KR20200058458A

KR20200058458A - 담즙정체성 소양증의 치료

Info

Publication number: KR20200058458A
Application number: KR1020207011163A
Authority: KR
Inventors: 뽈 부드; 찰스 에이 맥위어터; 알렉산드라 에스 스테인버그
Original assignee: 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Priority date: 2017-09-26
Filing date: 2018-09-24
Publication date: 2020-05-27
Also published as: AU2018342323A1; IL273569B; LT3687523T; IL288340B2; HRP20212010T1; AU2018342323B2; BR112020005074A2; IL288340A; AU2021254641A1; IL288340B1; AU2021254641B2; UA125600C2; MX2020007273A; PL3687523T3; SI3687523T1; NZ762976A; EP3687523B1; HUE057377T2; JP2020535225A; CY1124894T1

Abstract

셀라델파 또는 이의 염을 사용한 요법에 의한 담즙정체성 소양증의 치료.

Description

담즙정체성 소양증의 치료

본 발명은 담즙정체성 소양증의 치료에 관한 것이다.

담즙정체성 소양증

소양증 (가려움증) 은 다양한 간담도 질환, 특히 담즙정체성 장애의 충분히 알려진, 빈번한 및 종종 고통스러운 증상이며, 담즙정체성 소양증 또는 담즙정체증의 소양증으로서 지칭된다. 이것은 가벼우며 견딜 수 있지만, 삶의 질을 극적으로 저하시켜 심각한 수면 부족과 우울한 기분을 유발할 수 있으며, 이것에 의해 가장 큰 영향을 받는 환자의 자살 염려를 유발할 수도 있다. 환자의 대다수는 늦은 저녁과 이른 밤의 가장 강렬한 가려움증과 함께, 가려움증 강도의 일별 변화를 보고한다. 가려움증은 전형적으로 손발 및 발바닥과 손바닥에 국한되는 것으로 보고되고 있지만 (수장족저 소양증), 전신 가려움증도 발생할 수 있다. 가려움증은 종종 심리적 스트레스, 열, 및 양모와 같은 특정한 섬유와의 접촉에 의해 악화된다.

문헌 [Beuers et al., "Pruritus in Cholestasis: Facts and Fiction", Hepatology, vol. 60, pp. 399-407 (2014)] 은 이의 표 1 (401 페이지) 에서, 전형적으로 담즙정체성 소양증과 관련된 하기의 간담도 질환의 예를 나열하고 있다:

간세포성 담즙정체증:

임신성 간내 담즙정체증 (ICP); 에스트로겐-, 프로게스테론- 또는 테스토스테론-유도 담즙정체증; 독소- 또는 다른 약물-유도 간세포성 담즙정체증; 양성 재발성 간내 담즙정체증 (BRIC); 진행성 가족성 간내 담즙정체증 1 형 및 2 형 (PFIC1, PFIC2); 및 만성 바이러스성 C 형 간염 (그러나, 이들은 비경구 영양-유도 담즙정체증, 만성 B 형 간염, 및 알코올성 또는 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 이 가려움증을 동반하지 않거나 또는 예외적으로만 동반한다는 것에 주의한다), 담관세포성 담즙정체증 (간내 담관 손상이 있음):

원발성 담즙성 담관염 (PBC - 이전에 원발성 담즙성 간경변으로 불림); 원발성 경화성 담관염 (PSC); 이차성 경화성 담관염 (SSC); 유육종증; ABCB4 결핍 (PFIC3 포함); 알라질 증후군 (AS); 및 약물-유도 소관 담관병증 (그러나, 이들은 담도 과오종 [폰 마이엔부르크 콤플렉스], 카롤리 증후군 및 선천성 간 섬유증과 같은 유관판 기형이 전형적으로 가려움증을 동반하지 않는다는 것에 주의한다),

폐색성 담즙정체증:

담석 질환; 원발성 및 이차성 경화성 담관염 (PSC, SSC); IgG4-관련 담관염; 담도 폐쇄증; 담관세포 암종; 양성 담관 선종; 폐문 림프절 병증; 및 췌장 두부 암종.

문헌 [Hegade et al., "Drug treatment of pruritus in liver diseases", Clin. Med., vol. 15(4), pp. 351-357 (2015)] 은 "임상 실습에서, 소양증과 관련하여 가장 일반적으로 발생하는 담즙정체성 간 질환 (CLD) 은 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC) 및 임신성 간내 담즙정체증이다" 라고 주장한다. 역사적으로, 소양증은 황달을 동반하는 것으로 관찰되었지만, 황달 또는 다른 증상의 발병 이전에도, 소양증을 담즙정체증의 첫 징후로 보는 것은 드문 일이 아니다. 상이한 담즙정체성 상태에서 소양증의 빈도와 유병률에는 상당한 변화가 있다. 예를 들어, PBC 및 PSC 환자의 최대 80 % 및 만성 C 형 간염 환자의 5-15 % 가 이들의 질환의 과정 동안에 언제든지 경험한다. 간외 담즙정체증 환자에서는, 하나의 시리즈의 소양증이 비-종양성 폐색성 황달 환자의 전체 17 % 및 종양성 폐색성 황달 환자의 45 % 에서 발생하였기 때문에, 흔한 것이 아니다. 또한, 소양증은 알코올-관련 간 질환 및 비-알코올 지방 간 질환과 같은 일반적인 간 질환에서는 드물다. 흥미롭게도, 현재 설명할 수 없는 이유로, 담즙정체성 상태에서 보이는 소양증의 중증도는 담즙정체증의 중증도와 관련이 없으며, 즉, 간 질환 및 담즙정체증의 유사한 중증도를 갖는 환자는 현저하게 상이한 정도의 소양증을 가질 수 있다. 문헌 [Hegade et al., "A systematic approach to the management of cholestatic pruritus in primary biliary cirrhosis", Frontline Gastroenterology, vol. 7, pp. 158-166 (2016)] 은, PBC 환자에서의 소양증이 생화학적 중증도, 질환의 지속 기간, 및 PBC 의 조직학적 단계와는 무관하며; 따라서 초기 PBC 및 정상 간 기능 시험을 받은 환자는 심각한 가려움증을 가질 수 있는 반면, 진행된 PBC 및 간 기능 장애가 있는 환자는 소양증을 갖지 않을 수 있다는 것에 주목한다.

Beuers et al. 에 따르면, 소양증에서의 신호 전달에 관한 연구는, 최근 20 년 전의 일반적인 견해와는 달리, 가려움 지각이 통증 섬유에 의해 전달되지 않으며, 통증 자체가 가려움증에 대해 억제 효과를 갖는다는 것을 밝혀냈다. 내인성 오피오이드, 히스타민, 세로토닌, 다양한 스테로이드 대사 산물 (특히, 프로게스토겐 및 에스트로겐), 및 가장 중요하게는 담즙산 염을 포함하는, 담즙정체성 소양증에서의 잠재적인 원인 물질로서 다양한 분자가 논의되었다. 그러나, Beuers et al. 에 따르면, 이들 의심 프루리토겐의 혈청 및/또는 조직 수준은 결코 가려움증 강도와 밀접한 상관 관계가 있는 것으로 밝혀지지 않았으며, 일부가 가려움증 신호 전달 사슬을 개시하기 보다는 조절할 수 있지만, 이들이 실제 원인 물질이 될 가능성은 적다 (문헌 [Beuers et al. Table 2, page 403] 참조). Beuers et al. 은 담즙정체성 소양증에서의 가려움증의 시작에 대한 주요 인자가, 리소포스파티딜콜린으로부터 LPA 의 형성을 담당하는 리소포스파티드산 (LPA) 및 오토탁신 (ATX, 리소포스포리파아제 D, NPP2 및 ENPP2 로도 알려짐) 일 수 있으며; 이들은 이것을 지지하는 관찰에 주목하고, 또한 ATX 상승이 정상적인 임신과 같은 비-담즙정체성 생리학적 상태에서 발생할 수 있다는 것에 주목한다.

소양증은 여러 방식으로 수치적으로 평가될 수 있다. 2 가지 1 차원 수치 평가 방법은, 왼쪽 끝점이 "가려움증 없음" 으로 표시되고, 오른쪽 끝점이 "최악의 가능한 가려움증" 으로 표시되는 선이 대상에게 제공되는 VAS (Visual Analog Scale), 및 눈금자 같이, 전형적으로 0 내지 10 또는 0 내지 100 으로, 또는 0 내지 10 의 수의 일련의 11 개의 정방형으로서 표시되는 선이 대상에게 제공되는 NRS (Numerical Rating Scale) 이다. 두 방법에 있어서, 대상은 이들의 가려움증 수준에 상응하는, 선 상에서의 위치를 표시하거나, 또는 정방형을 선택하는 것이 요구되며, 이것은 이들의 현재의 가려움증 수준, 또는 이들이 이전의 24 시간과 같은 리콜 기간에 경험한 최악의 가려움증 수준일 수 있다. 용어 VAS 는 또한 때때로 끝점이 표시된 것 이외에, 선이 눈금자 같이 표시되는 규모를 설명하기 위해서 사용된다. VAS 는 소양증을 측정하기 위한 임상 시험에 사용하기 위해 검증되었으며, 가려움증의 연구를 위한 국제 포럼에서 권장된다 (Stander et al., "Pruritus Assessment in Clinical trials: Consensus Recommendations from the International Forum for the Study of Itch (IFSI) Special Interest Group Scoring Itch in Clinical Trials", Acta Derm. Venereol., vol. 93, pp. 509-514 (2013)). 2 가지 다차원 수치 평가 방법은, 각각의 차원에 수치 점수를 매긴, 지속 기간 (1 일당 길이), 정도 (강도), 방향 (증가 또는 감소), 장애 (생활시 가려움증의 영향), 및 분포 (신체 위치) 에 대한 지난 2 주 동안의 소양증을 평가하는 5-D 가려움증 척도 (Elman et al., "The 5-D itch scale: a new measure of pruritus", Br. J. Dermatol., vol. 162(3), pp. 587-593 (2010)); 및 가려움증에 특이적인 3 개의 수치 점수 질문이 있는, 지난 4 주 동안의 삶의 질에 대한 40 개의 질문을 사용하는 PBC-40 (Jacoby et al., "Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis", Gut, vol. 54, pp. 1622-1629 (2005)) 이다.

담즙정체성 소양증에 대한 약리학적 치료

Hegade et al. (Clin. Med.) 은 담즙정체성 소양증에 대한 증거-기반 치료적 권장 사항으로서 다음의 것을 나열하고 있다 (표 2, 353 페이지):

1 차 요법으로서 권장되는, 담즙산 수지인 콜레스티라민 및 콜레세벨람, 담즙산 흡수에 사용되는 음이온 교환 수지. 부작용은 불쾌한 맛, 팽만감, 변비 및 설사; 및 다른 의약 2-4 시간 전 또는 후에 주어지는 것을 필요로 하는 경구 당뇨병 약물, 티아지드 이뇨제, 와파린 등과의 상호 작용 (일반적으로, 흡수 감소) 을 포함한다. Hegade et al. 은, 콜레세벨람이 콜레스티라민보다 적은 부작용을 일으키지만, 작은 이중-맹검 시험은 PBC 및 PSC 에서 담즙정체성 소양증을 완화시키는데 있어서 플라세보보다 더 효과적이지 않다는 것을 발견하였음에 주목한다;

2 차 요법으로서 권장되는, 프레그난 X 수용체 작용제 및 효소 유도제인 통상적인 항균제인 리팜피신. 리팜피신은 플라세보와 비교하여 혈청 ATX 수준을 감소시키는 것으로 나타났으며, 치료는 많은 환자에서 소양증의 적어도 부분적인 해결을 초래한다. 그러나, 부작용은 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕 감소, 두통, 열, 발진 및 홍조를 포함하지만, 이들은 모두 전형적으로 일시적이고, 중단시에 해결되는 반면; 보다 심각한 부작용은 간염, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 신장 손상 및 약물 대사의 변화를 포함한다: 초기 연구는 12.5 % 의 리팜피신 간염 발생률을 보고하였으며, 보다 최근의 연구는 7.3 % 의 유의한 간염 발생률을 보고하였다. 혈구 수 및 간 생화학 모니터링이 요구된다;

3 차 요법으로서 권장되는, 오피오이드 길항제인 날트렉손. 여러 연구는 경구 길항제, 예컨대 날트렉손 및 날메펜, 및 IV 길항제 날록손이 모두, 대조 개입보다 담즙정체성 소양증을 경감하는 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다. 그러나, 이들 제제는 오피오이드 이탈형 반응 - 복통, 빈맥, 고혈압, 소름, 악몽 및 이인증을 특징으로 하는 하나의 그룹의 증상 - 에 대한 유의한 우려를 가지고 있지만, 이 반응은 상향 투여량 적정에 의해 최소화될 수 있다. 간독성이 또한 보고되었으며, 오피오이드 길항제는 급성 간염, 간부전, 폐기능 억제, 약물 중독, 및 오피오이드 의약을 투여받은 사람에서는 금기이다; 및

4 차 요법으로서 권장되는, 통상적으로 항우울제로서 처방되는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제인 세르트랄린. Hegade et al. 은 2 가지 연구가, 세르트랄린은 충분히 내성이 있고, 담즙정체성 소양증에서 가려움증의 강도를 경감하는데 적당히 효과적이며, 우울증의 개선과 무관한 효과가 있음을 나타냈다고 보고한다. 세르트랄린은 일반적으로 충분히 내성이지만, 드문 부작용은 메스꺼움, 현기증, 설사, 시각 환각 및 피로 증가를 포함한다.

실험 제제는 다음의 것을 포함한다:

ASBT (정단 나트륨-의존성 담즙산 수송제 - IBAT: 회장 담즙산 수송제로도 알려짐) 저해제. 인간 ASBT 의 선택적 저해제인 GSK2330672 는, 2016 년 소양증이 있는 PBC 환자에서 2a 상 연구를 완료하였으며; GSK2330672 는 플라세보보다 가려움증 점수 (1-10 숫자 등급 척도, PBC-40 가려움증 도메인 점수, 및 5-D 가려움증 척도) 에서 유의하게 커다란 감소를 나타낸 것으로 보고되었다. 가장 통상적인 부작용은 설사 (대상의 33 %) 였으며, 연구진은 "이 약물의 장기 사용을 제한할 수 있다" 고 말한다. 보다 큰 투여량-반응 연구 (NCT02966834) 가 모집중이다;

피브레이트 (페노피브레이트 및 베자피브레이트) 는 이미 UDCA 와 함께, PBC 에 대한 항-담즙정체성 요법으로서 간주되었다. 초기 일본의 연구는 피브레이트로 치료한 PBC 환자에서 소양증의 개선 또는 소실을 보고하였다. 환자의 표준 투여량의 우르소디올에 400 mg/day 의 베자피브레이트 또는 플라세보를 첨가하는, 우르소데옥시콜산 (UDCA, 우르소디올) 에 대한 생화학적 반응이 불충분한 PBC 환자에서의 2 년 3 상 연구 (BEZURSO, NCT01654731) 는 2017 년 4 월 국제 간 학회에서 보고되었으며 (문헌 [Corpechot et al., "A 2-year multicenter, double-blind, placebo-controlled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate response to ursodeoxycholic acid (Bezurso)", J. Hepatol., vol. 66, p. S89, Abstract LBO-01 (2017)]), 2018 년에 공개되었다 (문헌 [Corpechot et al., "A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis", New Engl. J. Med., vol. 378(23), pp. 2171-2181 (2018)]). 간 기능 점수의 개선 외에도, VAS 에 의해 평가된 가려움증 점수는 베자피브레이트 그룹에서 감소하였지만; 그 결과의 중요성은 이후의 통신에서 비판되었다. PBC, PSC, 또는 SSC 환자에서 400 mg/day 의 베자피브레이트 또는 플라세보를 사용하고, 0.0 (가려움증 없음) 내지 10.0 (가능한 최악의 가려움증) 의 척도에서 5.0 이상의 가려움증 점수와, 50 % 이상의 가려움증의 경감의 1 차 평가 변수를 갖는 3 주 3 상 연구 (FITCH, NCT02701166) 는 유럽에서 모집중이었지만, 현재 상태는 알려져 있지 않다; 및

ATX/LPA 저해제. 문헌 [Castagna et al., "Development of Autotaxin Inhibitors: An Overview of the Patent and Primary Literature", J. Med. Chem., vol. 59, pp. 5604-5621 (2016)] 은, ATX 가 1992 년에 처음 분리되었지만, 단지 하나의 ATX 저해제가 임상 시험으로 진행되었다고 보고한다. 이 화합물인 GLPG1690 은 특발성 폐 섬유증에서 12 주 플라세보-조절 2a 상 연구 (NCT02738801) 를 완료하였다.

UDCA 자체는 여러 시험에서, 임신성 간내 담즙정체증에서 가려움증을 완화시키고, 혈청 간 시험을 개선시키는 것으로 나타났으며, 이것은 1 차 치료로서 간주된다. UDCA 는 간 담즙 분비를 개선함으로써 담즙정체증을 경감시키는 작용 때문에, 간내 담즙정체성 질환에 대한 통상적인 치료이지만; 다른 형태의 담즙정체성 소양증에서 소양증을 경감하는데 효과적이지 않으며, 현재 지침은 이의 사용을 권장하지 않는다.

매우 강력한 파르네소이드 X 수용체 작용제인, 반-합성 담즙산 유사체인 오베티콜산 (OCA, 6α-에틸케노데옥시콜산, Intercept Pharmaceuticals's OCALIVA) 은, UDCA 와 함께 또는 UDCA 가 용인되지 않는 PBC 의 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 그러나, 이것은 알칼리 포스파타아제 (담즙정체증의 바이오마커) 를 낮추는 반면, 소양증을 악화시키는 통상적인 부작용을 가진다. OCALIVA 처방 정보로부터, 216 명의 환자의 12-개월 이중-맹검 무작위 조절 시험에서, OCALIVA 10 mg 팔에서 23 % 의 환자, OCALIVA 적정 팔에서 19 % 의 환자, 및 플라세보 팔에서 7 % 의 환자에서 심각한 소양증이 보고되었다.

따라서, 담즙산 유사체와 같은 항-담즙정체성 제제는 담즙정체성 소양증에 대해 효과를 갖지 않거나, 또는 심지어 악화시키는 효과를 가질 수 있다.

셀라델파

셀라델파 (국제 일반명 - INN) 는 화학명 [4-({(2R)-2-에톡시-3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}술파닐)-2-메틸페녹시]아세트산 [WHO 권장 INN 으로부터의 IUPAC 명: 목록 77] 및 코드 번호 MBX-8025 를 가진다. 셀라델파 및 이의 합성, 제제 및 용도는, 예를 들어 미국 특허 제 7301050 호 (표 1 에서의 화합물 15, 실시예 M, 청구항 49), 미국 특허 제 7635718 호 (표 1 에서의 화합물 15, 실시예 M) 및 미국 특허 제 8106095 호 (표 1 에서의 화합물 15, 실시예 M, 청구항 14) 에 개시되어 있다. 셀라델파의 리신 (L-리신) 염 및 관련 화합물은 미국 특허 제 7709682 호 (실시예 전체에서 셀라델파 L-리신 염, 청구된 결정질 형태) 에 개시되어 있다.

셀라델파는 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-δ (PPARδ) 의 경구 활성, 강력 (2 nM) 작용제이다. 이것은 특이적이다 (PPARα 및 PPARγ 에 대해서 >600-배 및 >2500-배). PPARδ 활성화는 지방산 산화 및 이용을 자극하고, 혈장 지질 및 지단백질 대사, 글루코오스 이용 및 미토콘드리아 호흡을 개선하며, 줄기 세포 항상성을 보존한다. 미국 특허 제 7301050 호에 따르면, 셀라델파와 같은 PPARδ 작용제는 "당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤혈증, 초-저밀도 단백질 (LDL)-콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥 경화증 및 비만" 을 포함하는 PPARδ-매개 상태를 치료하는 것으로 제안되며, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 및 혼합 고지혈증을 포함하는 것으로 언급된다.

미국 특허 제 9486428 호 및 PCT 국제 공개 번호 WO 2015/143178 호는 셀라델파 및 이의 염을 사용한, PBC, PSC, PFIC 및 AS 와 같은 간내 담즙정체성 질환의 치료를 개시하고 있다.

본 발명은 셀라델파 또는 이의 염의 투여에 의한 담즙정체성 소양증의 치료이다.

다양한 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같다:

담즙정체성 소양증의 치료에 사용하기 위한 셀라델파 또는 이의 염;

담즙정체성 소양증을 치료하기 위한, 또는 담즙정체성 소양증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 셀라델파 또는 이의 염의 용도;

담즙정체성 소양증을 치료하기 위한 셀라델파 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물; 및

셀라델파 또는 이의 염을 투여함으로써 담즙정체성 소양증을 치료하는 방법.

셀라델파는 5, 10, 50 및 200 mg/day 의 경구 투여량에서 PBC 의 치료에 이미 효과적인 것으로 입증되었으며; 0.5 mg/day 내지 25 mg/day 의 투여량에서 효과적일 것으로 예상된다. 이것은 유사한 투여량에서 다른 간내 담즙정체성 질환에 유용할 것으로 예상되며; 또한 담즙정체성 소양증의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

본 발명의 바람직한 구현예는 제출된 본 출원의 명세서 및 청구항 1 내지 24 의 특성을 특징으로 한다.

정의

담즙정체성 소양증 및 이의 치료는 배경기술의 "담즙정체성 소양증" 및 "담즙정체성 소양증에 대한 치료" 라는 제목의 소절에서 설명된다.

인간에서 담즙정체성 소양증을 "치료하는" 또는 "치료" 는 다음 중 하나 이상을 포함한다:

(1) 소양증 발병 위험의 예방 또는 감소, 즉, 담즙정체성 소양증이 증상인 상태의 성향이 있을 수 있지만, 아직 담즙정체성 소양증을 경험하거나 나타내지 않은 대상에서 담즙정체성 소양증이 발병하지 않음 (즉, 예방);

(2) 소양증의 억제, 즉, 소양증의 발병의 저지 또는 저감; 및

(3) 소양증의 완화, 즉, 소양증의 수, 빈도, 지속 기간 또는 중증도의 경감.

셀라델파 또는 셀라델파 염의 "치료적 유효량" 은, 담즙정체성 소양증을 치료하기 위해 인간에게 투여될 때, 소양증에 대한 치료를 수행하는데 충분한 양을 의미한다. 특정한 대상에 대한 치료적 유효량은 치료될 대상의 연령, 건강 및 신체 상태, 근저에 있는 간담도 질환, 소양증 및 이의 정도, 의학적 상황의 평가, 및 다른 관련 요인에 따라 달라진다. 치료적 유효량은 일상적인 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 있을 것으로 예상된다.

셀라델파는 배경기술의 "셀라델파" 라는 제목의 소절에서 설명된다.

셀라델파의 염 (예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염) 은 본 발명에 포함되며, 본 출원에 기재된 방법에 유용하다. 이들 염은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 산에 의해 형성된다. 약학적 염, 이들의 선택, 제조 및 용도의 광범위한 논의에 대해서는, 예를 들어 문헌 ["Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland] 을 참조한다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 셀라델파에 대한 언급은 화합물 및 이의 염 모두에 대한 언급이다.

셀라델파는 카르복실기를 함유하기 때문에, 이것은 존재하는 산성 프로톤이 무기 또는 유기 염기와 반응할 때, 염을 형성할 수 있다. 전형적으로, 셀라델파는 적절한 양이온을 함유하는 과량의 알칼리성 시약, 예컨대 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드로 처리된다. Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ 및 NH₄ ⁺ 와 같은 양이온은 약학적으로 허용 가능한 염에 존재하는 양이온의 예이다. 그러므로, 적합한 무기 염기는 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다. 염은 또한 유기 염기, 예컨대 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 예를 들어 자연-발생 치환 아민, 및 시클릭 아민, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬클루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 등의 염을 사용하여 제조될 수 있다. "셀라델파" 소절에서 언급한 바와 같이, 셀라델파는 현재 이의 L-리신 이수화물 염으로서 제제화된다.

"포함하는" 또는 "함유하는" 및 이들의 문법적 변형은 제한이 아닌 포함의 단어이며, 언급된 성분, 그룹, 단계 등의 존재를 특정하지만, 다른 성분, 그룹, 단계 등의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것을 의미한다. 따라서, "포함하는" 은 "이루어지는", "실질적으로 이루어지는" 또는 "만으로 이루어지는" 을 의미하지 않으며; 예를 들어, 화합물을 "포함하는" 제제는 그 화합물을 함유해야 하지만, 다른 활성 성분 및/또는 부형제를 또한 함유할 수 있다.

제제 및 투여

셀라델파는 치료되는 대상 및 대상의 상태의 성질에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 주사를 포함하는 주사에 의한 투여, 경점막 또는 경피 전달에 의한, 국소 적용, 비강 스프레이, 좌제 등을 통한 투여를 포함하거나, 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 제제는 임의로 리포좀 제제, 에멀젼, 점막을 따라 약물을 투여하도록 설계된 제제, 또는 경피 제제일 수 있다. 이들 각각의 투여 방법에 적합한 제제는, 예를 들어 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A.] 에서 확인할 수 있다. 셀라델파는 경구적으로 이용 가능하기 때문에, 전형적인 제제는 경구용일 것이며, 전형적인 투여 형태는 경구 투여용 정제 또는 캡슐일 것이다. "셀라델파" 소절에서 언급한 바와 같이, 셀라델파는 임상 시험용 캡슐로 제제화된다.

의도되는 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 제형, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 제형의 형태일 수 있다. 유효량의 셀라델파 외에도, 상기 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 아쥬반트를 포함하는, 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 부형제" 는, 활성 화합물의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않으며, 이것이 투여되는 대상에 대해 독성이 아니거나 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 부형제 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.

고체 조성물의 경우, 통상적인 부형제는, 예를 들어 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산 마그네슘 등을 포함한다. 액체의 약리학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 약학적 아쥬반트를 물 또는 수성 부형제, 예를 들어 물, 생리 식염수, 수성 덱스트로오스 등에 용해, 분산 등을 시켜, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 원하는 경우, 투여되는 약학 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 부형제, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다.

경구 투여의 경우, 상기 조성물은 일반적으로 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 것이며; 또는 특히 소아용의 경우, 이것은 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구용 정제 및 캡슐은 일반적으로 락토오스 및 옥수수 전분과 같은 하나 이상의 통상적으로 사용되는 부형제를 포함할 것이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 액체 현탁액이 사용되는 경우, 활성제는 유화 및 현탁 부형제와 배합될 수 있다. 원하는 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 경구 제제에 혼입하기 위한 다른 임의적인 부형제는 방부제, 현탁제, 증점제 등을 포함한다.

전형적으로, 셀라델파의 약학 조성물, 또는 셀라델파의 조성물을 포함하는 키트는, 담즙정체성 소양증의 치료에서 약학 조성물 또는 키트의 사용을 나타내는 라벨, 또는 설명서, 또는 둘 다를 갖는 용기에 포장된다.

적합한 (즉, 치료적으로 효과적인) 양의 경구 투여용 셀라델파 또는 이의 염은, 그 양이 셀라델파로서 계산될 때, 0.5 mg/day 이상, 예를 들어 1 mg/day 이상, 예컨대 2 mg/day 이상 또는 5 mg/day 이상; 그러나 50 mg/day 이하, 예를 들어 25 mg/day 이하, 예컨대 15 mg/day 이하 또는 10 mg/day 이하; 예를 들어 "이상" 의 값 중 하나 및 "이하" 의 값 중 하나에 의해 정의되는 임의의 범위내, 예컨대 1 mg/day 이상 및 25 mg/day 이하 (즉, 1 - 25 mg/day) 또는 2 mg/day 이상 및 10 mg/day 이하; 담즙정체성 소양증의 성인 대상의 경우, 소양증의 정도 및 중증도, 소양증과 관련된 기저 상태, 및 간 및 신장 기능과 같은 요인에 따라, 예를 들어 2 mg/day, 5 mg/day 또는 10 mg/day 인 것으로 예상된다. 즉, PBC 와 같은 상태에서 담즙정체성 소양증을 치료하기 위해 성인의 경구 투여를 위한 셀라델파의 적당한 양은 실시예 1 에서 사용되는 양의 하한 미만인 것으로 예상되지만, 실시예 2 에서 사용되는 양을 포함한다. 연령 및 체질량과 같은 추가의 요인에 따라, PFIC 및 AS 와 같은 질환의 어린이인 대상에 대해; 및 장애의 정도에 따라, Child-Pugh 클래스 B 및 C 의 대상과 같은 중대한 간 장애가 있는 대상에서, 상기 외부 범위의 하한을 향하는 또는 그 미만의 투여량의 적당한 감소가 이루어질 것이다. 이들 양은 평균 1 일 투여량을 나타내며, 반드시 단일 투여량으로 제공되는 양일 필요는 없다. 투여는 1 일 1 회 초과의 빈도일 수 있지만 (양, 또는 1 일 투여량이 1 일 당 투여 횟수로 나누어질 경우), 보다 전형적으로 1 일 1 회일 것이다 (양이 단일 투여로 제공되는 경우). 임의로, 특히 중대한 간 장애의 경우, 투여는 1 주당 1 회와 2 일당 1 회 사이, 예를 들어 1 주당 1 회, 1 주당 2 회 (특히 적어도 3 일 간격으로 투여), 1 주당 3 회 (특히 적어도 2 일 간격으로 투여), 또는 격일과 같은, 1 일 1 회보다 적은 빈도일 수 있으며; 따라서, 예를 들어, 대상은 1.4 mg/day 의 양 (1 일 투여량) 으로 1 주당 5 mg 을 2 회 섭취할 수 있다.

전형적으로 간담도 질환의 치료의 당업자일 것이지만, ICP 의 경우에서는 부인과 의사일 수 있는, 담즙정체성 소양증의 치료의 당업자는, 특정한 정도의 소양증, 기저 간담도 질환, 및 과도한 실험없이 개인 지식, 당업계의 기술 및 본 출원의 개시 내용에 의존하여 담즙정체성 소양증의 치료를 위한 치료적 유효량을 달성하기 위한 환자에 대한 치료적 유효량의 셀라델파 또는 셀라델파 염을 확인할 수 있을 것이다.

실시예

실시예 1: PBC 에서의 높은 투여량 시험 (NCT02609048)

시험 대상은 하기의 3 가지 기준 중 적어도 2 가지에 의해 PBC 의 진단을 받은 성인, 남성 또는 여성이었다: (a) 6 개월 이상 동안 정상의 상한 (ULN) 을 초과하는 알칼리 포스파타아제 (ALP) 의 병력, (b) 면역 형광 검사에서 양성 항-미토콘드리아 항체 역가 > 1/40 또는 효소 면역 흡착 분석법에 의한 M2 양성 또는 양성 PBC-특이적 항핵 항체, 및 (c) 지난 12 개월 동안의 안정한 권장 투여량의 UDCA 및 ALP ≥ 1.67 × ULN 에서 PBC 와 일치하는 문서화된 간 생검 결과. 제외 기준은 AST 또는 ALT ≥ 3 × ULN, 총 빌리루빈 (TBIL) ≥ 2 × ULN, 자가 면역성 간염 또는 만성 바이러스성 간염 병력, PSC, 현재 피브레이트 또는 심바스타틴의 사용, 이전 2 개월내 콜키신, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 또는 전신 스테로이드의 사용, PBC 에 대한 실험적 치료의 사용, 및 실험적인 또는 승인되지 않은 면역 억제제의 사용을 포함하였다. 대상은 플라세보, 50 mg/day 또는 200 mg/day 의 셀라델파를 L-리신 이수화물 염으로서, 캡슐 형태로 12 주 동안 1 일 1 회 경구적으로 무작위로 투여받았다. 소양증은 VAS, 5-D 가려움증, 및 PBC-40 을 사용하여 평가하였다. 연구 동안에, 트랜스아미나아제의 무증상 증가의 3 가지 경우가 관찰되었다 (200 mg 그룹에서 2 개 및 50 mg 그룹에서 1 개): 모두는 치료 중단시 가역적이었으며, 총 빌리루빈의 상승을 동반하지 않았다. 이 연구는 이미 명확한 효능 신호를 나타냈기 때문에, 연구를 중단하였다. 연구를 비맹검한 후, 연구에 등록된 26 명의 대상 (플라세보 그룹에서 10 명, 50 mg/day 셀라델파 그룹에서 9 명, 및 200 mg/day 셀라델파 그룹에서 7 명) 에 대해 이용 가능한 데이터를 사용하고, 적어도 2 주의 치료를 완료하여 1 차 평가 변수 ALP 의 변화를 분석하였으며; 강력한 항-담즙정체성 효과가 관찰되었다. 강력한 항-담즙정체성 효과에도 불구하고, 소양증의 부작용은 치료에서 보고되지 않았다.

실시예 2: PBC 에서의 낮은 투여량 시험 (NCT02955602)

이 실시예는 실시예 1 과 같은 연구를 설명하지만, UDCA 에 내성이 있는 대상을 포함하였으며, 5 mg/day 또는 10 mg/day 의 투여량의 셀라델파를 L-리신 이수화물 염으로서, 캡슐 형태로 경구적으로 1 일 1 회 투여를 사용하였다. 12 주 째에, 셀라델파는 5 mg/day 의 낮은 투여량에서도, 담즙정체증 역전, 트랜스아미나아제 감소, LDL-콜레스테롤 감소, 및 염증 감소를 달성하였다. 심한 소양증으로 연구에 참여한 1 명의 대상은, 가능하게는 PBC 에 관련된 소양증의 증가를 위해 10 mg/day 의 셀라델파의 5 일 후에 중단하였다.

12 주 째에, VAS (0-100 척도) 에 의해 평가된 소양증의 결과는 다음과 같았다:

표에서 알 수 있는 바와 같이, 셀라델파는 5 mg/day 및 10 mg/day 모두에서, PBC 와 관련된 담즙정체성 소양증을 유의하게 감소시켰다.

12 주 후에, 5 mg/day 그룹에서의 대상은 이들의 ALP 반응 (5/10 mg 그룹) 에 기초하여, 이들의 셀라델파 투여량을 10 mg/day 로 증가시켰다. 26 주 째에, 119 명의 대상은 1 회 이상의 셀라델파의 투여를 받았으며, 그 중 79 명 (66 %) 은 소양증의 병력을 보고하였다. 베이스라인에서 VAS > 0 을 갖는 37 명의 대상을 26 주 째에 중간 분석에서 분석하였다: 5/10 mg 그룹에서 18 명의 대상 및 10 mg 그룹에서 19 명의 대상. 베이스라인 중앙값 VAS 는 5/10 mg 및 10 mg 그룹에서 각각 15 (1-68 범위) 및 50 (5-90 범위) 이었다. 26 주 째에, VAS 의 중앙값 변화는 5/10 mg 및 10 mg 그룹에서 각각 -50 % 및 -55 % 였다. 소양증으로 인한 심각한 부작용은 없었지만; 소양증은 24/119 (20 %) 명의 대상에서 부작용으로서 보고되었다. 26 주 째에, 셀라델파와 관련된 중단은 없었다.

실시예 3

PSC, PFIC 또는 AS 와 같은 소양증과 전형적으로 관련된 간담도 질환을 갖는 성인 대상은 1, 2, 5 및 10 mg/day 의 투여량의 셀라델파로 경구적으로 치료한다. 대상은 UDCA 를 포함하는 이들의 통상적인 다른 약물 치료를 허용한다. 안전성 및 약력학적 평가를 위해, 연구 전, 및 연구 동안의 간격, 예컨대 연구 동안 4 주 마다 및 마지막 투여량의 셀라델파 요법 4 주 후에 대상을 평가한다. 각각의 방문에서, 대상에 대해 담즙정체성 증상 및 바이오마커를 평가하고, 담즙정체성 소양증을 평가한다. 대상은 또한 건강 일기를 유지하며, 이것은 각각의 방문시에 검토한다. 대상은, 예를 들어 ALP 및 GGT 의 감소에 의해 나타나는 바와 같이, 이들의 질환의 개선을 나타내며; 또한 담즙정체성 소양증의 개선을 나타낸다.

Claims

담즙정체성 소양증의 치료에 사용하기 위한 셀라델파 또는 이의 염인 화합물.
제 1 항에 있어서, 셀라델파 또는 이의 염이 셀라델파 L-리신 염인 화합물.
제 2 항에 있어서, 셀라델파 L-리신 염이 셀라델파 L-리신 이수화물 염인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 양이 셀라델파로서 계산될 때, 0.5 mg/day 내지 50 mg/day 인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 양이 1 mg/day 이상, 예컨대 2 mg/day 이상인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 양이 25 mg/day 이하, 예를 들어 15 mg/day 이하, 예컨대 10 mg/day 이하인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 양이 2 mg/day, 5 mg/day 또는 10 mg/day 인 화합물.
제 8 항에 있어서, 화합물의 양이 2 mg/day 인 화합물.
제 8 항에 있어서, 화합물의 양이 5 mg/day 인 화합물.
제 8 항에 있어서, 화합물의 양이 10 mg/day 인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1 일 1 회 투여되는 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1 주당 1 회 내지 격일로, 예컨대 1 주당 1 회, 1 주당 2 회, 1 주당 3 회, 또는 격일로 투여되는 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙정체성 소양증이 간담도 질환과 관련되는 화합물.
제 14 항에 있어서, 소양증과 관련되는 간담도 질환이 간세포성 담즙정체증인 화합물.
제 14 항에 있어서, 소양증과 관련되는 간담도 질환이 담관세포성 담즙정체증인 화합물.
제 14 항에 있어서, 소양증과 관련되는 간담도 질환이 폐색성 담즙정체증인 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙정체성 소양증이 간내 담즙정체성 질환과 관련되는 화합물.
제 18 항에 있어서, 간내 담즙정체성 질환이 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 진행성 가족성 간내 담즙정체증, 또는 알라질 증후군인 화합물.
제 19 항에 있어서, 담즙정체성 소양증이 원발성 담즙성 담관염과 관련되는 화합물.
제 19 항에 있어서, 담즙정체성 소양증이 원발성 경화성 담관염과 관련되는 화합물.
제 19 항에 있어서, 담즙정체성 소양증이 진행성 가족성 간내 담즙정체증과 관련되는 화합물.
제 19 항에 있어서, 담즙정체성 소양증이 알라질 증후군과 관련되는 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙정체성 소양증이 임신성 간내 담즙정체증과 관련되는 화합물.