CN110856719A - 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受盐的药用组合物。具体地，本发明提供了一种包含N‑((5‑((5‑氯‑4‑((萘‑2‑基)氨基))嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((N‑甲基‑N‑二甲氨基乙基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受盐的药用组合物，以及制备所述药用组合物的方法。

Description

一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受盐的药用组合物，以及制备该药用组合物的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖、存活、粘连、迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者对常规化疗已经失去反应。
EGFR活化突变阳性的NSCLC患者对EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制剂)的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12～14个月，即对TKI发生了耐药。获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶向治疗领域的又一研究热点。
N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，化学结构如式I所示。式I化合物是选择性抑制EGFRT790M突变的EGFR抑制剂，可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等诱发的耐药，对野生型EGFR抑制活性弱。然而，本领域尚缺乏适应N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺给药的药用组合物。
尚未公布的中国发明专利申请CN201710108703.X记载了式I化合物的一种药用组合物；尚未公布的中国发明专利申请CN201810332187.3记载了式I化合物药学上可接受盐。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受盐给药的药用组合物。
本发明的第一方面，提供了一种含有式I化合物或其药学上可接受盐的药用组合物，所述药用组合物包括活性成分、填充剂、润滑剂、和崩解剂，经由粉末直接压片法制备；
所述活性成分为式I化合物或其药学上可接受盐；
所述崩解剂为交联聚维酮。
所述药用组合物中还可以含有助流剂；所述助流剂优选地为滑石粉或胶态二氧化硅。在一优选例中，所述助流剂与活性成分的重量比为0.005:1～0.2:1，优选地为0.01:1～0.1:1。
填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇，或其组合。
在一优选例中，所述填充剂为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为甘露醇和/或乳糖，第二填充剂为微晶纤维素。
在一优选例中，第一填充剂和第二填充剂的重量比优选地为9:1～1:9，更优选地为9:1～1:3。
在一优选例中，所述填充剂与活性成分的重量比为99:1～1:9，优选地为8:1～1:1，更优选地为4:1～2:1。
润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其组合；优选硬脂富马酸钠。
在一优选例中，所述润滑剂与活性成分的重量比为1:1～1:200，优选地为1:2～1:50，更优选地为1:5～1:15。
在一优选例中，所述崩解剂与活性成分的重量比为1:1～1:90，优选地为1:1～1:30，更优选地为1:2～1:15。
在一优选例中，所述的药用组合物在制备用于在患者中治疗癌症的药物的应用，优选地，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一优选例中，所述的药用组合物用于在患者中治疗癌症，优选地，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明的第二方面，提供了一种含有式I化合物或其药学上可接受盐的药用组合物，所述药用组合物包括活性成分、填充剂、润滑剂、和崩解剂，经由粉末直接压片法制备；
所述活性成分为式I化合物或其药学上可接受盐；
所述药用组合物中不含胶态二氧化硅。
填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇，或其组合。
在一优选例中，所述填充剂为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为甘露醇和/或乳糖，第二填充剂为微晶纤维素。
在一优选例中，第一填充剂和第二填充剂的重量比优选地为9:1～1:9，更优选地为9:1～1:3。
在一优选例中，所述填充剂与活性成分的重量比为99:1～1:9，优选地为8:1～1:1，更优选地为4:1～2:1。
润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其组合；优选硬脂富马酸钠。
在一优选例中，所述润滑剂与活性成分的重量比为1:1～1:200，优选地为1:2～1:50，更优选地为1:5～1:15。
崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合。
在一优选例中，所述崩解剂与活性成分的重量比为1:1～1:90，优选地为1:1～1:30，更优选地为1:2～1:15。
在一优选例中，所述的药用组合物在制备用于在患者中治疗癌症的药物的应用，优选地，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一优选例中，所述的药用组合物用于在患者中治疗癌症，优选地，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明的第三方面，提供了一种制备本发明第一方面或第二方面所述药用组合物的方法，所述制备方法包括：(1)将活性成分、填充剂、润滑剂、崩解剂混合均匀，得中间体粉末；(2)根据片重进行压片。
当所述药业组合物中含有助流剂时，所述制备方法包括：(1)将活性成分、填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂混合均匀，得中间体粉末；(2)根据片重进行压片。
在一优选例中，所述活性成分为粉末形式。
在一优选例中，所述活性成分粉末通过机械粉碎式I化合物或其药学上可接受盐的原料药获得。
在一优选例中，所述活性成分粉末通过将I化合物或其药学上可接受盐的原料药过筛处理获得。
在一优选例中，所述活性成分粉末通过机械粉碎式I化合物或其药学上可接受盐的原料药，并将粉碎后原料药过筛处理获得。
本发明的第四方面，提供了一种药用片剂，所述的药用片剂包括如本发明第一方面或第二方面所述的药用组合物。
在一优选例中，所述的药用片剂包括片芯和包覆于所述片芯外的包衣，所述的片芯为本发明第一方面或第二方面所述的药用组合物。
在一优选例中，所述的药用片剂在制备用于在患者中治疗癌症的药物的应用，优选地，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一优选例中，所述的药用片剂用于在患者中治疗癌症，优选地，所述癌症为EGFRT790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为对比例1中三批10mg规格片剂在pH3.8溶出介质中的溶出曲线；
图2为对比例1中三批80mg规格片剂在pH3.8溶出介质中的溶出曲线；
图3为对比例3中组A、组B、组C、组D的片剂在pH3.8溶出介质中的溶出曲线；
图4为实施例3至实施例6中的片剂在pH3.8溶出介质中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，提供了一种适合N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺其药学上可接受盐给药的药用组合物。所述的药用组合物具有优异的溶出度和化学稳定性。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。
如本文所用，术语“……规格片芯”或“……规格片剂”具有如下含义：每一片芯或每一片剂中含一定数量的式I化合物；例如10mg规格片芯代表每一片芯中含有约10mg的式I化合物。式I化合物药学上可接受盐按照式I化合物进行折算。
N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受盐
化合物I的药学上可接受盐，是由化合物I与任意酸形成的无机盐或有机盐。所述盐可选自磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、樟脑磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐和苯甲酸盐。
所述酸包括其任意旋光异构体、外消旋体、内消旋体。例如，酒石酸可以是L-酒石酸、D-酒石酸和DL-酒石酸。樟脑磺酸可以是D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、DL-樟脑磺酸等。
化合物I的磷酸盐是由化合物I与磷酸按摩尔比约为3:1、或者约为2:1、或者约为1:1组成。化合物I的硫酸盐是由化合物I与硫酸按摩尔比约为2:1、或者约为1:1组成。化合物I的盐酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐和硝酸盐是由化合物I与相应酸按摩尔比约为1:1组成。
制备化合物I的药学上可接受盐的方法，可以是本领域常规的成盐方法，包括将化合物I与相应的酸成盐的步骤。
化合物I的药学上可接受盐，优选的为化合物I的磷酸盐(例如化合物I与磷酸摩尔比约为1:1，即为磷酸二氢盐)、硫酸盐(例如化合物I与硫酸摩尔比约为1:1，即为硫酸氢盐)、氢溴酸盐或樟脑磺酸盐，更优选磷酸盐(例如磷酸二氢盐)和硫酸盐(例如硫酸氢盐)。
N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺药或其药学上可接受盐的药用组合物
本发明的目的在于提供化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受盐的适宜工业化生产、符合临床使用需求的药用组合物。
本发明的发明人在研究式I化合物或其药学上可接受盐适宜工业化生产、符合临床使用需求的药用组合物的过程中，碰到多个技术难题。例如，(1)式I化合物的流动性差，影响了药用组合物的含量均匀度、批间溶出度一致性等；(2)式I化合物易被氧化，需要工艺快速简便，尽量缩短制备时间；(3)非小细胞肺癌患者，尤其晚期患者，呼吸系统的障碍使得吞咽困难，需要药物能够通过鼻饲等方式给药；(4)长期储存后溶出度下降。
本领域人员已知，根据压片的工艺路线不同，可以把压片方法分为两大类，即制粒压片法与直接压片法。进一步的又可以将制粒压片法分为湿法制粒压片法、干法制粒压片法两小类，将直接压片法分为粉末直接压片法、半干式颗粒压片法两小类。
粉末直接压片法(direct compression method)是不经过制粒过程，直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。直接压片法具有粉末流动性差、含量均匀度差、片重差异大的缺点；因此对于原料药的流动性要求比较高。式I化合物原料药流动性差，并且发明人的研究表明流动性差与原料药的晶体结构无关。对于本领域技术人员而言，粉末直接压片法不适于制造式I化合物适宜工业化生产、符合临床使用需求的药用组合物。
然而发明人在对四小类压片方法进行大量尝试后，惊喜地发现通过本发明，可以克服流动性差的缺陷，利用粉末直接压片法，获得含量均匀、片重稳定的片剂形式的式I化合物或其药学上可接受盐的药用组合物。更令人惊喜的是，通过本发明提供的粉末直接压片法制得片剂形式药用组合物崩解时间短，溶出速度快。同时还发现长期储存后仍然能够保证良好的溶出性能。
因此，本发明提供了一种适宜工业化生产、符合临床使用需求的式I化合物或其药学上可接受盐的药用组合物形式；药用组合物优选为片剂形式。该药用组合物经由粉末直接压片法制备，由式I化合物或其药学上可接受盐、填充剂、润滑剂、及崩解剂组成。
所述式I化合物或其药学上可接受盐作为药用组合物中的活性成分存在，其含量通常可依据给药方式的需要灵活设置。
本发明的药用组合物可以选择一种、两种、三种或更多种填充剂。填充剂，也可称为稀释剂，主要作用是用来增加药用组合物的重量和/或体积；同时可以减少活性成分的剂量偏差、改善压缩成形性。药用填充剂包括但不限于淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。
本发明中，填充剂与活性成分的重量比为99:1～1:9，优选地为8:1～1:1，更优选地为4:1～2:1
本发明中，所述填充剂优选为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为甘露醇和/或乳糖，第二填充剂为微晶纤维素。其中，第一填充剂和第二填充剂的重量比优选地为9:1～1:9，更优选地为9:1～1:3。
适合的微晶纤维素的平均粒径为20～200μm，其可以商购获得，如FMC公司的Avicel PH-102、Avicel HFE-102、Avicel PH-301、Avicel PH-302、Avicel PH-200。
本发明中所使用的“润滑剂”是指在压片前加入，用以降低颗粒或片剂与冲模之间摩擦力的辅料，加入润滑剂可以减少与冲模的摩擦，增加颗粒的滑动性，使填充良好、片剂的密度分布均匀，也保证了推出片剂的完整性。本发明的药用组合物可以选择一种、两种、三种或更多种润滑剂。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。本发明润滑剂优选硬脂富马酸钠。本发明中，润滑剂与活性成分的重量比为1:1～1:200，优选地为1:2～1:50，更优选地为1:5～1:15。
崩解剂是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。常见的药用崩解剂包括但不限于干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。本发明优选使用低取代羟丙基纤维素和/或交联聚维酮作为崩解剂；更优选使用低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮；更进一步优选使用交联聚维酮。本发明中，崩解剂与活性成分的重量比为1:1～1:90，优选地为1:1～1:30，更优选地为1:2～1:15。
原料药的粒径分布影响片剂的溶出度。为了保证活性成分的溶出度，在本发明中，优选地控制活性成分的粒径D90为30～200μm，更优选地控制活性成分的粒径D90为30～120μm。本发明可采用本领域已知的方式来控制式I化合物或其药学上可接受盐颗粒大小，优选地，将活性成分通过粉碎、和/或过筛方式进行处理；更优选地，活性成分的处理方式为过筛80～200目(可选地，在过筛前先进行粉碎)。
上述药用组合物经由粉末直接压片法制备，所述粉末直接压片法包括：(1)将活性成分、填充剂、润滑剂、崩解剂混合均匀，得中间体粉末；(2)根据片重进行压片。制得中间体粉末后，可以进行含量检测，含量测定结果计算片重，进行压片。
药用片剂及其制备
本发明还提供了一种药用片剂，所述药用片剂包括如上所述的药用组合物。优选地，在本发明中，基于片剂的重量，式I化合物或其药学上可接受盐在片剂中的绝对含量为1-2000mg/片；更优选地，其绝对含量为10-500mg/片，例如，式I化合物或其药学上可接受盐在片剂中的绝对含量可以为10mg/片、20mg/片、40mg/片、80mg/片、100mg/片、160mg/片、240mg/片。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种药用片剂，包括片芯，该片芯包括如上所述的药用组合物，该片芯还具有包衣。
依据包衣材料的不同，可将包衣的片剂主要分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。本发明中，所述包衣为已知不会对最终制剂的溶出度有负面影响的合适包衣，优选为薄膜包衣。通过薄膜包衣可以使片芯具备密封包衣，以达到保护患者、临床人员以及阻挡片芯与空气、水分的接触，减少药物发生降解的机会。
合适薄膜包衣材料包括成膜剂，例如成膜聚合物。优选地，薄膜包衣材料还包括另外的组分，例如，增塑剂、着色剂、助分散剂和遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。优选的成膜聚合物选自成膜乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇)、成膜丙烯酸聚合物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、水溶性纤维素醚的酯(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)等中的一种或多种。适合的增塑剂包括例如甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯、丙二醇、聚乙二醇、三酸甘油酯或邻苯二甲酸酯。适合的遮光剂和着色剂包括例如二氧化钛、三氧化二铁。适合的助分散剂包括例如滑石。
包衣增重按重量计可以是药用组合物的0.5％至10％，优选是1％至6％，更优选是2.5％至5％。适合的薄膜包衣材料可为浓缩物，在喷涂至片芯之前用水或有机溶剂配制包衣液。此类浓缩物包括购自卡乐康公司(Colorcon)的欧巴代(Opadry)系列包衣。
药用组合物的用途
本发明还提供了上述药用组合物或片剂在制备用于在患者中治疗癌症的药物中的用途。同时，本发明还提供了上述药用组合物或片剂用于在患者中治疗癌症的用途。优选地，所述癌症为肺癌，更优选地，所述癌症为非小细胞肺癌，特别优选地，所述癌症为EGFR阳性突变的非细胞肺癌。在本发明的一个实施例中，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
使用药用组合物时，是将安全有效量的式I化合物或其药学上可接受盐施用于需要治疗的患者(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，式I化合物或其药学上可接受盐的日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的药用组合物或片剂一般通过口服方式进行给药，对于固体吞咽有困难的患者，可通过先将片剂用水崩解成混悬液，再口服或经鼻饲给药，从而解决给药问题。
本发明药用组合物或片剂可以单独给药，或者与其他治疗药物(如降糖药)联合给药。
本发明的药用组合物或片剂可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用本发明的药用组合物或片剂。药物联用也包括在重叠的时间段服用本发明的药用组合物或片剂与其它一种或几种已知药物。当本发明的药用组合物或片剂与其它一种或几种药物进行药物联用时，本发明的药用组合物/片剂或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与本发明的药用组合物或片剂进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的药用组合物成型容易，可以利用粉末直接压片法获得含量均匀、片重稳定的片剂形式的式I化合物或其药学上可接受盐的药用组合物。
(2)本发明的药用组合物崩解时间短，溶出速度快，且具有非常好的化学稳定性。
(3)本发明的药用组合物加工方便，过筛时间短，制备过程中较少出现出片困难、粘冲等现象，非常适合用于工业化生产。
(4)本发明的药用组合物及由此进一步制得的药用片剂，长期储存后仍然具备良好的溶出性能。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
试验例1式I化合物的流动性研究
使用Brookfield engineering仪器考察了式I化合物原料的流动性，流动函数图(Flow Function Graph)显示式I化合物的流动性在低固结应力(consolidating stress)下为粘结(cohesive)，在中固结应力(consolidating stress)下介于粘结(cohesive)与容易流动(easy flowing)之间，表明式I化合物原料的流动性较差。
通过电镜观察式I化合物，发现式I化合物大多呈现不规则的柱状结构，没有出现针状晶体结构，所以晶体结构并不是引起粉末流动性差的原因。
试验例2式I化合物的化学稳定性研究
表1为对式I化合物原料药强制降解的试验结果，式I化合物在高温、光照条件下稳定，在酸、碱条件稳定性相对较差，在氧化条件易降解。
表1
项目 强制降解条件 总杂
未破坏 未破坏 0.15％
酸破坏 HCl 60℃，3h 2.37％
碱破坏 NaOH 60℃，5h 1.28％
高温破坏 100℃，7h 0.17％
光照破坏 6h 0.16％
氧化破坏 1％H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>，1h 5.35％
试验例3式I化合物经不同处理方式的粒径变化研究
将式I化合物原料药按机械粉碎和过筛两种方式进行处理，结果如表2所示。发现式I化合物物料非常容易粉碎，机械粉碎10秒就会使原料的粒径D90小于30μm。
表2
Figure BDA0002175173320000111
对比例1
称取式I化合物222.0g、胶态二氧化硅22.0g、甘露醇863.5g、微晶纤维素265.76g、硬脂富马酸钠44.0g、交联羧甲基纤维素钠51.26g、欧巴代薄膜包衣预混粉61.6g，称量时检查原辅料是否存在颗粒或结块现象，若存在，首先将其过筛，再称量。
先将胶态二氧化硅、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，过筛；再依次加入式I化合物和甘露醇，混合均匀后加入硬脂富马酸钠，继续混合均匀，得中间体粉末。
进行中间体粉末的含量检测，合格后根据中间品含量测定结果计算片重，压片芯。压片过程中定时监控片重和硬度。例如可以压制成10mg～240mg规格之间的片芯。
将合格的片芯置于包衣锅内，取包衣预混剂(欧巴代85F640013，按理论片芯增重3％的1.3～1.4倍取样)，配制包衣混悬液。片芯增重3～4％后，停止包衣。
制备10mg规格片剂3个批次，制备80mg规格片剂3个批次，将制备获得的10mg、80mg规格片剂每批次各6片，进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8，75rpm)，结果如图1和图2所示，30分钟的溶出达到90％以上；但6片80mg规格片剂30分钟的溶出稍微低于6片10mg规格片剂。
对比例2
考察稳定性放样后片剂30分钟时的溶出度，包括加速稳定性放样(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)、长期稳定性放样(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)。表3为加速稳定性放样后溶出数据(溶出介质pH＝3.8)，表4为长期稳定性放样后溶出数据(溶出介质pH＝3.8)。
依据表3、表4中数据，可以发现放样后，80mg规格片剂的溶出较10mg规格有显著下降。
表3
Figure BDA0002175173320000131
表4
对比例3
取对比例1中制备的片剂进行不同组合测定溶出度数据(说明：开展实验时相关样品已在长期稳定性放样条件下存放约15个月)；平均溶出度结果如表5所示(每组3个平行实验取平均值，以累计百分溶出率表示)；将组A、组B、组C、组D的数据绘制成图3。由表5可知，随着片剂规格的增加，溶出总量平均值呈现下降趋势。
组A(10mg)：10mg规格1片(批号160702)，溶出介质pH＝3.8。
组B(80mg)：80mg规格1片(批号160702)，溶出介质pH＝3.8。
组C(120mg)：10mg规格4片(批号160702)+80mg规格1片(批号160702)，溶出介质pH＝3.8。
组D(400mg)：80mg规格5片(批号160702)，溶出介质pH＝3.8。
组E(400mg)：80mg规格5片(批号160701)，溶出介质pH＝3.8。
组F(400mg)：80mg规格5片(批号160701)，溶出介质pH＝2.0。
表5
时间/分钟 组A 组B 组C 组D 组E 组F
5 89.10 84.83 67.06 58.00 57.23 101.46
10 96.57 93.10 79.24 68.64 69.05 99.11
20 96.97 95.40 83.96 75.51 75.47 98.56
30 96.37 92.90 83.39 75.67 76.69 98.42
45 未取样 93.37 83.78 78.15 77.32 98.79
60 未取样 94.08 83.99 78.12 77.32 100.32
90 未取样 未取样 未取样 78.35 76.86 未取样
120 未取样 未取样 未取样 79.29 78.53 未取样
对比例4湿法制粒压片法
按照以下处方，通过常规湿法制粒压片法制备片剂。处方为(w/w)：式I所示化合物15.4％、甘露醇47％(内加)、微晶纤维素18.5％(内加)、低取代羟丙基纤维素5.4％(内加)、1％羟丙基纤维素(配成3％溶液用于制粒)、微晶纤维素6.2％(外加)、低取代羟丙基纤维素4.3％(外加)、硬脂富马酸钠2.3％(外加)。
与实施例相比，湿法制粒压片流动性好且硬度大；但是崩解慢，10分钟的溶出明显小于粉末直接压片法，10分钟的溶出仅为7.6％(pH＝4.5，75rpm)。
实施例1
组分 占比/％ 1片含量/mg
式I化合物 25 80
乳糖 16.75 53.60
微晶纤维素 50.25 160.80
交联聚维酮 3.5 11.20
硬脂富马酸钠 3 9.60
胶态二氧化硅 1.5 4.80
称量：按照500片的规模，准确称取式I化合物、乳糖、微晶纤维素(PH302)、交联聚维酮、硬脂富马酸钠(S96)、胶态二氧化硅。
混合：除硬脂富马酸钠外其他物料先预混，再经过40目不锈钢筛过筛3遍，将过筛后物料中加入硬脂富马酸钠混匀，在不同位置取9份样，测定含量均匀度。
压片：根据中间体含量测定结果计算标准片重，控制片重±3％，硬度90～120N，压片。
包衣：配制包衣液浓度为12％，包衣增重3～4％。
实施例2
组分 占比/％ 1片含量/mg
式I化合物 25 80
甘露醇 50.25 160.80
微晶纤维素 16.75 53.60
交联聚维酮 3.5 11.20
硬脂富马酸钠 3 9.60
胶态二氧化硅 1.5 4.80
称量：按照500片的规模，准确称取式I化合物、甘露醇、微晶纤维素(PH302)、交联聚维酮、硬脂富马酸钠(S96)、胶态二氧化硅。
混合：除硬脂富马酸钠外其他物料先预混，再经过40目不锈钢筛过筛3遍，将过筛后物料中加入硬脂富马酸钠混匀，测定中间体含量。
压片：根据中间体含量测定结果计算标准片重，控制片重±3％，硬度90～120N，压片。
包衣：配制包衣液浓度为12％，包衣增重3～4％。
实施例3～实施例6
Figure BDA0002175173320000151
称量：按照1100片的规模，准确称取式I化合物、乳糖、微晶纤维素(PH302)、交联聚维酮、硬脂富马酸钠(S96)。
混合：除硬脂富马酸钠外其他物料先预混，再经过40目不锈钢筛过筛3遍，将过筛后物料中加入硬脂富马酸钠混匀，测定中间体含量。
压片：根据中间体含量测定结果计算标准片重，控制片重±3％，硬度90～120N，压片。
包衣：配制包衣液浓度为12％，包衣增重3～4％。
每个实施例制得的片剂分别取15片，分成3份进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8)。在5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟取样测量，并计算平均累计溶出百分率。溶出度考察结果见表6、图4。
表6
Figure BDA0002175173320000161
实施例7
组分 占比/％ 1片含量/mg
式I化合物 25 80
乳糖 52.50 168.00
微晶纤维素 17.50 56.00
低取代羟丙基纤维素 3 9.60
硬脂富马酸钠 2 6.40
称量：按照500片的规模，称取式I化合物、乳糖、微晶纤维素(PH302)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC-B1)、硬脂富马酸钠(S96)。
混合：除硬脂富马酸钠外其他物料先预混，再经过40目不锈钢筛过筛3遍，将过筛后物料中加入硬脂富马酸钠混匀，测定中间体含量。
压片：根据中间体含量测定结果计算标准片重，控制片重±3％，硬度90～120N，压片。
包衣：配制包衣液浓度为12％，包衣增重3～4％。
实施例8
以低取代羟丙基纤维素为崩解剂，第一填充剂为甘露醇，第二填充剂为微晶纤维素，甘露醇与微晶纤维素的重量比为7.6:1～1.8:1，采用与实施例4相似的处方与方法(每片中甘露醇与微晶纤维素的总量为约222mg，但两者重量比如前所述)。采用粉末直接压片法制备药用组合物，在流动性、可压性、崩解性等方面与实施例4相似。
实施例9
称量：按照80mg规格，3500片规模称取物料；式I化合物280g、乳糖(Flow100)583.8g、微晶纤维素(PH302)194.6g、交联聚维酮(KCL)39.2g、硬脂富马酸钠(S96)22.4g、欧巴代薄膜包衣预混剂(85F640057)47.04g(按照包衣增重3％为33.6g，考虑管道残留等损耗33.6g的140％称取)；称取纯化水344.96g。
混合：Drymillu10型多向运动混合机，采用5L混合桶进行操作。将微晶纤维素、乳糖、式I化合物依次加入混合桶中，转速15rpm混合15min；将交联聚维酮KCL加入混合桶中，转速15rpm混合15min。称取已混合物料44.8g(为硬脂富马酸钠2倍量)与硬脂富马酸钠混合，过40目筛，然后加入混合桶内混合10min。
压片：DPMODP020型压片机，选用10mm圆形冲。片重320mg，硬度控制105.00N±15.00N，压片。
包衣：SOLID LAB 02高效包衣机，2.5L包衣锅。将薄膜包衣预混剂缓慢加入到纯化水中，配制成固含量为12％的包衣液。包衣增重达到3.0％±1％后停止包衣。
取制得的包衣片进行溶出度考察。在5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟取样测量，并计算平均累计溶出百分率。溶出度考察结果见表7。每个溶出介质，取包衣片15片，分成3份。
表7
Figure BDA0002175173320000171
实施例10
取实施例9制备的样品，分别用高密度聚乙烯(HDPE)、厚冷铝进行模拟包装，包装后在加速稳定性放样(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)，考察含量、有关物质的变化，结果见表8。
表8
Figure BDA0002175173320000181
实施例11
取实施例10中加速稳定性放样的样品(HDPE模拟包装)，考察溶出度变化(0天、18天、2月)，每次分别取15片，分成3份进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8)。在30分钟时平均累计溶出百分率达到了93.95％(0天)、93.22％(18天)、97.95％(2个月)。
实施例12
抽取实施例9制备的80mg规格片剂5片，分别用50mL水崩解成混悬液，观察到崩解迅速(所有样品在3分钟内全部崩解)。测定崩解后混悬液的溶出，结果表明崩解后混悬液的溶出比相同片剂在正常溶出条件下，刚开始的5分钟溶出稍快，其余时间点和片剂的溶出曲线没有差异；f2相似因子大于50，溶出行为一致。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.一种含有式I化合物或其药学上可接受盐的药用组合物，
Figure FDA0002175173310000011
其特征在于，所述药用组合物包括活性成分、填充剂、润滑剂、和崩解剂，经由粉末直接压片法制备；
所述活性成分为式I化合物或其药学上可接受盐；
所述崩解剂为交联聚维酮。
2.一种含有式I化合物或其药学上可接受盐的药用组合物，
其特征在于，所述药用组合物包括活性成分、填充剂、润滑剂、和崩解剂，经由粉末直接压片法制备；
所述活性成分为式I化合物或其药学上可接受盐；
所述药用组合物中不含胶态二氧化硅。
3.如权利要求1或2中任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇，或其组合。
4.如权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为甘露醇和/或乳糖，第二填充剂为微晶纤维素；
第一填充剂和第二填充剂的重量比优选地为9:1～1:9，更优选地为9:1～1:3。
5.如权利要求1或2中任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂与活性成分的重量比为99:1～1:9，优选地为8:1～1:1，更优选地为4:1～2:1。
6.如权利要求1或2中任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其组合；优选硬脂富马酸钠。
7.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述润滑剂与活性成分的重量比为1:1～1:200，优选地为1:2～1:50，更优选地为1:5～1:15。
8.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合。
9.如权利要求1或2中任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述崩解剂与活性成分的重量比为1:1～1:90，优选地为1:1～1:30，更优选地为1:2～1:15。
10.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包括助流剂；所述助流剂优选地为滑石粉或胶态二氧化硅。
11.如权利要求10所述的药用组合物，其特征在于，所述助流剂与活性成分的重量比为0.005:1～0.2:1，优选地为0.01:1～0.1:1。
12.一种制备权利要求1或2中任一项所述药用组合物的方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)将活性成分、填充剂、润滑剂、崩解剂混合均匀，得中间体粉末；
(2)根据片重进行压片。
13.一种药用片剂，所述药用片剂包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯为权利要求1至11中任一项所述的药用组合物。
14.权利要求1至11中任一项所述药用组合物、或权利要求13所述的药用片剂，在制备用于在患者中治疗癌症的药物中的应用。
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