RS67609B1 - Formulacija koja sadrži ceralasertib - Google Patents

Formulacija koja sadrži ceralasertib

Info

Publication number
RS67609B1
RS67609B1 RS20260010A RSP20260010A RS67609B1 RS 67609 B1 RS67609 B1 RS 67609B1 RS 20260010 A RS20260010 A RS 20260010A RS P20260010 A RSP20260010 A RS P20260010A RS 67609 B1 RS67609 B1 RS 67609B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
ceralassertib
formulation according
ceralasertib
magnesium stearate
Prior art date
Application number
RS20260010A
Other languages
English (en)
Inventor
David Bradley Brook Simpson
Haixia Ren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS67609B1 publication Critical patent/RS67609B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Područje
[0005] Ova specifikacija se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži ceralasertib, tačnije, farmaceutsku formulaciju koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat. Specifikacija se odnosi i na formulaciju za upotrebu u terapiji, posebno za upotrebu u tretmanu kancera.
[0007] Osnovne informacije
[0009] Ataksija Telangiektazija i protein srodan Rad3 (ATR) je serin/treonin protein kinaza i član porodice kinaza srodnih fosfatidilinozitol 3-kinazi (PIKK).
[0010] Tokom normalne replikacije DNK, ATR se regrutuje na zaustavljenim replikacionim viljuškama, koje mogu napredovati do dvostrukih lomova lanca ako se ne poprave. ATR se takođe regrutuje u jednolančanu DNK obloženu replikacionim proteinom A (RPA) nakon oštećenja jednolančane DNK ili resekcije dvostrukih lomova lanaca. Regrutovanje i aktivacija ATR-a dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa u S-fazi dok se DNK popravlja i zastoj replikacione viljuške rešava, ili do nuklearne fragmentacije i ulaska u programiranu ćelijsku smrt (apoptoza).
[0012] Kao rezultat toga, očekuje se da ATR inhibitori izazovu inhibiciju rasta u tumorskim ćelijama koje zavise od ATR-a za popravku DNK, npr. ataksija telangiektazija mutirani (ATM) deficijentni tumori. Pored takve aktivnosti monoterapije, predviđa se da će ATR inhibitori takođe pojačati aktivnost citotoksičnih agenasa koji oštećuju DNK i radioterapije (putem inhibicije procesa popravke DNK zavisnih od ATR) kada se koriste u kombinaciji.
[0014] Ceralasertib je snažan inhibitor ATR-a sa dobrom selektivnošću prema drugim članovima porodice PIKK, a prvi put je otkriven u WO2011/154737. Razvija se kao oralni antitumorski agens kod pacijenata sa bolešću koja zavisi od ATR funkcije za popravku DNK, na primer tumori koji nemaju ATM. Ceralasertib se posebno procenjuje za tretman kancera dojke, na primer trostruko negativnog kancera dojke; kancera želuca; hronične limfocitne leukemije (CLL); kancera skvamoznih ćelija glave i vrata (H&NSCC); kancera pluća nemalih ćelija (NSCLC); kancera jajnika; ne-Hodgkinovog limfoma (NHL); kancera pluća malih ćelija (SCLC); i melanoma.
[0016] DILLON M.T. i sar. „PATRIOT: A phase I study to assess the tolerability, safety and biological effects of a specific ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) inhibitor (AZD6738) as a single agent and in combination with palliative radiation therapy in patients with solid tumours“, CLINICAL AND TRANSLATIONAL RADIATION ONCOLOGY, knj.12, 8. jun 2018. (2018-06-08), strane 16-20, otkriva studiju faze I ATR inhibitora AZD6738 kao monoterapije i u kombinaciji sa palijativnom radioterapijom.
[0018] Usklađenost pacijenata, čak i sa životno ugrožavajućim stanjima kao što je kancer, predstavlja ozbiljnu pretnju tretmanu. Studija sprovedena za američku kompaniju CVS Pharmacy izvestila je da je prosečna stopa pridržavanja (stepen do kojeg pacijenti ispravno prate uputstva za propisivanje) za lekove koji se uzimaju samo jednom dnevno skoro 80%, u poređenju sa oko 50% za tretmane koji se moraju uzimati 4 puta dnevno. Čak 75% pacijenata (i 50% hronično bolesnih pacijenata) se ne pridržava potpuno ili se ne pridržava režima tretmana koji im je propisao lekar. Trenutne doze ceralasertiba koje se procenjuju su 160 mg qd i 240mg bd. Ovo zahteva formulaciju sa visokim opterećenjem leka kako bi se ublažio rizik od usklađenosti pacijenta uzrokovan uzimanjem više tableta. Veći utovar lekova takođe može doprineti nižim ukupnim troškovima robe.
[0020] Pored opterećenja lekovima, odgovarajuća formulacija ceralasertiba mora da zadovolji i nekoliko drugih kriterijuma da bi bila pogodna za proizvodnju u komercijalnim razmerama. Ceralasertib pokazuje slabu protočnost i blago je higroskopni kristalni materijal koji ograničava neke od proizvodnih tehnika koje se mogu koristiti. Odgovarajuća formulacija mora imati dobru proizvodnost (stepen u kojem se produkt može proizvesti sa relativnom lakoćom uz minimalne troškove i maksimalnu pouzdanost) jer je potreban robustan proces za isporuku produkta u kasnoj fazi kliničkih ispitivanja i u komercijalne svrhe. Kada je formulacija tableta, tablete moraju postići odgovarajuću zateznu čvrstoću, bez potrebe za primenom visoke sile kompresije, uz održavanje prihvatljive poroznosti tablete. Ovi faktori minimiziraju rizik od prekomerne kompresije i promenljivih brzina rastvaranja – odgovarajuća formulacija mora osloboditi svoj aktivni sastojak na ujednačen i prihvatljiv način. Konačno, formulacija za humanu upotrebu mora da koristi farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance koje ispunjavaju regulatorne zahteve za hronično doziranje i moraju biti stabilne tokom značajnog vremenskog perioda, obično > 1 godine, a idealno do 3 godine.
[0022] Ova specifikacija opisuje farmaceutsku formulaciju ceralasertiba koja zadovoljava ove kriterijume i pogodna je za proizvodnju u komercijalnim razmerama.
[0024] Sažetak
[0026] Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Svaki predmet koji nije obuhvaćen patentnim zahtevima daje se samo u informativne svrhe.
[0028] Ova specifikacija delimično opisuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat.
[0030] Ova specifikacija takođe delimično opisuje gore navedenu farmaceutsku formulaciju za upotrebu kao lek.
[0032] Ova specifikacija takođe delimično opisuje gore navedenu farmaceutsku formulaciju za upotrebu u metodi lečenja kancera kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, koja sadrži davanje pomenutoj životinji efikasne količine navedene farmaceutske formulacije.
[0034] Ova specifikacija takođe delimično opisuje upotrebu farmaceutske formulacije u proizvodnji leka za tretman kancera kod toplokrvne životinje kao što je čovek. Ovo nije otelotvorenje prema patentnim zahtevima.
[0036] Ova specifikacija takođe delimično opisuje gore navedenu farmaceutsku formulaciju za upotrebu u tretmana kancera.
[0038] Detaljan opis
[0040] Mnoga otelotvorenja su detaljno opisana u celoj specifikaciji i biće očigledna stručnjaku u ovoj oblasti. Specifikacija se ne sme tumačiti kao ograničena na bilo koji od navedenih oblika otelotvorenja.
[0041] „Jedan“ znači „najmanje jedan“. U bilo kom otelotvorenju gde se „jedan“ koristi za označavanje datog materijala ili elementa, „jedan“ može značiti jedan.
[0043] „Sadrži“ znači da dati materijal ili element može sadržati druge materijale ili elemente. U bilo kom otelotvorenju gde je pomenuto „sadrži“ dati materijal ili element može biti formiran od najmanje 10% m/m, najmanje 20% m/m, najmanje 30% m/m ili najmanje 40% m/m materijala ili elementa. U svakom otelotvorenju gde se pominje „sadržati“, „sadrži“ takođe može značiti „sastojati se od“ (ili „sastoji se od“) ili „sastojati se u suštini od“ (ili „sastoji se u suštini od“) datog materijala ili elementa.
[0045] „Sastojati se od“ ili „sastoji se od“ znači da je dati materijal ili element u potpunosti formiran od materijala ili elementa. U bilo kom otelotvorenju gde se pominje „sastojati se od“ ili „sastoji se od“ dati materijal ili element može biti formiran od 100% m/m materijala ili elementa.
[0047] „Sastojati se u suštini od“ ili „sastoji se u suštini od“ znači da se dati materijal ili element skoro u potpunosti sastoji od tog materijala ili elementa. U bilo kom otelotvorenju gde se pominje „koji se u suštini sastoji od“ dati materijal ili element može biti formiran od najmanje 50% m/m, najmanje 60% m/m, najmanje 70% m/m, najmanje 80% m/m, najmanje 90% m/m, najmanje 95% m/m ili najmanje 99% m/m materijala ili elementa.
[0049] „m/m“ označava težinu po težini.
[0051] U bilo kom otelotvorenju gde se „je“ ili „može biti“ koristi za definisanje materijala ili elementa, „je“ ili „može biti“ može značiti materijal ili element „koji se sastoji“ ili „u suštini se sastoji od“ materijala ili elementa.
[0053] Kao što je gore pomenuto, pronalazak je definisan patentnim zahtevima.
[0054] Ceralasertib
[0056] Ceralasertib, takođe poznat kao AZD6738, je 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciklopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridin, ima sledeću hemijsku strukturu:
[0057]
[0060] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib sa slobodnom bazom.
[0062] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0064] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so ceralasertiba.
[0066] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži >25% m/m ceralasertiba.
[0068] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 30-50% m/m ceralasertiba.
[0070] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 35-45% m/m ceralasertiba.
[0072] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 37,5-42,5% m/m ceralasertiba.
[0074] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži oko 40% m/m ceralasertiba.
[0076] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 40% m/m ceralasertiba.
[0078] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib sa veličinom čestica ≤500 µm.
[0080] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib sa veličinom čestica ≤150 µm.
[0081] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib sa veličinom čestica ≤90 µm.
[0083] Ceralasertib može postojati u jednom od dva kristalna oblika -ceralasertib Forma A i ceralasertib Forma B.
[0085] Forma A
[0087] Ceralasertib Forma A ima formu rendgenske difrakcije praha (XRPD) sa najmanje jednom od sledećih 2-theta (2θ) vrednosti izmerenih CuKα zračenjem: 21,2 i 17,2°. Deset najistaknutijih vrhova rendgenske difrakcije praha prikazano je u Tabeli 1:
[0089] Tabela 1
[0091]
[0094] Deset vrhova difrakcije X-zraka u prahu za ceralasertib oblika A, pri čemu su vrednosti 2-theta /-0,2°
[0096] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika A.
[0097] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika A sa uzorkom rendgenske difrakcije praha sa najmanje jednim specifičnim vrhom na oko 2-theta = 21,2°.
[0098] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika A sa uzorkom rendgenske difrakcije praha sa najmanje jednim specifičnim vrhom na oko 2-theta = 17,2°.
[0100] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika A sa uzorkom rendgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična vrha na oko 2-theta = 21,2° i 17,2°.
[0102] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika A sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu sa specifičnim vrhovima na oko 2-theta = 21,2, 17,2, 18,7, 12,5, 11,0, 17,0, 23,7, 22,8, 10,0, 14,4°.
[0104] U jednom otelotvorenju, 2-theta vrednosti mogu biti plus ili minus 0,2° theta.
[0106] DSC analiza ceralasertiba oblika A pokazuje endotermu topljenja sa početkom između 221,5 °C i 222,1 °C, na primer 221,8 °C i vrhom na između 222,0 °C i 222,6 °C, na primer 222,3 °C.
[0108] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika A sa početkom topljenja na oko 221,8 °C i vrhuncem na oko 222,3 °C.
[0110] Forma B
[0112] Ceralasertib forma B ima obrazac rendgenske difrakcije praha sa najmanje jednom od sledećih 2θ vrednosti izmerenih pomoću CuKα zračenja: 13,2 i 18,3°. Deset najistaknutijih vrhova rendgenske difrakcije praha prikazano je u Tabeli 2:
[0114] Tabela 2
[0116]
[0117]
[0120] Deset vrhova difrakcije X-zraka u prahu za ceralasertib oblika B, pri čemu su vrednosti 2-theta /0,2°
[0122] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika B.
[0123] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika B sa uzorkom rendgenske difrakcije praha sa najmanje jednim specifičnim vrhom na oko 2-theta = 13,2°.
[0125] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika B sa uzorkom rendgenske difrakcije praha sa najmanje jednim specifičnim vrhom na oko 2-theta = 18,3°.
[0127] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika B sa uzorkom rendgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična vrha na oko 2-theta = 13,2° i 18,3°.
[0129] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika B sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu sa specifičnim vrhovima na oko 2-theta = 13,2, 18,3, 19,7, 21,7, 15,9, 13,0, 28,1, 9,6, 14,2, 10,1°.
[0131] U jednom otelotvorenju, 2-theta vrednosti mogu biti plus ili minus 0,2° theta.
[0133] DSC analiza ceralasertiba oblika B pokazuje endotermu topljenja sa početkom između 52,7 °C i 53,3 °C, na primer 53,0 °C i vrhom na između 53,9 °C i 54,5 °C, na primer 54,2 °C.
[0134] U jednom otelotvorenju, ceralasertib se odnosi na ceralasertib oblika B sa početkom topljenja na oko 53,0 °C i vrhuncem na oko 54,2 °C.
[0136] Kada se navodi da se ova specifikacija odnosi na kristalnu formu ceralasertiba, tj. formu A ili formu B, u jednom otelotvorenju stepen kristalnosti je veći od oko 60%, veći od oko 80%, veći od oko 90%, ili veći od oko 95%. U jednom otelotvorenju stepen kristalnosti je veći od oko 98%.
[0138] Dvobazni kalcijum fosfat
[0140] Dvobazni kalcijum fosfat je kalcijum fosfat sa formulom CaHPO4 i koristi se kao punilo nerastvorljivo u vodi. Poboljšava protok ceralasertiba zbog velike zapreminske mase. Dvobazni kalcijum fosfat se u Evropskoj farmakopeji naziva kalcijum hidrogen fosfat, a bezvodni dvobazni kalcijum fosfat u američkoj i japanskoj farmakopeji.
[0142] Dvobazni kalcijum fosfat postoji u dva glavna oblika - dihidratnom i bezvodnom obliku.
[0144] U jednom otelotvorenju, dibazični kalcijum fosfat se odnosi na dvobazni kalcijum fosfat dihidrat.
[0146] U jednom otelotvorenju, dibazični kalcijum fosfat se odnosi na bezvodni dvobazni kalcijum fosfat.
[0148] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži <16,5% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata.
[0150] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 10-16% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata.
[0152] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 12-16% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata.
[0154] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži oko 15% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata.
[0155] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 15% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata.
[0157] U jednom otelotvorenju, dvobazni kalcijum fosfat se odnosi na kalcijum hidrogen fosfat evropskog farmakopejskog standarda.
[0159] U jednom otelotvorenju, dvobazni kalcijum fosfat se odnosi na bezvodni dvobazni kalcijum fosfat japanskog farmakopejskog standarda.
[0161] U jednom otelotvorenju, dvobazni kalcijum fosfat se odnosi na bezvodni dvobazni kalcijum fosfat američkog farmakopejskog standarda.
[0163] Mikrokristalna celuloza
[0165] Mikrokristalna celuloza ili „celuloza, mikrokristalna“ se takođe koristi kao punilo. Mikrokristalna celuloza je neprobavljiva biljna materija iz izvora kao što su drvena pulpa i čvrste biljne stabljike kao što su sirak, pamučno platno ili konoplja. Biljke se beru, čiste i melju kako bi se stvorio fini, beli prah čiji se sitni kristali mogu videti pod mikroskopom. Mikrokristalna celuloza je ista kao i celuloza, osim što zadovoljava standarde farmakopeje; i dostupna je u različitim razredima i veličinama čestica. Takođe se može nazivati celuloza u prahu, celulozna guma ili karboksimetilceluloza.
[0167] U jednom otelotvorenju mikrokristalna celuloza se odnosi na mikrokristalnu celulozu sa veličinom čestica od oko 40-200 µM.
[0169] U jednom otelotvorenju mikrokristalna celuloza se odnosi na mikrokristalnu celulozu sa veličinom čestica od oko 80-120 µM.
[0171] U jednom otelotvorenju mikrokristalna celuloza se odnosi na mikrokristalnu celulozu sa veličinom čestica od oko 100 µM.
[0173] U jednom otelotvorenju mikrokristalna celuloza se odnosi na Avicel<®>PH-102 mikrokristalnu celulozu.
[0175] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 20-50% m/m mikrokristalne celuloze.
[0176] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 30-40% m/m mikrokristalne celuloze.
[0178] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 30-36% m/m mikrokristalne celuloze.
[0180] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 33-34% m/m mikrokristalne celuloze.
[0182] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži oko 33,5% m/m mikrokristalne celuloze.
[0184] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 33,5% m/m mikrokristalne celuloze.
[0186] U jednom otelotvorenju mikrokristalna celuloza se odnosi na celulozu, mikrokristalnu po evropskom farmakopejskom standardu.
[0188] U jednom otelotvorenju mikrokristalna celuloza se odnosi na mikrokristalnu celulozu japanskog farmakopejskog standarda.
[0190] U jednom otelotvorenju mikrokristalna celuloza se odnosi na mikrokristalnu celulozu američkog farmakopejskog standarda.
[0192] Nisko supstituisana hidroksipropil celuloza
[0194] Nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), takođe poznata kao „hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana“, koristi se kao dezintegrant.
[0195] Sredstva za dezintegraciju omogućavaju razgradnju kada su vlažna, obezbeđujući brzu razgradnju kako bi se olakšala brza apsor L-HPC je nerastvorljiv u vodi, a efikasno je sredstvo za dezintegraciju zbog dejstva bubrenja u vodi.
[0197] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 5-20% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze.
[0199] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 7,5-12,5% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze.
[0200] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži oko 10% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze.
[0202] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 10% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze.
[0204] U jednom otelotvorenju, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH-11 stepena.
[0206] U jednom otelotvorenju, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH-21 stepena.
[0208] U jednom otelotvorenju, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH-22 stepena.
[0210] U jednom otelotvorenju, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH-31 stepena.
[0212] U jednom otelotvorenju, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH-32 stepena.
[0214] U jednom otelotvorenju, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH-B1 stepena.
[0216] U jednom otelotvorenju nisko supstituisana hidroksipropil celuloza se odnosi na hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu prema evropskom farmakopejskom standardu.
[0218] U jednom otelotvorenju nisko supstituisana hidroksipropil celuloza se odnosi na nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu nacionalnog formularnog standarda.
[0220] U jednom otelotvorenju nisko supstituisana hidroksipropil celuloza se odnosi na nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu japanskog farmakopejskog standarda.
[0221] Magnezijum stearat
[0223] Magnezijum stearat ima formulu Mg(C18H35O2)2. Koristi se kao mazivo za smanjenje trenja i obično je beli prah nerastvorljiv u vodi.
[0225] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 0,5-2,5% m/m magnezijum stearata.
[0227] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 1-2% m/m magnezijum stearata.
[0229] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži oko 1,5% m/m magnezijum stearata.
[0231] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde sadrži 1,5% m/m magnezijum stearata.
[0233] U jednom otelotvorenju, magnezijum stearat je magnezijum stearat klase MF-2-V.
[0235] U jednom otelotvorenju magnezijum stearat se odnosi na magnezijum stearat farmakopejskog standarda Sjedinjenih Država.
[0237] U jednom otelotvorenju magnezijum stearat se odnosi na magnezijum stearat britanskog farmakopejskog standarda.
[0239] U jednom otelotvorenju magnezijum stearat se odnosi na magnezijum stearat evropskog farmakopejskog standarda.
[0241] U jednom otelotvorenju magnezijum stearat se odnosi na magnezijum stearat japanskog farmakopejskog standarda.
[0243] U jednom otelotvorenju magnezijum stearat se odnosi na magnezijum stearat kineskog farmakopejskog standarda.
[0245] U jednom otelotvorenju, tokom prerade magnezijum stearat se može dodati u dve serije: (i) pre koraka granulacije (intra); i (ii) u završnom procesu mešanja (ekstra).
[0246] U jednom otelotvorenju, oko 1/3 magnezijum stearata može biti intra magnezijum stearat; i oko 2/3 magnezijum stearata može biti dodatni magnezijum stearat.
[0248] Farmakopeja
[0250] Ovde gde se pominju farmakopejski standardi, podrazumeva se da su standardi objavljeni u sledećim izdanjima farmakopeja:
[0252] Tabela 3: Izdanja o farmakopeji
[0255]
[0258] Farmaceutski prihvatljive soli
[0260] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljive soli“ se odnose na derivate, pri čemu se matično jedinjenje modifikuje pretvaranjem postojećeg kiselog dela (npr. karboksil i slično) ili baznog dela (npr. amin, alkalije i slično) u njegov oblik soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, na primer, so za adiciju kiseline, koja se može izvesti iz, na primer, neorganske kiseline (na primer, hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, fosforne kiseline i slično) ili organske kiseline (na primer, maleinske, fumarne, limunske, metansulfonske i slično).
[0262] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju, na primer, so za adiciju baze, koja se može izvesti iz, na primer, neorganske baze (na primer, natrijuma ili kalijuma, soli metala iz kolona I do XII periodnog sistema kao što su kalcijum, magnezijum i slično) ili organskih baza (na primer, primarni, sekundarni i tercijarni amini, supstituisani amini uključujući prirodno supstituisane amine, ciklični amini, osnovne smole za jonsku razmenu i slično). Određeni organski amini uključuju, ali nisu ograničeni na trietilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, morfolin, N-metilpiperidin, N-etilpiperidin, dibenzilamin ili aminokiseline kao što je lizin. Kvalifikovana osoba bi cenila da dodavanje kiselina ili baza za formiranje soli za adiciju kiselina/baza, osim onih prikazanih u primerima, takođe može biti moguće. Što se tiče soli, samo farmaceutski prihvatljive soli ceralasertiba pripadaju predmetnom pronalasku. Spiskovi dodatnih pogodnih soli mogu se naći, npr. u „Remington's Pharmaceutical Sciences“, 20. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use“ od Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Nemačka, 2002).
[0264] Tableta
[0266] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta.
[0268] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta za oralnu primenu.
[0270] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta sa trenutnim oslobađanjem.
[0272] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može se primenjivati svakodnevno.
[0274] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može biti tableta koja se primenjuje svakodnevno.
[0276] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može se primenjivati dva puta dnevno (bd).
[0278] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može biti tableta koja se daje dva puta dnevno (bd).
[0280] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži 80-160 mg ceralasertiba.
[0282] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži 80-160 mg ceralasertiba.
[0283] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži 100-140 mg ceralasertiba.
[0285] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži 100 -140 mg ceralasertiba.
[0287] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži oko 80 mg ceralasertiba.
[0289] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži oko 80 mg ceralasertiba.
[0291] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži 80 mg ceralasertiba.
[0293] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži 80 mg ceralasertiba.
[0295] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može da sadrži oko 80 mg ceralasertiba i da se primenjuje dva puta dnevno.
[0297] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži oko 80 mg ceralasertiba i primenjuje se dva puta dnevno.
[0299] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može da sadrži 80 mg ceralasertiba i da se primenjuje dva puta dnevno.
[0301] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može biti tableta koja sadrži 80 mg ceralasertiba i primenjuje se dva puta dnevno.
[0303] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži oko 120 mg ceralasertiba.
[0305] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži oko 120 mg ceralasertiba.
[0307] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži 120 mg ceralasertiba.
[0308] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži 120 mg ceralasertiba.
[0310] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može da sadrži oko 120 mg ceralasertiba i da se primenjuje dva puta dnevno.
[0312] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži oko 120 mg ceralasertiba i primenjuje se dva puta dnevno.
[0314] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može da sadrži 120 mg ceralasertiba i da se primenjuje dva puta dnevno.
[0316] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može biti tableta koja sadrži 120 mg ceralasertiba i primenjuje se dva puta dnevno.
[0318] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži oko 160 mg ceralasertiba.
[0320] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži oko 160 mg ceralasertiba.
[0322] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može da sadrži 160 mg ceralasertiba.
[0324] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži 160 mg ceralasertiba.
[0326] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može da sadrži oko 160 mg ceralasertiba i da se primenjuje dva puta dnevno.
[0328] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta koja sadrži oko 160 mg ceralasertiba i primenjuje se dva puta dnevno.
[0330] U jednom otelotvorenju, ovde opisana farmaceutska formulacija može da sadrži 160 mg ceralasertiba i da se primenjuje dva puta dnevno.
[0331] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može biti tableta koja sadrži 160 mg ceralasertiba i primenjuje se dva puta dnevno.
[0332] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može da sadrži:
[0333] 30-50% m/m ceralasertiba;
[0334] 10-16% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata;
[0335] 30-40% m/m mikrokristalne celuloze;
[0336] 5-20% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze; i
[0337] 0,5-2,5% m/m magnezijum stearata.
[0338] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može da sadrži:
[0339] 40% m/m ceralasertiba;
[0340] 15% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata;
[0341] 33,5% m/m mikrokristalne celuloze;
[0342] 10% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze; i
[0343] 1,5% m/m magnezijum stearata.
[0344] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može biti tableta koja sadrži:
[0345] 30-50% m/m ceralasertiba;
[0346] 10-16% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata;
[0347] 30-40% m/m mikrokristalne celuloze;
[0348] 5-20% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze; i
[0349] 0,5-2,5% m/m magnezijum stearata.
[0351] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana u ovom dokumentu može biti tableta koja sadrži:
[0353] 40% m/m ceralasertiba;
[0355] 15% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata;
[0357] 33,5% m/m mikrokristalne celuloze;
[0359] 10% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze; i
[0361] 1,5% m/m magnezijum stearata.
[0363] Premaz
[0365] U jednom otelotvorenju, u kojem je farmaceutska formulacija u obliku tablete, može biti korisno premazati tabletu premazom. Dobijena premazana tableta bi zatim sadržala jezgro tablete i premaz. Obložena tableta može pomoći pacijentu u gutanju tablete. Obojeni premaz može pomoći u usklađivanju pacijenta i/ili diferencijaciji od drugih lekova, posebno onih koji se primenjuju kao deo kombinovanog tretmana. Ružičasta tableta može biti posebno pogodna u smislu diferencijacije.
[0367] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti obložena tableta. Ako je tableta obložena tableta, treba razumeti da se svaka % m/m vrednost navedena ovde odnosi na m/m sastav jezgra tablete.
[0369] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti tableta obložena bojom.
[0371] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti film tableta.
[0373] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti obojena film tableta.
[0374] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija opisana ovde može biti ružičasta film tableta.
[0376] Farmaceutska formulacija za upotrebu u metodi tretmana
[0378] U jednom otelotvorenju postoji farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu u metodi tretmana ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
[0380] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija kako je ovde definisano za upotrebu u metodi proizvodnje ATR inhibitornog efekta kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, koja sadrži primenu na navedenoj životinji efikasne količine navedene farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano.
[0382] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija kako je ovde definisano za upotrebu u metodi tretmana kancera kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, koja sadrži primenu na navedenoj životinji efikasne količine navedene farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano.
[0384] U jednom otelotvorenju postoji farmaceutska formulacija kako je ovde definisano za upotrebu u metodi tretmana kancera dojke, trostruko negativnog kancera dojke, kancera želuca, hronične limfocitne leukemije, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, kancera pluća nemalih ćelija, kancera jajnika, ne-Hodgkinovog limfoma, kancera pluća malih ćelija ili melanoma, kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, koja sadrži primenu na pomenutoj životinji efikasne količine navedene farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano.
[0386] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija kako je ovde definisano za upotrebu u metodi tretmana kancera pluća, posebno kancera nemalih ćelija pluća ili kancera malih ćelija pluća, kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, koja sadrži primenu na navedenoj životinji efikasne količine navedene farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano.
[0388] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija kako je ovde definisano za upotrebu u metodi tretmana melanoma kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, koja sadrži primenu na navedenoj životinji efikasne količine navedene farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano.
[0390] Kako se ovde koriste, termini „tretman“ i „tretirati“ odnose se na preokretanje, ublažavanje, odlaganje početka ili inhibiranje napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma, kao što je ovde opisano.U nekim otelotvorenjima, tretman se može primeniti nakon što se razvije jedan ili više simptoma. U drugim otelotvorenjima, tretman se može primeniti u odsustvu simptoma. Na primer, tretman se može primeniti kod osetljive osobe pre pojave simptoma (npr. u svetlu istorije simptoma i/ili u svetlu genetskih ili drugih faktora osetljivosti). Tretman se može nastaviti i nakon što simptomi nestanu, na primer da bi se sprečilo ili odložilo njihovo ponovno javljanje.
[0392] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija kako je ovde definisano za upotrebu u metodi tretmana kancera kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, koja sadrži (1) utvrđivanja da li toplokrvna životinja ima kancer koji je prijemčiv za ATR inhibiciju i (2) ako je tako, davanja pomenutoj životinji efikasne količine navedene farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano.
[0394] U jednom otelotvorenju postoji farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu kao lek.
[0395] U jednom otelotvorenju postoji farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu u terapiji.
[0397] U otelotvorenju koje nije navedeno, predviđena je upotreba farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za proizvodnju ATR inhibitornog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0399] U otelotvorenju koje nije navedeno, predviđena je upotreba farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za tretman kancera kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0401] U otelotvorenju koje nije navedeno, predviđena je upotreba farmaceutske formulacije koja obuhvata ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za tretman kancera dojke, trostruko negativnog kancera dojke, kancera želuca, hronične limfocitne leukemije, kancera skvamoznih ćelija glave i vrata, kancera nemalih ćelija pluća, kancera jajnika, ne-Hodgkinovog limfoma, kancera malih ćelija pluća ili melanoma.
[0403] U otelotvorenju koje nije navedeno, predviđena je upotreba farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za tretman melanoma.
[0405] U otelotvorenju koje nije navedeno, predviđena je upotreba farmaceutske formulacije koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za tretman kancera pluća, posebno kancera nemalih ćelija pluća ili kancera malih ćelija pluća.
[0406] U jednom otelotvorenju postoji farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu u proizvodnji ATR inhibitornog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0408] U jednom otelotvorenju postoji farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu u tretmanu kancera kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0410] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu u tretmanu kancera dojke, trostruko negativnog kancera dojke, kancera želuca, hronične limfocitne leukemije, kancera skvamoznih ćelija glave i vrata, kancera nemalih ćelija plića, kancera jajnika, ne-Hodgkinovog limfoma, kancera malih ćelija pluća ili melanoma.
[0412] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu u tretmanu melanoma.
[0414] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat, kako je ovde definisano, za upotrebu u lečenju kancera pluća, posebno kancera nemalih ćelija pluća ili kancera malih ćelija pluća.
[0416] Detaljan opis crteža
[0418] Slika 1 je dijagram toka procesa koji prikazuje proizvodnju ceralasertib tablete predmetne specifikacije.
[0420] Slika 2 prikazuje profil kompresije za formulaciju ove specifikacije (N11) u poređenju sa drugim formulacijama ceralasertiba (N2-N10) (nije prema pronalasku) i rezultatima eksperimenta 1. Rezultati pokazuju da N11 zahteva nižu silu kompresije da bi se postigla željena zatezna čvrstoća tablete, čime se minimizira rizik od problema sa prekomernom kompresijom.
[0422] Slika 3 prikazuje podatke o pritisku sabijanja u odnosu na zateznu čvrstoću za varijante formulacije N8, N9, N10 i N11 (varijante formulacije N8, N9 i N10 nisu u skladu sa izumom) iz eksperimenta 2. Komparativne formulacije N9 i N10 ne mogu postići ciljnu 2MPa zateznu čvrstoću za tabletu pri pritisku kompresije 150 MPa sa većom brzinom proizvodnje (kao što je Fette,
[0423] 72.000 tableta/sat), što znači da tablete ne mogu postići ciljnu mehaničku čvrstoću pri normalnom pritisku kompresije 100-200 MPa. Formulacija predmetne specifikacije (N11) može postići ciljnu zateznu čvrstoću od >2 MPa i osigurati robusnu mehaničku čvrstoću za oba simulaciona profila pri pritisku kompresije od 150 MPa.
[0425] Slika 4 prikazuje pritisak sabijanja u odnosu na poroznost tableta za varijante formulacije N8, N9, N10 i N11 (varijante formulacije N8, N9 i N10 nisu u skladu sa izumom) iz eksperimenta 2. Poroznost tableta je niska (<10%) pri normalnim pritiscima sabijanja (100-200 MPa) za uporedne formulacije N8, N9 i N10, koje donose rizik od promenljivog rastvaranja. Formulacija predmetne specifikacije (N11) ima poroznost veću od 10%, što minimizira rizik od promenljivog rastvaranja i prekomerne kompresije.
[0427] Primeri
[0429] Pomoćne supstance korišćene u odeljcima Primer i rezultati bile su sledećih razreda:
[0431] Tabela 4: Pomoćne supstance, skraćenice i stepen
[0433] Ime pomoćne supstance Skraćenica Stepen
[0434] Manitol - Pearlitol-200SD Mikrokristalna celuloza MCC Avicel PH-102 Dvobazni kalcijum fosfat DCPA Emcompress<®>bezvodni Natrijum skrob glikolat SSG Tip A
[0435] Nisko supstituisana hidroksipropil LHPC LH-31
[0436] celuloza
[0437] Ime pomoćne supstance Skraćenica Stepen
[0438] Hidroksipropil celuloza HPC Klucel EXF Magnezijum stearat - M F-2-V
[0440] Primer 1
[0442] Priprema ceralasertib forme A
[0444] Materijal forme A proizveden je sinteznom trasom obelodanjenom u WO2011154737, kao Primer 2.02 na stranicama za premošćavanje trase 66 i 67. Konačni produkt, 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciklopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridin (ceralasertib) oblik A, analiziran je XRPD-om i DSC-om i utvrđeno je da je kristalan sa početkom topljenja na oko 221,8 °C i vrhom na oko 222,3 °C.
[0446] Primer 2
[0448] Priprema ceralasertib forme B
[0450] Forma B je proizvedena mešanjem forme A u smeši od 30% izopropil alkohola i 70% vode pre stavljanja u domaći zamrzivač (na temperaturi od oko -18 °C) oko 1 mesec. Nakon 1 meseca skladištenja u domaćem zamrzivaču, uzorak je uklonjen i ostavljen da se uravnoteži na sobnoj temperaturi, poklopac je zatim skinut i mulj je ostavljen da se osuši u ambijentalnim uslovima. Rezultirajući materijal je utvrđen kao kristalan XRPD-om i takođe je analiziran od strane DSC-a i imao je početak topljenja na 53,0 °C i vrh na 54,2 °C. Alternativno, forma B se može proizvesti mešanjem forme A u smeši od 30% izopropil alkohola i 70% vode tokom 2 nedelje na temperaturi od oko 5 °C.
[0452] Primer 3
[0454] Rendgenska difrakcija praha
[0456] Analitički instrument: Bruker D4. Rendgenski difraktogram praha određen je montiranjem uzorka kristalnog materijala na nosač vafla od jednog silicijumskog kristala Bruker (SSC) i raspoređivanjem uzorka u tanki sloj uz pomoć mikroskopskog slajda. Uzorak je okretan brzinom od 30 obrtaja u minuti (radi poboljšanja statistike brojanja) i ozračen rendgenskim zracima generisanim bakarnom dugom finom fokusnom cevi koja radi na 40 kV i 40 mA sa talasnom dužinom od 1,5418 angstroma. Kolimirani izvor rendgenskih zraka prošao je kroz automatski prorez varijabilne divergencije podešen na V20 i reflektovano zračenje usmereno kroz prorez protiv rasipanja od 5,89 mm i prorez detektora od 9,55 mm. Uzorak je bio izložen 0,03 sekunde po koraku od 0,00570° 2-teta (režim kontinuiranog skeniranja) u opsegu od 2 stepena do 40 stepeni 2-teta u teta-teta režimu. Instrument je opremljen detektorom osetljivim na položaj (Lynxeye).
[0457] Kontrola i snimanje podataka je obavljeno pomoću profesionalne radne stanice Dell Optiplex 755 XP koja radi sa softverom Diffrac+. Stručnjaci rendgenske difrakcije praha razumeće da na relativni intenzitet vrhova mogu uticati, na primer, zrna veličine iznad 30 mikrona i neunitarni aspekti koji mogu uticati na analizu uzoraka. Stručnjak će takođe razumeti da na položaj refleksije može uticati precizna visina na kojoj se uzorak nalazi u difraktometru i nulta kalibracija difraktometra. Površinska planarnost uzorka takođe može imati mali efekat. Stoga se ovde opisani podaci o difrakcionom obrascu ne uzimaju kao apsolutne vrednosti.
[0459] Primer 4
[0461] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
[0463] Analitički instrument: TA Instruments Q2000 DSC. Količina, obično manja od 5 mg materijala, sadržana u standardnom aluminijumskom tiganju opremljenom poklopcem, zagrevana je u temperaturnom opsegu od 25 °C do 300 °C pri konstantnoj brzini zagrevanja od 10 °C u minuti. Korišćen je gas za pročišćavanje pomoću azota - protok 50 ml u minuti.
[0465] Primer 5
[0467] Procedura za proizvodnju ceralasertib tableta
[0469] Ceralasertib tablete su proizvedene korišćenjem konvencionalnih procesa mešanja, suve granulacije i kompresije, u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom. Rutinske provere u toku procesa sprovedene su tokom celog proizvodnog procesa.
[0470] Rezime odgovarajućeg procesa zbijanja valjka prikazan je na Slici 1 i opisan u nastavku:
[0472] 1. U pogodnu difuzionu mešalicu dodati su sledeći sastojci: ceralasertib, mikrokristalna celuloza, bezvodni dvobazni kalcijum fosfat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza. Suvi sastojci su zatim pomešani. Ako je potrebno, materijali su prethodno pregledani kroz odgovarajući ekran.
[0474] 2. U praške je dodat intragranularni magnezijum stearat i pomešan pre zbijanja valjka. Ako je potrebno, materijal je prethodno pregledan kroz odgovarajući ekran.
[0476] 3. Trake su proizvedene valjkom za sabijanje podmazane mešavine. Nakon toga, trake su mlevene u granule prolaskom traka kroz odgovarajući mlin.
[0478] 4. Granule su pomešane sa vangranularnim mazivom (magnezijum stearat) pomoću odgovarajućeg miksera. Ako je potrebno, materijal je prethodno pregledan kroz odgovarajući ekran.
[0480] 5. Podmazane granule su komprimovane u jezgra tableta pomoću odgovarajuće prese za tablete.
[0482] Tokom kompresije izvršena su sledeća ispitivanja u procesu: izgled, težina tablete, prekidna sila, debljina i lomljivost.
[0484] Primer 6
[0486] Priprema uporednih formulacija (N2-N10) i formulacije predmetne specifikacije (N11)
[0488] Formulacije N2-N11 su pripremljene u skladu (ili analogno) sa procedurom iz primera 5. Vrednosti navedene u tabeli su %m/m.
[0490] Tabela 5: Komparativne formulacije (N2-N10) i formulacija predmetne specifikacije (N11)
[0492]
[0493]
[0496] Rezultati
[0498] Eksperiment 1
[0500] Profil kompresije
[0502] Profil kompresije prikazuje zateznu čvrstoću tablete u funkciji primenjene sile zbijanja za sve serije. Ovaj profil se normalizuje za površinu vrha zumbalice i geometriju tablete, omogućavajući pravo poređenje robusnosti formulacije nezavisno od veličine tablete.
[0504] Sve serije su komprimovane odvojeno pomoću odgovarajuće rotacione prese za tablete (npr. Korsch XL100) sa istim dizajnom zumbalice pod različitim silama kompresije (N8, N9 i N10 su komprimovani samo jednom silom). Prekidna sila i debljina proizvedenih tableta okarakterisana je odgovarajućom opremom za merenje tvrdoće i debljine. Zatezna čvrstoća je izračunata u smislu prekidne sile i dimenzije tableta za proizvodnju. Rezultati su prikazani na Slici 2. Varijante formulacije N2-N10 nisu u skladu sa pronalaskom.
[0506] Eksperiment 2
[0508] Pritisak sabijanja u odnosu na zateznu čvrstoću i poroznost tabele za N8-N11
[0510] Profil zbijanja za N8-N11 izmeren je pomoću odgovarajućeg simulatora zbijanja koji može da oponaša razvoj u odnosu na komercijalne procese tabletiranja i zbijanja. Varijante formulacije N8, N9 i N10 nisu u skladu sa pronalaskom. Okrugle, ravne tablete su komprimovane jednim zumbalicom, a podaci u smrti su procenjeni na osnovu različitih simulacionih profila. Korsch simulira proizvodnju na nivou razvoja (12.000 tableta na sat), a Fette simulira proizvodnju na komercijalnom nivou pri većoj brzini proizvodnje (72.000 tableta na sat). Istražena su svojstva sabijanja i efekti različitih sila kompresije i brzina sabijanja na svojstva tableta. Rezultati su prikazani na Slici 3 i Slici 4.

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Farmaceutska formulacija, koja sadrži ceralasertib, dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat.
2. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži 30-50% m/m ceralasertiba.
3. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je ceralasertib ceralasertib oblika A sa obrascem rendgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična vrha na oko 2-theta = 21,2° i 17,2° kako je izmereno korišćenjem CuKα zračenja.
4. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 10-16% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata.
5. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 30-40% m/m mikrokristalne celuloze.
6. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 5-20% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze.
7. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 0,5-2,5% m/m magnezijum stearata.
8. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 160 mg ceralasertiba.
9. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, koja sadrži 120 mg ceralasertiba.
10. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, koja sadrži 80 mg ceralasertiba.
11. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži:
40% m/m ceralasertiba;
15% m/m bezvodnog dvobaznog kalcijum fosfata;
33,5% m/m mikrokristalne celuloze;
10% m/m nisko supstituisane hidroksipropil celuloze; i
1,5% m/m magnezijum stearata.
12. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja je formulacija tablete.
13. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 12, koja dodatno sadrži obojeni filmski premaz.
14. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu kao lek.
15. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu u tretmanu kancera dojke, trostruko negativnog kancera dojke, kancera želuca, hronične limfocitne leukemije, kancera skvamoznih ćelija glave i vrata, kancera nemalih ćelija pluća, kancera jajnika, ne-Hodgkinovog limfoma, kancera malih ćelija pluća ili melanoma.
RS20260010A 2021-03-22 2022-03-21 Formulacija koja sadrži ceralasertib RS67609B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021081978 2021-03-22
PCT/EP2022/057305 WO2022200251A1 (en) 2021-03-22 2022-03-21 Formulation comprising ceralasertib
EP22717111.3A EP4312993B1 (en) 2021-03-22 2022-03-21 Formulation comprising ceralasertib

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67609B1 true RS67609B1 (sr) 2026-01-30

Family

ID=81325577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260010A RS67609B1 (sr) 2021-03-22 2022-03-21 Formulacija koja sadrži ceralasertib

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20240173261A1 (sr)
EP (1) EP4312993B1 (sr)
JP (1) JP2024511100A (sr)
KR (1) KR20230160323A (sr)
CN (1) CN116997328A (sr)
AR (1) AR125190A1 (sr)
AU (2) AU2022242632B2 (sr)
BR (1) BR112023019034A2 (sr)
CA (1) CA3213832A1 (sr)
CL (1) CL2023002777A1 (sr)
CO (1) CO2023013986A2 (sr)
CR (1) CR20230494A (sr)
DK (1) DK4312993T3 (sr)
DO (1) DOP2023000199A (sr)
ES (1) ES3058411T3 (sr)
FI (1) FI4312993T3 (sr)
HR (1) HRP20260013T1 (sr)
IL (1) IL305977A (sr)
LT (1) LT4312993T (sr)
MA (1) MA63955B1 (sr)
MX (1) MX2023011076A (sr)
PE (1) PE20240918A1 (sr)
PL (1) PL4312993T3 (sr)
PT (1) PT4312993T (sr)
RS (1) RS67609B1 (sr)
SM (1) SMT202600002T1 (sr)
TW (1) TW202304457A (sr)
WO (1) WO2022200251A1 (sr)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
WO2018153972A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018206547A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
PE20211479A1 (es) * 2018-03-22 2021-08-05 Komipharm Int Australia Pty Ltd Composicion farmaceutica y metodo de fabricacion
JP7036856B2 (ja) * 2019-03-28 2022-03-15 日本ケミファ株式会社 口腔内崩壊錠
CN112043831A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202600002T1 (it) 2026-03-09
PE20240918A1 (es) 2024-04-30
FI4312993T3 (fi) 2026-01-13
TW202304457A (zh) 2023-02-01
PT4312993T (pt) 2026-01-09
IL305977A (en) 2023-11-01
DOP2023000199A (es) 2023-12-15
CA3213832A1 (en) 2022-09-29
JP2024511100A (ja) 2024-03-12
LT4312993T (lt) 2026-01-26
CO2023013986A2 (es) 2023-11-10
MX2023011076A (es) 2023-09-29
AR125190A1 (es) 2023-06-21
EP4312993B1 (en) 2025-10-08
AU2025226683A1 (en) 2025-09-25
CR20230494A (es) 2023-12-07
CL2023002777A1 (es) 2024-03-01
EP4312993A1 (en) 2024-02-07
WO2022200251A1 (en) 2022-09-29
BR112023019034A2 (pt) 2023-10-17
CN116997328A (zh) 2023-11-03
US20240173261A1 (en) 2024-05-30
HRP20260013T1 (hr) 2026-02-27
DK4312993T3 (da) 2026-01-12
AU2022242632B2 (en) 2025-06-05
KR20230160323A (ko) 2023-11-23
PL4312993T3 (pl) 2026-02-23
MA63955B1 (fr) 2026-01-30
AU2022242632A1 (en) 2023-10-26
ES3058411T3 (es) 2026-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104220068B (zh) 包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物
TW201531309A (zh) Ｎ-甲基-２-〔３-（（ｅ）-２-吡啶-２-基-乙烯基）-１ｈ-吲唑-６-基硫烷基〕苯甲醯胺之藥學組成物
Jagdale et al. Development of press-coated, floating-pulsatile drug delivery of lisinopril
KR20110135685A (ko) 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
US11260047B2 (en) Formulations of AG10
EP3488845A1 (en) Formulation having improved ph-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof
RS67609B1 (sr) Formulacija koja sadrži ceralasertib
US20240189321A1 (en) Targeting the tlk1/nek1 axis in prostate cancer
KR101739731B1 (ko) 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물
HK40109150A (en) Formulation comprising ceralasertib
HK40109150B (en) Formulation comprising ceralasertib
EA051116B1 (ru) Состав, содержащий цераласертиб
CN114028400A (zh) 一种含有细胞周期蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其制备方法
TW202206074A (zh) 藥物配製物
BR112021016766A2 (pt) Composição farmacêutica de uma única forma de posologia
CN110856719A (zh) 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物
CN107648237B (zh) 氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法
CN115227675A (zh) 一种含有德立替尼的药物组合物
WO2025036856A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a coated tablet
KR20250035268A (ko) 안정성이 증가된 오메프라졸을 포함하는 코팅정 조성물 및 이의 제조방법
TW202517259A (zh) 溶出性及打錠性優異之製劑
Mankari Formulation In-Vitro Evaluation of Bi-Layer Matrix Tablets of Stavudine
HK1194741B (en) Pharmaceutical composition comprising amide derivative inhibiting the growth of cancer cells and non-metallic salt lubricant
HK1148210A (en) Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol