ES2902349T3 - Tratamiento de prurito colestásico - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es seladelpar o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de prurito colestásico asociado a colangitis biliar primaria.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de prurito colestásico
Campo técnico
Esta invención se refiere al tratamiento de prurito colestásico.
Antecedentes de la técnica
Prurito colestásico
El prurito (picazón) es un síntoma bien conocido, frecuente y a menudo molesto de diversas enfermedades hepatobiliares, particularmente trastornos colestásicos, donde se denomina prurito colestásico o prurito de colestasia. Puede ser leve y tolerable, pero también puede reducir drásticamente la calidad de vida, provocar privación de sueño grave y humor depresivo, e incluso puede inducir ideas de suicidio en los pacientes más afectados por ello. La gran mayoría de los pacientes informar de una variación diurna en la intensidad del prurito, siendo el prurito más intenso al final de la tarde y al comienzo de la noche. El prurito normalmente se presente localizado en las extremidades y las plantas de los pies y las palmas de las manos (prurito palmoplantar), pero también puede producirse prurito generalizado. El prurito a menudo se exacerba por estrés psicológico, calor y contacto con determinados tejidos tales como lana.
Beuers et al., "Pruritus in Cholestasis: Facts and Fiction", Hepatology, vol. 60, pág. 399-407 (2014), enumera en su tabla 1 (página 401), los siguientes ejemplos de enfermedades hepatobiliares normalmente asociadas a prurito colestásico:
colestasia hepatocelular:
colestasia intrahepática del embarazo (ICP); colestasia inducida por estrógenos, progesterona o testosterona; colestasia hepatocelular inducida por toxinas u otros fármacos; colestasia intrahepática recurrente benigna (BRIC); colestasia intrahepática familiar progresiva de tipo 1 y 2 (PFIC1, PFIC2); y hepatitis C vírica crónica (pero indican que la colestasia inducida por nutrición parenteral, hepatitis B crónica y esteatosis hepática alcohólica o no alcohólica (NAFLD) no están acompañadas o están acompañadas solo de forma excepciona por prurito), colestasia colangiocelular (con daño en el conducto biliar intrahepático):
colangitis biliar primaria (PBC - antiguamente denominada cirrosis biliar primaria); colangitis esclerosante primaria (PSC); colangitis esclerosante secundaria (SSC); sarcoidosis; deficiencia de ABCB4 (incluyendo PFIC3); síndrome de Alagille (AS); y colanigopatías de conductos pequeños inducida por fármacos (pero indican que malformaciones de la placa ductal tales como hamartomas biliares [complejos de Von Meyenburg], síndrome de Caroli y fibrosis hepática congénita normalmente no están acompañados de prurito),
colestasia obstructiva:
enfermedad por cálculos biliares; colangitis esclerosante primaria y secundaria (PSC, SSC); colangitis asociada a IgG4; atresia biliar; carcinoma colangiocelular; adenoma benigno del conducto biliar; linfadenopatía hiliar; y carcinoma en la cabeza del páncreas.
Hegade et al., "Drug treatment of pruritus in liver diseases", Clin. Med., vol. 15(4), pág. 351-357 (2015), dicen que "En la práctica clínica, las hepatopatías colestáticas (CLD) más normalmente encontradas asociadas a prurito son cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y colestasia intrahepática del embarazo. Históricamente, se ha observado que el prurito acompaña a la ictericia, pero no es infrecuente observar prurito como primera manifestación de colestasia incluso antes de la aparición de ictericia u otros síntomas. Hay una variación considerable en la frecuencia y prevalencia del prurito en diferentes afecciones colestáticas. Por ejemplo, se experimenta en hasta un 80 % de los pacientes con PBC y PSC y en un 5-15 % de los pacientes con hepatitis C crónica en cualquier momento durante el transcurso de su enfermedad. Es menos común en pacientes con colestasia extrahepática, ya que en una serie el prurito se producía en un 17 % de todos los pacientes con ictericia obstructiva no neoplásica y en un 45 % de los pacientes con ictericia obstructiva neoplásica. Además, el prurito es infrecuente en hepatopatías comunes tales como hepatopatías relacionadas con el alcohol y esteatosis hepáticas no alcohólicas. De forma interesante, por razones que actualmente son inexplicables, la gravedad del prurito observado en afecciones colestáticas no tiene relación con el grado de gravedad de la colestasia, es decir, pacientes con gravedades similares de la hepatopatía y la colestasia pueden tener grados notablemente diferentes de prurito". Hegade et al., "A systematic approach to the management of cholestatic pruritus in primary biliary cirrhosis", Frontline Gastroenterology, vol. 7, pág. 158-166 (2016), indican que el prurito en pacientes con PBC es independiente de la gravedad bioquímica, la duración de la enfermedad y la fase histológica de PBC; de modo que un paciente con PBC inicial y pruebas normales de la función hepática puede tener prurito grave, mientras que un paciente con PBC avanzado y disfunción hepática puede no tener prurito.
De acuerdo con Beuers et al., los estudios sobre la transmisión de señales en prurito han revelado que, contrario a la idea prevalente de hace tan poco como 20 años, la percepción del prurito no se transmite por fibras del dolor, y que el propio dolor tiene un efecto inhibidor sobre el prurito. Se ha analizado diversas moléculas como posibles agentes
causantes en prurito colestásico, incluyendo opioides endógenos, histamina, serotonina, diversos metabolitos esteroideos (particularmente progestágenos y estrógenos) y, lo más importante, sales biliares. Pero, de acuerdo con Beuers et al., los niveles en suero y/o tejido de estos pruritógenos sospechosos nunca se han encontrado estrechamente correlacionados con la intensidad del prurito, haciendo que sea menos probable que sean el verdadero agente causante, aunque algunos podrían modular, en lugar de iniciar, las cadenas de señalización del prurito (véase Beuers et al. tabla 2, página 403). Beuers et al. concluyen que un factor clave para el inicio del prurito en prurito colestásico puede ser el ácido lisofosfatídico (LPA) y la autotaxina (ATX, también conocida como lisofosfolipasa D, NPP2 y ENPP2), que es responsable de la formación de LPA a partir de lisofosfatidilcolina; e indican observaciones que apoyan esto, aunque también indican que la elevación de ATX puede producirse en estados fisiológicos no colestásicos tales como embarazos normales.
El prurito puede evaluarse numéricamente de varias maneras. Dos métodos de evaluación numérica unidimensionales son la escala analógica visual (VAS), en el que al sujeto se le propone una línea con el punto en el extremo izquierdo marcado como "sin prurito" y el punto en el extremo derecho marcado como "pero prurito posible", y la escala de clasificación numérica (NRS), en que al sujeto se le propone una línea marcada como una regla, normalmente de 0 a 10 o de 0 a 100, o como una serie de 11 cuadrados numerados de 0 a 10. En cualquier método, al sujeto se le pide que marque una ubicación sobre la línea, o seleccione un cuadrado, correspondiente a su nivel de prurito, lo que puede ser su nivel presente de prurito, o el peor nivel de prurito que han experimentado en un periodo de recuperación tal como las 24 horas previas. El término VAS se usa a veces también para describir una escala donde la línea se marca como una regla además de tener los puntos de extremo marcados. La VAS se han validado para su uso en ensayos clínicos para medir el prurito y se recomienda por el International Forum for the Study of Itch (Stander et al., "Pruritus Assessment in Clinical trials: Consensus Recommendations from the International Forum for the Study of Itch (IFSI) Special Interest Group Scoring Itch in Clinical Trials", Acta Derm. Venereol., vol. 93, pág. 509-514 (2013)). Dos métodos de evaluación numérica multidimensional son la escala de prurito 5-D (Elman et al., "The 5-D itch scale: a new measure of pruritus", Br. J. Dermatol., vol. 162(3), pág. 587-593 (2010)), que evalúa la duración del prurito durante las dos últimas semanas (cantidad de tiempo al día), grado (intensidad), dirección (creciente o decreciente), incapacidad (influencia del prurito sobre la vida) y distribución (ubicación corporal), con cada dimensión puntuada numéricamente; y el PBC-40 (Jacoby et al., "Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis", Gut, vol. 54, pág. 1622-1629 (2005)), que usa 40 preguntas sobre la calidad de vida durante las últimas cuatro semanas, con 3 preguntas puntuadas numéricamente específicas para el prurito.
Tratamientos farmacológicos para el prurito colestásico
Hegade et al. (Clin. Med.) enumeran lo siguiente como recomendaciones terapéuticas basadas en las evidencias para prurito colestásico (tabla 2, página 353):
resinas de ácido biliar colestiramina y colesevelam, resinas de intercambio aniónico usadas para la absorción de ácidos biliares, recomendadas como tratamiento de primera línea. Los efectos secundarios incluyen sabor desagradable, meteorismo, estreñimiento y diarrea; e interacciones (en general, absorción reducida) con fármacos orales para la diabetes, diuréticos de tiazida, warfarina y otros, que requieren que se administren 2-4 horas antes o después de otras medicaciones). Hegade et al. indican que, aunque el colesevelam provoca menos efectos secundarios que la colestiramina, un pequeño ensayo con doble enmascaramiento descubrió que no era más eficaz que el placebo en el alivio del prurito colestásico en PBC y PSC;
rifampicina, un agente antibacteriano común que es un agonista del receptor de pregnano X e inductor enzimático, recomendada como tratamiento de segunda línea. La rifampicina ha demostrado reducir los niveles en suero de ATX en comparación con el placebo, y el tratamiento da lugar a al menos una resolución parcial del prurito en muchos pacientes. Sin embargo, los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito, cefalea, fiebre, exantema y eritema, aunque estos normalmente son transitorios y se resuelven con la suspensión; mientras que los efectos secundarios más graves incluyen hepatitis, anemia hemolítica, trombocitopenia, afectación renal y alteración en el metabolismo de fármacos: un estudio inicial informó de una incidencia del 12,5% de hepatitis por rifampicina, y un estudio más reciente informó de una incidencia del 7,3 % de hepatitis significativa. Se requiere supervisión del recuento sanguíneo y los valores bioquímicos hepáticos;
naltrexona, un antagonista opioideo, recomendado como tratamiento de tercera línea. Varios estudios muestran que los antagonistas orales tales como naltrexona y nalmefeno, y el antagonista IV naloxona, tienen todos más probabilidad de reducir el prurito colestásico que la intervención de control. Sin embargo, estos agentes tienen la importante preocupación de reacción similar a abstinencia de opioides - un grupo de síntomas caracterizados por dolor abdominal, taquicardia, hipertensión, piel de gallina, pesadillas y
despersonalización - aunque esta reacción puede minimizarse por ajuste ascendente de la dosis. También se ha informado de hepatotoxicidad, y los antagonistas opioideos están contraindicados en hepatitis aguda, insuficiencia hepática, función pulmonar suprimida, drogodependencia y en los que reciben medicaciones opioideas; y
sertralina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, normalmente prescrito como antidepresivo, recomendado como tratamiento de cuarta línea. Hegade et al. informan de que dos estudios han mostrado que la sertralina se toleraba bien y era moderadamente eficaz en reducir la intensidad del prurito en prurito colestásico,
con un efecto independiente de la mejora en la depresión. La sertralina en general se tolera bien, pero efectos secundarios no comunes incluyen náuseas, mareos, diarrea, alucinaciones visuales y fatiga aumentada.
Los agentes experimentales incluyen:
inhibidores de ASBT (transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical - también conocido como IBAT: transportador de ácidos biliares ileales). GSK2330672, un inhibidor selectivo de ASBT humano, completó un estudio en fase 2a en pacientes con PBC con prurito en 2016; y se informó de que GSK2330672 producía reducciones significativamente mayores en las puntuaciones de prurito (escala de clasificación numérica de 1-10, puntuación de dominio de prurito p BC-40 y escala de prurito 5-D) que el placebo. El efecto secundario más común fue diarrea (33 % de los sujetos), que, dicen los investigadores, "podría limitar el uso a largo plazo de este fármaco". Se está reuniendo un estudio más grande de respuesta a la dosis (NCT02966834);
fibratos (fenofibrato y bezafibrato), ya considerados tratamiento anticolestásico para PBC en combinación con UDCA. Estudios iniciales japoneses habían informado de mejora o desaparición del prurito en pacientes con PBC tratados con fibratos. Un estudio de dos años en fase 3 (BEZURSO, NCT01654731) en pacientes con PBC con una respuesta bioquímica inadecuada a ácido ursodesoxicólico (UDCA, ursodiol), añadiendo 400 mg/día de bezafibrato o placebo a la dosis convencional del paciente de ursodiol, se presentó en el International Liver Congress en abril de 2017 (Corpechot et al., "A 2-year multicenter, double-blind, placebo-controlled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate response to ursodeoxycholic acid (Bezurso)", J. Hepatol., vol. 66, pág. S89, Abstract LBO-01 (2017)), y publicado en 2018 (Corpechot et al., "A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis", New Engl. J. Med., vol. 378(23), pág. 2171 2181 (2018)). Además de las mejoras en las puntuaciones de función hepática, las puntuaciones de prurito evaluadas por VAS disminuyeron en el grupo de bezafibrato; aunque la importancia de ese resultado se ha criticado en posterior correspondencia. Un estudio de tres semanas en fase 3 (FITCH, NCT02701166), usando 400 mg/día de bezafibrato o placebo en pacientes con PBC, PSC o SSC, y una puntuación de prurito de > 5,0 en una escala de 0,0 (sin prurito) a 10,0 (pero prurito posible), con un criterio de valoración principal de reducción en el prurito de un 50 % o más, se estaba reuniendo en Europa, pero su estado actual es desconocido; y inhibidores de ATX/LPA. Castagna et al., "Development of Autotaxin Inhibitors: An Overview of the Patent and Primary Literature", J. Med. Chem., vol. 59, pág. 5604-5621 (2016), informan de que, aunque ATX se aisló por primera vez en 1992, solamente un inhibidor de ATX ha progresado hasta ensayos clínicos. Ese compuesto, GLPG1690, ha completado un estudio de doce semanas en fase 2a controlado por placebo (NCT02738801) en fibrosis pulmonar idiopática.
El propio UDCA ha demostrado en varios ensayos que alivia el prurito y mejora las pruebas hepáticas en suero en colestasia intrahepática del embarazo, donde se considera un tratamiento de primera línea. UDCA es un tratamiento común para enfermedades colestáticas intrahepáticas, a causa de su acción en la reducción de colestasia mejorando la secreción hepatobiliar; pero no es eficaz en reducir el prurito en otras formas de prurito colestásico, y las directrices actuales no recomiendan su uso.
Ácido obeticólico (OCA, ácido 6a-etilquenodesoxicólico, OCALIVA de Intercept Pharmaceuticals), un análogo de ácido biliar semisintético que es un agonista muy potente del receptor farnesoide X, está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de PBC junto con UDCA o cuando no se tolera UDCA. Sin embargo, aunque reduce la fosfatasa alcalina (un biomarcador de colestasia), tiene el efecto secundario común de exacerbar el prurito. En la ficha técnica de OCALIVA, se informó de prurito grave en un 23 % de los pacientes en el grupo de OCALIVA 10 mg, un 19 % de los pacientes en el grupo de valoración de OCALIVA y un 7 % de los pacientes en el grupo de placebo en un ensayo de 12 meses controlado, aleatorizado, con doble enmascaramiento de 216 pacientes.
Por tanto, agentes anticolestásicos tales como los análogos de ácidos biliares pueden no tener efecto, o incluso un efecto de empeoramiento, sobre el prurito colestásico.
Seladelpar
Seladelpar (denominación farmacológica común internacional - INN) tiene la denominación química ácido [4-({(2R)-2-etoxi-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propil}sulfanil)-2-metilfenoxi]acético [denominación IUPAC de partir de la INN recomendada por la OMS: lista 77], y el número de código MBX-8025. Seladelpar y su síntesis, formulación y uso se divulgan en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7301050 (compuesto 15 en la tabla 1, ejemplo M, reivindicación 49), la patente de Estados Unidos n.° 7635718 (compuesto 15 en la tabla 1, ejemplo M) y la patente de Estados Unidos n.° 8106095 (compuesto 15 en la tabla 1, ejemplo M, reivindicación 14). Se divulgan sales de lisina (L-lisina) de seladelpar y compuestos relacionados en la patente de Estados Unidos n.° 7709682 (sal de L-lisina de seladelpar en todos los ejemplos, formas cristalinas reivindicadas).
Seladelpar es un agonista oralmente activo potente (2 nM) del receptor-5 activado por el proliferador de peroxisomas (PPARS). Es específico (> 600 veces > 2500 veces con respecto a PPARa y PpAPy). La activación de PPARS estimula la oxidación y utilización de ácidos grasos, mejora el metabolismo de lípidos y lipoproteínas plasmáticas, la utilización de glucosa y la respiración mitocondrial, y conserva la homeostasia de las células madre. De acuerdo con
la patente de Estados Unidos n.° 7301050, los agonistas de PPAR8, tales como seladelpar, se sugieren para tratar afecciones mediadas por PPARS, incluyendo "diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia por lipoproteína de alta densidad (HDL), hipercolesterolemia por proteína de baja densidad (LDL), dislipidemia, ateroesclerosis y obesidad", incluyendo la dislipidemia hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta.
La patente de Estados Unidos n.° 9486428 y la publicación internacional PCT n.° WO 2015/143178 divulgan el tratamiento de enfermedades colestáticas intrahepáticas, tales como PBC, PSC, PFIC y AS, con seladelpar y sus sales.
D Jones et al.: "A phase 2 proof of concept study of MBX-8025 in patients with Primary Biliary Cholangitis (PBC) who are inadequate responders to ursodeoxycholic acid (UDCA)", CymaBay Therapeutics, febrero de 2017, divulgan los resultados del tratamiento de PBC con seladelpar en pacientes que no responden a UDCA.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere al tratamiento de prurito colestásico asociado a colangitis biliar primaria mediante la administración de seladelpar o una sal del mismo.
La invención es:
un compuesto que es seladelpar o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de prurito colestásico asociado a colangitis biliar primaria.
Ya se ha demostrado que seladelpar es eficaz en el tratamiento de PBC a dosis orales de 5, 10, 50 y 200 mg/día; y se espera que sea eficaz en dosificaciones entre 0,5 mg/día y 25 mg/día. Se espera que sea útil en otras enfermedades colestáticas intrahepáticas a dosificaciones similares; y también se espera que sea útil en el tratamiento de prurito colestásico.
Realizaciones preferidas de esta invención se caracterizan por la memoria descriptiva y por los rasgos característicos de las reivindicaciones 1 a 9 de esta solicitud.
Descripción de la invención
Definiciones
El prurito colestásico y su tratamiento se describen en las subsecciones tituladas "Prurito colestásico" y "Tratamientos para prurito colestásico" de los antecedentes de la técnica.
"Tratar" o "tratamiento" de prurito colestásico en un ser humano incluye uno o más de:
(1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar prurito, es decir, provocar que el prurito colestásico no se desarrolle en un sujeto que puede estar predispuesto a una afección para la que el prurito colestásico es un síntoma, pero que no experimenta o presenta aún el prurito (es decir, profilaxis);
(2) inhibir el prurito, es decir, detener o reducir el desarrollo del prurito; y
(3) aliviar el prurito, es decir, reducir el número, frecuencia, duración o gravedad del prurito.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de seladelpar o una sal de seladelpar significa esa cantidad que, cuando se administra a un ser humano para tratar el prurito colestásico, es suficiente para lograr el tratamiento del prurito. La cantidad terapéuticamente eficaz para un sujeto particular varía dependiendo de la edad, salud y estado físico del sujeto a tratar, la enfermedad hepatobiliar subyacente, el prurito y su grado, la evaluación de la situación médica y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad terapéuticamente eficaz esté dentro de un intervalo relativamente amplio que puede determinarse a través de ensayo rutinario.
Seladelpar se describe en la subsección titulada "Seladelpar" de los antecedentes de la técnica.
Se incluyen sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de seladelpar en esta invención y son útiles en los métodos descritos en esta solicitud. Estas sales se forman preferiblemente con ácidos farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl y Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, Suiza, para un análisis extensivo de las sales farmacéuticas, su selección, preparación y uso. Salvo que el contexto requiera otra cosa, una referencia a seladelpar es una referencia tanto al compuesto como a sus sales.
Como seladelpar contiene un grupo carboxilo, puede formar sales cuando el protón ácido presente reacciona con bases inorgánicas u orgánicas. Normalmente seladelpar se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión apropiado. Cationes tales como Na+, K+, Ca2+, Mg2+ y NH4+ son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Algunas bases inorgánicas, por lo
tanto, incluyen hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. También pueden prepararse sales usando bases orgánicas, tales como sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, y aminas cíclicas, incluyendo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, V-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina y similares. Como se indica en la subsección "Seladelpar", actualmente seladelpar se formula como su sal de dihidrato de L-lisina.
"Que comprende" o "que contiene" y sus variantes gramaticales son palabras de inclusión y no de limitación y pretenden especificar la presencia de componentes indicados, grupos, etapas y similares, pero no excluir la presencia o adición de otros componentes, grupos, etapas y similares. Por tanto, "que comprende" no significa "que consiste en", "que consiste sustancialmente en" o "que consiste solamente en"; y, por ejemplo, una formulación "que comprende" un compuesto deben contener ese compuesto, pero también puede contener otros ingredientes activos y/o excipientes.
Formulación y administración
Seladelpar puede administrarse por cualquier vía adecuada para el sujeto que se esté tratando y la naturaleza de la afección del sujeto. Las vías de administración incluyen administración por inyección, incluyendo inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea, por suministro a través de la mucosa o transdérmico, a través de aplicaciones tópicas, aerosol nasal, supositorio y similares o puede administrarse por vía oral. Las formulaciones opcionalmente pueden ser formulaciones liposómicas, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a través de membranas mucosas o formulaciones transdérmicas. Pueden encontrarse formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de administración, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20.a ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, Pa., EE. UU. Como seladelpar está disponible por vía oral, las formulaciones típicas serán orales, y las formas farmacéuticas típicas serán comprimidos o cápsulas para administración oral. Como se menciona en la subsección "Seladelpar", seladelpar se ha formulado en cápsulas para ensayos clínicos.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas, preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración individual de una dosificación precisa. Además de una cantidad eficaz de seladelpar, las composiciones pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyendo adyuvantes, que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que puedan usarse de forma farmacéutica. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o mezcla de excipientes que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del compuesto o compuestos activos y que no es tóxico ni indeseable de otro modo para el sujeto al que se administra.
Para composiciones sólidas, los excipientes convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas farmacológicamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en agua o un excipiente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa y similares, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de excipientes auxiliares atóxicos, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc.
Para administración oral, la composición en general adoptará la forma de un comprimido o cápsula; o, específicamente para uso pediátrico, puede ser una solución acuosa o no acuosa, suspensión o jarabe. Los comprimidos y cápsulas son formas de administración oral preferidas. Los comprimidos y cápsulas para uso oral en general incluirán uno o más excipientes de uso común, tales como lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normalmente. Cuando se usan suspensiones líquidas, el agente activo puede combinarse con excipientes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse también agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros excipientes opcionales para su incorporación en una formulación oral incluyen conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.
Normalmente, una composición farmacéutica de seladelpar o un kit que comprende composiciones de seladelpar, se envasa en un recipiente con una etiqueta o instrucciones, o ambas, que indican el uso de la composición farmacéutica o kit en el tratamiento de prurito colestásico.
Se espera que una cantidad adecuada (es decir, una terapéuticamente eficaz) de seladelpar o una sal del mismo para dosificación oral, cuando se calcula la cantidad como seladelpar, sea de al menos 0,5 mg/día, por ejemplo, al menos 1 mg/día, tal como al menos 2 mg/día, o al menos 5 mg/día; pero no más de 50 mg/día, por ejemplo, no más de 25 mg/día, tal como no más de 15 mg/día, o no más de 10 mg/día; por ejemplo, dentro de cualquier intervalo
definido por uno de los valores "al menos" y uno de los valores "no más de", tal como al menos 1 mg/día y no más de 25 mg/día (es decir, 1-25 mg/día) o al menos 2 mg/día y no más de 10 mg/día; por ejemplo, 2 mg/día, 5 mg/día o 10 mg/día, para un sujeto adulto con prurito colestásico, dependiendo del grado y gravedad del prurito, la afección subyacente asociada al prurito y factores tales como la función hepática y renal. Es decir, se espera que una cantidad adecuada de seladelpar para dosificación oral para adultos para tratar el prurito colestásico en afecciones tales como PBC esté por debajo del extremo inferior de las cantidades empleadas en el ejemplo 1, pero incluya las cantidades empleadas en el ejemplo 2. Se harán reducciones adecuadas en la dosis hacia o por debajo del extremo inferior del intervalo exterior anterior para sujetos que son niños con enfermedades tales como PFIC y AS, dependiendo de factores adicionales tales como la edad y masa corporal; y en sujetos con afectación hepática importante, tales como sujetos en clases B y C de Child-Pugh, dependiendo del grado de afectación. Estas cantidades representan una dosis diaria promedio, y no necesariamente una cantidad dada en una sola dosis. La dosificación puede ser tan frecuente como más de una vez/día (donde la cantidad, o dosis diaria, se dividirá entre el número de administraciones al día), pero más normalmente será una vez/día (donde la cantidad se da en una sola administración). Opcionalmente, particularmente en casos de afectación hepática importante, la dosificación puede ser menos frecuente que una vez/día, tal como entre una vez/semana y en días alternos, por ejemplo, una vez/semana, dos veces/semana (especialmente con las dosis al menos tres días separadas), tres veces/semana (especialmente con las dosis al menos dos días separadas), o en días alternos; de modo que, como un ejemplo, un sujeto puede recibir 5 mg dos veces/semana para una cantidad (dosis diaria) de 1,4 mg/día.
Un experto en la materia del tratamiento de prurito colestásico, que normalmente será una persona de habilidad habitual en la materia del tratamiento de enfermedades hepatobiliares, pero puede ser un ginecólogo en el caso de ICP, podrá averiguar una cantidad terapéuticamente eficaz de seladelpar o una sal de seladelpar para un grado particular de prurito, enfermedad hepatobiliar subyacente y paciente, para conseguir una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de prurito colestásico sin experimentación innecesaria y en relación con el conocimiento personal, la habilidad en la materia y la divulgación de esta solicitud.
Ejemplos
Ejemplo 1: Ensayo de dosis alta en PBC (NCT02609048)
Los sujetos de ensayo eran adultos, de sexo masculino o femenino, con un diagnóstico de PBC por al menos dos de los tres siguientes criterios: (a) antecedentes de fosfatasa alcalina (ALP) por encima del límite superior de lo normal (ULN) durante al menos seis meses, (b) concentraciones positivas de anticuerpos antimitocondriales > 1/40 en inmunofluorescencia o M2 positivos por enzimoinmunoanálisis de adsorción o anticuerpos positivos antinucleares específicos de PBC, y (c) resultado documentado de biopsia hepática coherente con PBC, en una dosis estable y recomendada de UDCa durante los últimos doce meses, y ALP > 1,67 x ULN. Los criterios de exclusión incluyeron AST o ALT > 3 x ULN, bilirrubina total (TBIL) > 2 x ULN, hepatitis autoinmunitaria o antecedentes de hepatitis vírica crónica, PSC, el uso vigente de fibratos o simvastatina, el uso de colchicina, metotrexato, azatioprina o esteroides sistémicos en los dos meses previos, el uso de un tratamiento experimental para PBC y el uso de un inmunosupresor experimental o no aprobado. Los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir placebo, 50 mg/día o 200 mg/día de seladelpar como sal de dihidrato de L-lisina por vía oral en forma de cápsula, dosificación una vez/día, durante 12 semanas. El prurito se evaluó usando VAS, prurito 5-D y PBC-40. Durante el estudio, se observaron tres casos de aumentos asintomáticos en las transaminasas (dos en el gripo de 200 mg y uno en el de 50 mg): todos fueron reversibles al cesar el tratamiento y no estuvieron acompañados por elevación de la bilirrubina total. Como el estudio ya había mostrado una señal de eficacia clara, se interrumpió el estudio. Después de desenmascarar el estudio, se analizaron cambios en el criterio de valoración principal ALP usando los datos disponibles para los 26 sujetos (10 en el grupo de placebo, 9 en el grupo de 50 mg/día de seladelpar y 7 en el grupo de 200 mg/día de seladelpar) incluidos en el estudio y que completaron al menos dos semanas de tratamiento; y se observó un potente efecto anticolestásico. A pesar del potente efecto anticolestásico, no se presentaron acontecimientos adversos de prurito en el tratamiento.
Ejemplo 2: Ensayo de dosis baja en PBC (NCT02955602)
Este ejemplo describe un estudio como el del ejemplo 1, pero incluyendo sujetos que eran intolerantes a UDCA, y usando dosis de 5 mg/día o 10 mg/día de seladelpar como la sal de dihidrato de L-lisina por vía oral en forma de cápsula, dosificación una vez/día. A las 12 semanas, seladelpar incluso en dosis tan bajas como 5 mg/día revirtió la colestasia, disminuyó las transaminasas, disminuyó el LDL-colesterol y redujo la inflamación. Un sujeto que entró en el estudio con prurito intenso se retiró después de cinco días de seladelpar a 10 mg/día por prurito aumentado posiblemente relacionado con PBC.
A las 12 semanas, los resultados de la evaluación de prurito por VAS (escala de 0-100) fueron de la siguiente manera:
continuación
Como puede verse a partir de la tabla, seladelpar tanto a 5 mg/día como a 10 mg/día reducía significativamente el prurito colestásico asociado a PBC.
Después de 12 semanas, se permitió que los sujetos en el grupo de 5 mg/día aumentaran su dosis de seladelpar hasta 10 mg/día basándose en su respuesta ALP (el grupo de 5/10 mg). A las 26 semanas, 119 sujetos habían recibido al menos una dosis de seladelpar, de los que 79 (66 %) presentaban antecedentes de prurito. Se analizaron 37 sujetos con VAS > 0 al inicio en el análisis intermedio a las 26 semanas: 18 sujetos en el grupo de 5/10 mg y 19 en el grupo de 10 mg. La mediana inicial de VAS fue 15 (intervalo 1-68) y 50 (intervalo 5-90) en el grupo de 5/10 mg y el de 10 mg, respectivamente. En la semana 26, las medianas de los cambios en VAS fueron -50 % y -55 % en el grupo de 5/10 mg y el de 10 mg, respectivamente. No hubo acontecimientos adversos graves debidos a prurito; aunque se presentó prurito como un acontecimiento adverso en 24/119 (20 %) de los sujetos. A las 26 semanas, no hubo abandonos relacionados con seladelpar.
Ejemplo 3
Sujetos adultos con una enfermedad hepatobiliar normalmente asociada a prurito tal como PSC, PFIC o AS, se tratan por vía oral con dosis de 1, 2, 5 y 10 mg/día de seladelpar. Se permite a los sujetos sus otras medicaciones habituales, incluyendo UDCA. Los sujetos se evalúan antes del estudio, y en intervalos durante el estudio, tal como cada 4 semanas durante el estudio y 4 semanas después de la última dosis del tratamiento con seladelpar, para evaluaciones de seguridad y farmacodinámica. En cada visita, los sujetos se evalúan para los síntomas colestásicos y los biomarcadores, y se evalúan para prurito colestásico. Los sujetos también mantienen diarios de salud, que se revisan en cada visita. Los sujetos muestran una mejora en su enfermedad, que se manifiesta por, por ejemplo, una disminución en ALP y GGT; y también una mejora en prurito colestásico.
Claims (9)
1. Un compuesto que es seladelpar o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de prurito colestásico asociado a colangitis biliar primaria.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el seladelpar o una sal del mismo es una sal de L-lisina de seladelpar.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde la sal de L-lisina de seladelpar es sal de dihidrato de L-lisina de seladelpar.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto se administra por vía oral.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la cantidad del compuesto es de entre 0,5 mg/día y 50 mg/día, cuando la cantidad se calcula como seladelpar.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la cantidad del compuesto es de al menos 1 mg/día, tal como al menos 2 mg/día.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, donde la cantidad del compuesto es de no más de 25 mg/día, por ejemplo, de no más de 15 mg/día, tal como no más de 10 mg/día.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la cantidad del compuesto es de 2 mg/día, de 5 mg/día o de 10 mg/día.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el compuesto se administra una vez/día.
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