CN112043691A - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由左卡尼汀或其衍生物及其可药用的盐和曲美他嗪及其可药用的盐按重量比为1：0.04‑1：0.0025组成的组合物，及其在在制备治疗炎症和疼痛的药物中的用途。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体地说，涉及含活性成分为左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用盐的药物组合物以及该药物组合物在制备治疗炎症和疼痛的药物中的用途。

背景技术

抗炎止痛药，又称非甾体抗炎药，第一个非甾体抗炎药是阿司匹林，1898年上市后一直应用至今，它可以用来止痛，还可以抑制血小板聚集，预防血栓，广泛应用于在心脑血管疾病中。此类药物机制抑制前列腺素的合成，也就是控制的是炎症介质，从而发挥解热、镇痛、消炎作用。临床上主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解，并有助于关节肿痛的改善。常见的抗炎止痛药有阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。

痛风（gout）是由于长期嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的一组慢性疾病，其临床主要特点之一为反复发作性痛风性急性关节炎、痛风石慢性关节炎。目前治疗痛风性关节炎的药物主要依赖于非甾类抗炎药（NSAIDs）如吲哚美辛、双氯芬酸钠，秋水仙碱以及地塞米松等激素药物，其中吲哚美辛和秋水仙碱只适用于痛风急性发作期的治疗，不但有常见的胃肠道损伤，而且具有肝、肾毒性，慎用于肾功能不全者；糖皮质激素地塞米松 只适用于痛风急性发作期，但其配伍禁忌较多，有心血管系统、消化系统、神经系统等一系列副作用，有心血管意外的风险，不适合长期多次服用，而且停药会有症状“反跳”。因此，开发新型的、安全有效的治疗痛风性关节炎的药物已经成为当务之急。

左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂肪酸输出。补充左卡尼汀可缓解因体内肉碱缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。临床用于防治左卡尼汀缺乏症，适用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。

盐酸曲美他嗪通过阻断长链3-酮酯酰CoA硫解酶抑制脂肪酸的b-氧化，从而促进葡萄糖氧化，以优化细胞的能量供应，从而维持缺血过程中适当的能量代谢，此外曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。临床适用于在成年人中作为附加疗法对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者进行对症治疗。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物活性成分为左卡尼汀或其衍生物及其可药用的盐和曲美他嗪及其可药用的盐。

本发明还提供了一种用含有左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用盐的组合制备治疗炎症和疼痛，即抗炎止痛的药物的用途。

本发明所述的药物组合物，其中左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为 1：0.04-1：0.0025，优选1:0.005。

本发明所述的左卡尼汀衍生物选自乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀。

本发明所述的曲美他嗪的可药用的盐包括曲美他嗪与盐酸、溴氢酸、 碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒 石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸、对甲苯磺酸所形成的盐。

本发明所述的用途，其中炎症为急性炎症和慢性炎症。急性炎症，持续时间短，常常仅几天，一般不超过一个月，以渗出性病变为主，炎症细胞浸润以中性粒细胞为主，如毒蛇咬伤、感染性炎症、急性阑尾炎等。慢性炎症，持续时间较长，为数月到数年，病变以增殖性变化为主，其炎症细胞浸润以淋巴细胞和单核细胞为主，如慢性胃炎等。本发明所述的炎症优选痛风性炎症。痛风性炎症可分为痛风性急性关节炎、痛风石慢性关节炎，其中痛风性急性关节炎是原发性痛风最常见的首发症状，好发于下肢关节，典型发作起病急骤，关节及周围软组织出血明显的红肿热痛，痛甚剧烈，甚至不能忍受被褥的覆盖，半数以上患者首发于足拇趾，而在整个病程中约90%患者是足拇趾被累及；痛风石慢性关节炎是沉积在关节腔中的尿酸盐结晶引起周围组织慢性炎症，长期存在，引起关节结节，关节发生僵硬畸形、活动受限，并可伴破溃形成瘘管。

本发明所述用途，其中疼痛为躯体性疼痛和内脏性疼痛，优选痛风性疼痛。痛风性疼痛主要发生在痛风急性发作期，关节及周围软组织出血明显的红肿热痛，痛甚剧烈，患者往往难以忍受，影响日常生活。

本发明所述的抗炎止痛的药物制剂，是由活性成分左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用盐一起或单独与一种或多种可药用载体混合，制备而成，制剂的剂型包括口服给药制剂、注射给药制剂或局部给药制剂。

具体实施方式

下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1对尿酸钠引起的足跖肿胀的影响

SD大鼠随机分为模型对照组（生理盐水10ml/kg/d）、阳性对照组（地塞米松0.15mg/kg/d）、左卡尼汀低剂量组（150mg/kg/d）、左卡尼汀中剂量组（300mg/kg/d）、左卡尼汀高剂量组（600mg/kg/d）、乙酰左卡尼汀组（600mg/kg/d）、丙酰左卡尼汀组（600mg/kg/d）、盐酸曲美他嗪低剂量组（1.5mg/kg/d）、盐酸曲美他嗪中剂量组（3mg/kg/d）、盐酸曲美他嗪高剂量组（6mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方组共9组（左卡尼汀和盐酸曲美他嗪按比例给药，150:1.5、150:3、150:6、300:1.5、300:3、300:6、600:1.5、600:3、600:6mg/kg/d），连续给药7天，每12小时一次，末次给药后1小时，先在右侧踝关节上用记号笔做标记线，将右踝关节放入足趾容积测量仪的测试杯至标记线处，记录致炎前足跖排水量；然后用75%酒精消毒大鼠右后足趾部位，将事先经灭菌配制好的尿酸钠溶液0.1ml（100mg/ml）注入大鼠足跖皮下致炎，测量致炎后1、2、3、4、5h测定大鼠右后足跖排水量，按公式计算肿胀率；肿胀率（%）=（致炎后足跖体积-致炎前足跖体积）/致炎前足跖体积×100%

结果如下：

表1对SD大鼠MSU足趾致炎后足跖肿胀程度的影响

*P<0.05，**P<0.01, ***P<0.001 与模型对照组比较。

结果显示：

单用左卡尼汀，低剂量和中剂量左卡尼汀无显著的抗炎作用，而高剂量左卡尼汀在4小时后具有显著的抗炎的作用；单用曲美他嗪1.5mg/kg/d，3mg/kg/d，6mg/kg/d均无显著抗炎作用。

单用乙酰左卡尼汀和丙酰左卡尼汀，与左卡尼汀情况类似，也是在4小时后具有显著的抗炎的作用。

左卡尼汀和盐酸曲美他嗪复方使用，低剂量左卡尼汀和低、中、高剂量盐酸曲美他嗪复方使用，在3小时后均具有显著的抗炎的作用；中、高剂量左卡尼汀分别和低、中、高剂量盐酸曲美他嗪复方使用，在1小时便具有显著的抗炎作用，且左卡尼汀中、高剂量的复方各组间的作用效果无显著差异，这可能与左卡尼汀的饱和吸收有关。

综上，左卡尼汀或其衍生物单用，高剂量左卡尼汀具有一定的抗炎作用；盐酸曲美他嗪单用，无抗炎作用；左卡尼汀和盐酸曲美他嗪复方具有协同提高抗炎作用的药效学作用，即左卡尼汀与盐酸曲美他嗪按重量比1：0.04-1：0.0025，均具有显著的抗炎作用，优选左卡尼汀300mg/kg/d+盐酸曲美他嗪1.5mg/kg/d复方组合，即左卡尼汀和盐酸曲美他嗪的重量比为200:1，按此比例组成的左卡尼汀曲美他嗪复方，盐酸曲美他嗪用量小，使用1小时便具有显著的抗炎作用。

实施例2 对尿酸钠诱导的家兔急性关节炎的影响

家兔随机分为正常对照组、模型对照组（生理盐水10ml/kg）；阳性对照组（地塞米松0.07mg/kg/d）；左卡尼汀曲美他嗪复方低剂量组（左卡尼汀100mg/kg/d+盐酸曲美他嗪0.5mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方中剂量组（左卡尼汀200mg/kg/d+盐酸曲美他嗪1.0mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方高剂量组（左卡尼汀300mg/kg/d+盐酸曲美他嗪1.5mg/kg/d），连续给药7天，每12小时一次，末次给药后1h，家兔用3%无巴比妥纳45mg/kg从耳缘静脉注射麻醉，双侧膝关节周围剃毛，消毒皮肤，用6号注射针将事先灭菌的尿酸钠溶液0.3ml（100mg/ml）注入家兔右膝关节腔，造成急性痛风性关节炎模型。注射MSU后5小时，耳缘静脉注射空气处死家兔，切开右侧膝关节周围的肌肉和结缔组织，暴露关节囊，用注射器注将0.5ml生理盐水冲洗关节腔，收集关节液，用ELISA试剂盒检测关节液中炎症因子TNF-α及IL-1、IL-6的含量。

表2对家兔痛风性关节炎关节液中炎症因子的影响

组别	TNF-α（pg/ml）	IL-1（pg/ml）	IL-6（pg/ml）
				正常对照组	6.14±1.13	39.2±5.55	14.6±1.13
模型对照组	20.3±2.22	76.9±10.28	27.5±5.21
				阳性对照组	13.2±1.16**	51.8±3.66***	19.1±3.21**
左卡尼汀+盐酸曲美他嗪低剂量组	19.0±1.43	67.6±7.79	22.1±2.27*
				左卡尼汀+盐酸曲美他嗪中剂量组	16.6±1.18*	59.3±6.54**	20.3±2.58*
左卡尼汀+盐酸曲美他嗪高剂量组	16.5±1.50*	57.2±8.17**	20.6±2.97*

与模型对照组比较： *P<0.05，**P<0.01，*** P<0.001。

结果显示：左卡尼汀与曲美他嗪复方能显著减少尿酸钠诱发膝关节炎症因子的释放，从而抑制炎症反应，其中中、高剂量组的药效显著优于低剂量组，而中、高剂量组之间差异不显著，可能与左卡尼汀的饱和吸收有关，因此优选中剂量组（左卡尼汀200mg/kg/d+曲美他嗪1.0mg/kg/d）。

实施例3 对大鼠皮下包埋棉球致肉芽组织增生的影响

SD大鼠，随机分为模型对照组（生理盐水10ml/kg）、阳性对照组（地塞米松1.5mg/kg）、左卡尼汀曲美他嗪复方低剂量组（左卡尼汀200mg/kg/d+盐酸曲美他嗪1.0mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方中剂量组（左卡尼汀400mg/kg/d+盐酸曲美他嗪2.0mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方高剂量组（左卡尼汀600mg/kg/d+盐酸曲美他嗪3.0mg/kg/d）。大鼠用乙醚麻醉，经剃毛，消毒后，分别在鼠左、右蹊部各剪一小口，以血管钳扩张皮下组织，每侧植入1个灭菌棉球（重量为10±0.5mg，直径为6.5-8.5mm），缝合皮肤，术后当天开始给药，每天二次，连续给药7天，第八天脱臼处死大鼠，取出棉球，剔除脂肪组织，在60℃烤箱烘干24小时后称重，减去棉球重，即为肉芽肿重量。比较各组肉芽肿重量。

表3对SD大鼠棉球肉芽肿增殖的影响( n=12；±s )

组别	肉芽肿（mg/100g）
		模型对照组	26.9±8.63
阳性对照组	16.8±4.05**
		左卡尼汀+盐酸曲美他嗪低剂量组	22.5±8.49
左卡尼汀+盐酸曲美他嗪中剂量组	20.2±3.93*
		左卡尼汀+盐酸曲美他嗪高剂量组	19.7±3.81*

与模型对照组比较： *P<0.05，**P<0.01。

结果表明：中、高剂量左卡尼汀曲美他嗪复方对大鼠皮下异物刺激所致的肉芽组织增生的慢性炎症反应有明显的抑制作用。

实施例4 对热刺激引起的小鼠躯体性疼痛的影响

ICR小鼠，随机分为正常对照组（生理盐水10ml/kg）、阳性对照组（地塞米松1.5mg/kg/d）；左卡尼汀曲美他嗪复方低剂量组（左卡尼汀250mg/kg/d+盐酸曲美他嗪1.25mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方中剂量组（左卡尼汀500mg/kg/d+盐酸曲美他嗪2.5mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方高剂量组（左卡尼汀750mg/kg/d+盐酸曲美他嗪3.75mg/kg/d）。在距离小鼠尾尖4CM处用记号笔标记，将鼠尾标记处放置在光照板光源孔上，灯泡功率设定为36.0W，仪器自动记录启动光源到因疼痛出现甩尾的时间。首先测量给药前基础值，测量2次取平均值，两次中间间隔时间30min，如果从光源启动到疼痛甩尾的时间超过5秒为不合格动物，将予以淘汰，将合格小鼠随机分组。为避免连续刺激产生耐受，间隔24小时再次进行给药后痛阈检测，在受试各组给予相应的治疗药物后60min进行测量，方法同上。记录小鼠疼痛甩尾时间，计算痛阈提升百分率=(给药后痛阈值-给药前痛阈值)／给药前痛阈值×100%。

表4 对小鼠疼痛甩尾的影响

组别	给药前痛阈(sec)	给药后痛阈(sec)	痛阈提高百分率(%)
				正常对照组	3.81±1.50	4.10±1.21	7.61
阳性对照组	3.19±0.73	4.78±1.59**	49.8
				左卡尼汀+曲美他嗪低剂量组	3.65±0.61	5.13±2.14**	40.5
左卡尼汀+曲美他嗪中剂量组	3.12±0.45	4.66±2.12**	49.3
				左卡尼汀+曲美他嗪高剂量组	3.15±0.72	5.98±1.67***	89.8

与给药前比较， ** P<0.05，*** P<0.01。

结果显示：低、中、高剂量左卡尼汀曲美他嗪复方对小鼠因体表刺激引起的躯体性疼痛有非常显著的抑制作用。

实施例5 对冰醋酸引起的小鼠内脏性疼痛的影响

ICR小鼠，随机分为正常对照组（生理盐水10ml/kg）、阳性对照组（地塞米松1.5mg/kg/d）；左卡尼汀曲美他嗪复方低剂量组（左卡尼汀250mg/kg/d+盐酸曲美他嗪1.25mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方中剂量组（左卡尼汀500mg/kg/d+盐酸曲美他嗪2.5mg/kg/d）、左卡尼汀曲美他嗪复方高剂量组（左卡尼汀750mg/kg/d+盐酸曲美他嗪3.75mg/kg/d）。连续给药7天，末次给药后1小时向腹腔注射0.6%冰醋酸溶液0.3ml，记录小鼠腹腔注射冰醋酸后到出现扭体的时间及在15min内扭体的次数。

表5对小鼠化学致痛的抑制作用(±s；n=12 )

组别	出现扭体时间（min）	15min扭体（次）	抑制率（%）
				正常对照组	3.41±0.23	35.2±3.82	-
阳性对照组	3.36±0.12	20.1±3.12***	42.9
				左卡尼汀+曲美他嗪低剂量组	3.31±0.43	29.5±3.21**	16.2
左卡尼汀+曲美他嗪中剂量组	3.45±0.21	25.4±3.87***	27.8
				左卡尼汀+曲美他嗪高剂量组	3.43±0.25	22.6±2.52***	35.8

与对照组比较， ** P<0.05，*** P<0.01。

结果显示：低、中、高剂量左卡尼汀与曲美他嗪复方，均能显著抑制小鼠冰醋酸引起的内脏性疼痛。

实施例6：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）口服溶液

处方：

左卡尼汀 1000g

盐酸曲美他嗪 2.5g

蒸馏水 加至10000ml

工艺：取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪，加蒸馏水3000ml溶解后，加蒸馏水至10000 ml即得。

实施例7：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）糖浆

处方：

左卡尼汀 1000g

盐酸曲美他嗪 40g

蒸馏水 150ml

单糖浆 加至10000ml

工艺：取左卡尼汀和盐酸曲美他嗪溶于蒸馏水中，加单糖浆至全量，即得。

实施例8：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）乳剂

处方：

左卡尼汀 1000g

盐酸曲美他嗪 10g

阿拉伯胶细粉 100g

西黄耆胶细粉 10g

糖精钠 1g

挥发杏仁油 5ml

尼泊金乙酯 0.5g

蒸馏水 加至1000ml

工艺：将阿拉伯胶与左卡尼汀、盐酸曲美他嗪研匀，一次加入250ml蒸馏水， 用力沿一个方向研磨成初乳，加糖精钠水溶液，挥发杏仁油，尼泊金乙酯醇液， 再缓缓加入西黄耆胶胶浆，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。

实施例9：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）注射液

处方：

左卡尼汀 500g

盐酸曲美他嗪 1.5g

依地酸二钠 0.5g

盐酸 20g

注射用水 加至1000ml

工艺：在制备容器中，加处方量80％的注射用水，加左卡尼汀、盐酸曲美他嗪 溶解后，搅拌至完全溶解，加入预备配置好的依地酸二钠和盐酸溶液，搅拌均匀，调节药液PH6.0～6.2，注射用水至全量，再加入 0.1％活性炭脱色，用垂熔玻璃虑器与膜滤器过滤，并在氮气气流下灌封，最后 于121℃流通蒸汽15min灭菌。

实施例10：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）颗粒剂

处方：

左卡尼汀 2000g

盐酸曲美他嗪 10g

PVP K30 10g

交联PVP 15g

乳糖 1000g

蔗糖 1000g

柠檬黄 1g

硬脂酸 20g

工艺：将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪过80目筛，与乳糖、蔗糖混匀，加含柠檬黄 的PVP K30浆制成软材，用14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整 粒，加入交联PVP和硬脂酸混匀后，装1000袋即可。

实施例11：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）片

处方：

左卡尼汀 1000g

盐酸曲美他嗪 5g

乳糖 500g

淀粉 500g

10％淀粉浆 200g

干淀粉 30g

硬脂酸镁 15g

工艺：将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪过80目筛，与淀粉乳糖混匀，加淀粉浆制成 软材，用14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及 硬脂酸镁混匀后，压片，片重0.45g，即得。

实施例12：左卡尼汀制剂与盐酸曲美他嗪制剂的组合包装

分别制备或者购买左卡尼汀制剂和盐酸曲美他嗪制剂，按照临床需要进行组合包装。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于该组合物含有左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用盐，其中左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为 1：0.04-1：0.0025。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中左卡尼汀衍生物选自乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中曲美他嗪的可药用的盐包括曲美他嗪与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸、对甲苯磺酸所形成的盐。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1:0.005。

5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物在制备治疗炎症和疼痛的药物中的用途。

6.权利要求5所述的用途，其中炎症为急性炎症和慢性炎症。

7.权利要求5所述的炎症为痛风性炎症。

8.权利要求5所述的用途，其中疼痛为躯体性疼痛和内脏性疼痛。

9.权利要求5所述的疼痛为痛风性疼痛。

10.权利要求5所述的用途，其中所述的药物是由左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用盐一起或单独与一种或多种可药用载体混合，制备成的药物制剂，该制剂为口服给药制剂、注射给药制剂或局部给药制剂。