RS66930B1 - Elafibranor za upotrebu u lečenju primarnog bilijarnog holangitisa - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast medicine, konkretno na lečenje holestatskih bolesti, a posebno PBC.

OSNOV

[0002] Predmetni pronalazak je usmeren na PBC (primarni bilijarni holangitis, ranije nazvan primarna bilijarna ciroza (Beuers et al, 2015)).

[0003] Ćelije u jetri proizvode žuč, koja prolazi kroz kanale unutar jetre do žučne kese. Žuč je digestivna tečnost koja se proizvodi u jetri. Ona prolazi kroz žučne kanale do žučne kese i tankog creva, gde pomaže u varenju masti i masnih vitamina.

[0004] Holestaza je stanje koje nastaje usled poremećaja stvaranja žuči ili protoka žuči do žučne kese i dvanaestopalačnog creva (prvi deo tankog creva). Efekti holestaze su izraženi i sveobuhvatni, što dovodi do pogoršanja bolesti jetre i sistemskih bolesti, otkazivanja jetre i potrebe za transplantacijom jetre.

[0005] Holestaza se može klasifikovati kao intrahepatična ili ekstrahepatična. Intrahepatična holestaza prvenstveno zahvata žučne kanaliće i intrahepatične žučne kanale. Ekstrahepatična holestaza zahvata ekstrahepatične kanale, zajednički hepatični kanal ili zajednički žučni kanal.

[0006] Primarni bilijarni holangitis, ili PBC, je hronični inflamatorni intrahepatični, ili dugotrajni, poremećaj jetre koji polako uništava male do srednje žučne kanale (cevaste strukture koje nose žuč) unutar jetre. Kod pacijenata sa PBC, žučne kanale uništava upala. Zbog toga žuč ostaje u jetri, gde postepeno oštećuje ćelije jetre i uzrokuje cirozu, ili ožiljke na jetri.

[0007] PBC se smatra retkom bolešću, sa prevalencijom od 40 slučajeva na 100000. Dijagnoza PBC se obično postavlja između 30. i 60. godine života. PBC se razvija kod svih rasa, a 90% slučajeva se javlja kod žena. Bolest je odgovorna za 2 do 3% smrtnih slučajeva usled ciroze (Boonstra et al, 2012; Zetterman, 2015).

[0008] Primarni bilijarni holangitis (PBC) je ranije označavan kao primarna bilijarna ciroza, ali su zdravstveni zvaničnici iz celog sveta u ogromnoj većini podržali promenu naziva primarna bilijarna ciroza u primarni bilijarni holangitis. Budući da se ciroza javlja samo u kasnoj fazi, naziv primarna bilijarna ciroza je zapravo pogrešan kod pacijenata u ranijim fazama bolesti. Promena naziva u primarni bilijarni holangitis je korisna za pacijente i medicinsku zajednicu širom sveta (Beuers et al, 2015).

[0009] Iako su genetski ili faktori životne sredine povezani sa rizikom od PBC, uzroci su još uvek nepoznati, a većina stručnjaka smatra PBC autoimunom bolešću.

[0010] PBC napreduje sporo. Mnogi pacijenti vode aktivan i produktivan život više od 10 do 15 godina nakon dijagnoze. Pacijenti koji ne pokazuju simptome u vreme dijagnoze često ostaju bez simptoma godinama. Pacijenti čiji su rezultati testova za jetru tokom lečenja normalni mogu da imaju normalan očekivani životni vek. PBC je hronična bolest i može da dovede do komplikacija opasnih po život, posebno nakon što se razvije ciroza.

[0011] Prvi znaci su generalizovani umor (u 70% slučajeva) i pojava svraba i češanja. Međutim, većina pacijenata je asimptomatska u ranoj fazi bolesti. Dijagnoza se postavlja standardnim biomedicinskim analizama, uključujući merenje antimitohondrijalnih antitela (AMA, koja odražavaju autoimuni karakter) i enzima jetre kao što je alkalna fosfataza.

[0012] Ursodeoksiholna kiselina (UDCA) i obetiholna kiselina (OCA) su jedine terapije koje je odobrila FDA za lečenje PBC (Purohit & Cappell, 2015). UDCA je terapija prve linije za PBC, ali je efikasna kod samo 60% pacijenata. Preostalih 40% slabo ili nikako ne reaguje na lečenje i stoga su u visokom riziku od razvoja ciroze, insuficijencije jetre i na kraju potrebe za transplantacijom jetre.

[0013] Primarni sklerozirajući holangitis (PSC) je hronična ili dugotrajna bolest koja polako oštećuje ekstra- i intrahepatične žučne kanale. Kod pacijenata sa PBC, žučni kanali su uništeni upalom, a kod pacijenata sa PSC, oni postaju blokirani zbog upale i oštećenja. U oba slučaja, ovo dovodi do nakupljanja žuči u jetri, gde postepeno oštećuje ćelije jetre i izaziva cirozu, odnosno oštećenje jetre.

[0014] Kao što je opisano za PBC, uzrok je još uvek nepoznat, ali se smatra da imuni sistem igra glavnu ulogu. Oko 70 procenata pacijenata su muškarci. Moguće je da postoji veza sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, kao i sa problemima u imunom sistemu. Genetski faktori takođe mogu igrati ulogu. PSC se smatra retkim oboljenjem, ali nedavne studije sugerišu da bi bolest mogla da bude češća nego što se ranije mislilo. Ova bolest je često povezana sa inflamatornim bolestima creva kao što je hemoragični rektokolitis i čini 40% abnormalnosti jetre povezanih sa ovom bolešću.

[0015] To je retka bolest koja pogađa pretežno muškarce (70% pacijenata) sa procenjenom prevalencijom od 1 do 5 slučajeva na 10000 osoba.

[0016] PSC napreduje veoma sporo. Mnogi pacijenti mogu da imaju bolest godinama pre nego što se pojave simptomi. Simptomi mogu da ostanu na stabilnom nivou, mogu da se pojavljuju i nestaju, ili mogu postepeno da napreduju. Otkazivanje jetre može da se javi 10-15 godina nakon dijagnoze, ali kod nekih pacijenata sa PSC to može trajati i duže. Mnogim ljudima sa PSC će na kraju biti potrebna transplantacija jetre, obično oko 10 godina nakon dijagnoze bolesti. PSC takođe može da dovede do kancera žučnih kanala. Endoskopija i MRI testovi mogu da se rade u cilju praćenja bolesti.

[0017] Mnogi ljudi sa PSC ne osećaju simptome, posebno u ranim fazama bolesti. Kada se simptomi pojave, najčešći su umor, svrab ili češanje kože i žutica, žutilo kože i očiju. Ovi simptomi mogu da se javljaju i nestaju, ali vremenom mogu da se pogoršaju. Kako bolest napreduje, žučni kanali mogu da se inficiraju, što može da dovede do epizoda groznice, jeze i bolova u stomaku.

[0018] Budući da mnogi pacijenti sa PSC nemaju simptome, bolest se često otkriva na osnovu abnormalnih rezultata rutinskih analiza krvi za jetru. Dijagnoza će biti postavljena na osnovu kombinacije biohemijskih, histoloških i analiza snimanja. Formalna dijagnoza se obično postavlja holangiografijom, rendgenskim testom koji uključuje ubrizgavanje boje u žučne kanale, ili pomoću MRI.

[0019] Iako lečenje pomoću UDCA može da bude korisno za neke pacijente, trenutno ne postoji terapija koja značajno smanjuje rizik od smrti ili potrebu za transplantacijom jetre, koja i dalje ostaje jedino rešenje za preživljavanje pacijenata.

[0020] Potreba za novim terapijskim opcijama za lečenje holestatskih bolesti, posebno PSC i/ili PBC, je i dalje jasna i hitna.

[0021] Bart Staels et al. (HEPATOLOGY, vol.58, No.6, 2013‑10‑29, pages 1941‑1952), izveštava o prekliničkim i kliničkim podacima sa GFT505 (elafibranor) u glodarskom modelu NAFLD/NASH.

[0022] SAD patentna prijava br. 2007/197606 opisuje postupak lečenja osobe koja ima bolest karakterisanu oštećenjem slobodnim radikalima, koji obuhvata davanje osobi efikasne količine agonista PPAR.

[0023] Elafibranor razvija kompanija Genfit za lečenje nealkoholnog steatohepatitisa. Pronalazači predmetne prijave ovde pokazuju da, na osnovu svog profila, Elafibranor takođe predstavlja terapijsku strategiju za lečenje PBC.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0024] Klinička studija je iznenađujuće pokazala da lečenje pacijenata sa 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-karboksidimetilmetiloksifenil]prop-2-en-1-onom (Elafibranor, ranije nazvan GFT505) obezbeđuje značajno smanjenje biohemijskih markera u plazmi, što pokazuje da je ovo jedinjenje korisno za lečenje holestatskih bolesti.

[0025] Predmetni pronalazak je onakav kakav je definisan u zahtevima.

[0026] Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na elafibranor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u dozi koja varira između 1 mg i 150 mg po primeni, za upotrebu u lečenju primarnog bilijarnog holangitisa (PBC).

[0027] U posebnom primeru izvođenja pronalaska, elafibranor se primenjuje u dozi koja varira od 70 mg do 130 mg. U posebnom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje jednom dnevno. U drugom posebnom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje jednom dnevno u dozi od 80 ili 120 mg.

[0028] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje elafibranor za upotrebu u lečenju primarnog bilijarnog holangitisa (PBC).

[0029] Prema pronalasku, farmaceutska kompozicija može da bude formulisana u obliku suspenzija za injekcije, gelova, ulja, pilula, tableta, supozitorija, praškova, želatinskih kapsula, kapsula, aerosola ili pomoću galenskih oblika ili uređaja koji obezbeđuju produženo i/ili sporo oslobađanje.

[0030] Konkretno, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje elafibranor i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili ekscipijens.

[0031] U drugom primeru izvođenja pronalaska, pronalazak takođe otkriva komplet za lečenje PBC ili za upotrebu u lečenju PBC, pri čemu komplet sadrži elafibranor.

OPIS SLIKA I TABELA

[0032] Skraćenice korišćene na slikama, u tabelama i u tekstu:

AE neželjeni događaj

ALP Alkalna fosfataza

ALT Alanin transaminaza

AMA antimitohondrijalno antitelo

ASBTi inhibitori apikalnog transportera žučnih kiselina zavisnog od natrijuma AST Aspartat aminotransferaza

BCL6 B-ćelijski limfom 6

C4 serumski 7α-hidroksi-4-holesten-3-on

CDCA henodeoksiholna kiselina

CK-18 citokeratin-18

CPK kreatin fosfokinaza

DCA dezoksiholna kiselina

EKG elektrokardiogram

eGFR procenjena brzina glomerularne filtracije

FDA Uprava za hranu i lekove

FGF19 Faktor rasta fibroblasta 19

FXR Farnezoid X receptor

γGT gama-glutamil-transferaza

HBV virus hepatitisa B

HCB virus hepatitisa C

HDL-C Lipoproteini visoke gustine-holesterol

HIV virus humane imunodeficijencije

IC informisani pristanak

ICP Intrahepatična holestaza trudnoće

IgM imunoglobulin M

IL-6 interleukin-6

IRB institucionalni odbor za reviziju

ITT Namera lečenja

IVRS interaktivni sistem govornog odgovora

IWRS interaktivni sistem mrežnog odgovora

LDL-C Lipoproteini niske gustine - holesterol

MELD Model za terminalnu fazu bolesti jetre

MRI Magnetna rezonanca

NASH nealkoholni steatohepatitis

NF-κB nuklearni faktor kapa B

NOX NADPH oksidaza

OCA obetiholna kiselina

PBC Primarni bilijarni hlolangitis

PFIC Progresivna familijarna intrahepatična holestaza

PK farmakokinetika

PPAR Receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma

PSC Primarni sklerozirajući holangitis

QOL kvalitet života

TG Triglicerid

TGF-β transformišući faktor rasta beta

TIPS transjugularni intrahepatični portosistemski šantovi

TNF-α faktor nekroze tumora alfa

TPN Totalna parenteralna ishrana

UDCA ursodeoksiholna kiselina

ULN gornja granica normale

VAS vizuelna analogna skala

Slika 1. Doziranje alkalne fosfataze

[0033] Kod pacijenata sa NASH lečenih obema dozama elafibranora (80 mg i 120 mg) došlo je do poboljšanja nivoa alkalne fosfataze u poređenju sa placebo grupom. Slika 1 prikazuje promene u odnosu na početne vrednosti enzima jetre u grupama lečenja u skupu za procenu efikasnosti (n = 237). Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti promena u odnosu na početne vrednosti tokom lečenja placebom (n = 77), elafibranorom 80 mg (n = 82) i elafibranorom 120 mg (n = 78). Greške predstavljaju 95% CI.

Slika 2: Doziranje γ-GT

[0034] Kod pacijenata sa NASH lečenih obema dozama elafibranora (80 mg i 120 mg) došlo je do poboljšanja nivoa γ-GT u poređenju sa placebo grupom. Slika 2 prikazuje promene u odnosu na početne vrednosti enzima jetre u grupama lečenja u skupu za procenu efikasnosti (n = 237). Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti promena u odnosu na početne vrednosti tokom lečenja placebom (n = 77), elafibranorom 80 mg (n = 82) i elafibranorom 120 mg (n = 78). Greške predstavljaju 95% CI.

Slike 3: Doziranje C4

[0035] Slika 3a: Kod pacijenata sa NASH lečenih obema dozama elafibranora (80 mg i 120 mg) došlo je do poboljšanja nivoa C4 u poređenju sa placebo grupom. Slika 3a prikazuje promene u odnosu na početne vrednosti u grupama lečenja u skupu za procenu efikasnosti (n = 62). Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti promena u odnosu na početne vrednosti tokom lečenja placebom (n = 23), elafibranorom 80 mg (n = 16) i elafibranorom 120 mg (n = 23).

[0036] Slika 3b: Kod pacijenata lečenih obema dozama elafibranora (80 mg i 120 mg) došlo je do poboljšanja nivoa C4 u poređenju sa placebom. Slika 3b prikazuje promene u odnosu na placebo grupu u grupama lečenja u skupu za procenu efikasnosti (n = 62). Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti promena u odnosu na početne vrednosti tokom lečenja placebom (n = 23), elafibranorom 80 mg (n = 16) i elafibranorom 120 mg (n = 23).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0037] Holestaza ili holestatska bolest se definiše kao smanjenje protoka žuči usled narušene sekrecije hepatocita (hepatocelularna holestaza) ili zbog opstrukcije protoka žuči kroz intra- ili ekstrahepatične žučne kanale (opstruktivna holestaza). U kliničkoj praksi, holestaza je svako stanje u kojem je protok žuči iz jetre usporen ili blokiran.

[0038] Primeri holestatskih bolesti su primarni bilijarni holangitis (PBC) (ranije nazvan primarna bilijarna ciroza), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), intrahepatična holestaza trudnoće (ICP), progresivna familijarna intrahepatična holestaza (PFIC), bilijarna atrezija, holelitijaza, infektivni holangitis, holangitis povezan sa histiocitozom Langerhansovih ćelija, Alagilleov sindrom, nesindromski duktalni nedostatak, holestaza izazvana lekovima, holestaza povezana sa totalnom parenteralnom ishranom (TPN).

[0039] Subjekt koji treba da se leči ima PBC. PBC karakterišu promene u mnogim biohemijskim parametrima krvi. Serumi pacijenata pokazuju povećanu aktivnost alkalne fosfataze (ALP), γglutamiltransferaze (gama glutamiltranspeptidaze, γ-GT), 5'-nukleotidaze (5'-NT) i leucinaminopeptidaze (LAP), više nivoe žučnih kiselina, holesterola, fosfolipida, bakra, γglobulina i bilirubina, i niži nivo ukupnih proteina uglavnom na račun albuminskih frakcija. Kod PBC dolazi do pada nivoa žučnih kiselina, holesterola i lecitina u hepatičnom delu žuči i njihovog istovremenog porasta u hepatocitima i krvi (Reshetnyak, 2015). U cilju karakterisanja PBC mogu da se procene promene u prekursoru žučnih kiselina C4 (7α-hidroksi-4-holesten-3-on) (C4).

[0040] U posebnom primeru izvođenja, pacijent ima PBC i barem delimično reaguje na UDCA. U drugom primeru izvođenja, pacijent ima PBC i ne reaguje adekvatno na UDCA. U posebnom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje, poželjno oralno, kod pacijenta sa PBC i neadekvatnim odgovorom na UDCA, konkretno u dozi od 80 ili 120 mg.

[0041] Termin „efikasna količina“ ili „terapijski efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja dovoljnu da proizvede željeni terapijski rezultat, a elafibranor se primenjuje u količinama koje su dovoljne da pokažu željeni efekat. U posebnom aspektu, željeni efekat je poboljšanje nivoa alkalne fosfataze i/ili γ-GT, što ukazuje na smanjenje holestaze. Shodno tome, pronalazak se takođe odnosi na elafibranor za upotrebu u poboljšanju nivoa ALP i/ili γ-GT kod subjekta kome je to potrebno. Konkretno, elafibranor se primenjuje za smanjenje aktivnosti ALP i/ili γ-GT.

[0042] U posebnom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje kod subjekta sa PBC u cilju normalizacije nivoa ALP, albumina i/ili bilirubina.

[0043] U posebnom primeru izvođenja, subjekt ima PBC i lečenje rezultuje nivoom ALP nižim od 1.67x ULN (gornja granica normale) i ukupnim bilirubinom unutar granice normale. Referentni opseg ukupnog bilirubina je 0.2-1.2 mg/dl. Referentni opseg direktnog bilirubina je 0.1-0.4 mg/dl. U posebnoj varijanti ovog primera izvođenja, elafibranor se primenjuje za smanjenje nivoa ALP za najmanje 15%.

[0044] U još jednom primeru izvođenja, subjekt ima PBC i lečenje rezultira nivoom ALP nižim od 2x ULN (gornja granica normale) i ukupnim bilirubinom unutar granice normale. U posebnoj varijanti ovog primera izvođenja, elafibranor se primenjuje za smanjenje nivoa ALP za najmanje 40%.

[0045] U posebnom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje kod subjekta sa PBC, u cilju poboljšanja nivoa žučnih kiselina kao što su nivoi CDCA, holne kiseline, litoholne kiseline i DCA.

[0046] U daljem primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje za poboljšanje rezultata prema kriterijumu Paris I, Paris II, Toronto I, Toronto II ili skora rizika UK PBC.

[0047] U drugom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje kod subjekta sa PBC u cilju:

− poboljšanja nivoa AST, γGT, 5'-nukleotidaze, ukupnog bilirubina, konjugovanog bilirubina, ALT i albumina;

− poboljšanja lipidnih parametara

− poboljšanja nivoa C4 i/ili FGF19

− poboljšanja nivoa IgM; i

− poboljšanja rezultata 5D upitnika za svrab, PBC 40 QOL, VAS.

[0048] Termin „tretman“ ili „lečenje“ odnosi se na terapiju, prevenciju ili profilaksu holestatske bolesti kod subjekta kome je to potrebno. Lečenje podrazumeva primenu elafibranora (na primer putem primene farmaceutske kompozicije koja sadrži elafibranor) kod subjekta (npr. pacijenta) koji ima deklarisanu bolest kako bi se sprečila, izlečila, odložila, preokrenula ili usporila progresija bolesti, čime se poboljšava stanje pacijenata. Lečenje takođe može da se primeni kod subjekata koji su ili zdravi ili imaju rizik od razvoja PBC.

[0049] Termin „subjekt“ odnosi se na sisara, i konkretnije na čoveka. Subjekti koji se leče prema ovom pronalasku mogu biti odgovarajuće odabrani na osnovu nekoliko kriterijuma povezanih sa holestatskim patološkim procesima, kao što je prethodno i/ili trenutno lečenje lekovima, povezane patologije, genotip, izloženost faktorima rizika, kao i bilo koji drugi relevantni biomarker koji se može proceniti pomoću bilo koje odgovarajuće imunološke, biohemijske ili enzimske metode. Subjekt koji treba da se leči ima PBC, okarakterisan na sledeći način:

− prisustvo najmanje 2 od sledeća 3 dijagnostička faktora:

(i) istorija povišenih nivoa ALP najmanje 6 meseci pre Dana 0 (randomizaciona poseta)

(ii) pozitivni titri antimitohondrijalnih antitela (AMA) (> 1/40 na testu imunofluorescencije ili M2-pozitivan enzimski vezani imunosorbentni test (ELISA) ili pozitivna PBC-specifična antinukleusna antitela

(iii) biopsija jetre u skladu sa PBC

− ALP ≥ 1.67x gornja granica normale (ULN)

− opciono, uzimanje UDCA najmanje 12 meseci (stabilna doza ≥ 6 meseci) pre skrining pregleda.

[0050] Elafibranor može da ima različite stabilne izomerne oblike.

[0051] Sinteza elafibranora može da se sprovede, na primer, kao što je opisano za jedinjenje 29 u WO2004/005233.

[0052] Elafibranor može da se formuliše u vidu farmaceutski prihvatljivih soli, koje su blago toksične ili netoksične soli dobijene iz organskih ili neorganskih baza ili kiselina elafibranora. Ove soli mogu da se dobiju tokom završne faze prečišćavanja jedinjenja ili inkorporiranjem soli u prethodno prečišćeno jedinjenje.

[0053] Farmaceutske kompozicije koje sadrže elafibranor za lečenje PBC mogu da sadrže jedan ili više ekscipijenasa ili nosača, prihvatljivih u farmaceutskom kontekstu (npr. slani rastvori, fiziološki rastvori, izotonični rastvori itd. kompatibilni sa farmaceutskom upotrebom i dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti). Ove kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa ili nosača izabranih između disperzanata, solubilizatora, stabilizatora, konzervanasa itd. Agensi ili nosači korisni za ove formulacije (tečne i/ili injektabilne i/ili čvrste) su posebno metilceluloza, hidroksimetilceluloza, karboksimetilceluloza, polisorbat 80, manitol, želatin, laktoza, biljna ulja, akacija, lipozomi itd. Ove kompozicije mogu da budu formulisane u obliku suspenzija za injekcije, gelova, ulja, pilula, supozitorija, praškova, želatinskih kapsula, kapsula, aerosola itd., eventualno pomoću galenskih oblika ili uređaja koji obezbeđuju produženo i/ili sporo oslobađanje. Za ovu vrstu formulacije, mogu se povoljno koristiti agensi kao što su celuloza, karbonati ili skrobovi.

[0054] Elafibranor može da se primenjuje u efikasnoj količini korišćenjem farmaceutske kompozicije kao što je gore definisano.

[0055] Elafibranor može da se primenjuje na različite načine i u različitim oblicima koji omogućavaju primenu navedenih jedinjenja u terapijski efikasnoj količini. Tako, na primer, može da se primenjuje sistematski, peroralno, parenteralno, inhalacijom ili injekcijom, kao što je na primer intravenski, intramuskularno, potkožno, transdermalno, intraarterijski itd. Oralna primena je preferencijalni put primene farmaceutskih kompozicija koje sadrže elafibranor za lečenje holestatske bolesti.

[0056] Učestalost i/ili dozu u odnosu na primenu može da prilagodi stručnjak u ovoj oblasti, u zavisnosti od pacijenta, patologije, oblika primene itd. Tipično, u opisu, elafibranor može da se primenjuje za lečenje holestatske bolesti u dozama koje variraju između 0.01 mg i 1 g po primeni, preferencijalno od 1 mg do 150 mg po primeni, a poželjnije od 70 mg do 130 mg. Prema ovom pronalasku, elafibranor može da se primenjuje za lečenje PBC u dozama koje variraju od 1 mg do 150 mg po primeni, a poželjnije od 70 mg do 130 mg. Primena može da se obavlja dnevno ili čak nekoliko puta dnevno, ako je potrebno. U posebnom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje jednom dnevno. U drugom posebnom primeru izvođenja, elafibranor se primenjuje jednom dnevno u dozi od 80 ili 120 mg.

[0057] U posebnom primeru izvođenja koje nije u skladu sa pronalaskom, opis se odnosi na upotrebu elafibranora za lečenje holestatske bolesti, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapijski aktivnim agensom. U posebnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na upotrebu elafibranora za lečenje PBC, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapijski aktivnim agensom. Drugi aktivni agens može konkretno da bude izabran od drugih antiholestatskih agenasa, kao što su UDCA ili OCA. Pronalazak se stoga takođe odnosi na kombinaciju elafibranora sa UDCA ili OCA. Pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju elafibranora sa antiholestatskim agensom. Drugi antiholestatski agensi uključuju, bez ograničenja:

− inhibitore apikalnog transportera žučnih kiselina zavisnog od natrijuma (ASBTi);

− žučne kiseline;

− inhibitore katepsina;

− CCR antagoniste;

− Inhibitore CD40;

− Inhibitore CD80;

− Dvostruke inhibitore NOX (NADPH oksidaze) 1 i 4;

− Agoniste farnezoid X receptora (FXR);

− Rekombinantni faktor rasta fibroblasta (FGF) 19;

− Inhibitore fraktalkinskog liganda;

− inhibitore kotransportera natrijuma i žučnih kiselina ileuma;

− Monoklonska antitela;

− PPAR alfa agoniste;

− PPAR gama agoniste;

− PPAR delta agoniste;

− PPAR alfa/gama agoniste;

− PPAR alfa/delta agoniste;

− PPAR gama/delta agoniste; i

− PPAR alfa/gama/delta agoniste ili PPARpan agoniste.

[0058] Ilustrativni inhibitori apikalnog transportera žučnih kiselina zavisnog od natrijuma uključuju, bez ograničenja, A-4250; voliksibat; maraliksibat ranije SHP-625; GSK-2330672; elobiksibat i CJ-14199.

[0059] Ilustrativne žučne kiseline uključuju, bez ograničenja, obetiholnu kiselinu i ursodiol (UDCA). Ilustrativni inhibitori katepsina uključuju, bez ograničenja, VBY-376; VBY-825; VBY-036; VBY-129; VBY-285; Org-219517; LY3000328; RG-7236 i BF/PC-18.

[0060] Ilustrativni CCR antagonisti uključuju, bez ograničenja, cenikrivirok (CCR2/5 antagonist); PG-092; RAP-310; INCB-10820; RAP-103; PF-04634817 i CCX-872.

[0061] Ilustrativni inhibitori CD40 uključuju, bez ograničenja, FFp-104; xl-050; DOM-0800; XmAb-5485; KGYY-15; FFP-106; TDI-0028 i ABI-793.

[0062] Ilustrativni inhibitori CD80 uključuju, bez ograničenja, RhuDex; FPT-155; ToleriMab; galiksimab; SCH-212394; IGM-001; ASP-2408 i SCH-204698.

[0063] Ilustrativni dvostruki inhibitori NOX (NADPH oksidaze) 1 i 4 uključuju, bez ograničenja, GKT-831 (ranije GKT137831) i GKT-901.

[0064] Ilustrativni agonisti farnezoid X receptora (FXR) uključuju, bez ograničenja, obetiholnu kiselinu; GS-9674; LJN-452; EDP-305; AKN-083; INT-767; GNF-5120; LY2562175; INV-33; NTX-023-1; EP-024297; Px-103 i SR-45023.

[0065] Ilustrativni rekombinanti faktora rasta fibroblasta 19 (FGF-19) uključuju, bez ograničenja, NGM-282.

[0066] Ilustrativni inhibitori fraktalkinskog liganda uključuju, bez ograničenja, E-6011 i KAN-0440567. Ilustrativni inhibitori kotransportera natrijuma i žučnih kiselina ileuma uključuju, bez ograničenja, A-4250; GSK-2330672; voliksibat; CJ -14199 i elobiksibat.

[0067] Ilustrativna monoklonska antitela uključuju, bez ograničenja, bertilimumab; NGM-313; mAb usmerena na IL-20; fresolimumab (antiTGFβ) ranije GC1008; timolumab, ranije BTT-1023; namacizumab; omalizumab; ranibizumab; bevacizumab; lebrikizumab; epratuzumab; felvizumab; matuzumab; monalizumab; reslizumab i inebilizumab.

[0068] Ilustrativni PPAR alfa agonisti uključuju, bez ograničenja, fenofibrat, ciprofibrat, pemafibrat, gemfibrozil, klofibrat, binifibrat, klinofibrat, klofibrinsku kiselinu, nikofibrat, pirifibrat, plafibrid, ronifibrat, teofibrat, tokofibrat i SR10171;

Ilustrativni PPAR gama agonisti uključuju, bez ograničenja, pioglitazon, deuterizovani pioglitazon, roziglitazon, efatutazon, ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 i ALL-4.

[0069] Ilustrativni PPAR delta agonisti uključuju, bez ograničenja, GW501516 (endurabol ili ({4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoksi}sirćetna kiselina)) ili MBX8025 (seladelpar ili {2-metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-[I,2,3]triazol-4-ilmetilsilfanil]-fenoksi}-sirćetna kiselina) ili GW0742 ([4-[[[2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-tiazolil]metil]tio]-2-metil fenoksi]sirćetna kiselina) ili L165041 ili HPP-593 ili NCP-1046.

[0070] Ilustrativni PPAR alfa/gama agonisti (takođe nazvani glitazari) uključuju, bez ograničenja, saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar i DSP-8658.

[0071] Pored elafibranora, ilustrativni PPAR alfa/delta agonisti uključuju, bez ograničenja, T913659.

[0072] Ilustrativni PPAR gama/delta agonisti uključuju, bez ograničenja, linolnu kiselinu (CLA) i T3D-959.

[0073] Ilustrativni PPAR alfa/gama/delta agonisti (ili „PPARpan agonisti“) uključuju, bez ograničenja, IVA337, TTA (tetradeciltiosirćetna kiselina), bavahinin, GW4148, GW9135, bezafibrat, lobeglitazon i CS038.

[0074] U sledećem primeru izvođenja koji nije u skladu sa pronalaskom, predmetni opis obezbeđuje elafibranor ili kombinaciju prema opisu, posebno u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži ovo jedinjenje, za upotrebu u postupcima za lečenje holestatske bolesti.

[0075] U još jednom primeru izvođenja koji nije u skladu sa pronalaskom, predmetni opis takođe obezbeđuje komplet za lečenje holestatske bolesti koji sadrži elafibranor, opciono u kombinaciji sa drugim antiholestatskim agensom kao što je gore opisano. U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje komplet za lečenje PBC koji sadrži elafibranor, opciono u kombinaciji sa drugim antiholestatskim agensom kao što je gore opisano. Pronalazak je dalje opisan uz pozivanje na sledeće neograničavajuće primere.

PRIMERI

Primer 1: Doziranje ALP i γGT (referentni primer)

[0076] Odrasli subjekti sa nealkoholnim steatohepatitisom (starosti 18-75 godina) lečeni su dozom od 80 mg i 120 mg elafibranora dnevno tokom 52 nedelje.

[0077] Ukupno 276 pacijenata sa NASH je randomizovano: 92 u placebo grupi, 93 u grupi lečenoj elafibranorom od 80 mg i 91 u grupi lečenoj elafibranorom od 120 mg. Dva pacijenta nisu primala lek koji se ispituje, a preostalih 274 pacijenta čine populaciju ITT – (sa namerom lečenja). Tokom studije odustala su 33 pacijenta (12%). Konačne biopsije jetre bile su dostupne kod 237 pacijenata (77, 82 i 78 pacijenata u grupi placebo, elafibranor 80 mg, odnosno elafibranor 120 mg).

[0078] Pacijenti su praćeni svaka 2 meseca kliničkim i laboratorijskim procenama.

[0079] Kod pacijenata lečenih obema dozama elafibranora (80 mg i 120 mg) poboljšani su rezultati testova funkcije jetre (ALT, γGT i alkalna fosfataza) i parametri lipida (trigliceridi, LDL-holesterol, HDL-holesterol).

[0080] Elafibranor je snizio alkalnu fosfatazu (videti sliku 1) i γ-glutamil transpeptidazu (videti sliku 2) na način zavisan od doze, što pokazuje potencijal elafibranora za lečenje holestatskih bolesti.

[0081] Blagotvorni efekti elafibranora na funkciju jetre dosledno su primećeni kod svih pacijenata lečenih 1 do 3 meseca sa 80 mg/dan elafibranora. Primećena su značajna smanjenja nivoa γGT i ALP u cirkulaciji, koja su dostigla i do -29% za γGT i -25% za ALP u grupama tretiranim elafibranorom u poređenju sa placebom. Pored toga, kod insulin-rezistentnih pacijenata, lečenje elafibranorom je izazvalo značajno smanjenje ALT (-20% u poređenju sa placebom), dok je nivo aspartat aminotransferaze (AST) ostao nepromenjen.

[0082] U programu faze 2a i 2b, elafibranor je konstantno pokazivao značajno smanjenje enzima jetre, posebno ALP. Smanjenje nivoa ALP je prepoznato kao posebno relevantan surogat marker za lečenje PBC i nedavno je korišćeno kao osnova za odobrenje OCA od strane FDA za ovu indikaciju.

[0083] Subjekti pokazuju poboljšanje bolesti zavisno od doze, što se vidi po smanjenju ALP i γGT.

Primer 2: Doziranje C4 (referentni primer)

[0084] Efekat elafibranora je dalje ispitan u odnosu na parametre koji su direktnije povezani sa holestatskim bolestima nego nivoi ALP i γGT. Stoga je ispitivano da li lečeni subjekti pokazuju smanjenje ukupnih žučnih kiselina u plazmi. Merenje serumskog 7α-hidroksi-4-holesten-3-ona (7α-HCO, ili 7αC4, ili C4) je metoda za praćenje enzimske aktivnosti hepatične holesterol 7αhidroksilaze, enzima koji ograničava brzinu i predstavlja glavni regulatorni enzim u sintezi žučnih kiselina. Dakle, smanjenje nivoa C4 odražava smanjenje ukupnih žučnih kiselina kod pacijenta.

[0085] Kod pacijenata sa NASH i visokim početnim nivoom ALP, elafibranor je oralno primenjivan u dozi od 80 mg ili 120 mg dnevno tokom 52 nedelje.

[0086] Ukupno 62 pacijenta sa NASH i visokim nivoima ALP su randomizovana: 23 u placebo grupi, 16 u grupi lečenoj elafibranorom od 80 mg i 23 u grupi lečenoj elafibranorom od 120 mg.

[0087] Nivoi prekursora žučnih kiselina su poboljšani kod pacijenata koji su primali obe doze elafibranora, na način zavisan od doze.

Primer 3: kliničko ispitivanje za PBC

[0088] Multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje faze 2 sprovedeno je kod pacijenata sa primarnim bilijarnim holangitisom i neadekvatnim odgovorom na ursodeoksiholnu kiselinu kako bi se procenila efikasnost i bezbednost lečenja elafibranorom koji se daje oralno (80 mg dnevno i 120 mg dnevno) tokom 12 nedelja.

Primarni ciljevi

[0089] Primarni cilj je upoređivanje efekta dnevne oralne primene elafibranora 80 mg i 120 mg na promene serumske alkalne fosfataze (ALP) sa efektom placeba kod pacijenata sa PBC i neadekvatnim odgovorom na ursodeoksiholnu kiselinu (UDCA).

Sekundarni ciljevi

[0090] Sekundarni ciljevi su:

− da se proceni odgovor na lečenje na osnovu kombinovanih ishoda:

• ALP < 1.67x gornja granica normale (ULN) i ukupni bilirubin u granicama normale i smanjenje ALP > 15%

• ALP < 2x ULN i ukupni bilirubin u granicama normale i smanjenje ALP > 40%

− da se proceni odgovor prema:

• skali kriterijuma Paris I, Paris II, Toronto I, Toronto II, skoru rizika UK PBC

− da se proceni odgovor na osnovu procenta pacijenata kod kojih je ALP normalizovana − da se proceni odgovor na osnovu procenta pacijenata kod kojih je albumin normalizovan − da se proceni odgovor na osnovu procenta pacijenata kod kojih je bilirubin normalizovan − da se proceni promena u odnosu na početne vrednosti kod AST, γGT, 5'-nukleotidaze, ukupnog bilirubina, konjugovanog bilirubina, ALT, albumina

− da se proceni promena u odnosu na početne vrednosti kod parametara lipida

− da se proceni promena u odnosu na početne vrednosti kod žučnih kiselina: CDCA, holne kiseline, litoholne kiseline, DCA

− da se proceni promena u odnosu na početnu vrednost kod C4, FGF19

− da se proceni promena u odnosu na početnu vrednost kod IgM

− da se proceni promena u odnosu na početne vrednosti u:

• 5D-skali svraba

• PBC 40 QOL

• VAS

− da se proceni podnošljivost i bezbednost elafibranora kod pacijenata sa PBC

− da se proceni farmakokinetika (PK) elafibranora 80 mg i 120 mg i njegovog glavnog metabolita kod pacijenata sa PBC i da se istraži odnos između izloženosti i odgovora.

Kriterijumi uključivanja

[0091]

1. Neophodno je da bude dat pisani informisani pristanak (IC)

2. Muškarci ili žene od 18 do 75 godina

3. Definitivna ili verovatna dijagnoza PBC, dokazano prisustvom najmanje 2 od sledeća 3 dijagnostička faktora:

• Istorija povišenih nivoa ALP najmanje 6 meseci pre Dana 0 (randomizaciona poseta)

• Pozitivni titri antimitohondrijalnih antitela (AMA) (> 1/40 na testu imunofluorescencije ili M2-pozitivan enzimski vezani imunosorbentni test (ELISA) ili pozitivna PBC-specifična antinukleusna antitela

• Biopsija jetre u skladu sa PBC

4. ALP ≥ 1.67x gornja granica normale (ULN)

5. Uzimanje UDCA najmanje 12 meseci (stabilna doza ≥ 6 meseci) pre skrining pregleda 6. Kontracepcija: Neophodno je da žene koje učestvuju u ovoj studiji nemaju reproduktivni potencijal ili da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom celog trajanja studije i 1 mesec nakon završetka lečenja, kao što je opisano u nastavku:

a) Prestanak menstruacije tokom najmanje 12 meseci zbog otkazivanja jajnika

b) Hirurška sterilizacija kao što je bilateralna ooforektomija, histerektomija ili medicinski dokumentovana insuficijencija jajnika

c) Ako to zahtevaju lokalni propisi IRB i/ili nacionalni zakoni, seksualna apstinencija se može smatrati adekvatnom (pouzdanost seksualne apstinencije treba proceniti u odnosu na trajanje kliničkog ispitivanja i preferirani i uobičajeni način života subjekta)

d) Korišćenje visoko efikasne nehormonske metode kontracepcije (bilateralna okluzija jajovoda, vazektomija partnera ili intrauterini uložak)

e) Dvostruka kontracepcija sa barijernom i visoko efikasnom hormonskom metodom kontracepcije (oralna, intravaginalna ili transdermalna kombinovana estrogensko-progestogenska hormonska kontracepcija povezana sa inhibicijom ovulacije, oralna, injektabilna ili implantabilna hormonska kontracepcija samo sa progestogenom povezana sa inhibicijom ovulacije ili intrauterini sistem koji oslobađa hormone). Hormonska kontracepcija mora se započeti najmanje mesec dana pre randomizacije.

7. Neophodna je saglasnost sa pridržavanjem protokola ispitivanja.

Kriterijumi isključivanja:

[0092]

1. Istorija ili prisustvo drugih pratećih bolesti jetre, uključujući:

• Infekciju virusom hepatitisa B ili C (HCV, HBV)

• Alkoholnu bolest jetre

• Definitivnu autoimunu bolest jetre ili paralelni hepatitis

• Gilbertov sindrom (zbog nemogućnosti tumačenja nivoa bilirubina)

• Poznatu istoriju nedostatka alfa-1 antitripsina

2. Značajna bolest bubrega, uključujući nefritični sindrom, hronično oboljenje bubrega (definisanu kao pacijenti sa markerima oštećenja bubrega ili procenjenom brzinom glomerularne filtracije [eGFR] manjom od 60 ml/min/1.73 m2).

3. Pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre (definisano kao Child-Pugh B/C) 4. Broj trombocita <150 x 103/mikrolitar

5. Albumin <3.5 g/dl

6. Prisustvo kliničkih komplikacija PBC ili klinički značajne dekompenzacije jetre, uključujući:

• Istoriju transplantacije jetre, trenutno prisustvo na listi za transplantaciju jetre ili trenutni rezultat po modelu za terminalnu fazu bolesti jetre (MELD) ≥ 15

• Pacijente sa cirozom/portalnom hipertenzijom i komplikacijama (ili znacima i simptomima ciroze/portalne hipertenzije), uključujući poznate ezofagusne varikozitete, slabo kontrolisan ili ascites rezistentan na diuretike, istoriju varikoznog krvarenja ili povezanih intervencija (npr. postavljanje varikoznih prstenova ili transjugularnih intrahepatičnih portosistemskih šantova [TIPS]), i hepatičnu encefalopatiju, istoriju ili trenutno prisustvo spontanog bakterijskog peritonitisa, hepatocelularni karcinom

• Hepatorenalni sindrom (tip I ili II) ili skrining serumskog kreatinina > 2 mg/dl (178 µmol/l)

7. Zabranjena je upotreba sledećih lekova, kako je navedeno u nastavku:

• 2 meseca pre skrininga i tokom ispitivanja (do poslednje posete u studiji): fibrati ili obetiholna kiselina, glitazoni

• 3 meseca pre skrininga i tokom ispitivanja (do poslednje posete u studiji):

azatioprin, kolhicin, ciklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil, pentoksifilin; budezonid i drugi sistemski kortikosteroidi; i potencijalno hepatotoksični lekovi (uključujući α-metil-dopu, natrijum valproičnu kiselinu, izoniazid ili nitrofurantoin)

• 12 meseci pre posete za uključivanje i tokom ispitivanja (do poslednje posete u studiji): antitela ili imunoterapija usmerena protiv interleukina ili drugih citokina ili hemokina

8. Kod žena: poznata trudnoća, ili pozitivan test na trudnoću u urinu (potvrđen pozitivnim testom na trudnoću u serumu), ili dojenje

9. Poznata istorija infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV)

10. Poznata preosetljivost na ispitivani proizvod ili bilo koji od ekscipijenasa njegove formulacije

Randomizacija

[0093] Pacijenti koji ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje su nasumično raspoređeni u odnosu 1:1:1 u jednu od sledećih grupa:

− Elafibranor 80 mg

− Elafibranor 120 mg

− Placebo

[0094] Koristiće se centralni sistem randomizacije (interaktivni sistem govornog/mrežnog odgovora [IVRS/IWRS]).

Primarni ishod

[0095] Primarni ishod je relativna promena serumske ALP od početne vrednosti do kraja lečenja u svakoj grupi koja je primala elafibranor, u poređenju sa placebom.

Sekundarni ishod

[0096]

− Stopa odgovora u grupama sa elafibranorom 80 mg i 120 mg i placebom, gde je odgovor definisan kao vrednost ALP niža od 1.67x ULN i ukupni bilirubin u granicama normale i smanjenje ALP > 15%.

− Stopa odgovora u grupama sa elafibranorom 80 mg i 120 mg i placebom, gde je odgovor definisan kao vrednost ALP niža od 2x ULN i ukupni bilirubin u granicama normale i smanjenje ALP > 40%

− Stopa odgovora prema kriterijumu Paris I, Paris II, Toronto I, Toronto II, skoru rizika UK PBC

− Stope odgovora za alkalnu fosfatazu jednake smanjuju od 10%, 20% i 40%

− Stopa odgovora u grupama sa elafibranorom 80 mg i 120 mg i placebom, gde je odgovor definisan kao procenat pacijenata sa normalizovanom ALP na kraju lečenja

− Stopa odgovora u grupama sa elafibranorom 80 mg i 120 mg i placebom, gde je odgovor definisan kao procenat pacijenata sa normalizovanim bilirubinom na kraju lečenja

− Stopa odgovora u grupama sa elafibranorom 80 mg i 120 mg i placebom, gde je odgovor definisan kao procenat pacijenata sa normalizovanim albuminom na kraju lečenja

− Promene u odnosu na početnu vrednost u sledećem:

o Gama-glutamil transferaza (γGT)

o Alanin aminotransferaza (ALT)

o Aspartat aminotransferaza (AST)

o 5'-nukleotidaza

o Bilirubin (ukupni i konjugovani)

o Albumin

o ukupni holesterol, LDL-hol, HDL-hol, trigliceridi

o Žučne kiseline: CDCA, holna kiselina, litoholna kiselina, DCA

o C4, FGF19

o IgM

o Kvalitet života: PBC 40 QOL

o Svrab: 5-D upitnik za svrab i vizuelna analogna skala (VAS)

o Biomarkeri upale i fibroze jetre: TNF-α, TGF-β, IL-6, CK-18 i lizofosfatidna kiselina

− Koncentracije elafibranora i njegovog glavnog metabolita u plazmi i odnos između izloženosti i odgovora

− Neželjeni događaji (AE)

− Kardiovaskularni parametri (12-kanalni EKG, srčana frekvencija, krvni pritisak)

− Hematološki i bezbednosni parametri

[0097] Očekuje se da će elafibranor izazvati značajno smanjenje serumske ALP u odnosu na početnu vrednost do kraja lečenja, u poređenju sa placebom. Pored toga, očekuje se da će elafibranor izazvati značajno poboljšanje u najmanje jednom od sekundarnih ishoda.

REFERENCE

[0098]

Ali A, Byrne T, Lindor K (2015) Orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis: challenges and progress. Orphan Drugs: Research and Reviews 2015: 83-97

Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, Invernizzi P, Jones DE, Lindor K, Ma X, Mackay IR, Pares A, Tanaka A, Vierling JM, Poupon R (2015) Changing nomenclature for PBC: from 'cirrhosis' to 'cholangitis'. Gut 64: 1671-1672

Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY (2012) Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review. J Hepatol 56: 1181-1188

Ghonem NS, Assis DN, Boyer JL (2015) Fibrates and cholestasis. Hepatology 62: 635-643

Lens S, Leoz M, Nazal L, Bruguera M, Pares A (2014) Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid. Liver Int 34: 197-203

Purohit T, Cappell MS (2015) Primary biliary cirrhosis: Pathophysiology, clinical presentation and therapy. World J Hepatol 7: 926-941

Boursier J, Abdelmalek M, Caldwell S, Drenth J, Anstee QM, Hum D, Hanf R, Roudot A, Megnien S, Staels B, Sanyal A (2016) Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-alpha and -delta, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening. Gastroenterology 150: 1147-1159 e1145

Reshetnyak VI (2015) Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria for its diagnosis. World J Gastroenterol 21: 7683-7708

Zetterman R (2015) Finding the Patient With Primary Biliary Cirrhosis. Medscape, News & Perspective available online on 14/03/2016

Claims (4)

Patentni zahtevi

1. Elafibranor, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u dozi koja varira između 1 mg i 150 mg po primeni, za upotrebu u lečenju primarnog bilijarnog holangitisa (PBC).

2. Elafibranor za upotrebu prema zahtevu 1, za primenu u dozi koja varira od 70 mg do 130 mg po primeni.

3. Elafibranor za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, u obliku farmaceutske kompozicije.

4. Elafibranor za upotrebu prema zahtevu 3, gde je navedena kompozicija formulisana u obliku suspenzija za injekcije, gelova, ulja, pilula, supozitorija, praškova, želatinskih kapsula, kapsula, aerosola ili pomoću galenskih oblika ili uređaja koji obezbeđuju produženo i/ili sporo oslobađanje.