CN116490191A - 治疗胆汁淤积性瘙痒的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了治疗瘙痒，包括胆汁淤积性瘙痒，特别是原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，所述方法包括施用以下化合物或其药学上可接受的盐：
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗瘙痒的方法，所述瘙痒包括胆汁淤积性瘙痒，特别是原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒。
背景技术
专利公开WO2011/137135公开了以下回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂化合物以及其他化合物。此专利公开还公开了该化合物的合成方法。
上述化合物的制备也公开于J.Med.Chem，第56卷，第5094-5114页(2013)，J.Org.Chem.，第78卷，第12726-12734页(2013)和专利公开WO2016/020785和WO2018/002827中。该化合物也称为利奈昔巴特(linerixibat)、GSK 2330672，有时缩写为GSK672。该化合物在临床试验中用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)中的胆汁淤积性瘙痒。
发明内容
在第一方面，本发明提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以40mg的量施用，每日两次。
在第二方面，本发明提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善。
在第三方面，本发明提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物以40mg的量施用，每日两次。
在第四方面，本发明提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善。
附图说明
图1(i)显示了2b期临床试验研究GLIMMER NCT02966834的临床研究设计。
图1(ii)显示了研究参与者的基线特征。
图2显示了生物标志物C4(7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮)的平均血清浓度随时间的变化(意向治疗(ITT)群体)。
图3(i)显示了在整个12周治疗期间，(A)平均最差每日瘙痒评分相对于基线的每周平均变化，以及(B)每月瘙痒评分相对于基线的变化。
图3(ii)显示了第16周(即4周的安慰剂，随后12周的治疗)平均最差每日瘙痒评分相对于基线的变化。
图4显示了在12周治疗期间瘙痒缓解天数百分比与安慰剂相比的平均差值。
图5a显示了平均睡眠评分与基线相比的变化。
图5b显示了最差每日瘙痒评分与基线相比的变化。
图6显示了每月睡眠评分和每月瘙痒评分与基线相比的变化之间相关性的Bland-Altman图。
图7显示了生物标志物血清成纤维细胞生长因子-19(FGF-19)随时间变化的图(ITT群体)。
图8显示了血清中生物标志物血清自分泌运动因子(autotaxin)随时间变化的图(ITT群体)。
图9显示了生物标志物血清LDL胆固醇随时间变化的图(ITT群体)。
图10显示了总血清胆汁酸(TSBA)和C4的几何最小二乘平均比的重复测量混合模型(MMRM)分析的表格(ITT群体；事后分析)。
具体实施方式
胆汁淤积性瘙痒影响高达75％的PBC患者，并显著影响生活质量(QOL)。最近，已经开发了用于PBC的新的药理学治疗。熊去氧胆酸(UDCA)和奥贝胆酸(OCA)目前已批准或可用于临床；然而，它们不能改善胆汁淤积性瘙痒(Levy C.Management of pruritus inpatients with cholestatic liver disease.Gastroenterol Hepatol(NY)2011；7:615-7；Santigao P,Scheinberg AR,Levy C.Cholestatic liver diseases:new targets,newtherapies.Therap Adv Gastroenterol 2018；11:1756284818787400)。事实上，OCA对瘙痒具有标示的警告和预防措施，潜在地限制了其在临床实践中的使用。
基于在胆汁淤积中胆汁酸在肝脏、血清和皮肤中累积导致瘙痒的假设，胆汁酸已被确定为治疗干预的潜在靶标。此外，胆汁酸结合树脂，例如消胆胺(cholestyramine)，被推荐作为PBC中瘙痒的一线治疗(Hegade VS,Bolier R,Oude Elferink RP等人.Asystematic approach to the management of cholestatic pruritus in primarybiliary cirrhosis.Frontline Gastroenterol 2016；7:158-166)。然而，消胆胺不能为所有患者提供足够的瘙痒缓解，并且由于其难以接受的味道和胃肠相关的不良事件(AE)，因此依从性可能较低。
各种其它全身性疾病与慢性瘙痒有关。高达20％的全身性瘙痒患者患有全身性疾病实体，例如慢性肾病、肝胆疾病和血液病。几乎所有肝胆疾病都可能伴有瘙痒，尽管这种症状通常见于具有胆汁淤积特征的疾病如PBC。(Düll MM,Kremer AE.Newer Approachesto the Management of Pruritus in Cholestatic Liver Disease.Curr Hepatol Rep2020；19:86-95；Hegade VS,Kendrick SF,Jones DE.Drug treatment of pruritus inliver diseases.Clin Med(Lond).2015；15(4):351-357；World J Gastroenterol.2017年5月21日；23(19):3418-3426.Recent advances in the management of pruritus inchronic liver diseases)。
标签外治疗如消胆胺、利福平、苯扎贝特、选择性阿片受体拮抗剂(如纳洛酮和纳曲酮)和舍曲林是肝病中的瘙痒的二线治疗选择。与安慰剂相比，苯扎贝特显示出瘙痒减少(Corpechot C,Chazouillères O,Rousseau A,等人.A Placebo-Controlled Trial ofBezafibrate in Primary Biliary Cholangitis.N Engl J Med 2018；378:2171-2181)；然而，贝特类药物可被禁止用于肝损伤。在患有各种肝病的患者群体中，纳呋拉啡也显示出对瘙痒小但显著的改善。(Yagi M,Tanaka A,Namisaki T,等人.Is patient-reportedoutcome improved by nalfurafine hydrochloride in patients with primarybiliary cholangitis and refractory pruritus？A post-marketing,single-arm,prospective study.J Gastroenterol 2018；53:1151-1158)。尽管这些推荐的瘙痒治疗方法是可行的，患者仍然具有显著的症状；来自UK-PBC队列研究中2194名患者的真实数据发现，超过三分之一的患者自诊断以来经历了持续性瘙痒，并且在他们的疾病过程中几乎四分之三经历了瘙痒；瘙痒的严重程度持续了6年。
BYLVAY(奥维昔巴特(odevixibat))最近已被FDA批准用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)中的瘙痒。奥维昔巴特是IBAT抑制剂化合物，并且对于该适应症每日一次施用。
LIVMARL1(马昔巴特(maralixibat))口服溶液最近已被FDA批准用于治疗患有阿拉杰里综合征(Alagille syndrome，ALGS)的儿童的胆汁淤积性瘙痒。马昔巴特是IBAT抑制剂化合物，对于该适应症每日一次施用。
这强调了对瘙痒患者，包括胆汁淤积性瘙痒，特别是原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，更有效的治疗选择的持续未满足的临床需求。
瘙痒是患者报告的结果，无法直接测量。相反，它可以通过各种仪器来估计。胆汁淤积性瘙痒可以使用不同的评定量表测量，例如：
i)10分数值评定量表(NRS):“Development and adaptation of patient-reported outcome measures for patients who experience itch associated withprimary biliary cholangitis.”J Patient Rep Outcomes.2019；3(1):2
ii)5D瘙痒量表：Elman等人.,“The 5-D itch scale:a new measure ofpruritus.”Br J Dermatol.2010Mar；162(3):587-93
iii)PBC-40(PBC-40HRQOL):Jacoby等人.,“Development,validation,andevaluation of the PBC-40,a disease specific health related quality of lifemeasure for primary biliary cirrhosis.”Gut.2005 Nov；54(11):1622-9。PBC-40的六个领域涉及疲劳、情绪、社交和认知功能、一般症状和瘙痒。
发痒(瘙痒)测量-10分数值评定量表(NRS)
·瘙痒评分：研究参与者每日两次记录瘙痒评分；使用0-10数值评定量表(NRS)评估瘙痒，其中反应选项0代表无瘙痒，10代表可想象的最严重瘙痒
·最差每日瘙痒评分：患者每日记录的两次瘙痒评分中的最差评分被视为当天的评分(即，在给定日记录的最严重(最高)NRS)
·平均最差每日瘙痒评分(每周瘙痒评分[WIS])：一周(7天)内最差每日瘙痒评分的平均值
·每月瘙痒评分(MIS)：该月的最差平均最差每日瘙痒评分(即，4周的最差周评分)
·瘙痒缓解：例如，与基线相比，平均最差每日瘙痒评分的≥2分改善
·瘙痒缓解天数：满足瘙痒缓解定义时的天数(即有瘙痒缓解的天数)
·瘙痒严重程度：使用0-10的NRS测量；中度至重度为≥4NRS
·基线(治疗前安慰剂期结束时的瘙痒评分)是随机化之前7天内的瘙痒评分的平均值(在实施例2中，在第4周随机化之前)。
·与基线相比的变化计算为基线后值减去基线值。
本发明提供了在有需要的人中治疗瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善。
本发明还提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗瘙痒，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善。
如上文所述，多种全身性疾病与慢性瘙痒有关。瘙痒在肝病中常见，几乎所有肝胆疾病都可能伴有瘙痒，尽管这种症状在具有胆汁淤积特征的疾病如PBC中常见。胆汁淤积性瘙痒是由肝的胆管功能障碍引起的使人虚弱的瘙痒，并且被认为是由全身毒性胆汁酸的释放引起的。这种瘙痒可发生在多种肝病中，并被认为是PBC的主要症状。
在一个实施方案中，瘙痒与肝病相关。在另一个实施方案中，瘙痒与慢性肝病相关，例如胆汁淤积性肝病。在又一个实施方案中，瘙痒是胆汁淤积性瘙痒。在进一个实施方案中，瘙痒是PBC中的胆汁淤积性瘙痒。
在一个实施方案中，本发明提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物以3mg至100mg之间的量每日两次口服施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善，所述改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的平均差值为至少-0.5来证明。
在一个实施方案中，本发明提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物
其中所述化合物每日两次口服施用，并且其中这种施用导致瘙痒的改善，其中所述改善与安慰剂相比有统计学差异，如通过平均最差每日瘙痒评分所测量。
在一个实施方案中，本发明提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物以3mg至100mg之间的量每日两次口服施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善，所述改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的平均差值为至少-0.5来证明。
在一个实施方案中，本发明提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物每日口服施用两次，并且其中所述施用导致瘙痒改善，其中所述瘙痒改善与安慰剂相比有统计学差异，如通过平均最差每日瘙痒评分所测量。
在一个实施方案中，本发明提供在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其中所述人基于10分NRS具有≥4的NRS，所述方法包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用。
在一个实施方案中，本发明提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于在基于10分NRS具有NRS≥4的患者中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物每日两次施用。
在一个实施方案中，关于本文所述的治疗方法或治疗中使用的化合物，口服施用化合物。
关于本文所述的治疗方法或治疗中使用的化合物：
在一个实施方案中，化合物以每日两次3mg至100mg，例如每日两次30mg至100mg的量施用。
在一个实施方案中，化合物以40mg至90mg的量每日两次施用。
在一个实施方案中，所述化合物以约90mg的量每日两次施用。
在一个实施方案中，化合物以约40mg的量每日两次施用。
在对比例中，化合物以约180mg的量每日一次施用。
在对比例中，化合物以约90mg的量每日一次施用。
关于本文所述的治疗方法或治疗中使用的化合物：在一个实施方案中，瘙痒的改善是指在治疗期结束时，基于10分数值评定量表受试者的平均最差每日瘙痒评分相对于基线有改善的情况。在一个具体的实施方案中，治疗期持续至少12周。在另一个实施方案中，治疗期持续至少24周。
在一个实施方案中，瘙痒的所述改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的平均差值来证明。在另一个实施方案中，瘙痒的所述改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的平均差值为至少-0.1、或至少-0.2或至少-0.3、或至少-0.4来证明。在另一个实施方案中，瘙痒的所述改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的平均差值为至少-0.5来证明。在另一个实施方案中，瘙痒的所述改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的平均差值为至少-0.6、或至少-0.7或至少-0.8来证明。在另一个实施方案中，瘙痒的所述改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的平均差值为约-0.9来证明。
在一个实施方案中，瘙痒的所述改善通过与基线相比每月瘙痒评分的至少-0.5，例如至少-0.9，或约0.9的变化来证明。在一个实施方案中，瘙痒的所述改善通过24周内与基线相比每月瘙痒评分的约-0.9的变化来证明。
在一个实施方案中，瘙痒的所述改善与安慰剂相比有统计学差异，如通过平均最差每日瘙痒评分所测量。
在一个实施方案中，根据治疗方法施用的化合物或本文所述的治疗中使用的化合物是以下化合物：
关于本文所述的治疗方法或治疗中使用的化合物：在一个实施方案中，将化合物或其药学上可接受的盐配制成片剂。在一个实施方案中，片剂还包含填充剂、崩解剂和润滑剂。在一个实施方案中，片剂包含10至100mg的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂包含40至90mg的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，片剂包含90mg的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，片剂包含45mg的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，片剂包含40mg的化合物或其药学上可接受的盐。合适片剂的一个实例是包含化合物、微晶纤维素和硬脂酸镁的片剂。合适片剂的另一个实例是包含化合物、微晶纤维素、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠的片剂。
药效学生物标志物
以下生物标志物可用于与瘙痒，特别是胆汁淤积性瘙痒的治疗相关的临床研究：
Hegade等人，Liver International.2019；39：967-975
Hegade等人，Lancet 389March 18，2017；1114-1123
血清7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(C4)
C4是从胆固醇生物化学合成胆汁酸的中间体。C4浓度反映胆汁酸合成途径的活性。
血清成纤维细胞生长因子-19(FGF-19)
FGF-19是一种起激素作用、调节胆汁酸合成、对葡萄糖和脂质代谢有影响的蛋白质。
血清自分泌运动因子(ATX)
自分泌运动因子是产生溶血磷脂酸(LPA)的酶，发现其与瘙痒强度相关。
血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL)
LDL是在细胞外水中围绕身体转运所有脂肪分子的五种主要脂蛋白组之一。
总血清胆汁酸(TSBA)
TSBA在肝脏中代谢并可用作正常肝功能的标志物。
本发明还提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致人或患者群体中总血清胆汁酸的降低。
本发明还提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，其用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致人或患者群体中总血清胆汁酸的降低。
在一个实施方案中，当与治疗期开始时(基线)相比，治疗期结束时人中的总血清胆汁酸水平较低时，实现总血清胆汁酸的降低。
在另一个实施方案中，当患者群体中总血清胆汁酸的平均水平在治疗结束时低于治疗期开始时(基线)，实现总血清胆汁酸的降低。在另一个实施方案中，与安慰剂相比，当患者群体中总血清胆汁酸的平均水平在治疗结束时低于治疗期开始时(基线)，实现总血清胆汁酸的降低。
在一个实施方案中，与安慰剂相比，总血清胆汁酸的平均降低是相对于基线的统计学显著的平均变化。在另一个实施方案中，总血清胆汁酸的降低为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或100％。
在一个实施方案中，治疗期为至少12周。
在一个实施方案中，患者群体为至少30名患者，或至少50名患者，或至少100名患者。
本发明还提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致人或患者群体中血清C4的增加。
本发明还提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致人或患者群体中的血清C4增加。
在一个实施方案中，当人的血清C4水平在治疗期结束时高于治疗期开始时(基线)，实现血清C4的增加。
在另一个实施方案中，当患者群体中血清C4的平均水平在治疗结束时高于治疗期开始时(基线)，实现血清C4的增加。在另一个实施方案中，与安慰剂相比，当患者群体中血清C4的平均水平在治疗结束时高于治疗期开始时(基线)，实现血清C4的增加。
在一个实施方案中，与安慰剂相比，血清C4的平均增加是相比于基线的统计学显著的平均变化。在另一个实施方案中，血清C4的增加为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或100％。
在一个实施方案中，治疗期为至少12周。
在一个实施方案中，患者群体为至少30名患者，或至少50名患者，或至少100名患者。
本发明还提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致人或患者群体中血清成纤维细胞生长因子19的平均降低。
本发明还提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致人类或患者群体中血清成纤维细胞生长因子19的平均降低。
在一个实施方案中，当人的血清成纤维细胞生长因子19的水平在治疗期结束时低于治疗期开始时(基线)，实现血清成纤维细胞生长因子19的降低。
在另一个实施方案中，当治疗结束时患者群体中血清成纤维细胞生长因子19的平均水平低于治疗期开始时(基线)，实现血清成纤维细胞生长因子19的降低。在另一个实施方案中，与安慰剂相比，当治疗结束时患者群体中血清成纤维细胞生长因子19的平均水平低于治疗期开始时(基线)时，实现血清成纤维细胞生长因子19的降低。
在一个实施方案中，与安慰剂相比，血清成纤维细胞生长因子19的平均降低是相对于基线的统计学显著的平均改变。在另一个实施方案中，血清成纤维细胞生长因子19的降低为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或100％。
在一个实施方案中，治疗期为至少12周。
在一个实施方案中，患者群体为至少30名患者，或至少50名患者，或至少100名患者。
本发明还提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用，并且其中这种施用导致人中血清自分泌运动因子的平均降低。
本发明还提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致人中血清自分泌运动因子的平均降低。
在一个实施方案中，当与治疗期开始时(基线)相比，治疗期结束时人中血清自分泌运动因子的水平较低时，实现血清自分泌运动因子的降低。
在另一个实施方案中，当治疗结束时患者群体中血清自分泌运动因子的平均水平低于治疗期开始时(基线)，实现血清自分泌运动因子的降低。在另一个实施方案中，与安慰剂相比，当患者群体中血清自分泌运动因子的平均水平在治疗结束时低于治疗期开始时(基线)，实现血清自分泌运动因子的降低。
在一个实施方案中，与安慰剂相比，血清自分泌运动因子的平均降低是相对于基线的统计学显著的平均变化。在另一个实施方案中，血清自分泌运动因子的降低为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或100％。
在一个实施方案中，治疗期为至少12周。
在一个实施方案中，患者群体为至少30名患者，或至少50名患者，或至少100名患者。
在临床研究实施例2中，瘙痒症状与睡眠干扰密切相关，表明瘙痒和睡眠之间可能存在密切的临床关系。除了改善瘙痒症状的直接影响之外，瘙痒的改善可能对睡眠有影响。这是重要的，因为睡眠障碍是PBC患者的常见抱怨，其增加了疾病负担。
因此，本发明提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日口服施用两次，并且其中所述施用导致瘙痒和/或睡眠的改善。
本发明还提供了在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日口服施用两次，并且其中所述施用导致瘙痒和睡眠的改善。
在又一方面，本发明提供了用于在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的化合物，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日口服施用两次，并且其中所述施用导致瘙痒和/或睡眠的改善。
在又一方面，本发明提供了用于在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的化合物，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日口服施用两次，并且其中所述施用导致瘙痒和睡眠的改善。
正在治疗的患者的睡眠改善可以通过所述患者的睡眠干扰的减少来证明。在一个实施方案中，所述睡眠改善通过每月睡眠评分相比于基线的变化来证明。
在一个实施方案中，睡眠改善是指基于10分数值评定量表受试者的平均最差每日睡眠评分在治疗期结束时相对于基线有改善的情况。在一个具体的实施方案中，治疗期持续至少12周。
本发明还提供了改善有需要的人的生活质量的方法，其包括向所述人施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日口服施用两次，并且其中所述施用导致通过PBC-40HRQOL评估量表测量的社会和情绪领域的改善。
本发明进一步提供以下化合物
或其药学上可接受的盐，其用于改善人的生活质量，其中所述化合物每日口服施用两次，并且其中所述施用导致通过PBC-40 HRQOL评估量表测量的社会和情绪领域的改善。
胆汁淤积性肝病的治疗
实施例1
2a期临床研究(NCT 01899703；GSK研究BAT117213)用于研究GSK672重复剂量施用在原发性胆汁性胆管炎(PBC)的胆汁淤积性瘙痒患者中的安全性、耐受性和效果。本研究的结果已在clintrials.gov(NCT 01899703)中总结和发表。
2014年3月至2015年11月在英国的两家专业PBC中心对患有瘙痒的PBC患者进行了2期双盲、随机、安慰剂对照的交叉试验。受试者以交叉顺序接受口服45-90mg GSK672(第1-3天为45mg BID，第4-14天为90mg BID)和安慰剂，每日两次，共14天。
采用三种不同的瘙痒等级量表：10分NRS、5D瘙痒量表和PBC-40。
主要终点是安全性(通过临床和实验室评估和不良事件(AE)测量)和耐受性。次要终点为：i)使用每日两次完成的0至10数值评定量表(NRS)和PBC-40瘙痒范围评分和5-D瘙痒量表测量的瘙痒评分相对于基线的变化，和ii)总胆汁酸和C4的血清水平的变化。在基线和每个治疗期结束时测量ATX活性和FGF-19的血清水平。
对90mg BID的效果进行分析。没有进行关于45mg BID的效果的分析，因为施用该剂量1-3天以使患者易于适应更高的90mg BID剂量。与安慰剂相比，90mg BID的GSK672显示出瘙痒强度的显著降低(例如71％)，如通过NRS[-1.58(95％CI：-2.48相比于-0.68)]，PBC-40瘙痒范围[-0.59(95％CI：-0.94相比于-0.24)]和5-D瘙痒[-4.55(95％CI：-6.60相比于-2.49)]测量的。
总之，在高比例的患有瘙痒的PBC患者中，两周每日两次口服90mg GSK672耐受良好并降低了瘙痒强度。在随机化安慰剂对照的14天交叉研究中，在22名患有PBC瘙痒的受试者中(研究BAT 117213)，与安慰剂相比，90mg BID的GSK672导致瘙痒严重程度的统计学显著降低，如3种不同的评定量表NRS、5D瘙痒量表和PBC-40所证明。
瘙痒严重程度的降低在GSK 2330672的第一周内发生，在治疗的2周内持续降低，并在设盲转换为安慰剂后返回至基线。与安慰剂相比，给予GSK 2330672后还注意到疲劳、睡眠障碍和整体失能的减少。
实施例2
GLIMMER试验：2b期研究(NCT 02966834；GSK研究201000)。对于患有PBC和瘙痒的患者，在原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的治疗中，利奈昔巴特(回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂)的随机、双盲、安慰剂对照研究。
背景
胆汁淤积性瘙痒显著损害原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的生活质量(QOL)。利奈昔巴特(GSK 2330672)是人回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)的最低限度吸收的口服小分子抑制剂，正在开发用于治疗PBC中的胆汁淤积性瘙痒。本试验在患有PBC的患者的胆汁淤积性瘙痒中评估与安慰剂相比利奈昔巴特的剂量响应和耐受性。
方法
研究设计
研究设计见图1(i)。
采用每日两次、患者报告的0-10数字评级量表(NRS)的最差瘙痒评估，每目的最差值用于计算平均最差每日瘙痒，然后用于评估瘙痒变化。该度量在PBC中具有独立的内容有效性；类似的测量在心理学上是有效的，并且已经用于确定PBC中瘙痒强度的变化。
登记PBC瘙痒患者(基于0-10数值评定量表[NRS]≥4)；在双盲治疗之前和之后分别给予4周的单盲安慰剂。
在第4周，NRS≥3的患者被随机化。(4∶1)给予双盲利奈昔巴特或安慰剂12周(至第16周)，然后给予单盲安慰剂(至第20周)。
允许稳定的止痒疗法和熊去氧胆酸(UDCA)。
终点
主要终点：第16周时平均最差每日瘙痒评分相对于基线的平均变化。要求参与者使用0-10NRS对其瘙痒的严重程度进行评分，从中获得最差的每日瘙痒评分，并且将平均最差每日瘙痒评分计算为在第16周访诊之前7天内提供的最差每日瘙痒评分的平均值。基线是第4周之前7天内评分的平均值，计算相对于基线的变化。使用协方差分析(ANCOVA)进行分析，包括治疗组和基线时的中心平均最差每日瘙痒评分。
次要和探索性终点：瘙痒功效、生活质量(PBC-40)和药效学生物标志物、以及安全性和耐受性。
特设终点：主要研究期间自基线开始，相比于每月瘙痒评分瘙痒的变化。
结果
患者
·147名患者随机分组；基线特征示于图1(ii)中。
·伴随抗痒治疗使用较少，抗组胺药最常使用(9-22％)。
药效学生物标志物水平的测量
总血清胆汁酸(TSBA)(图10)
血清7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(C4)(图2)
血清成纤维细胞生长因子-19(FGF-19)(图7)
血清自分泌运动因子(图8)
血清LDL(低密度脂蛋白)胆固醇(图9)
包括TSBA、C4、FGF-19、血清自分泌运动因子和LDL胆固醇在内的生物标志物的治疗相关变化在第8周时是明显的，并且在治疗期间得以维持。对于40mg BID和90mg BID剂量的利奈昔巴特，C4的最大增加是明显的(图2)。40mg和90mg的两个BID剂量导致成纤维细胞生长因子-19(FGF-19)的最大减少，如图7所示。
各治疗组的血清自分泌运动因子浓度下降，40mg BID组在第16周与安慰剂相比显著降低，这与声称的在瘙痒中的作用一致。
利奈昔巴特对IBAT的抑制导致胆固醇向胆汁酸(以及C4)的合成增加和LDL受体的表达增加，降低循环胆固醇(图9)。除20mg QD组外，与安慰剂组相比，所有利奈昔巴特治疗组在第16周显著降低LDL胆固醇。
生物标志物参数的进一步分析提供了药理学作用的明确指示，其中总血清胆汁酸(TSBA)减少、血清胆汁酸前体C4(7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮)增加、以及成纤维细胞生长因子19(FGF-19)(一种调节胆汁酸合成的激素)的相应平均减少。混合模型重复测量(MMRM)分析(图10)表明，利奈昔巴特40mg和90mg BID治疗组在第16周总血清胆汁酸(TSBA)与基线相比在统计学上显著降低，及40mg BID治疗组与安慰剂相比在统计学上显著降低。此外，C4的MMRM分析显示在利奈昔巴特180mg QD和两个BID治疗组中观察到C4与基线相比的最大增加(C4的“最小二乘法”(LS)平均比增加)。在主要研究期间，在大多数治疗组中也观察到FGF-19和自分泌运动因子的减少(不包括FGF-19的安慰剂和自分泌运动因子的利奈昔巴特20mgQD)(图7、图8)。FGF-19相对于基线的平均变化的协方差分析(ANCOVA)显示，与安慰剂相比，利奈昔巴特40mg BID在统计学上显著降低。
疗效
瘙痒缓解
未满足研究的预先指定的主要终点，因为无法在ITT和每个方案群体的剂量范围内建立剂量反应。
所有的利奈昔巴特剂量显示出平均最差每日瘙痒评分的快速改善，在治疗停止后瘙痒恶化。图3(i)部分A显示BID剂量和仅安慰剂。然而，存在高安慰剂响应(图3(ii))。
由于瘙痒随时间的潜在波动，根据FDA首选方法对主要终点进行了额外的事后分析，以使用每月瘙痒评分评价整个12周治疗持续时间的效果。混合模型重复测量(或混合效应重复测量模型)(MMRM)分析估计在整个12周治疗持续时间内与安慰剂相比利奈昔巴特的作用。三个活性剂量相对于安慰剂在12周治疗期间每月瘙痒评分相对于基线的变化显示出统计学显著降低((图3(i)，B)[相比于安慰剂，自基线的最小二乘法(LS)平均变化：40mgBID-1.16(p＝0.011))，90mg BID-0.95(p＝0.037)和180mg QD-0.90(p＝0.042)]。
具有中度至重度瘙痒的患者在基线时的平均最差每日瘙痒评分显示，与安慰剂相比，利奈昔巴特40mg BID具有显著差异(图3(ii))。
利奈昔巴特40mg BID和90mg BID组分别显示出瘙痒缓解天数增加20％和27％(图4)。
PBC-40
所有治疗组(包括安慰剂在内)在12周后在PBC-40瘙痒范围方面显示出相对于基线的显著改善(p≤0.05)。
40mg BID组显示PBC-40社交和情绪领域相对于基线分别显著改善(LS平均差值：-3.1(95％CI：-5.1，-1.2))(LS平均差值，相比于安慰剂-2.4[95％CI：-4.8，0.1])和-1.4(95％CI：-2.2，-0.5)(LS平均差值，相比于安慰剂-0.8[95％CI：-1.9，0.3])。
结论
·生物标志物和剂量响应数据支持BID利奈昔巴特施用。
·在患有PBC和胆汁淤积性瘙痒的患者中，12周的利奈昔巴特治疗显示出瘙痒快速且显著改善的证据。
–在中度至重度患者中治疗(40mg BID)12周后与安慰剂相比有显著差异。
–在12周治疗期间，每月瘙痒评分(40mg和90mg BID；，180mg QD)相比于基线显著改善。
–与安慰剂相比，40mg BID和90mg BID的利奈昔巴特的缓解天数显著更多。
–40mg BID在PBC-40社交和情感领域中显示与基线相比显著改善。
·最常见的AE是腹泻，正如治疗作用模式所预期的。
·用利奈昔巴特靶向胆汁酸再摄取可为患有PBC和胆汁淤积性瘙痒的患者提供缓解。
瘙痒严重程度与睡眠干扰关系分析
本研究进一步评估了利奈昔巴特对PBC患者瘙痒的影响。该分析探讨了瘙痒严重程度与睡眠干扰之间的关系。使用睡眠干扰NRS测量瘙痒对睡眠的下游影响。使用PBC-40测量瘙痒对健康相关生活质量(HRQOL)的影响。
睡眠测量
·每日睡眠评分：研究参与者每日一次在早晨使用0-10数值评定量表(NRS)记录的睡眠干扰评分，其中0表示无睡眠干扰，10表示完全睡眠干扰。
·平均每日睡眠评分(每周睡眠评分[WSS])：7天内每日睡眠评分的平均值。
·每月睡眠评分(MSS)：该月的最差平均每日睡眠评分(即，4周的最差周评分)。
背景和目标
如上所述，瘙痒是原发性胆汁性胆管炎(PBC)的常见症状。它会影响睡眠；这可能损害生活质量，但客观数据有限。本分析探索了瘙痒严重程度与睡眠干扰之间的关系。
方法
GLIMMER试验中的患者基于0-10数值等级量表记录瘙痒(每日两次)和由瘙痒引起的睡眠干扰程度(每日早晨)。将最差每日瘙痒评分和睡眠干扰评分以及最差每日瘙痒评分在1周内进行平均以产生平均评分(每周瘙痒评分[WIS]和每周睡眠评分[WSS])。每月睡眠/瘙痒评分基于给定月份中最严重的WIS和WSS评分(分别为MIS和MSS)，即该月的最差每周评分。MIS和MSS计算和分析是事后分析，与使用Bland-Atman重复测量分析的MIS与MSS的相关性(1-3个月)一样。额外分析包括WIS、WSS和研究中使用的其他患者报告的结局(PRO)度量(作为患者报告的结局心理测量确认的一部分进行)之间的预先指定的探索性心理测量评价；具体地，在初始研究期(第1天)、基线(第28天)、治疗的第12周(第112天)和最终研究期(第140天)评估5-D瘙痒度量。
结果
意向治疗(ITT)群体包括147例患者。对ITT群体进行了所有分析。MIS和MSS与基线相比的变化的改善高度且显著相关(r＝0.84；p<0.0001；图6)。参见图6，显示了每月睡眠评分和每月瘙痒评分之间与基线相比的变化相关性的Bland-Altman图。基线WSS心理测量学验证分析的收敛效度分析显示与5-D瘙痒总量(r＝0.59；P<0.0001)和5-D瘙痒睡眠项评分(r＝0.58；p<0.0001)呈中度相关。
结论
瘙痒症状与睡眠干扰密切相关，提示瘙痒与睡眠之间可能存在密切的临床关系；5-D瘙痒总量与WSS之间的相关性支持这一点。除了改善瘙痒症状的直接影响之外，瘙痒的改善可能对睡眠有影响。这是重要的，因为睡眠障碍是PBC患者的常见抱怨，其增加了疾病负担。
讨论
在GLIMMER试验中，预期每日一次施用(QD)是最佳施用方案。QD的基本原理如下：i)认为仅在早晨施用一个剂量是最佳的，避免在晚上施用一个剂量以使已知的在晚上腹泻的副作用最小化，和ii)通常预期每日一个剂量导致更好的患者依从性。试验中使用的片剂大小为10mg和45mg，其允许通过组合片剂施用不同的剂量大小。
如图1(i)所示，初始剂量大小为：安慰剂、20mg QD、90mg QD和180mg QD。还包括在先前2a期研究中评价的90mg BID的剂量大小。本研究具有预先指定的适应性设计和中期分析。安全性和剂量响应数据的详细中期分析表明，在较高剂量下效果增加，并且令人惊讶地，90mg BID似乎比180mg QD耐受性更好。这允许对每日两次施用的进一步研究。决定增加新的40mg BID组，并停止20mg QD剂量。
表1
表1显示90mg BID组有5/13例(38％)患者报告了胃肠道不良事件(GIAE)，180mgQD组有14/17例(82％)患者报告了胃肠道不良事件(GIAE)。腹泻和腹痛特别引人关注：
·腹泻为38％90mg BID组vs 59％180mg QD组
·腹痛为90mg BID组8％vs 29％180mg QD组(注意180mg QD组上腹部疼痛、腹胀、肠胃气胀各有1例不良事件)
总体而言，在研究结束时，与安慰剂相比，40mg BID剂量在ITT群体中在治疗12周内表现出瘙痒的显著改善，及在基线时中度至重度瘙痒的参与者中在治疗12周后表现出瘙痒的显著改善；表现出显著的平均缓解天数(平均最差日瘙痒≥2分的改善)以及在PBC-40的社交和情绪领域中与基线相比的显著变化。胃肠耐受性数据还支持40mg BID施用优于更高的剂量。
Claims (13)
1.一种在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，所述方法包括向所述人施用以下化合物
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物以40mg的量每日两次施用。
2.一种在有需要的人中治疗原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的方法，所述方法包括向所述人施用以下化合物
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善。
3.一种化合物：
或其药学上可接受的盐，用于原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的治疗，其中所述化合物以40mg的量每日两次施用。
4.一种化合物：
或其药学上可接受的盐，用于原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒的治疗，其中所述化合物每日两次施用，并且其中所述施用导致瘙痒的改善。
5.根据权利要求1所述的治疗方法或根据权利要求3所述的用于治疗的化合物，其中口服施用所述化合物。
6.根据权利要求2所述的治疗方法或根据权利要求4所述的用于治疗的化合物，其中口服施用所述化合物。
7.根据权利要求2或权利要求6所述的治疗方法，或根据权利要求4或权利要求6所述的用于治疗的化合物，其中所述化合物以3mg至100mg的量每日两次施用。
8.根据权利要求2或权利要求6所述的治疗方法，或根据权利要求4或权利要求6所述的用于治疗的化合物，其中所述化合物以40mg至90mg的量每日两次施用。
9.根据权利要求2或权利要求6所述的治疗方法，或根据权利要求4或权利要求6所述的用于治疗的化合物，其中所述化合物以约90mg的量每日两次施用。
10.根据权利要求2或权利要求6所述的治疗方法，或根据权利要求4或权利要求6所述的用于治疗的化合物，其中所述化合物以约40mg的量每日两次施用。
11.根据权利要求1、2或5-10中任一项所述的治疗方法，或根据权利要求3、4或5-10中任一项所述的用于治疗的化合物，其中所述化合物是：
12.根据权利要求2或5-11中任一项所述的治疗方法，或根据权利要求4或5-11中任一项所述的用于治疗的化合物，其中所述瘙痒的改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的至少-0.5的平均差值来证明。
13.根据权利要求2或5-11中任一项所述的治疗方法，或根据权利要求4或5-11中任一项所述的用于治疗的化合物，其中所述瘙痒的改善通过与安慰剂相比，每月瘙痒评分自基线平均变化的约-0.9的平均差值来证明。
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