JP2023513670A - エラフィブラノールを用いた原発性胆汁性胆管炎の治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は、PBCに関連する少なくとも1つの有害事象を誘発及び/又は悪化させることなく原発性胆汁性胆管炎(PBC)を治療するための使用のための、エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
Description
原発性胆汁性胆管炎(PBC)は、自己免疫病因のまれな慢性進行性肝疾患であり、肝内胆管の損傷を特徴とし、未治療の患者では、患者が肝移植を受けない限り肝線維症、肝硬変、肝代償不全、及び死亡へと進行し得る。PBCは女性と男性に不均衡に影響を及ぼし(約10:1)、通常は40歳～60歳の患者で診断される。ヨーロッパ、北アメリカ、アジア、及びオーストラリアでは、PBCの発生率及び有病率はそれぞれ10万人当り0.33～5.8、及び10万人当り1.91～40.2の範囲であると報告されている。
新たに診断された症例の60%超は無症候性である。無症候性の患者の大多数は10年以内に症候性になる。PBCの最も一般的な症状は、倦怠感及び掻痒症である(Crosignani Aら、Clinical features and management of primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol. 2008;14(21):3313～3327)。これらの症状の根底にあるメカニズムは十分に解明されておらず、病期又は臨床転帰とも相関していない。
PBCは、肝移植の主要な適応症の1つである。従って、その希少性にもかかわらず、PBCは西欧諸国における罹患率の重要な原因であり続けている。PBCは、肝細胞癌の重要な危険因子としても特定されている。
PBCは、肝臓の胆汁の流れの進行性障害を伴う、胆管の自己免疫破壊によって引き起こされる胆汁鬱滞を特徴とする。これにより、肝臓に毒性のある肝細胞胆汁酸濃度が上昇する。このような肝細胞損傷は、血清アルカリホスファターゼ(ALP)レベルの異常な上昇を早期に引き起こす局所炎症反応に関連している。実際、ALPレベルの上昇は、正常レベルに関連するリスクよりも2.0～2.5倍高い肝移植又は死亡のリスクに関連している。疾患進行の後半に発生する異常に上昇したビリルビンレベルもまた、転帰の強力な予測因子であり、肝移植又は死亡のリスクは正常レベルに関連するリスクの5.1～10.7倍であった。
PBCの患者を治療するために承認された薬物は、ウルソデオキシコール酸(UDCA)、及び更に最近ではOcaliva(登録商標)(オベチコール酸、OCA)だけである。
UDCA(ウルソデオキシコール酸)は、ALP及びビリルビンのレベルを改善し、組織学的進行を遅らせ、それによって肝移植無しでの生存を増大させることが示されている。しかし、UDCA治療を受けた患者の最大40%は、最適な反応を示してはいない(Ali AHら、Orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis: challenges and progress. Orphan Drugs: Research and Reviews. 2015;5:83～97)。ALPは、現在治療を受けているか、又はUDCAに不耐性の患者の最大70%で上昇したままであることが示されている(Lammers WJら、Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology. 2014; 147(6):1338～1349)。そのような患者は、疾患進行及び長期的で有害な臨床転帰のリスクに曝されたままである。現在、UDCA治療を受けた患者の44%が15年間にわたって肝移植又は死亡へと進行している。
ALPを低下させることが示されているオベチコール酸(OCA)は、UDCAに耐えられない成人における単剤療法として、又はUDCAへの反応が不十分な成人ではUDCAとの併用において、PBCの治療のための第二選択療法として、最近幾つかの国で承認されている。ALPレベルの低下は、PBCの治療に特に関連する代理マーカーとして認識されており、最近、この適応症におけるOCAの条件付き市場承認の基礎として使用された。
しかし、OCAでは重度の掻痒症が報告されており(Nevens Fら、A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis. N Engl J Med. 2016;375(7):631～643)、また生存又は疾患関連症状の改善は未だ確立されていない。
利用可能な現在の治療オプションでの有効性及び忍容性の問題を考慮すると、治療の副次的効果を誘発又は悪化させることなくPBCの治療を可能にする、PBCの患者の治療オプションに対するニーズは満たされていない。
エラフィブラノール(2-(2,6-ジメチル-4-{3-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-3-オキソプロペン-1-イル}フェノキシ)-2-メチルプロパン酸)は、非アルコール性脂肪性肝炎を治療するためのピボタル第III相試験で現在試験されている薬である。エラフィブラノールはまた、PBCを治療するための第II相試験でも評価された。PBCに対する第II相の結果は、血清ALPのベースラインからエンドポイントまでの平均相対変化(%)が、エラフィブラノール80mg治療群では-48.3%、エラフィブラノール120mg治療群では-40.6%、プラセボでは3.2%であることを示している。血清ALPのベースラインからの絶対変化は、エンドポイントにおいて、エラフィブラノール80mg治療群及びエラフィブラノール120mg治療群の両方について、プラセボとは統計的有意に異なっていた(p<0.001)。
こうして、エラフィブラノールによる治療は、プラセボと比較した場合に、血漿ALPレベルにおいて、ベースラインからの一貫した、統計的に有意な減少をもたらした。更に、エラフィブラノールは安全であり、患者の忍容性も良好である。
Crosignani Aら、Clinical features and management of primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol. 2008;14(21):3313～3327
Ali AHら、Orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis: challenges and progress. Orphan Drugs: Research and Reviews. 2015;5:83～97
Lammers WJら、Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology. 2014; 147(6):1338～1349
Nevens Fら、A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis. N Engl J Med. 2016;375(7):631～643
Elman Sら、The 5-D itch scale: a new measure of pruritus. Br J Dermatol. 2010;162(3):587～593
Reich Aら、Visual analogue scale: evaluation of the instrument for the assessment of pruritus. Acta Derm Venereol. 2012;92(5):497～501
従って、本発明は、PBCに関連する少なくとも1つの有害事象を誘発及び/又は悪化させることなくPBCを治療するための使用のための、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの医薬塩、及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態において、有害事象は掻痒症である。
本発明は更に、掻痒症を伴うPBCを有する対象におけるPBCの治療のための方法における使用のための、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの医薬塩、及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、掻痒症を伴うPBCを有する対象における掻痒症を誘発及び/又は悪化させることのないPBCの治療のための方法における使用のための、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの医薬塩、及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、PBCを有する対象におけるPBCの治療のための、及び掻痒症の強度又は重症度の低減のための方法における使用のための、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの医薬塩、及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、それを必要とする対象における、PBCに関連する少なくとも1つの有害事象を誘発及び/又は悪化させることのないPBCの治療のための方法であって、前記対象に、治療有効量のエラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。特定の実施形態において、有害事象は掻痒症である。
本発明は更に、掻痒症を伴うPBCを有する対象におけるPBCの治療のための方法であって、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの医薬塩、及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される治療有効量の化合物を、前記対象に投与する工程を含む方法に関する。
本発明はまた、掻痒症を伴うPBCを有する対象における、掻痒症を誘発及び/又は悪化させることのないPBCの治療のための方法であって、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの医薬塩、及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される治療有効量の化合物を、前記対象に投与する工程を含む方法に関する。
本発明はまた、PBCを有する対象における、PBCの治療のための及び掻痒症の強度又は重症度の低減のための方法であって、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの医薬塩、及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される治療有効量の化合物を、前記対象に投与する工程を含む方法に関する。
エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化されてよい。特定の実施形態において、エラフィブラノール又はその医薬塩は、医薬組成物として製剤化される。
本発明で使用される医薬組成物は、医薬的な文脈内において許容可能な1つ又は幾つかの賦形剤又はビヒクル(例えば、医薬用途と適合性があり、当業者に周知の生理食塩水、生理学的溶液、等張液等)を含むことができる。この組成物はまた、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等から選択される1つ又は複数の薬剤又はビヒクルを含むことができる。これらの製剤(液剤及び/又は注射剤及び/又は固体)に有用な薬剤又はビヒクルは、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシア、リポソーム等である。エラフィブラノール又はGFT1007は、経腸又は非経口投与用に製剤化することができる。例えば、エラフィブラノール又はGFT1007は、経口、血管内(例えば、静脈内又は動脈内)、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮又は経鼻投与のために製剤化することができる。医薬組成物は、固体又は液体の剤形であることができる。例示的な製剤には、注射可能な懸濁液剤、又は経口摂取用の懸濁液剤、ゲル剤、油剤、丸剤、錠剤、坐剤、散剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤、又は持続性放出及び/若しくは徐放のためのガレヌス形態の手段が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の幾つかの実施形態では、エラフィブラノールの活性代謝物であるGFT1007が使用される。GFT1007は、2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸である。その特性及び合成はPCT出願WO2007/147879に記載されており、そこでは化合物1と称される。
本発明によれば、本発明の医薬組成物は、エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩の立体異性体を含み得る。
立体異性体は、結合した原子の分子式及び配列が同じであるが、空間内の原子の3D次元の向きが異なる異性体化合物である。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、シス-トランス及びE-Z異性体、配座異性体、及び互変異性体が含まれる。
エラフィブラノール又はGFT1007は、薬学的に許容される塩、特に医薬用途に適合する酸塩又は塩基塩として製剤化することができる。本明細書において実施されるエラフィブラノール又はGFT1007の塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終精製工程中に、又は以前に精製された化合物に塩を組み込むことによって得ることができる。
特に、「薬学的に許容される塩」には、無機酸塩並びに有機酸塩が含まれる。対イオンは以下の非網羅的な一覧:アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、tert-ブチルアミン(エルブミン)、水酸化カルシウム、水酸化コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2'-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、エポラミン(1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン)、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン(2-アミノエタノール)、エチレンジアミン、グリシン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、水酸化マグネシウム、メグルミン(N-メチル-グルカミン)、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2',2"-ニトリロ-トリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、特に、トロメタミン、カリウム、ナトリウム、ベネタミン、ベンザチン、L-アルギニン、エタノールアミン、メグルミン、グリシン、エルブミン、L-リジン、エポラミン、コリン、好ましくはトロメタミン、カリウム、ナトリウム、ベネタミン、ベンザチン、L-アルギニン、より好ましくはトロメタミン、カリウム、ナトリウム、L-アルギニン、より具体的にはトロメタミンから選択することができる。
特定の実施形態において、本発明は、アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、tert-ブチルアミン(エルブミン)、カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2'-イミノビス(エタノール)、ジエチルアミン、エポラミン(1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン)、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン(2-アミノエタノール)、エチレンジアミン、グリシン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、マグネシウム、メグルミン(N-メチル-グルカミン)、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2',2"-ニトリロ-トリス(エタノール))、トロメタミン又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の亜鉛塩を実施する。更なる特定の実施形態において、エラフィブラノール又はGFT1007の塩は、エラフィブラノール又はGFT1007のトロメタミン、カリウム、ナトリウム、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、エタノールアミン、メグルミン、グリシン、エルブミン、L-リジン、コリン、エポラミン、マグネシウム、又は2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オールの塩から選択される。
本明細書で使用するとき、「治療有効量」の用語は、PBC及びその有害事象の1つを予防、除去又は低減するエラフィブラノール又はGFT1007の量、特にPBC及び掻痒症を予防、除去又は低減するエラフィブラノール又はGFT1007の量を指す。特に、エラフィブラノール又はGFT1007の医薬塩の量は、この医薬塩中のエラフィブラノール又はGFT1007の遊離形態の量として意図されている。
投与すべき量は、当業者によって適合させることができる。特に、用量及び投与レジメンは、治療されるPBC及び/又は掻痒症の病期及び重症度、並びに治療される対象の体重、年齢及び全体的な健康状態、並びに医師の判断の関数であり得る。
特定の実施形態において、エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩は、投与あたり10mg～200mgの間、好ましくは投与あたり80mg～120mgの間の範囲である用量で投与される。更なる特定の実施形態において、エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩は、投与あたり80mgの用量で投与される。別の特定の実施形態において、エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩は、投与あたり120mgの用量で投与される。
更に別の実施形態において、エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物は経口投与される。好ましくは、エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物は、1日1回経口投与される。
一実施形態によれば、医薬組成物は、錠剤のような固体剤形である。更なる特定の実施形態において、前記錠剤は、10mg～200mgの間のエラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩、例えば、80mg～120mgの間のエラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の医薬塩を含む。例えば、錠剤は、80mgのエラフィブラノール若しくはGFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の医薬塩、又は120mgのエラフィブラノール若しくはGFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の医薬塩を含み得る。
更に別の実施形態では、80mgのエラフィブラノール又はGFT1007を含む錠剤は、1日1回経口投与される。
更に別の実施形態では、120mgのエラフィブラノール又はGFT1007を含む錠剤は、1日1回経口投与される。
上記の全ての実施形態の特定の変形例において、化合物は、エラフィブラノール又はその薬学的に許容される塩である。上記の全ての実施形態の更に別の特定の変形例では、化合物はエラフィブラノールである。
(実施例1)
登録
研究は、成人PBC集団におけるプラセボと比較して、1日用量80mg又は120mgのエラフィブラノールの有効性及び安全性を評価するために設計された、第2相二重盲検ランダム化並行群間プラセボ対照試験であった。この研究では、約45人の対象を1:1:1の比率で3つの治療群(エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、又はプラセボ)にランダム化するように企画された。
登録
研究は、成人PBC集団におけるプラセボと比較して、1日用量80mg又は120mgのエラフィブラノールの有効性及び安全性を評価するために設計された、第2相二重盲検ランダム化並行群間プラセボ対照試験であった。この研究では、約45人の対象を1:1:1の比率で3つの治療群(エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、又はプラセボ)にランダム化するように企画された。
研究に参加するために、全ての対象は次の基準を全て満たさなければならない。
- 18～75歳の男性又は女性であったこと。
- 以下の3つの診断因子のうち少なくとも2つの存在により、明確又は可能性のあるPBC診断が示されたこと。
・少なくとも6か月間のALPレベル上昇の履歴
・陽性の抗ミトコンドリア抗体価(免疫蛍光抗体法で>1/40、又は酵素結合免疫吸着測定法によって抗炎症性マクロファージ陽性)、又は陽性のPBC特異的抗核抗体
・PBCと一致する肝生検
- ALP≧1.67×(通常の上限-女性の場合は104U/L)
- スクリーニング来院の前に、少なくとも12か月間(6か月以上の安定した用量)UDCAを投与されたこと。
- 18～75歳の男性又は女性であったこと。
- 以下の3つの診断因子のうち少なくとも2つの存在により、明確又は可能性のあるPBC診断が示されたこと。
・少なくとも6か月間のALPレベル上昇の履歴
・陽性の抗ミトコンドリア抗体価(免疫蛍光抗体法で>1/40、又は酵素結合免疫吸着測定法によって抗炎症性マクロファージ陽性)、又は陽性のPBC特異的抗核抗体
・PBCと一致する肝生検
- ALP≧1.67×(通常の上限-女性の場合は104U/L)
- スクリーニング来院の前に、少なくとも12か月間(6か月以上の安定した用量)UDCAを投与されたこと。
更に、研究への登録について適格であるために、いずれの対象についても以下の基準は適用できなかった。
- 以下を含む他の付随する肝疾患の病歴又は存在があったこと:
- スクリーニングで陽性のB型肝炎表面抗原(HBsAg)
- 陽性のC型肝炎ウイルス(HCV)RNA
- アルコール性肝疾患
- 原発性硬化性胆管炎
- 明確な自己免疫性肝炎(AIH)、又は「AIH-PBCオーバーラップ症候群」
- 生検で非アルコール性脂肪性肝炎が確認されたこと
- アルファ-1アンチトリプシン欠乏症又は下記の他の代謝形態の既往歴
- 慢性肝疾患
- ジルベール症候群
- 以下を含む他の付随する肝疾患の病歴又は存在があったこと:
- スクリーニングで陽性のB型肝炎表面抗原(HBsAg)
- 陽性のC型肝炎ウイルス(HCV)RNA
- アルコール性肝疾患
- 原発性硬化性胆管炎
- 明確な自己免疫性肝炎(AIH)、又は「AIH-PBCオーバーラップ症候群」
- 生検で非アルコール性脂肪性肝炎が確認されたこと
- アルファ-1アンチトリプシン欠乏症又は下記の他の代謝形態の既往歴
- 慢性肝疾患
- ジルベール症候群
対象の参加は最長20週間と予定された。研究は、スクリーニング期間、治療期間、及びフォローアップ期間の3つの期間で構成された。スクリーニング期間(-4週目から-1週目)は、12週間の二重盲検治療期間の前に行われた。
研究エントリー時の平均年齢は59.1歳であり、最低40歳、最高74歳であった。性別は不均衡で、95.6%が女性であった。対象の大多数は白人(97.8%)であり、ヒスパニック又はラテン系(77.8%)ではなかった。ベースラインでの平均BMIは26.9kg/m2(最小19.1kg/m2、最大39.7kg/m2)であった。女性の対象のうち、11.1%は出産の可能性があった。残りの女性対象は閉経後(78.9%)又は外科的不妊(21.1%)であった。3つの治療グループは、臨床PBC集団での代表的な同様の人口統計学的特徴及びベースライン特徴を有していた。
(実施例2)
エンドポイント
PBCの対象において、用量80mg及び120mgのエラフィブラノールの1日1回の経口投与の忍容性及び安全性を、以下のようにして評価した。
・身体検査
・バイタルサイン
・病歴
・ECG
・血液学的パラメーター
・肝臓マーカー
・他の生化学的安全性パラメーター
エンドポイント
PBCの対象において、用量80mg及び120mgのエラフィブラノールの1日1回の経口投与の忍容性及び安全性を、以下のようにして評価した。
・身体検査
・バイタルサイン
・病歴
・ECG
・血液学的パラメーター
・肝臓マーカー
・他の生化学的安全性パラメーター
ALPレベルの低下は、PBCの治療に特に関連する代理マーカーとして認識されている。従って、研究の主要エンドポイントは、プラセボと比較した血清ALPレベルのベースラインからの相対変化に関して、エラフィブラノール80mg又は120mgの有効性を評価することである。
掻痒症がPBCの対象における顕著な有害事象であることを考慮して、掻痒症の評価も考慮された。より具体的には、掻痒症のベースラインからの変化(5D痒みスケール(程度、持続時間、方向[改善又は悪化]、障害[日常活動への影響]、及び痒みの分布を測定する)、及び掻痒症の視覚的アナログスケール(VAS)による)である。
5D痒みスケールは、慢性掻痒症の患者で経時変化を検出するために検証された、信頼性の高い多次元の痒みの尺度である(Elman Sら、The 5-D itch scale: a new measure of pruritus. Br J Dermatol. 2010;162(3):587～593.)。VASは、掻痒症を評価するための信頼できる検証済みの方法である(Reich Aら、Visual analogue scale: evaluation of the instrument for the assessment of pruritus. Acta Derm Venereol. 2012;92(5):497～501)。
(実施例3)
使用した薬物
エラフィブラノール(2-(2,6-ジメチル-4-{3-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-3-オキソプロペン-1-イル}フェノキシ)-2-メチルプロパン酸)は、印字のない白色ないしオフホワイトの丸型のコーティング錠80mg又は120mgとして供給された。
使用した薬物
エラフィブラノール(2-(2,6-ジメチル-4-{3-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-3-オキソプロペン-1-イル}フェノキシ)-2-メチルプロパン酸)は、印字のない白色ないしオフホワイトの丸型のコーティング錠80mg又は120mgとして供給された。
エラフィブラノール80mg又は120mgに合わせた2つのプラセボ錠剤(それぞれ対応する実薬錠剤と同じサイズのもの)が、印字のない白色ないしオフホワイトの丸型のコーティング錠として提供された。プラセボ錠剤は、実薬製剤と同じ賦形剤及びラクトース一水和物(有効成分の代わりに使用されたもの)を含有していた。
(実施例4)
ALPレベルに対する結果
血清ALPのベースラインからエンドポイントまでの平均相対変化(%)は、エラフィブラノール80mg治療群で-48.3%、エラフィブラノール120mg治療群で-40.6%、及びプラセボで3.2%であった。
ALPレベルに対する結果
血清ALPのベースラインからエンドポイントまでの平均相対変化(%)は、エラフィブラノール80mg治療群で-48.3%、エラフィブラノール120mg治療群で-40.6%、及びプラセボで3.2%であった。
ベースラインALPを共変量として用いたノンパラメトリックランダム化ベースのANCOVAを使用して実施した主要有効性分析において、各用量はプラセボと比較して統計的に有意な治療効果を示した(p<0.001)。治療効果の推定値は、エラフィブラノール80mg治療群で-52.0%(95%CI[-62.5;-41.5])、及びエラフィブラノール120mg治療群で-43.9%(95%CI[-55.7;-32.1])であった(図1)。
ベースラインALPを共変量として用いたANCOVAを使用して実施した主要有効性補助分析は、主要有効性分析と一致した。治療効果の推定値は、エラフィブラノール80mg治療群で-51.4%(95%CI[-63.3;-39.5])、及びエラフィブラノール120mg治療群で-43.9%(95%CI[-55.8;-31.9])であった(図1)。
ベースラインから12週目までの平均(95%CI)ALP値を、治療群ごとに図2に示す。エラフィブラノール80mg及び120mgの両方の治療群は、12週間の研究にわたって、平均ALP値の低下を示した。
ベースラインから12週目までのALP値の平均(95%CI)相対変化(%)を、治療群ごとに図3に示す。ベースラインからの平均相対変化(%)は、2週目から始まり12週目まで続く、エラフィブラノール80mg治療群及び120mg治療群のALP値の経時的減少を示している。
血清ALPのベースラインからの相対変化は、エラフィブラノール80mg治療群とエラフィブラノール120mg治療群の両方について、エンドポイントにおいてプラセボとは統計的に有意に異なっていた。
(実施例5)
掻痒症の変化(5D痒みスケール及びVASによる)
掻痒症スコア値及びベースラインからの絶対変化は、5D痒みスケールの各ドメイン(持続時間、程度、方向、障害、及び分布)について、並びに対象ごと及び来院ごとのVASについて提供される。このリストでは、ベースライン値及びエンドポイント値にフラグが付されている。各来院時の合計スコアもこのリストにまとめられている。
掻痒症の変化(5D痒みスケール及びVASによる)
掻痒症スコア値及びベースラインからの絶対変化は、5D痒みスケールの各ドメイン(持続時間、程度、方向、障害、及び分布)について、並びに対象ごと及び来院ごとのVASについて提供される。このリストでは、ベースライン値及びエンドポイント値にフラグが付されている。各来院時の合計スコアもこのリストにまとめられている。
掻痒症スコア値の要約、掻痒症スコア値における絶対変化、並びに5D痒みスケール(持続時間、程度、方向、障害、及び分布)及びVASの掻痒症スコア値における相対変化を評価した。掻痒症VASのベースラインからエンドポイントまでの相対変化の中央値は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボ治療群で、それぞれ-23.7%、-49.5%、及び-7.1%であった(図4)。
ベースラインから12週目までの掻痒症VASにおける相対変化の中央値(%)を、治療群ごとに図5に示す。エラフィブラノール80mg及びエラフィブラノール120mgの両方の治療群は、早くも2週目にVAS中央値の低下を示した。
(実施例6)
生活の質のベースラインからの絶対変化及び相対変化(PBC-40質問票を使用)
掻痒症(痒み)ドメインにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均絶対変化は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの治療群でそれぞれ-0.9、-4.1、及び2.1であった。掻痒症/痒みドメインにおけるベースラインからエンドポイントまでの絶対変化の中央値は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの治療群でそれぞれ-1.0、-1.0、及び0.0であった。掻痒症/痒みドメインにおけるベースラインからエンドポイントまでの相対変化の中央値は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの治療群でそれぞれ-25.0%、-20.8%、及び0%であった(図6)。
生活の質のベースラインからの絶対変化及び相対変化(PBC-40質問票を使用)
掻痒症(痒み)ドメインにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均絶対変化は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの治療群でそれぞれ-0.9、-4.1、及び2.1であった。掻痒症/痒みドメインにおけるベースラインからエンドポイントまでの絶対変化の中央値は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの治療群でそれぞれ-1.0、-1.0、及び0.0であった。掻痒症/痒みドメインにおけるベースラインからエンドポイントまでの相対変化の中央値は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの治療群でそれぞれ-25.0%、-20.8%、及び0%であった(図6)。
結論
TEAE(治療-緊急有害事象)を報告した対象の割合は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの群でそれぞれ80.0%、86.7%、80.0%であり、エラフィブラノールによる掻痒症の悪化はなかった。逆に、プラセボ治療群(-7.1%)と比較して、エラフィブラノール80mg治療群(-23.7%)及び120mg治療群(-49.5%)の両方で、掻痒症VASスコア値のベースラインからエンドポイントまでの相対減少がより高いことが示された。
TEAE(治療-緊急有害事象)を報告した対象の割合は、エラフィブラノール80mg、エラフィブラノール120mg、及びプラセボの群でそれぞれ80.0%、86.7%、80.0%であり、エラフィブラノールによる掻痒症の悪化はなかった。逆に、プラセボ治療群(-7.1%)と比較して、エラフィブラノール80mg治療群(-23.7%)及び120mg治療群(-49.5%)の両方で、掻痒症VASスコア値のベースラインからエンドポイントまでの相対減少がより高いことが示された。
掻痒症の強度/重症度のこの低減は、PBC40質問票の掻痒症ドメインにおけるベースラインからエンドポイントへの相対変化の中央値によって測定される、生活の質の点での改善と関連していた。
Claims (12)
- 原発性胆汁性胆管炎(PBC)に関連する少なくとも1つの有害事象を誘発及び/又は悪化させることなくPBCを治療するための使用のための、2-(2,6-ジメチル-4-{3-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-3-オキソプロペン-1-イル}フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(エラフィブラノール)、2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(GFT1007)、及びエラフィブラノール又はGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物。
- 有害事象が掻痒症である、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 掻痒症を伴うPBCを有する対象におけるPBCの治療のための方法における使用のための、エラフィブラノール、GFT1007、エラフィブラノールの薬学的に許容される塩及びGFT1007の薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物。
- 掻痒症を伴うPBCを有する対象における掻痒症を誘発及び/又は悪化させることのないPBCの治療のための方法における使用のための、エラフィブラノール及びGFT1007から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 錠剤、注射可能な懸濁液剤、ゲル剤、油剤、丸剤、坐剤、散剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、エアロゾル剤、又は持続放出性及び/若しくは徐放性の剤形である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 1日1回の経口投与のためのものである、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩が、投与あたり10mg～200mgの間の範囲である用量で投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- エラフィブラノール、GFT1007、又はエラフィブラノール若しくはGFT1007の薬学的に許容される塩が、投与あたり80mg～120mgの間の範囲である用量で投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 80mgのエラフィブラノール又はGFT1007を含む錠剤である、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 120mgのエラフィブラノール又はGFT1007を含む錠剤である、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 化合物がエラフィブラノール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 化合物がエラフィブラノールである、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
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