta, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. U pronalasku, količina oklacitinib maleata je u količini od oko 4 tež. % do 5 tež. % ukupne težine tablete. U jednom aspektu, količina oklacitinib maleata je u količini od oko 4 tež. % (4,03 tež. %) ukupne težine tablete.

[0020] U predmetnom pronalasku, palatant životinjskog porekla je u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. % ukupne težine tablete. Poželjna količina palatanta životinjskog porekla je od oko 48 tež. % do oko 50 tež. % ukupne težine tablete. U predmetnom pronalasku, palatant životinjskog porekla je prah svinjske džigerice. U predmetnom pronalasku, količina palatanta neživotinjskog porekla je od oko 11 tež. % do oko 14 tež. % ukupne težine tablete. U predmetnom pronalasku, palatant neživotinjskog porekla je pivski kvasac. U predmetnom pronalasku, kompozicija sadrži od oko 46 tež. % do oko 52 tež. % palatanta životinjskog porekla i od oko 11 tež. % do oko 14 tež. % palatanta neživotinjskog porekla, pri čemu oba čine % ukupne težine tablete.

[0021] U predmetnom pronalasku, kompozicija obuhvata ili sadrži oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. % ukupne težine tablete modifikatora ukusa. U predmetnom pronalasku, modifikator ukusa je natrijum hlorid. Takođe je opisan kalijum hlorid kao još jedan modifikator ukusa.

[0022] U predmetnom pronalasku, kompozicija dalje obuhvata ili sadrži veterinarski prihvatljive ekscipijense izabrane od najmanje jednog od dezintegranta, veziva, humektanta, lubrikanta i glidanta, kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

[0023] U predmetnom pronalasku, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju koje je smeša krospovidona i natrijum-skrob glikolata je u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. % ukupne težine tablete. Takođe je opisana smeša sredstava za dezintegraciju magnezijum stearata i gliceril monostearata.

[0024] U predmetnom pronalasku, najmanje jedno vezivo koje je smeša polietilen glikola 3350 i ksantan gume je u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. % ukupne težine tablete. U drugom aspektu, vezivo je u količini od oko 5 tež. % do oko 6,5 tež. % ukupne težine tablete.

[0025] U predmetnom pronalasku, humektant je glicerol u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. % ukupne težine tablete.

[0026] U predmetnom pronalasku, najmanje jedan lubrikant je oko 1 tež. % do oko 2 tež. % ukupne težine tablete. U predmetnom pronalasku, lubrikant je smeša magnezijum stearata i gliceril monostearata.

[0027] U predmetnom pronalasku, glidant koloidni silicijum dioksid je u količini od oko 1 tež. % do oko 3 tež. % ukupne težine tablete. Poželjna količina glidanta je od oko 1,5 tež. % do oko 2,5 tež. % ukupne težine tablete.

[0028] U još jednom aspektu pronalaska je ukusna meka tableta za žvakanje u veterinarskoj kompoziciji, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, koja obuhvata ili sadrži terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %; palatant životinjskog porekla u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. %; palatant koji nije životinjskog porekla u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; modifikator ukusa u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %; najmanje jedan dezintegrant u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %; najmanje jedno vezivo u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %; najmanje jedan humektant u količini od 11 tež. % do oko 14 tež. %, najmanje jedan glidant u količini od oko 1 tež. % do oko 3 tež. % i najmanje jedan lubrikant u količini od oko 1 tež. % do oko 2 tež. %; i pri čemu je svaki od tež. % zasnovan na ukupnoj težini tablete. U još jednom aspektu pronalaska je ukusna meka tableta za žvakanje u veterinarskoj kompoziciji, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %; palatant životinjskog porekla u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. %; palatant koji nije životinjskog porekla u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; modifikator ukusa u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %; najmanje jedan dezintegrant u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %; najmanje jedno vezivo u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %; najmanje jedan humektant u količini od 11 tež. % do oko 14 tež. %, najmanje jedan glidant u količini od oko 1 tež. % do oko 3 tež. % i najmanje jedan lubrikant u količini od oko 1 tež. % do oko 2 tež. %; i pri čemu je svaki od tež. % zasnovan na ukupnoj težini tablete, i pri čemu je tableta komprimovana rotacionom presom za tablete.

[0029] Pronalazak obezbeđuje ukusnu meku tabletu za žvakanje za veterinarsku upotrebu koja sadrži terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %; palatant životinjskog porekla, odnosno prah svinjske jetre, u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. %; palatant neživotinjskog porekla, odnosno pivski kvasac, u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; modifikator ukusa, odnosno natrijum hlorid, u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %; najmanje jedan dezintegrant, smešu krospovidona i natrijum skrob glikolata u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %; najmanje jedno vezivo, smešu polietilen glikola 3350 i ksantan gume u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %; humektant koji je glicerol u količini od oko 11 tež.% do oko 14 tež.%; glidant koji je koloidni silicijum dioksid u količini od oko 1 tež.% do oko 3 tež.%; i najmanje jedan lubrikant koji je smeša glicerol monostearata i magnezijum stearata u količini od oko 1 tež.% do oko 2 tež.%; i pri čemu je svaki od tež.% zasnovan na ukupnoj težini tablete; i pri čemu je tableta komprimovana rotacionom presom za tablete.

[0030] U još jednom aspektu pronalaska je ukusna meka tableta za žvakanje za veterinarsku upotrebu koja sadrži terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %; palatant životinjskog porekla, odnosno prah svinjske jetre, u količini od oko 48 tež. % do oko 50 tež. %; palatant neživotinjskog porekla, odnosno pivski kvasac, u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; modifikator ukusa, odnosno natrijum hlorid, u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %; najmanje jedan dezintegrant, smešu krospovidona i natrijum skrob glikolata u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %; najmanje jedno vezivo, smešu polietilen glikola 3350 i ksantan gume u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %; humektant koji je glicerol u količini od oko 11 tež.% do oko 14 tež.%; glidant koji je koloidni silicijum dioksid u količini od oko 1,5 tež.% do oko 2,5 tež.%; i najmanje jedan lubrikant koji je smeša glicerol monostearata i magnezijum stearata u količini od oko 1 tež.% do oko 2 tež.%; i pri čemu je svaki od tež.% zasnovan na ukupnoj težini tablete; i pri čemu je tableta komprimovana rotacionom presom za tablete.

[0031] [0021] U još jednom aspektu pronalaska je kompozicija pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji raka, astme, atopijskog dermatitisa, autoimunih poremećaja, pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom, alergija i hroničnih respiratornih bolesti kod kućnog ljubimca; oralnom primenom kompozicije meke tablete za žvakanje pronalaska, koja obuhvata ili sadrži terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %; palatant životinjskog porekla u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. %; palatant koji nije životinjskog porekla u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; modifikator ukusa u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %; najmanje jedan dezintegrant u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %; najmanje jedno vezivo u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %; najmanje jedan humektant u količini od 11 tež. % do oko 14 tež. %, najmanje jedan glidant u količini od oko 1 tež. % do oko 3 tež. % i najmanje jedan lubrikant u količini od oko 1 tež. % do oko 2 tež. %; i pri čemu je svaki od tež. % zasnovan na ukupnoj težini tablete, i pri čemu je tableta komprimovana rotacionom presom za tablete.

[0032] Poželjno je da je kompozicija namenjena lečenju i prevenciji atopijskog dermatitisa, pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom i alergijama kod ljubimaca. Poželjno je da životinja ljubimac bude pas ili konj.

[0033] U još jednom aspektu pronalaska je upotreba meke tablete za žvakanje pronalaska, koja obuhvata ili sadrži terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %; palatant životinjskog porekla u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. %; palatant koji nije životinjskog porekla u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; modifikator ukusa u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %; najmanje jedan dezintegrant u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %; najmanje jedno vezivo u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %; najmanje jedan humektant u količini od 11 tež. % do oko 14 tež. %, najmanje jedan glidant u količini od oko 1 tež. % do oko 3 tež. % i najmanje jedan lubrikant u količini od oko 1 tež. % do oko 2 tež. %; i pri čemu je svaki od tež. % zasnovan na ukupnoj težini tablete, i pri čemu je tableta komprimovana rotacionom presom za tablete; u lečenju ili prevenciji raka, astme, atopijskog dermatitisa, autoimunih poremećaja, pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom, alergija i hroničnih respiratornih bolesti kod kućnog ljubimca; oralnim davanjem kompozicije meke tablete za žvakanje kućnom ljubimcu kome je to potrebno. Poželjno je da je upotreba namenjena lečenju i prevenciji atopijskog dermatitisa, pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom i alergijama kod ljubimaca. Poželjna životinja ljubimac je pas ili konj.

[0034] U još jednom aspektu pronalaska je upotreba meke kompozicije za žvakanje pronalaska, koja obuhvata ili sadrži terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %; palatant životinjskog porekla u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. %; palatant koji nije životinjskog porekla u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; modifikator ukusa u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %; najmanje jedan dezintegrant u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %; najmanje jedno vezivo u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %; najmanje jedan humektant u količini od 11 tež. % do oko 14 tež. %, najmanje jedan glidant u količini od oko 1 tež. % do oko 3 tež. % i najmanje jedan lubrikant u količini od oko 1 tež. % do oko 2 tež. %; i pri čemu je svaki od tež. % zasnovan na ukupnoj težini tablete, i pri čemu je tableta komprimovana rotacionom presom za tablete; za pripremu leka za lečenje ili prevenciju raka, astme, atopijskog dermatitisa, autoimunih poremećaja, pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom, alergija i hroničnih respiratornih bolesti kod kućnog ljubimca. Poželjno je namenjena lečenju i prevenciji atopijskog dermatitisa, pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom i alergijama kod ljubimaca. Poželjna životinja ljubimac je pas ili konj.

[0035] Definicije

[0036] Za potrebe predmetnog pronalaska, kako je ovde opisano i zaštićeno, sledeći izrazi i fraze su definisani na sledeći način:

[0037] „Životinja“, kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na kičmenjaka koji nije čovek, a koji je član taksonomske klase Animalia. Neisključivi primeri životinja uključuju kućne ljubimce i stoku. Neisključivi primeri kućnih ljubimaca uključuju: psa (canine), mačku (feline) i konja (equine). Poželjni kućni ljubimci su pas i mačka. Poželjniji je pas. Neisključivi primeri stoke uključuju: svinju, kozu, ovcu i goveda. Izraz se, takođe, odnosi na druge životinje, na primer, je lena, tvora, zamorca, zeca, životinje u zoološkom vrtu (npr. medveda, velike mačke, kamilu, kengura i slično).

[0038] „Najmanje jedno“, kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na jedno ili više sredstava, npr. najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens znači jedan ekscipijens; takođe se odnosi na 2 ekscipijensa, 3 ekscipijensa, 4 ekscipijensa i slično.

[0039] „Kompozicija pronalaska“ ili „kompozicija“ kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na stabilnu, ukusnu, mekanu kompoziciju za žvakanje namenjenu za oralno davanje životinji, poželjno psu, mački ili kopitaru.

[0040] „Terapeutski efikasna količina“, kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na količinu aktivnog sredstva ili kombinacije aktivnih sredstava koja leči, sprečava, ublažava, ublažava, odlaže ili eliminiše jedan ili više simptoma kod životinje koja se leči.

[0041] [0029] „Lečenje“, „tretman“ i slično, kako se ovde koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, odnose se na preokretanje, ublažavanje ili inhibiranje, na primer, pruritisa, astme, alergijskog dermatitisa i slično. Kako se ovde koriste, ovi izrazi takođe obuhvataju, u zavisnosti od stanja životinje, sprečavanje pojave poremećaja ili stanja, ili simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem, uključujući smanjenje težine poremećaja ili stanja ili simptoma povezanih sa njim pre nego što se pojave pomenuti uslovi. Dakle, lečenje se može odnositi na davanje kompozicije sa najmanje jednim veterinarskim sredstvom životinji koja u vreme davanja nije pogođena datim stanjem. Lečenje, takođe, obuhvata sprečavanje ponovnog pojavljivanja simptoma povezanih sa njim.

[0042] „Veterinarski prihvatljivo“, kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, označava da je supstanca ili kompozicija hemijski i/ili toksikološki kompatibilna sa ostalim sastojcima koji čine formulaciju, kompoziciju i/ili sa životinjom koja se njima leči.

[0043] Kako se ovde koristi, procenat komponenti kompozicije odnosi se na procente ukupne težine tablete za žvakanje i naziva se % težine“ ili „ tež. %“, što definiše maseni udeo komponente kompozicije izražen kao procenat, određen prema formuli mi/ mtot x 100, gde je mi je masa supstance od interesa prisutne u kompoziciji, a mtot je ukupna masa kompozicije. Tež. % takođe definiše količinu aktivnog sastojka ili druge komponente kompozicije u granulacionoj smeši, npr. količinu palantana u granulaciji za žvakanje.

[0044] Detaljni opis pronalaska

[0045] Predmetni pronalazak obezbeđuje stabilnu, ukusnu, meku kompoziciju za žvakanje, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, za oralno davanje terapeutski efikasne količine veterinarski prihvatljivog aktivnog sredstva, i pri čemu se data tableta za žvakanje presuje na rotacionoj presi za tablete.

[0046] Presa za tablete je mehanički uređaj koji komprimuje prah (tj. granule i/ili smeše) u tablete ujednačene veličine i težine. Da bi se formirala tableta, granulirani materijal mora se dozirati u šupljinu koju formiraju dva pritiskača i matrica, a zatim se pritiskači moraju pritisnuti zajedno velikom silom da bi se materijal spojio. Tableta se formira kombinovanim dejstvom pritiskanja dva pritiskača i matrice. U prvom koraku uobičajene operacije, donji pritiskač se spušta u matricu, stvarajući šupljinu u koju se dovodi granulirana sirovina. Tačna dubina donjeg pritiskača može se precizno kontrolisati kako bi se dozirala količina praha koja ispunjava šupljinu. Višak se sastruže sa vrha matrice, a donji pritiskač se povlači nadole i privremeno pokriva kako bi se sprečilo prosipanje. Zatim se gornji pritiskač spušta u kontakt sa prahom dok se poklopac uklanja. Silu kompresije isporučuju valjci za kompresiju pod visokim pritiskom koji spajaju granulirani materijal u očvrsnutu tabletu. Nakon kompresije, donji pritiskač se podiže da bi izbacio tabletu.

[0047] Postoje 2 vrste presa za tablete: prese za tablete sa jednim pritiskačem i rotacione prese za tablete. Većina presa za tablete velike brzine ima oblik rotirajuće kupole koja drži određeni broj pritiskača. Dok se rotiraju oko kupole, pritiskači dolaze u kontakt sa bregastim osovinama koje kontrolišu vertikalni položaj pritiskača. Pritiskači i matrice se obično izrađuju po meri za svaku primenu i mogu se napraviti u širokom spektru veličina, oblika i mogu se prilagoditi proizvođačkim kodovima i linijama za žlebljenje. U zavisnosti od veličine tablete, oblika, materijala i konfiguracije prese, tipična moderna presa može da proizvede od 250.000 do preko 1.000.000 tableta na sat. Uobičajeni proizvođači presa za tablete uključuju Natoli, Stokes, Fette Compacting, Korsch, Kikusui, Manesty, B&D, PTK, IMA i Courtoy.

[0048] Meke tablete za žvakanje se obično proizvode mešanjem i ekstruzijom, mešanjem i izbacivanjem, i upotrebom kalupa za brizganje, koristeći voštana, uljana testa. Za ekstruziju, prethodno pomešani sastojci se unose u cilindar ekstrudera sa jednim ili dva vijka, zatim se mešaju, koaguliraju, ekspanduju i seku u smesu, nakon čega sledi primena dodatne toplote ili vode za pravilnu ekstruziju. Pomešana i ekstrudirana smeša se zatim oblikuje u željeni oblik na matrici i seče na pojedinačne jedinice. Tekstura, oblik i težina tableta za žvakanje od serije do serije ekstrudiranog materijala mogu biti nedosledni i imaju tendenciju da im nedostaje efikasnosti.

[0049] [0036] Mašine za rotaciono oblikovanje (npr. Formax F6™ iz korporacije Formax) rade tako što pomeraju testo između rotacionog valjka kalupa i uklanjaju ga iz kalupa bez mehanizma za pritiskanje. Brizganje se sastoji od ubrizgavanja sirovine u kalup pod visokim pritiskom i potencijalno visokom temperaturom, koji oblikuje materijal u bilo koji željeni oblik. Najčešće se koristi u procesima masovne proizvodnje gde se isti deo stvara hiljadama ili čak milionima puta zaredom. Kalupi mogu biti sa jednom šupljinom ili više šupljina. Kod kalupa sa više šupljina, svaka šupljina može biti identična i formirati iste delove ili može biti jedinstvena i formirati više različitih geometrija tokom jednog ciklusa. Generalno, konačni proizvod mora biti izvađen iz kalupa. Upotreba ekstrudera, mašina za oblikovanje i rotacionih mašina za oblikovanje pokazuje probleme povezane sa težinom i fizičkim oblicima konačnog doznog oblika. Štaviše, upotreba takvih tehnologija može zahtevati kondicioniranje konačnog doznog oblika (npr. sušenje ili očvršćavanje konačne formirane strukture) radi konsolidacije oblika i strukture formirane strukture. Upotreba takvih tehnologija, opreme i procesa je složena, glomazna i nešto što se tradicionalno ne koristi u uobičajenom postrojenju za proizvodnju farmaceutskih čvrstih oralnih doznih oblika.

[0050] Kao što je ovde opisano, stabilna, ukusna, mekana tableta za žvakanje se komprimuje standardnom rotacionom mašinom za kompresiju tableta.

[0051] Prema pronalasku, veterinarski prihvatljivi aktivni sastojak je oklacitinib maleat. Oklacitinib je jedinjenje Formule 1,

[0054]

[0057] i ima hemijsko ime: N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metanesul- fonamid. Jedinjenje

[0058] formule (1) i njegova komercijalna so, maleat, ovde se naziva Apoquel.®; prikazano gore.

[0059] Dodatne veterinarski prihvatljive soli oklacitiniba (koje nisu prema pronalasku) uključuju, ali nisu ograničene na: acetat, askorbat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, edisilat, etoglutarat, esilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, glicerofosfat, heksafluorfosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat/dihidrogenfosfat, saharat, stearat, sukcinat, tartarat, tozilat i trifluoroacetatne soli.

[0060] Apokvel je inhibitor Janus kinaze (JAK-i) sa efikasnošću protiv Janus kinaze-1 (JAK-1), Janus kinaze-2 (JAK-2) i

[0061] Janus kinaze-3 (JAK-3), a posebno protiv JAK-1. Shodno tome, koristan je kao terapeutsko sredstvo za rak, astmu, atopijski

[0062] dermatitis, autoimune poremećaje, kontrolu pruritusa, alergije, hronične respiratorne bolesti i druge indikacije gde bi imunosupresija i/ili imunomodulacija bili poželjni. Poželjna upotreba je za kontrolu pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom i kontrolu atopijskog dermatitisa kod kućnih ljubimaca, posebno pasa.

[0063] Shodno tome, jedinjenje Formule 1 ili njegove veterinarski prihvatljive soli i veterinarske kompozicije mogu se koristiti za lečenje različitih stanja ili bolesti kao što su:

[0064] - astma i druge opstruktivne bolesti disajnih puteva, uključujući hroničnu ili upornu astmu, kasnu astmu, hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhitis, bronhijalnu astmu, alergijsku astmu, nealergijsku astmu, spoljašnju astmu, astmu usled prašine, rekurentnu opstrukciju disajnih puteva i hroničnu opstruktivnu bolest pluća;

[0065] - autoimune bolesti ili poremećaji, uključujući one označene kao autoimuni poremećaji jednog organa ili jednog ćelijskog tipa, na primer, autoimuna hemolitička anemija, autoimuni atrofični gastritis perniciozne anemije,

[0066] autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, autoimuna trombocitopenija, simpatička oftalmija, ulcerozni kolitis i membranska glomerulopatija, one označene kao one koje uključuju sistemski autoimuni poremećaj, na primer sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroza i bulozni pemfigoid, osteoartritis (tj. degenerativna bolest zglobova), neerozivni imunološki posredovani poliartritis, traumatski artritis i dodatne autoimune bolesti, koje mogu biti zasnovane na O-ćelijama (humoralnim) ili T-ćelijskim ćelijama, uključujući autoimunu alopeciju i tiroiditis;

[0067] - •rakovi ili tumori, uključujući rak digestivnog/gastrointestinalnog trakta, rak debelog creva, rak jetre, rak kože uključujući tumor mastocita i skvamozno-ćelijski karcinom, rak dojke i mlečnih žlezda, rak jajnika, rak prostate, limfom, leukemija, uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju i hroničnu mijeloičnu leukemiju, rak bubrega, rak pluća, rak mišića, rak kostiju, rak bešike, rak mozga, melanom uključujući oralni i metastatski melanom, Kapošijev sarkom, mijelomi uključujući multipli mijelom, mijeloproliferativne poremećaje, proliferativnu dijabetičku retinopatiju i poremećaje povezane sa angiogenom, uključujući solidne tumore;

[0068] - očne bolesti, poremećaji ili stanja, uključujući autoimune bolesti oka, keratokonjunktivitis i keratokonjunktivitis sika (suvo oko);

[0069] - crevne upale, alergije ili stanja uključujući ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, celijakiju, proktitis, eozinofiln i gastroenteritis i mastocitozu;

[0070] - kožne bolesti, stanja ili poremećaji, uključujući atopijski dermatitis, ekcem, psorijazu, sklerodermu, pruritus i druga stanja koja izazivaju svrab;

[0071] •alergijske reakcije, uključujući alergijski dermatitis kod životinja, uključujući alergijske bolesti kod konja kao što su preosetljivost na ugriz, letnji ekcem i svrab kod konja.

[0072] Jedinjenje Formule 1 može se davati u veterinarski prihvatljivom obliku (npr. meka tableta za žvakanje) samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imuni sistem životinje ili sa antiinflamatornim sredstvima. Ova sredstva mogu uključivati, ali nisu ograničena na, ciklosporin A, rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid,

[0073] deoksispergualin, mikofenolat, azatioprin, daklizumabab, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i antiinflamatorne steroide (npr. prednizolon ili deksametazon). Ova sredstva se mogu davati kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, putem istih ili različitih puteva administriranja i po istim ili različitim rasporedima davanja u skladu sa standardnom veterinarskom praksom poznatom stručnjaku u tehnici.

[0074] Drugi veterinarski aktivni inhibitori JAK (koji nisu prema pronalasku) koji se mogu formulisati u ukusne meke kompozicije za žvakanje, pored Apokvela®, uključuju: 3-(3-((2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)-3-

[0075] oksopropanenitril i 1-((3R,4S)-4-cijanotetrahidro-2H-piran-3-il)-3-((2-fluor-6-metoksipiridin-4-il)amino)-1H-

[0076] pirazol-4kcarboksamid. Pored inhibitora JAK, sledeća neograničavajuća veterinarska aktivna sredstva mogu se formulisati

[0077] sa ukusnom mekom kompozicijom za žvakanje pronalaska, a uključuju: antimikrobna sredstva/antibakterijska sredstva (npr. hinolone, fluorokinolone, cefalosporine (1, 2, 3. i 4. generacije), tetracikline, peniciline, β-laktame, makrolide, fenikole, pirantel pamoat (embonat), karbapeneme i slično); antiparazitici uključujući analoge izoksazola (npr. (S)-1-(5’-(5-(3,5-dihlor-4-

[0078] fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3- il)-3’H-spiro[azetidin-3,1’-izobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-on

[0079] (sarolaner); 4-(5-(3-hlor-5-(trifluor- metil)fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-N-(2-okso-2-((2,2,2-

[0080] trifluoretil)amino)etil)-1-naftamid (afoksolaner); 4-(5-(3,5-dihlorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroioksazol-3-il)-2-metil-N-(2-

[0081] okso-2-((2,2,2- trifluoretil)amino)etil)-benzamid (fluralaner); i 3-metil-N-{2-okso-2-[(2,2,2-

[0082] trifluoretil)amino]etil}-5-[(5S)-5-(3,4,5-trihlorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il]tiofen-2-karboksamid

[0083] (lotilaner)); makrociklični laktoni i milbemicini (npr. doramektin, eprinomektin, ivermektin, moksidektin, milbemicin oksim i slično); antiprotozoali (npr. metronidazol, doksiciklin, amprolijum, atovakuon, benznidazol i slično); antifungalni lekovi (npr.

[0084] ketokonazol, flukonazol i slično); inotropi (npr. pimobendan); neurološka sredstva (npr. gabapentin, pregabalin, diazepam, fenobarbital i slično); kardiovaskularna sredstva (npr. ACE-inhibitori (npr. benazepril, lizinopril, akupril, ramipril i slično), betablokatori (npr. nadalol, metoprolol, atenolol, propranolol i slično) i 5HT2B inhibitori); NSAIL i drugi analgetici (karprofen, ketoprofen, derakoksib, fluniksin, nimesulid, firokoksib, mavakoksib, robenakoksib, meloksikam, tramadol, amantadin, deksametazon i slično); (npr. levotiroksin, metimazol i slično); steroidi (npr. prednizon, prednizolon, deksametazon i slično); i sredstva za modifikaciju ponašanja i sedativi (npr. diazepam, ksilazin, alprazolam, acepromazin, detomidin, amitriptilin, klomipramin, midazolam i slično).

[0085] U predmetnom pronalasku, kompozicija obuhvata ili sadrži aktivno veterinarsko sredstvo: oklacitinib maleat (Apoquel)®) u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. % ukupne težine tablete. Poželjna količina aktivnog sastojka, oklacitinib maleata, je oko 4 tež. % (npr.4,03 tež. %).

[0086] Kompozicija pronalaska obuhvata ili sadrži najmanje jedan palatant životinjskog porekla i jedan palatant koji nije životinjskog porekla, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Palatanti se koriste za promenu ili poboljšanje ukusa prirodnih prehrambenih proizvoda kao što su meso i povrće, ili za stvaranje dodatnog ukusa za prehrambene proizvode koji nemaju željene ukuse, kao što su grickalice i lekovi za oralnu upotrebu. Većina vrsta palatanata fokusirana je na miris i ukus. Veštački palatanti su hemijski sintetisana jedinjenja koja se koriste za aromatizaciju prehrambenih proizvoda i često su formulisana sa istim hemijskim jedinjenjima koja se nalaze u prirodnim palatantima. Većina veštačkih aroma su specifične i često složene smeše pojedinačnih prirodnih jedinjenja arome koja imitiraju ili poboljšavaju prirodni ukus. Ove smeše formulišu stručnjaci za arome kako bi prehrambenom proizvodu dali jedinstven ukus i održali konzistentnost ukusa između različitih serija proizvoda ili nakon promene recepta. Lista poznatih aroma uključuje hiljade molekularnih jedinjenja i mogu se kombinovati da bi se postigli ukusi poput piletine, ćuretine, govedine, svinjetine, jagnjetine, ribe, jaja, sira, morskih plodova, dima i mnogih drugih. Prirodni palatant je definisan kao esencijalno ulje, oleorezin, esencija ili ekstrakt, proteinski hidrolizat, destilat ili bilo koji proizvod pečenja, zagrevanja ili enzimolize, koji sadrži sastojke arome dobijene iz začina, voća ili voćnog soka, povrća ili povrćnog soka, jestivog kvasca (aktivnog i neaktivnog), biljke, kore, pupoljka, korena, lista ili bilo kojih drugih jestivih delova biljke, mesa, morskih plodova, živine, jaja, mlečnih proizvoda ili proizvoda njihove fermentacije; i može da sadrži zaslađivače poput saharoze; čija je primarna funkcija u hrani aroma, a ne hranljivost. Prirodni palatanti uključuju piletinu, ćuretinu, govedinu, svinjetinu, jagnjetinu, ribu, jaja, sir, morske plodove, povrće i biljnu materiju, kvasac (npr. pivski kvasac) i njihove smeše. Ekstrakti kvasca su, takođe, uključeni u prirodne arome. Modifikatori ukusa, na primer, natrijum hlorid, kalijum hlorid, takođe se ovde tumače kao palatanti. Prirodni palatanti ukusa mesa mogu se dobiti od mesa, mesnih proizvoda, organskog mesa, ekstrakata kvasca, biljne materije i njihovih smeša. Na primer, oralni veterinarski lek može da sadrži arome životinjskog porekla kao što su sušeno ili praškasto meso i delovi mesa kao što su govedina, svinjetina, piletina, ćuretina, riba i jagnjetina; organe kao što su jetra i bubrezi; mesno brašno, koštano brašno i mlevene kosti; i može se koristiti hrana životinjskog porekla kao što su kazein, mleko (što može da uključuje suve oblike i oblike sa smanjenim sadržajem masti, kao što je suvo obrano mleko), jogurt, želatin, sir i jaja (zajednički, „arome životinjskog porekla“). Prirodni proizvodi mogu, ali i ne moraju biti sterilisani toplotom ili drugim vrstama zračenja, npr. gama-zračenjem. U predmetnom pronalasku, palatant životinjskog porekla je u količini od oko 46 tež. % do oko 52 tež. % ukupne težine tablete. Palatant životinjskog porekla je u količini od oko 48% do 50% ukupne težine tablete. U ovom pronalasku, palatant životinjskog porekla je prah svinjske džigerice. Kompozicija obuhvata ili sadrži oko 11% do oko 14% ukupne težine tablete ukusne suplementacije neživotinjskog porekla. U ovom pronalasku, palatant neživotinjskog porekla je pivski kvasac. Kompozicija, takođe, obuhvata ili sadrži oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. % ukupne težine tablete modifikatora ukusa. U ovom pronalasku, modifikator ukusa je natrijum hlorid. Kompozicija obuhvata ili sadrži oko 48 tež. % do oko 50 tež. % ukupne težine tablete palatanta životinjskog porekla; oko 11 tež. % do oko 14 tež. % palatanta neživotinjskog porekla, pri čemu su % težine zasnovani na ukupnoj težini tablete.

[0087] [0046] Stabilna, ukusna kompozicija za žvakanje sadrži najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Veterinarski prihvatljiv ekscipijens uključuje ekscipijense koji se tumače kao veziva, dezintegransi, lubrikanti, glidanti, humektanti, antioksidansi i boje. Mekana tableta za žvakanje sadrži aktivni sastojak, oklacitinib maleat, palatant životinjskog porekla, palatant koji nije životinjskog porekla, modifikator ukusa i najmanje po jedno od veziva, dezintegranta, humektanta, lubrikanta i glidanta; i presovana je pomoću rotacione prese za tablete.

[0088] Veziva se koriste za dodavanje kohezivnosti sastavu, čime se obezbeđuje neophodno vezivanje za formiranje kohezivne mase i obezbeđuje odgovarajući kompaktni oblik tablete. Ova vezivna sredstva se konvencionalno koriste u tabletama za direktno presovanje i opisana su u Lieberman et.al., Veterinary Dosage Forms, 2 Ed., Vol.1, (1990). Kompozicija pronalaska sadrži najmanje jedno vezivo koje je smeša polietilen glikola 3350 i ksantan gume u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %. Primeri drugih veterinarski prihvatljivih veziva uključuju: mikrokristalnu celulozu, karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, hidroksipropil celulozu, polivinilpirolidon (npr. povidon (Kollidon 25, 30 i 90) i ko-povidon (Kollidon VA 64), akaciju, čvrste materije kukuruznog sirupa, tragakant gumu, želatin, karnauba vosak, alginat i njihove smeše. Polietilen glikol (PEG) je polietarsko jedinjenje sa mnogobrojnim primenama, od industrijske proizvodnje do medicine. PEG je takođe poznat kao polietilen oksid (PEO) ili polioksietilen (POE), u zavisnosti od njegove molekulske težine. Struktura PEG-a se obično izražava kao H(OCH2CH2)nOH, gde je n ceo broj ≥3. PEG-ovi se pripremaju polimerizacijom etilen oksida i komercijalno su dostupni u širokom rasponu molekulskih težina od 300 g/mol do 10.000.000 g/mol. PEG-ovi su komercijalno dostupni. PEG sa n od 9 ima prosečnu težinu od oko 400 daltona (g/mol) i pogodno se označava kao PEG 400. Slično, PEG sa n od 45 ima prosečnu težinu od oko 2000 daltona i pogodno se označava kao PEG 2000. PEG 3350 je PEG sa molekulskom težinom od 3350 g/mol. Uobičajeno se koristi u farmaceutskoj i veterinarskoj industriji. Kompozicija pronalaska obuhvata ili sadrži oko 5 tež. % do oko 7 tež. % ukupne težine tablete najmanje jednog veziva kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Kompozicija pronalaska sadrži PEG 3350 i ksantan gumu. Ostale gume uključuju tragakant gumu, arabiku, celuloznu gumu, guar gumu, gumu rogača ili njihovu smešu. Kompozicija može da sadrži ksantan gumu, u količini od oko 0,3% do oko 0,7% ukupne težine tablete, poželjno, oko 0,4% do oko 0,6% ukupne težine tablete, a još poželjnije oko 0,5% ukupne težine tablete. Kompozicija sadrži ili sadrži oko 5 tež. % do oko 6 tež. % ukupne težine tablete PEG 3350.

[0089] Stabilna, ukusna kompozicija, kako je definisana u priloženim patentnim zahtevima, sadrži ili obuhvata najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens koji je dezintegrant, čime se obezbeđuje sredstvo da se dozni oblik lakše širi i rastvara kada je vlažan i/ili razbija tokom žvakanja. Dezintegranti se konvencionalno koriste u tabletama za direktno presovanje i opisani su u Lieberman et.al., Veterinary Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, (1990). Kompozicija pronalaska sadrži krospovidon i natrijum skrob glikolat. Drugi primeri veterinarski prihvatljivih dezintegranata uključuju: skrob, uključujući preželatinizovane i modifikovane skrobove, mikrokristalnu celulozu, metil celulozu, karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, magnezijum aluminijum silikat, guar gumu, alginsku kiselinu, natrijum alginat, kalcijum alginat, hitozan, natrijum kroskarmelozu (npr. Ac-Di-Sol®), i slično, i njihove smeše. U pronalasku, dezintegrant je smeša krospovidona i natrijumskrob glikolata. Količina dezintegranta(a) u kompoziciji je oko 10 tež.% do oko 15 tež. % ukupne težine tablete. Kompozicija obuhvata ili sadrži oko 4 tež. % do oko 9 tež. % ukupne težine tablete krospovidona i oko 4 tež. % do oko 9 tež. % ukupne težine tablete natrijum-skrob glikolata.

[0090] Stabilna, ukusna kompozicija, kako je definisana u priloženim patentnim zahtevima, obuhvata ili sadrži humektant glicerol. Humektanti se smatraju higroskopnim jer daju vlagu kompoziciji. Drugi primeri humektanta uključuju: hijaluronsku kiselinu, sorbitol, ureu, alfa hidroksi kiseline, šećere, mlečnu kiselinu, propilen glikol, gliceril triacetat, litijum hlorid, poliole poput sorbitola, ksilitola i maltitola, polimerne poliole poput polidekstroze, prirodne ekstrakte poput kvileje, heksadecil, miristil, izodecil i izopropil estre adipinske, mlečne, oleinske, stearinske, izostearinske, miristinske i linolne kiseline, kao i mnoge njihove odgovarajuće alkoholne estre (npr. natrijum izostearoil-2-laktilat, natrijum kapril laktilat).

[0091] U predmetnom pronalasku, humektant je glicerol i u količini je od oko 11 tež. % do oko 14 tež. % ukupne težine tablete.

[0092] Stabilna, ukusna kompozicija, kako je definisana u priloženim patentnim zahtevima, sadrži najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens koji je lubrikant. Lubrikanti se koriste za poboljšanje protoka proizvoda smanjenjem trenja između čestica i za sprečavanje zgrušavanja sastojaka kompozicije i njihovog lepljenja za pritiskače tableta. Lubrikanti, takođe, osiguravaju da se formiranje i izbacivanje tableta može odvijati sa niskim trenjem između tablete i zida matrice. Primeri lubrikanta uključuju: talk, magnezijum stearat, gliceril monostearat, bornu kiselinu, natrijum benzoat, natrijum olet, natrijum acetat, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat i njihove smeše. Kompozicija

[0095] 1

[0096] pronalaska sadrži glicerol monostearat i magnezijum stearat kao lubrikante u količini od oko 1 tež. % do oko 2 tež. % ukupne težine tablete.

[0097] Stabilna, ukusna kompozicija obuhvata ili sadrži glidant koloidni silicijum dioksid. Glidanti se koriste za podsticanje protoka praha smanjenjem međučestičnog trenja i kohezije. Koriste se u kombinaciji sa lubrikantima, jer nemaju sposobnost da smanje trenje zidova matrice. Drugi primeri uključuju dimljeni silicijum dioksid, talk i magnezijum karbonat. U predmetnom pronalasku, glidant je koloidni silicijum dioksid i u količini je od oko 1 tež. % do oko 3 tež. % ukupne težine tablete. Poželjna količina glidanta u kompoziciji je od oko 1,5 tež. % do oko 2,5 tež. % ukupne težine tablete.

[0098] Stabilna, ukusna kompozicija može dalje da obuhvata ili sadrži najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens koji je antioksidans. Neisključivi primeri antioksidanata uključuju: askorbinsku kiselinu, vitamin E (tokoferol), derivate vitamina E, natrijum metabisulfat, askobil palmitat, fumarnu kiselinu, limunsku kiselinu, jabučnu kiselinu, natrijum askorbat, butilovani hidroksanizol (BHA) i butilovani hidroksitoluen (BHT), propil galat, tioglicerol i slično, i njihove smeše. Poželjni antioksidansi uključuju BHA, BHT, limunsku kiselinu i propil galat, i njihove smeše. Količina antioksidanata u kompoziciji može da se kreće od oko 0 tež. % do oko 0,05 tež. % od ukupne težine tablete.

[0099] Stabilna, ukusna kompozicija može, takođe, da obuhvata ili sadrži najmanje jedan veterinarski prihvatljiv ekscipijens koji je boja. Boje se mogu dodati kompoziciji da bi se poboljšao njen fizički izgled i mogu biti u količini od oko 1 tež. % (ili manje) ukupne težine tablete.

[0100] Stabilna, ukusna kompozicija se priprema kao uobičajena smeša koja se može tabletirati u tablete različitih veličina sa istim tež. % vrednostima aktivnog sredstva, ukusnih sastojaka i ekscipijenasa, koje se mogu proizvesti opštim postupcima granulacije, mešanja, mlevenja, prosejavanja, kompresije i pakovanja.

[0101] Kompozicija pronalaska može se pripremiti poznatim postupcima za proizvodnju uobičajenih smeša i tabletiranjem rotacionim kompresovanjem.

[0102] Rastvor veziva se priprema topljenjem i mešanjem veziva, PEG 3350, sa lubrikantom (gliceril monostearat) i glicerolom na temperaturi od oko 90-100°C da bi se pripremio rastvor veziva (A). Alternativno, može se pripremiti drugi

[0103] rastvor veziva koji sadrži rastvorenu ksantan gumu u glicerolu da bi se pripremio rastvor veziva (B). Granulacija suve mešavine sa aktivnim ukusom se priprema mešanjem (blendanjem) i granulacijom aktivnog sredstva (npr. oklacitinib maleata) sa palatantom, dezintegrantima, vezivom (ksantan guma), modifikatorom ukusa i glidantom u granulatoru sa visokim smicanjem. Suva smeša se melje, a zatim meša sa rastvorom veziva (A) da bi se pripremila vlažna granulacija. Alternativno, granulacija suve smeđe sa aktivnim ukusom se prvo meša sa delom glicerola pre dodavanja i daljeg mešanja sa rastvorom veziva (A) da bi se pripremila vlažna granulacija. Pored toga, granulacija sa aktivnim ukusom, dobijena postupkom suve smeše (bez veziva), može se pomešati sa rastvorima veziva (A) i (B) da bi se pripremila vlažna granulacija. Vlažna granulacija se melje, a zatim suši oko 1 do 3 sata na oko 45°C do 65°C u sušari sa fluidizovanim slojem. Ekstra-granulirana kompozicija koja sadrži glidant, sredstvo za poboljšanje ukusa i dezintegrant pripremljena je mešanjem komponenti zajedno, a zatim mlevenjem. Stvrdnuta granulacija sa aktivnim ukusom i ekstragranulirana kompozicija su pomešani u blenderu sa malim smicanjem, a lubrikant je prosejan u smešu. Konačna smeša se zatim komprimuje pomoću rotacione prese za tablete. Konačne tablete su pakovane u HDPE boce i/ili blistere.

[0104] Gotove tablete čine oko 4,03 tež.% ukupne težine tablete oklacitinib maleata. U zavisnosti od veličine tablete, poželjne jačine tableta su 3,6 mg, 5,4 mg i 16,0 mg oklacitiniba po tableti. Dalje, tablete se mogu pripremiti tako da sadrže oklacitinib u količini od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 7, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 mg i slično, uključujući dodatne frakcione količine, npr.2,5, 7, 7, 12,3, 16,6, 22,3 i slično, promenom veličine matrice tableta tokom kompresije, pošto je ova kompozicija uobičajena smeša.

[0105] Terapeutski efikasna doza oklacitiniba kod pasa je 0,4 do 0,6 mg/kg telesne težine, daje se oralno, dva puta dnevno tokom najviše 14 dana, a zatim se daje jednom dnevno za terapiju održavanja. U zavisnosti od težine psa, mogu se primeniti pojedinačne tablete za žvakanje ili više tableta kako bi se osigurala efikasna doza od mg/kg za pse većih rasa.

[0106] Pored toga, odgovarajuće doze mogu se davati mačkama, konjima i drugim životinjama; ove doze mogu biti različite i mogu se kretati od 0,1 do 1 mg/kg telesne težine u zavisnosti od životinje i farmakokinetike poluživota oklacitiniba kod životinja koje nisu psi.

[0107] Prosečni rezultati tabletiranja tokom procesa sa uobičajenom smešom apoquel kompozicije za žvakanje prikazani su u Tabeli 1.

[0108] Tabela 1: Rezultati proizvodnje tableta iz smeše Apoquel Common

[0111]

[0114] Primeri kompozicija

[0115] Pronalazak je dalje opisan sledećim primerima koji ga dalje ilustruju, i nisu namenjeni, niti bi trebalo da se tumače kao, ograničavanje obima pronalazaka.

[0116] Primer 1. Kompozicija tablete 1

[0117]

[0120]

[0123] Primer 2. Kompozicija tablete 2

[0124]

[0127]

[0128]

[0131] Primer 3. Kompozicija tablete 3

[0132]

[0135]

[0137] Primer 4. Kompozicija tablete 4

[0138]

[0141]

[0144] Primer 5. Kompozicija tablete 5

[0145]

[0148]

[0152] 1

[0153]

[0156] Biološki aspekt

[0157] Pripremljene su ukusne meke kompozicije za žvakanje koje sadrže oklacitinib maleat i procenjene su na ukusnost i stabilnost.

[0158] Ukusnost

[0159] Da bi se procenila ukusnost, zreli psi rase bigl starosti 3-9 godina (N=48) su nasumično raspoređeni u studiju

[0160] dizajna sa 2 sekvence i 2 perioda ukrštanja. Životinjama je ponuđena placebo (T01) meka žvakaća tableta ili test meka žvakaća tableta koja sadrži 5,4 mg apoquela® (T02-kompozicija 1). Jedna tableta je ponuđena za slobodnu oralnu konzumaciju dnevno tokom tri uzastopna dana za svaku grupu pasa (N=24/grupa). Prihvatljivost za placebo (T01) i Apoquel® (T02) meke tablete za žvakanje bila je 79,9% i 78,5%, redom.

[0161] U drugoj studiji ukusnosti, psi mešanaca (N=96) koji su bili stariji od 1 godine nasumično su raspoređeni u studiju ukrštenog dizajna sa 4 perioda. Životinjama je ponuđena placebo (T01) meka žvakaća tableta ili test meka žvakaća tableta koja sadrži 5,4 mg Apoquela® [T02-kompozicija 1; T03-kompozicija 2; i T04-kompozicija 3]. Jedna tableta je ponuđena za slobodnu oralnu konzumaciju dnevno tokom tri uzastopna dana za svaku grupu pasa (N=24/grupa). Prihvatljivost za placebo i Apoquel® meke tablete za žvakanje bila je 85% (T01), 84% (T02), 83% (T03) i 83% (T04). Sve u svemu, kompozicije koje sadrže oklacitinib bile su prijatnog ukusa.

[0162] Stabilnost

[0163] Meke tablete za žvakanje su se pokazale stabilnim nakon 1 i 2 meseca na 40°C/75% relativne vlažnosti u HDPE bočicama za meke tablete za žvakanje od 3,6 mg, 5,4 mg i 16 mg, sa rezultatima analize (% od navedenog na etiketi) u rasponu od 98,3 do 101,5%.

Claims (5)

1. Patentni zahtevi

1. Veterinarska kompozicija u rotaciono kompresovanoj, ukusnoj mekoj tableti za žvakanje, koja sadrži:

a. terapeutski efikasnu količinu oklacitinib maleata u količini od oko 4 tež. % do oko 5 tež. %;

b. palatant životinjskog porekla, odnosno prah svinjske jetre, u količini od oko 46 tež.% do oko 52 tež. %; c. palatant neživotinjskog porekla, koji je pivski kvasac u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %; d. najmanje jedno vezivo koje je smeša polietilen glikola 3350 i ksantan gume u količini od oko 5 tež. % do oko 7 tež. %;

e. najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju, koje je smeša krospovidona i natrijum-skrob glikolata je u količini od oko 10 tež. % do oko 15 tež. %;

f. humektant koji je glicerol u količini od oko 11 tež. % do oko 14 tež. %;

g. modifikator ukusa koji je natrijum hlorid u količini od oko 0,4 tež. % do oko 0,6 tež. %;

h. glidant koji je koloidni silicijum dioksid u količini od oko 1 tež. % do oko 3 tež. %; i

i. najmanje jedno lubrikantno sredstvo koje je smeša glicerol monostearata i magnezijum stearata u količini od oko 1 tež. % do oko 2 tež. %;

pri čemu je svaki od tež. % zasnovan na ukupnoj težini tablete.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je količina oklacitinib maleata oko 4 tež. %.

3. Veterinarska kompozicija u rotaciono kompresovanoj, ukusnoj mekoj tableti za žvakanje, prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u lečenju ili prevenciji raka, astme, atopijskog dermatitisa, autoimunih poremećaja, pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom, alergija i hroničnih respiratornih bolesti kod kućnih ljubimaca.

4. Veterinarska kompozicija u rotaciono kompresovanoj, ukusnoj mekoj tableti za žvakanje, za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu je upotreba za lečenje ili prevenciju pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom i atopijskim dermatitisom kod kućnog ljubimca koji je pas.

5. Postupak za proizvodnju rotaciono kompresovane, ukusne, meke tablete za žvakanje koja sadrži veterinarsku kompoziciju prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu se veterinarska kompozicija komprimuje rotacionom presom za tablete.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5