RS67449B1 - Nove soli trimetazidina - Google Patents

Nove soli trimetazidina

Info

Publication number
RS67449B1
RS67449B1 RS20251183A RSP20251183A RS67449B1 RS 67449 B1 RS67449 B1 RS 67449B1 RS 20251183 A RS20251183 A RS 20251183A RS P20251183 A RSP20251183 A RS P20251183A RS 67449 B1 RS67449 B1 RS 67449B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trimetazidine
acid
ppm
salt
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20251183A
Other languages
English (en)
Inventor
Julien Mahieux
Frédéric Villard
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS67449B1 publication Critical patent/RS67449B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

[0001] Opis
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na nove soli trimetazidina, njihove hidrate i njihove kristalne oblike.
[0003] Trimetazidin, ili 1-(2,3,4-trimetoksibenzil)piperazin (formula (I)), je jedinjenje koje, održavanjem energetskog metabolizma ćelije izložene hipoksiji ili ishemiji, sprečava kolaps intracelularnog nivoa adenozin trifosfata (ATP). Na taj način obezbeđuje funkcionisanje jonskih pumpi i transmembranskih tokova natrijum-kalijuma i održava ćelijsku homeostazu.
[0006]
[0008] Trimetazidin dihidrohlorid se trenutno terapeutski koristi za profilaktičko lečenje anginske krize, kod horioretinalnih napada i za lečenje vrtoglavice vaskularnog porekla (Menijerova vrtoglavica, tinitus).
[0009] Trimetazidin nitrozamin formule (II) je nečistoća koja može nastati tokom procesa sinteze soli trimetazidina ili tokom procesa formulacije takvih soli, u prisustvu nitrita koji potiču iz vode i/ili ekscipijenasa.
[0012]
[0014] Podnosilac zahteva je sada otkrio da soli trimetazidina predmetnog pronalaska omogućavaju smanjenje formiranja nitrozamina trimetazidina u prisustvu nitrita.
[0015] Patentne prijave CN110105307, CN110183398 i CN110054599 respektivno obelodanjuju sintezu soli hemioksalata, oksalata i dioksalata trimetazidina, kako bi se prevazišli problemi sa tečnošću, lošim svojstvima tabletiranja i higroskopnošću soli trimetazidin dihidrohlorida.
[0016] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na soli trimetazidina hemimalata, hemiadipata, hemitartrata, hemifosfata, hemisulfata, hemisukcinata i hemifumarata.
[0017] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak sinteze soli trimetazidina, gde trimetazidin reaguje sa organskom kiselinom u rastvaraču, što dovodi do odgovarajuće soli koja ima odnos trimetazidin/organska kiselina od 2/1,
[0018] gde je organska kiselina izabrana iz grupe: jabučna kiselina, adipinska kiselina, vinska kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, ćilibarna kiselina i fumarna kiselina.
[0019] U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, trimetazidin reaguje sa 0,5 ekvivalenta. jabučna kiselina, adipinska kiselina, vinska kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, ćilibarna kiselina ili fumarna kiselina, u rastvaraču, što dovodi do odgovarajućeg trimetazidin hemimalata, hemiadipata, hemitartrata, hemifosfata, hemisulfata, hemisukcinata ili hemifumarata sa molarnim odnosom trimetazidin/jabučna kiselina, trimetazidin/adipinska kiselina, trimetazidin/vinska kiselina, trimetazidin/fosforna kiselina, trimetazidin/sumporna kiselina, trimetazidin/ćilibarna kiselina ili trimetazidin/fumarna kiselina od 2/1.
[0020] [0010] Među rastvaračima mogu se posebno pomenuti anizol, metil izobutil keton, toluen, n-heptan, acetonitril, metil etil keton, etil acetat, 1,3-dioksalan, tetrahidrofuran, aceton, metil terc-butil etar, voda, alkoholi kao što su metanol, etanol, izopropanol, izobutanol ili n-butanol, i njihove smeše.
[0021] Reakcija salifikacije se poželjno izvodi na temperaturi od 20°C do 70°C.
[0022] Trimetazidin soli predmetnog pronalaska omogućavaju smanjenje formiranja trimetazidin nitrozamina u prisustvu nitrita.
[0023] Prema jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, trimetazidin soli predmetnog pronalaska formiraju manje od 1 ppm trimetazidin nitrozamina u rastvoru koji sadrži nitrite, nakon 22 sata na 40°C.
[0024] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže trimetazidin hemimalat, hemiadipat, hemitartrat, hemifosfat, hemisulfat, hemisukcinat ili hemifumarat so u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.
[0025] Korisna doza varira u zavisnosti od starosti i mase pacijenta, načina primene, prirode i ozbiljnosti poremećaja i svih povezanih tretmana, i kreće se od 15 mg do 200 mg dnevno u jednoj ili više davanja.
[0026] Među farmaceutskim sastavima prema predmetnom pronalasku mogu se posebno pomenuti one koje su pogodne za oralnu, parenteralnu (intravenoznu, intramuskularnu ili potkožnu), per- ili transkutanu, nazalnu, rektalnu, perlingvalnu, okularnu ili respiratornu primenu, a posebno tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, želatinske kapsule, kapsule, minigranule, supozitorije, kreme, masti, dermalni gelovi, preparati za injekcije ili piće, aerosoli i kapi za oči ili nos.
[0027] Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku sastava sa trenutnim ili produženim oslobađanjem.
[0028] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav je tableta za oralnu primenu sa trenutnim oslobađanjem.
[0029] Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav je matriksna tableta za oralnu primenu sa produženim oslobađanjem.
[0030] Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav je u obliku obloženih minigranula u kapsulama, za oralnu primenu jednom dnevno.
[0031] Pored trimetazidin soli, tablete prema predmetnom pronalasku sadrže jedan ili više ekscipijenasa ili nosača, kao što su razblaživači, retardanti, maziva, veziva, dezintegratori, apsorbenti, plastifikatori, boje i zaslađivači.
[0032] Kao primeri ekscipijenasa ili nosača mogu se navesti:
[0033] ◆ za razblaživače: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, glicerol, kalcijum-hidrogenfosfat dihidrat, kalcijum-karbonat, celuloza, celulozni etri kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksimetilceluloza, metilceluloza ili hidroksipropil metilceluloza,
[0034] ◆ za sredstvo sa kontrolisanim oslobađanjem: etilceluloza, derivati etilceluloze kao što su celulozni acetat, celulozni acetat butirat, celulozni acetat propionat, celulozni acetat ftalat, hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat i/ili polimetakrilati,
[0035] ◆ za maziva: silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina i njene magnezijumove i kalcijumove soli, polietilen glikol, glicerol behenat ili natrijum benzoat,
[0036] ◆ za veziva: aluminijum i magnezijum silikat, skrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,
[0037] ◆ za plastifikatore: acetil tributil citrat, glicerol triacetat, acetil trietil citrat, acetil etil citrat, dietil sebakat, dibutil sebakat, etil ftalat, dibutil ftalat, polietilen glikol, glicerol i/ili propilen glikol, ◆ za dezintegrante: agar-agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, šumeće smeše.
[0038] Procenat aktivnog sastojka formule (I) u tableti je poželjno između 5% i 50% po masi.
[0039] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, trimetazidinska so prema predmetnom pronalasku se primenjuje zajedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka.
[0040] Primena zajedno može biti u obliku istovremene ili uzastopne koprimene dva ili više odvojenih farmaceutskih sastava, od kojih svaki sadrži jedan od aktivnih sastojaka (slobodna asocijacija), ili u obliku primene kombinacije fiksne doze koja uključuje dva ili više aktivnih sastojaka kombinovanih u jednom doznom obliku.
[0041] Među dodatnim aktivnim sastojcima, mogu se posebno pomenuti beta-blokatori.
[0042] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, trimetazidinska so predmetnog pronalaska se primenjuje zajedno sa beta-blokatorom u obliku kombinacije fiksne doze. Među beta-blokatorima, mogu se posebno pomenuti metoprolol i bisoprolol. Prema jednom preferiranom aspektu predmetnog pronalaska, kombinacija fiksne doze trimetazidinske soli i bisoprolola je kapsula koja sadrži 80 mg minigranula trimetazidinske soli i 5 ili 10 mg peleta bisoprolol hemifumarata.
[0043] Prema drugom preferiranom aspektu predmetnog pronalaska, kombinacija fiksne doze trimetazidinske soli i metoprolola je kapsula koja sadrži 80 mg minigranula trimetazidinske soli i 47,5 ili 95 mg peleta metoprolol sukcinata.
[0044] Formulacija peleta bisoprolol hemifumarata je već opisana u primeru 4a iz WO2016/071631.
[0045] SKRAĆENICE
[0046]
[0047] ekv. molarni ekvivalent
[0048] NMR nuklearna magnetna rezonanca
[0049] XRPD rendgenska difrakcija praha
[0050] EKSPERIMENTALNI DEO
[0051] Za jedinjenja iz primera 1, 3, 4, 5 i 7, XRPD dijagrami su snimljeni od 3,5 °2θ do 35°2θ korišćenjem rendgenskog difraktometra koji radi u režimu transmisije sa CuKα zračenjem (l = 1,5418 Å) na 45 kV i 40 mA i sa veličinom koraka od 0,013 °2θ tokom 10 minuta.
[0052] Za jedinjenja iz primera 2 i 6, XRPD dijagrami su snimljeni od 3,5 °2θ do 55°2θ korišćenjem rendgenskog difraktometra koji radi u režimu transmisije sa CuKα zračenjem (l = 1,5418 Å) na 45 kV i 40 mA i sa veličinom koraka od 0,013 °2θ tokom 30 minuta.
[0053] U XRPD tabelama su pomenuti samo vrhovi sa relativnim intenzitetom većim od 10%.
[0054] Hemijska pomeranja, u ppm, data su u odnosu na tetrametilsilan (TMS), koristeći delimično deuterizovani dimetilsulfoksid ili delimično deuterizovani metanol kao interni standard.
[0055] U rastvoru u delimično deuterisanom dimetilsulfoksidu, rezonancija na 2,5 ppm na 1D 1H NMR spektru je posledica delimično deuterisanog dimetilsulfoksida, a rezonancija na 3,30 ppm je posledica prisustva vode.
[0056] U rastvoru u delimično deuterisanom metanolu, rezonancija na 3,3 ppm na 1D 1H NMR spektru je posledica delimično deuterisanog metanola, a rezonancija na 4,83 ppm je posledica prisustva vode.
[0057] PRIMER 1: Trimetazidin hemiadipat
[0058] 1,0 g trimetazidina i 0,28 g (0,5 ekvivalenta) adipinske kiseline stavljeno je u 4 mL izopropanola. Smeša je mešana 22 sata na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C pod vakuumom preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu.
[0059] <1>H NMR: 6,95 ppm, 6,75 ppm, 3,77 ppm, 3,76 ppm, 3,73 ppm, 3,33 ppm, 2,67 ppm, 2,29 ppm, 2,18 ppm, 1,49 ppm.
[0060] Odgovarajući<1>H NMR spektar je na Slici 1a.
[0061] XRPD tabela:
[0064]
[0065]
[0068] Odgovarajući XRPD dijagram je na Slici 1b.
[0069] PRIMER 2: Trimetazidin hemisukcinat
[0070] Proces A.
[0071] 5,0 g trimetazidina i 1,11 g ćilibarne kiseline stavljeno je u 75 mL etanola. Smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata, a zatim mešana 60 sati na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C pod vakuumom preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu.
[0072] <1>H NMR: 6,96 ppm, 6,75 ppm, 3,77 ppm, 3,77 ppm, 3,73 ppm, 3,37 ppm, 2,80 ppm, 2,37 ppm, 2,26 ppm.
[0073] Odgovarajući<1>H NMR spektar je na Slici 2a.
[0074] XRPD tabela:
[0077]
[0080] Odgovarajući XRPD dijagram je na Slici 2b.
[0081] Proces B.
[0082] 64 kg trimetazidina, 14 kg ćilibarne kiseline, 4,9 kg vode i 569 kg izopropil alkohola smešteno je u reaktor.
[0083] Smeša je mehanički mešana na 72°C tokom 30 minuta. Ovaj rastvor je ohlađen na 63°C brzinom od 0,3°C/min. Nakon 60 minuta na 63°C i uz mešanje, suspenzija je ohlađena na 5°C brzinom od 0,25°C/min. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu. Prinos je oko 91%.
[0084] XRPD dijagram je isti kao kod procesa A.
[0085] PRIMER 3: Trimetazidin hemimalat
[0086] 1,0 g trimetazidina i 0,25 g jabučne kiseline stavljeno je u 4 mL izopropanola. Smeša je mešana 22 sata na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C pod vakuumom preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu.
[0087] <1>H NMR: 6,96 ppm, 6,76 ppm, 3,77 ppm, 3,77 ppm, 3,73 ppm, 3,39 ppm, 2,85 ppm, 2,45 ppm, 2,40 ppm, 2,30 ppm.
[0088] Odgovarajući<1>H NMR spektar je na Slici 3a.
[0089] XRPD tabela:
[0092]
[0095] Odgovarajući XRPD dijagram je na Slici 3b.
[0096] PRIMER 4: Trimetazidin hemisulfat
[0097] 550,0 g trimetazidina i 211 g rastvora sumporne kiseline od 96% stavljeno je u 2,2 L toluena. Smeša je mešana 24 sata na 20°C. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C pod vakuumom preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu.
[0098] XRPD tabela:
[0101]
[0104] Odgovarajući rendgenski spektar je na Slici 4.
[0105] PRIMER 5: Trimetazidin hemifumarat
[0106] 1,0 g trimetazidina i 0,23 g fumarne kiseline stavljeno je u 4 ml izopropanola. Smeša je mešana 22 sata na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C pod vakuumom preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu.
[0107] <1>H NMR: 7,01 ppm, 6,76 ppm, 6,66 ppm, 3,87 ppm, 3,84 ppm, 3,82 ppm, 3,56 ppm, 3,12 ppm, 2,66 ppm.
[0108] Odgovarajući<1>H NMR spektar je na Slici 5a.
[0109] XRPD tabela:
[0112]
[0115] Odgovarajući XRPD dijagram je na Slici 5b.
[0116] PRIMER 6: Trimetazidin hemitartrat
[0117] 5,0 g trimetazidina i 1,42 g L-vinske kiseline stavljeno je u 75 mL anisola. Smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata, a zatim mešana 60 sati na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C pod vakuumom preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu.
[0118] <1>H NMR: 6,96 ppm, 6,76 ppm, 3,77 ppm, 3,73 ppm, 3,39 ppm, 2,86 ppm, 2,41 ppm.
[0119] Odgovarajući<1>H NMR spektar je na Slici 6a.
[0120] XRPD tabela:
[0123]
[0126] Odgovarajući XRPD dijagram je na Slici 6b.
[0127] PRIMER 7: Trimetazidin hemifosfat
[0128] 1,0 g trimetazidina i 0,18 g fosforne kiseline stavljeno je u 4 mL izopropanola. Smeša je mešana 22 sata na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana, a prah je sušen na 40°C pod vakuumom preko noći. Dobijeni prah odgovara kristalnom prahu.
[0129] XRPD tabela:
[0132]
[0133]
[0136] Odgovarajući XRPD dijagram je na Slici 7.
[0137] PRIMER 8: Uporedni eksperiment: formiranje trimetazidin nitrozamina
[0138] Da bi se modeliralo formiranje trimetazidin nitrozamina tokom procesa formulacije, vodeni rastvor natrijum nitrita je dodat u trimetazidinsku so. Natrijum nitrit oponaša prisustvo nitrita u vodi i/ili ekscipijensima tokom procesa proizvodnje leka.
[0139] Trimetazidinska so, u količini koja odgovara 600 mg trimetazidina, stavljena je u mernu posudu od 2 mL. 150 µL vodenog rastvora natrijum nitrita koncentracije 0,12 mg/mL stavljeno je u mernu posudu od 2 ml, a zapremina je podešena na 2 mL vodom da bi se dobio rastvor koncentracije 300 mg/mL u ekvivalentu trimetazidina.
[0140] Rastvor je mešan na 40°C tokom 22 sata. Doziranje trimetazidin nitrozamina je određeno LC/MS postupkom.
[0141] Zbog niske rastvorljivosti dioksalatnih i oksalatnih soli trimetazidina, eksperimenti sa ove dve soli su respektivno izvedeni sa 6 mg/mL i 30 mg/mL umesto 300 mg/mL u ekvivalentu trimetazidina.
[0142] Rezultati
[0143]
[0146]
[0149] Iznad navedeni rezultati pokazuju da soli trimetazidina predmetnog pronalaska deluju bolje od soli trimetazidina iz prethodnog stanja tehnike.
[0150] PRIMER 9: Formulacija sa trenutnim oslobađanjem - odgovara formulaciji koja sadrži 20 mg trimetazidin dihidrohlorida
[0151]
[0154]
[0155] Tabela ekvivalencije
[0158]
[0161] PRIMER 10: MR matriksna tableta - odgovara matriksnoj MR tableti koja sadrži 35 mg trimetazidin dihidrohlorida
[0162]
[0165]
[0167] Tabela ekvivalencije
[0170]
[0173] PRIMER 11: OD formulacija - odgovara OD formulaciji koja sadrži 80 mg trimetazidin dihidrohlorida
[0174]
[0175] So trimetazidina 74,4 do 80,5 mg (videti tabelu ispod) Minigranule neutralne saharoze/kukuruznog 36,67 mg
[0176] skroba
[0177] Hidroksipropil metilceluloza 6,40 mg
[0178] Acetil tributil citrat 1,20 mg
[0179] Etilceluloza 8,00 mg
[0180] Talk 12,00 mg
[0181] Magnezijum stearat 0,43 mg
[0183] Tabela ekvivalencije
[0186]
[0187]
[0190] PRIMER 12: OD formulacija - kombinacija sa bisoprolol hemifumaratom
[0191] Minigranule soli trimetazidina dobijene u Primeru 11 i pelete bisoprolol hemifumarata koje sadrže 5 mg bisoprolol hemifumarata se mešaju i kapsuliraju.
[0192] PRIMER 13: OD formulacija - kombinacija sa metoprolol sukcinatom
[0193] Minigranule soli trimetazidina dobijene u Primeru 11 i pelete metoprolol sukcinata koje sadrže 47,5 mg ili 95 mg metoprolol sukcinata se mešaju i kapsuliraju.
[0196] 1

Claims (9)

1. Patentni zahtevi
1. So trimetazidina koja je izabrana između trimetazidin hemimalata, trimetazidin hemiadipata, trimetazidin hemitartrata, trimetazidin hemifosfata, trimetazidin hemisulfata, trimetazidin hemisukcinata i trimetazidin hemifumarata, njihovih hidrata i njihovih kristalnih oblika.
2. Postupak sinteze soli trimetazidina prema patentnom zahtevu 1, u kome trimetazidin reaguje sa organskom kiselinom izabranom iz jabučne kiseline, adipinske kiseline, vinske kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline, ćilibarne kiseline i fumarne kiseline u rastvaraču, što dovodi do odgovarajuće soli koja ima odnos trimetazidina i organske kiseline od 2/1.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, u kome trimetazidin reaguje sa 0,5 ekv. jabučne kiseline, adipinske kiseline, vinske kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline, ćilibarne kiseline ili fumarne kiseline, u rastvaraču, što dovodi do odgovarajućeg trimetazidin hemimalata, hemiadipata, hemitartrata, hemifosfata, hemisulfata, hemisukcinata ili hemifumarata koji ima molarni odnos trimetazidin/jabučna kiselina, trimetazidin/adipinska kiselina, trimetazidin/vinska kiselina, trimetazidin/fosforna kiselina, trimetazidin/sumporna kiselina, trimetazidin/ćilibarna kiselina ili trimetazidin/fumarna kiselina od 2/1.
4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2-3, u kome je rastvarač izabran iz anizola, metil izobutil ketona, toluena, n-heptana, acetonitrila, metil etil ketona, etil acetata, 1,3-dioksalana, tetrahidrofurana, acetona, metil terc-butil etra, vode, metanola, etanola, izopropanola, izobutanola, nbutanola i njihovih smeša.
5. Farmaceutski sastav koji sadrži trimetazidinsku so prema patentnom zahtevu 1, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.
6. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 5, koji je u obliku oralne tablete sa trenutnim oslobađanjem, u obliku oralne matrične tablete sa produženim oslobađanjem ili u obliku obloženih minigranula u kapsulama, za oralnu primenu jednom dnevno.
7. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 5 ili 6, koji dodatno sadrži beta-blokator.
8. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 7, gde je beta-blokator metoprolol ili bisoprolol.
9. So trimetazidina prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 8, za upotrebu u profilaktičkom lečenju angine pektoris, u toku horioretinalnih poremećaja ili za lečenje vrtoglavice vaskularnog porekla.
RS20251183A 2021-10-20 2022-10-19 Nove soli trimetazidina RS67449B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21306465 2021-10-20
EP22808665.8A EP4419510B1 (en) 2021-10-20 2022-10-19 Novel trimetazidine salts
PCT/EP2022/079054 WO2023066971A1 (en) 2021-10-20 2022-10-19 Novel trimetazidine salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67449B1 true RS67449B1 (sr) 2025-12-31

Family

ID=78592764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251183A RS67449B1 (sr) 2021-10-20 2022-10-19 Nove soli trimetazidina

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20250250245A1 (sr)
EP (1) EP4419510B1 (sr)
JP (1) JP2024539090A (sr)
KR (1) KR20240093576A (sr)
CN (1) CN118076591A (sr)
AR (1) AR127403A1 (sr)
AU (1) AU2022369026A1 (sr)
CR (1) CR20240157A (sr)
DK (1) DK4419510T3 (sr)
ES (1) ES3057370T3 (sr)
HR (1) HRP20251413T1 (sr)
IL (1) IL311916A (sr)
LT (1) LT4419510T (sr)
MA (1) MA66951B1 (sr)
MX (1) MX2024004714A (sr)
PL (1) PL4419510T3 (sr)
PT (1) PT4419510T (sr)
RS (1) RS67449B1 (sr)
SI (1) SI4419510T1 (sr)
WO (1) WO2023066971A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025106477A1 (en) * 2023-11-14 2025-05-22 Samsara Therapeutics Inc. Novel autophagy inducing compounds and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104138376A (zh) * 2013-05-06 2014-11-12 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种提高缺氧耐受力的缓释剂
FR3027803B1 (fr) 2014-11-05 2018-02-09 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion
CN105287564A (zh) * 2015-09-06 2016-02-03 余祖江 一种防治肝病的西药复合物及其用途
CN110183398B (zh) 2019-05-14 2021-06-29 中南民族大学 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用
CN110105307B (zh) 2019-05-14 2021-06-01 中南民族大学 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用
CN110054599B (zh) * 2019-05-14 2021-05-07 中南民族大学 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用
CN112043691A (zh) * 2019-06-06 2020-12-08 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL311916A (en) 2024-06-01
CR20240157A (es) 2024-05-22
EP4419510B1 (en) 2025-10-08
ES3057370T3 (en) 2026-03-02
WO2023066971A1 (en) 2023-04-27
JP2024539090A (ja) 2024-10-28
LT4419510T (lt) 2025-12-29
CN118076591A (zh) 2024-05-24
CA3234743A1 (en) 2023-04-27
US20250250245A1 (en) 2025-08-07
AR127403A1 (es) 2024-01-17
KR20240093576A (ko) 2024-06-24
EP4419510A1 (en) 2024-08-28
HRP20251413T1 (hr) 2025-12-19
MA66951B1 (fr) 2025-12-31
AU2022369026A1 (en) 2024-05-02
PT4419510T (pt) 2026-01-02
SI4419510T1 (sl) 2026-01-30
MX2024004714A (es) 2024-05-10
DK4419510T3 (da) 2025-11-17
PL4419510T3 (pl) 2026-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4092014B1 (en) Crystalline form of fluvatinib methanesulfonate and preparation method therefor
NZ564908A (en) N-Phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
JPH0780842B2 (ja) デイスタマイシン誘導体およびそれらの製造方法
WO2015138933A1 (en) Solid state forms of dolutegravir sodium
US9738613B2 (en) Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents
US11866420B2 (en) Hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor
US10011591B2 (en) Crystalline form of afatinib dimaleate
ES3057370T3 (en) Novel trimetazidine salts
JPH05163148A (ja) 抗腫瘍剤
JP5620046B2 (ja) テモゾロマイドエステルよりなる医薬組成物
US11267791B2 (en) Highly stable crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D1
WO2024250904A1 (en) Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof
CA3234743C (en) Novel trimetazidine salts
US11214547B2 (en) Crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D
HK40115749A (en) Novel trimetazidine salts
HK40115749B (en) Novel trimetazidine salts
EA048901B1 (ru) Новые соли триметазидина
CN108997428A (zh) 一种替诺福韦艾拉酚胺与香草酸的共晶及其制备方法
KR20250169304A (ko) 신규 트리메타지딘 고체 상
CN113999211A (zh) 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物
HK40108623A (en) Novel trimetazidine salts
HK40130959A (en) Novel trimetazidine solid phases
EP0367944A2 (en) Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
RU2773843C1 (ru) Композиции плинабулина
KR20190005679A (ko) 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법