RS66066B1 - Antiproliferativna jedinjenja i drugi aktivni agensi za primenu u lečenju multiplog mijeloma - Google Patents

Antiproliferativna jedinjenja i drugi aktivni agensi za primenu u lečenju multiplog mijeloma

Info

Publication number
RS66066B1
RS66066B1 RS20241127A RSP20241127A RS66066B1 RS 66066 B1 RS66066 B1 RS 66066B1 RS 20241127 A RS20241127 A RS 20241127A RS P20241127 A RSP20241127 A RS P20241127A RS 66066 B1 RS66066 B1 RS 66066B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
inhibitor
active agent
multiple myeloma
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20241127A
Other languages
English (en)
Inventor
Lilly L Wong
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS66066B1 publication Critical patent/RS66066B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
1. POLJE PRIMENE
[0001] Ovde je predviđena upotreba 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom u metodi za lečenje multiplog mijeloma. Takođe je obezbeđena upotreba (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil-piperazin1-il)-3-fluorobenzonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u metodi za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog multiplog mijeloma u kombinaciji sa dva druga aktivna agensa.
2. POZADINA PRONALASKA
[0002] Multipli mijelom (MM) je karcinom plazma ćelija u koštanoj srži. U normalnim okolnostima, ćelije plazme proizvode antitela i igraju ključnu ulogu u imunološkoj funkciji. Međutim, nekontrolisani rast ovih ćelija dovodi do bolova u kostima i fraktura, anemije, infekcija i drugih komplikacija. Multipli mijelom je drugi najčešći hematološki malignitet, iako tačni uzroci multiplog mijeloma ostaju nepoznati. Multipli mijelom uzrokuje visok nivo proteina u krvi, urinu i organima, uključujući, bez ograničenja, M-protein i druge imunoglobuline (antitela), albumin i beta-2-mikroglobulin, osim kod nekih pacijenata (prema procenama od 1% do 5%) čije ćelije mijeloma ne luče ove proteine (nazvane ne-sekretorni mijelom). M-protein, skraćeno od monoklonalni protein, takođe poznat kao paraprotein, predstavlja posebno abnormalan protein koji proizvode ćelije plazme mijeloma i koji se može naći u krvi ili urinu gotovo svih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma, osim pacijenata obolelih od ne-sekretornog mijeloma ili čije ćelije mijeloma proizvode imunoglobuline lakog lanca sa teškim lancem.
[0003] Skeletni simptomi, uključujući bol u kostima, predstavljaju klinički najznačajnije simptome multiplog mijeloma. Maligne ćelije plazme oslobađaju faktore koji stimulišu osteoklaste (uključujući IL-1, IL-6 i TNF) koji dovode do izlučivanja kalcijuma iz kostiju uzrokujući litičke lezije; hiperkalcemija je još jedan simptom. Faktori koji stimulišu osteoklaste, koji se nazivaju i citokini, mogu sprečiti apoptozu ili smrt ćelija mijeloma.
Pedeset procenata pacijenata ima radiološki detektabilne skeletne lezije povezane sa mijelomom prilikom dijagnoze. Drugi uobičajeni klinički simptomi multiplog mijeloma uključuju polineuropatiju, anemiju, hiperviskoznost, infekcije i bubrežnu insuficijenciju.
[0004] Trenutna terapija multiplog mijeloma može uključivati jednu ili više operacija, transplantaciju matičnih ćelija, hemoterapiju, imunološku terapiju i/ili tretman zračenjem kako bi se iskorenile ćelije multiplog mijeloma kod pacijenta. Svi trenutni terapijski pristupi odlikuju se značajnim lošim stranama kada je u pitanju pacijent.
[0005] Tokom poslednje decenije, novi terapijski agensi, posebno imunomodulatorni lekovi kao što su lenalidomid i pomalidomid, u značajnoj meri su povećali stopu odgovora i produžili preživljavanje bez progresije (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Međutim, perzistentni nivoi rezidualne bolesti koji su ispod osetljivosti morfologije koštane srži (BM), proteinske elektroforeze sa imunofiksacijom i kvantitacije lakog lanca postoje kod mnogih pacijenata sa multiplim mijelomom, čak i nakon što ovi pacijenti postignu potpuni odgovor (CR), i u ultimativnom ishodu uzrokuju recidiv bolesti. Minimalna rezidualna bolest (MRD) kod mijeloma je nezavisan prediktor preživljavanja bez progresije (PFS) i razmatra se kao surogatni parametar praćenja ispitivanja kako bi se poboljšala identifikacija efikasnih tretmana, posebno za ispitivanja na prvoj liniji, koja trenutno zahtevaju 5 do 10 godina praćenja kako bi se identifikovale razlike u preživljavanju. Praćenje minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenata sa multiplim mijelomom stoga pruža prognostičku vrednost u predviđanju PFS-a i OS-a i donošenju odluka o lečenju. Detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod mijeloma može koristiti prag od 0,01% (10<-4>) nakon tretmana, odnosno 10<-4>ili manje ćelija multiplog mijeloma u udelu ukupnih mononuklearnih ćelija koštane srži smatra se MRD negativnim rezultatom, a 10<-4>ćelija ili više MRD pozitivnim rezultatom. Prag od 10<-4>MRD je prvobitno bio zasnovan na tehničkim mogućnostima, ali kvantitativna detekcija MRD je sada moguća na nivou 10<-5>uz pomoć protočne citometrije i 10<-6>uz pomoć sekvenciranja visoke propusnosti. (Rawstron et al., Blood2015; 125(12): 1932-1935). Metode za merenje MRD uključuju DNK sekvenciranje VDJ, lančanu reakciju polimeraze (PCR) (uključujući alel specifičnu PCR, ASO PCR) i multiparametarsku protočnu citometriju (MPF). Testovi za MRD, npr. zasnovani na merenju profila klonotipa takođe su opisani u Patentu SAD br.8,628,927, Faham et al. Anonimni slajdovi "Welcome to the R&D Deep Dive Series Multiple Myeloma: Changing the Course of Human Health through bold pursuits in Science" (24 March 2018, p.1-108) odnose se na razvoj imunomodulatornih agenasa (IMiD) za lečenje, između ostalih bolesti, multiplog mijeloma. Nooka et al. "Mechanism of Action and Novel IMiD-based Compounds and Combinations in Multiple Myeloma" (Vol.25, pages 19 to 31, 29 January 2019) sumira mehanizme delovanja trenutnih imunomodulatornih agenasa (IMiD), njihov klinički razvoj i njihov potencijalni mehanizam rezistencije. Pored toga, ovaj pregled opisuje kombinacije zasnovane na IMiD-u i cereblon modulatore. Članak "History of changes for study NCT03374085: A Safety, PK and Efficacy Study of CC-92480 in Combination With Dexamethasone in Subjects With Relapsed and Refractory Multiple Myeloma" (ClinicalTrials.gov, 23 August 2018) odnosi se na multicentričnu, otvorenu studiju faze 12-(4-hlorfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil-2,2-difluoroacetamida za procenu bezbednosti, PD/PD i preliminarne efikasnosti navedenog jedinjenja u kombinaciji sa deksametazonom kod ispitanika sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom. WO 2019/006299 A1 se odnosi na formulacije i oblike doziranja koji se sastoje od 2-(4-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil-2,2-difluoroacetamida, između ostalog. Takođe su opisane metode korišćenja ovih formulacija i oblika doziranja za lečenje, upravljanje i/ili sprečavanje karcinoma.
[0006] Postoji značajna potreba za bezbednim i efikasnim jedinjenjima i metodama za lečenje, sprečavanje i upravljanje multiplim mijelomom, uključujući pacijente čiji je multipli mijelom novodijagnostikovan ili refraktoran na standardne terapije, uz smanjenje ili izbegavanje toksičnosti i/ili neželjenih efekata povezanih sa konvencionalnim terapijama.
[0007] Citat ili navođenje bilo kakve reference u 2. odeljku ovog patentnog zahteva ne treba tumačiti kao priznanje da referenca predstavlja prethodnu upotrebu u odnosu na ovaj patentni zahtev.
. REZIME
[0008] Upućivanja na metode lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao upućivanja na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove ovog pronalaska za upotrebu u metodi za lečenje ljudskog (ili životinjskog tela koje stvara multipli mijelom. Ovde je predviđeno jedinjenje 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. tazemostat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0009] Takođe su opisani za upotrebu u ovde navedenim metodama farmaceutski sastavi formulisani za primenu odgovarajućim putem i sredstvima koja sadrže efikasne koncentracije jedinjenja navedenih u ovom dokumentu, na primer, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i opciono sadrže najmanje jedan farmaceutski nosač. Dalje opisani za primenu u ovde navedenim metodama su farmaceutski sastavi formulisani za primenu odgovarajućim putem i sredstvima koja sadrže efikasne koncentracije drugih aktivnih agenasa navedenih u ovom dokumentu, na primer, ibrutinib, everolimus, LGH-447, linsitinib, trametinib, trametinib dimetil sulfoksid, selineksor, SGC0946, pinometostat, tazemetostat, UNC1999, CPI-1205, fedratinib, JQ1, BI2536, JH295, barasertib, AZD1152-HQPA, YM155, Jedinjenje C ili azacitidin, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0010] Farmaceutski sastavi mogu isporučiti količine efikasne za lečenje multiplog mijeloma. U jednom primeru, farmaceutski sastavi isporučuju količine efikasne za prevenciju multiplog mijeloma. U drugom primeru, farmaceutski sastavi isporučuju količine efikasne za ublažavanje multiplog mijeloma.
[0011] Ovde su takođe date kombinovane terapije koje koriste jedinjenja navedena u ovom dokumentu, ili enantiomer, smešu enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i drugi aktivni agens dat u ovom dokumentu (npr. ibrutinib, everolimus, LGH-447, linsitinib, trametinib, trametinib dimetil sulfoksid, selineksor ili SGC0946, pinometostat, tazemetostat, UNC1999 ili fedratinib ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihove farmaceutski prihvatljive soli), u daljoj kombinaciji (npr. trostruka terapija) sa terapijom, npr. drugim farmaceutskim agensom sa aktivnošću protiv multiplog mijeloma ili njegovih simptoma. Primeri terapija u okviru metoda uključuju hirurgiju, hemoterapiju, terapiju zračenjem, biološku terapiju, transplantaciju matičnih ćelija, ćelijsku terapiju i njihove kombinacije.
[0012] Jedinjenja navedena u ovom dokumentu, ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, mogu se primenjivati istovremeno, pre ili posle međusobne primene i jedne ili više gorenavedenih terapija. Opisani su i farmaceutski sastavi koji sadrže ovde dato jedinjenje i jednu ili više gorenavedenih terapija.
[0013] U jednom otelotvorenju praktikovanja ovde navedenih metoda, efektivne količine jedinjenja se primenjuju kod pojedinca koji pokazuje simptome multiplog mijeloma koji se leči. Količine su efikasne za ublažavanje ili otklanjanje jednog ili više simptoma multiplog mijeloma.
[0014] Dalje opisano je farmaceutsko pakovanje ili komplet koji se sastoji od jedne ili više posuda napunjenih jednim ili više sastojaka farmaceutskih sastava. Opciono povezano sa takvom posudom(posudama) može biti obaveštenje u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih ili bioloških proizvoda, koje obaveštenje odražava odobrenje agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za primenu kod ljudi. Paket ili komplet mogu biti obeleženi informacijama o načinu primene, redosledu primene leka (npr. odvojeno, sekvencijalno ili istovremeno) ili slično.
[0015] Ovi i drugi aspekti predmeta opisanog u ovom dokumentu postaće očigledni nakon pozivanja na sledeći detaljan opis. Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Ostala jedinjenja su navedena samo kao referenca.
4. DETALJAN OPIS PRONALASKA
A. Definicije
[0016] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što se obično podrazumeva od strane stručnjaka u oblasti. U slučaju većeg broja definicija za određeni termin iz ovog odeljka, ovde navedene definicije će prevladati, osim ako nije drugačije navedeno.
[0017] Na način na koji se koriste u okviru ovog dokumenta, termini „sadrži“ i „uključuje“ mogu se koristiti naizmenično. Termine „sadrži“ i „uključuje“ treba tumačiti tako da preciziraju prisustvo navedenih karakteristika ili komponenata koje se pominju, ali ne isključuju prisustvo ili dodatak jedne ili više karakteristika, komponenata ili njihovih grupa. Pored toga, termini „sadrži“ i „uključuje“ imaju za cilj da obuhvate primere obuhvaćene terminom „koji se sastoji od“. Shodno tome, termin „koji se sastoji od“ može se koristiti umesto termina „sadrži“ i „uključuje“ kako bi se osiguralo konkretnije predstavljanje otelotvorenja pronalaska.
[0018] Termin „koji se sastoji od“ znači da predmet ima najmanje 90%, 95%, 97%, 98% ili 99% navedenih karakteristika ili komponenti od kojih se sastoji. U drugom otelotvorenju, termin „koji se sastoji od“ isključuje iz obima bilo koje naredne recitacije bilo koje druge karakteristike ili komponente, osim onih koje nisu od suštinskog značaja za tehnički efekat koji treba postići.
[0019] Na način na koji se koristi ovde, termin „ili“ treba tumačiti kao inkluzivno „ili“ – odnosno bilo koji ili bilo koja kombinacija. Stoga, „A, B ili C“ označava bilo šta od sledećeg: „A; B; C; A i B; A i C; B i C; A, B i C“. Izuzetak od ove definicije će postojati samo kada je kombinacija elemenata, funkcija, koraka ili radnji na neki način međusobno isključiva.
[0020] se odnosi na količinu, koncentraciju ili dozu određenog testnog jedinjenja koje postiže 50%-tnu inhibiciju maksimalnog odgovora, kao što su vezivanje receptora, aktivnost receptora, rast ćelija ili proliferacija, mereno bilo kojim od ovde opisanih in vitro ili ćelijskih analiza.
[0021] Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, bez ograničenja, soli amina, kao što su, bez ograničenja, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, amonijak, dietanolamin i drugi hidroksialkilamini, etilendiamin, N-metilglukamin, prokain, N-benzilfenetilamin, 1-parahlorobenzil-2-pirolidin-1'-ilmetil-benzimidazol, dietilamin i drugi alkilamini, piperazin i tris(hidroksimetil)aminometan; soli alkalnih metala, kao što su, bez ograničenja, litijum, kalijum i natrijum; soli zemnoalkalnih metala, kao što su, bez ograničenja, barijum, kalcijum i magnezijum; soli prelaznih metala, kao što je, bez ograničenja, cink; i druge soli metala, kao što su, bez ograničenja, natrijum hidrogen fosfat i dinatrijum fosfat; i takođe uključujući, bez ograničenja, soli mineralnih kiselina, kao što su, bez ograničenja, hidrohloridi i sulfati; i soli organskih kiselina, kao što su, bez ograničenja, acetati, laktati, malati, tartrati, citrati, askorbati, sukcinati, butirati, valerati, fumarati i organski sulfonati.
[0022] Osim ako nije izričito navedeno drugačije, u situacijama u kojima jedinjenje može da preuzme alternativne tautomerne, regioizomerne i/ili stereoizomerne oblike, svi alternativni izomeri smatraju se obuhvaćeni obimom pronalaska za koji se podnosi patentni zahtev. Na primer, u situacijama u kojima jedinjenje može imati jedan od dva tautomerna oblika, oba tautomera će biti obuhvaćena ovim zahtevom.
[0023] Dakle, ovde navedena jedinjenja mogu biti enantiomerno čista, ili stereoizomerne ili dijastereomerne smeše. Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin „stereoizomerno čist“ označava sastav koji se sastoji od jednog stereoizomera jedinjenja i u suštini je bez drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereoizomerno čist sastav jedinjenja koje ima jedan hiralni centar biće u suštini bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereoizomerno čist sastav jedinjenja koje ima dva hiralna centra biće u suštini bez drugih dijastereomera jedinjenja. Tipično stereoizomerno čisto jedinjenje se sastoji od više od oko 80% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, poželjnije više od oko 90% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, još poželjnije više od oko 95% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, i najpoželjnije više od oko 97% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja.
Stereoizomerno čisto jedinjenje kako se ovde koristi sadrži više od oko 80% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja, poželjnije više od oko 90% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja, još poželjnije više od oko 95% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja, i najpoželjnije više od oko 97% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja. Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin „stereoizomerno obogaćen“ označava sastav koji se sastoji od više od oko 60% po težini jednog stereoizomera jedinjenja, poželjno više od oko 70% po težini, poželjnije više od oko 80% po težini jednog stereoizomera jedinjenja. Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin „enantiomerno čist“ označava stereoizomerno čist sastav jedinjenja koje ima jedan hiralni centar. Slično tome, termin „stereoizomerno obogaćen“ označava stereoizomerno obogaćeni sastav jedinjenja koje ima jedan hiralni centar. Na način na koji se koristi ovde, termini „stereoizomerne“ ili „dijastereomerne smeše“ označavaju sastav koji sadrži više od jednog stereoizomera jedinjenja. Tipična stereoizomerna smeša jedinjenja sadrži oko 50% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i oko 50% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, ili sadrži više od oko 50% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 50% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, ili sadrži više od oko 45% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 55% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, ili sadrži više od oko 40% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 60% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, ili sadrži više od oko 35% težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 65% težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja.
[0024] Podrazumeva se da ovde navedena jedinjenja mogu sadržati hiralne centre. Takvi hiralni centri mogu biti ili (R) ili (S) konfiguracije, ili mogu biti njihova mešavina.
Podrazumeva se da hiralni centri jedinjenja predviđenih u ovom dokumentu mogu biti podvrgnuti epimerizaciji in vivo. Kao takav, stručnjak će prepoznati da je primena jedinjenja u njegovom (R) obliku ekvivalentna, za jedinjenja koja se podvrgavaju epimerizaciji in vivo, primeni jedinjenja u njegovom (S) obliku.
[0025] Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)-izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi.
[0026] Na način na koji se koristi ovde, „izotopolog“ je izotopski obogaćeno jedinjenje. Termin „izotopski obogaćen“ se odnosi na atom koji ima izotopski sastav različit od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. Termin „izotopski obogaćen“ se takođe može odnositi na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopski sastav različit od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. Termin „izotopski sastav“ se odnosi na količinu svakog izotopa prisutnog za dati atom. Radioaktivno obeležena i izotopski obogaćena jedinjenja su korisna kao terapijski agensi, npr. terapijski agensi za multipli mijelom, reagensi za istraživanje, npr. reagensi za test vezivanja, i dijagnostički agensi, npr. in vivo agensi za dijagnostičko snimanje. Sve izotopske varijacije jedinjenja koje su ovde opisane, bilo da su radioaktivne ili ne, predviđene su da budu obuhvaćene obimom otelotvorenja datih ovde. U nekim otelotvorenjima, predviđeni su izotopolozi jedinjenja, na primer, izotopolozi Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 su jedinjenja obogaćena deuterijumom, ugljenikom-13 ili azotom-15. U nekim otelotvorenjima, ovde navedeni izotopolozi su jedinjenja obogaćena deuterijumom. U nekim otelotvorenjima, ovde navedeni izotopolozi su jedinjenja obogaćena deuterijumom, sa deuteracijom na hiralnom centru.
[0027] U opisu datom ovde, ako postoji bilo kakva neusklađenost između hemijskog imena i hemijske strukture, struktura će imati primat u tumačenju.
[0028] Kao što se ovde koristi, termin „multipli mijelom“ se odnosi na hematološka stanja koja karakterišu maligne plazma ćelije i obuhvata sledeće poremećaje: monoklonsku gamopatiju neodređenog značaja (MGUS); multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika; novodijagnostikovani multipli mijelom (uključujući novodijagnostikovani multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika); multipli mijelom pogodan za transplantaciju i multipli mijelom nepogodan za transplantaciju; tinjajući (indolentni) multipli mijelom (uključujući tinjajući multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika); aktivni multipli mijelom; solitarni plazmacitom; ekstramedularni plazmacitom; leukemiju plazma ćelija; multipli mijelom centralnog nervnog sistema; mijelom lakog lanca; ne-sekretorni mijelom; imunoglobulin D mijelom; i imunoglobulin E mijelom; i multipli mijelom koji karakterišu genetske abnormalnosti, kao što su Ciklin D translokacije (na primer, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); or t(6;20);); MMSET translokacije (na primer,t(4;14)(p16;q32)); MAP translokacije (na primer, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); or t(14;20)(q32;q11)); ili drugi faktori hromozoma (na primer, delecija 17p13 ili hromozoma 13; del(17/17p), non-hiperdiploidija i višak(1q)). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom se karakteriše prema Međunarodnom sistemu za određivanje stadijuma multiplog mijeloma (ISS). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom je multipli mijelom stadijuma I kako ga karakteriše ISS (npr. serumski β2 mikroglobulin < 3,5 mg/l i serumski albumin ≥ 3,5 g/dl). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom je multipli mijelom stadijuma III kako ga karakteriše ISS (npr. serumski β2 mikroglobulin > 5,4 mg/l). U jednom
1
otelotvorenju, multipli mijelom je multipli mijelom stadijuma II kako ga karakteriše ISS (npr. ne stadijum I ili III).
[0029] Na način na koji se koristi ovde i ako nije drugačije naznačeno, termini „lečenje“, „lečiti“, „tretman“ i „tretirati“ odnose se na ublažavanje ili redukciju težine simptoma povezanog sa bolešću ili stanjem koje se leči, na primer, sa multiplim mijelomom.
[0030] Termin „prevencija“ uključuje inhibiciju simptoma određene bolesti ili poremećaja, na primer multiplog mijeloma. U nekim otelotvorenjima, pacijenti sa porodičnom istorijom multiplog mijeloma su kandidati za preventivne režime. Generalno, termin „prevencija“ se odnosi na primenu leka pre pojave simptoma, posebno kod pacijenata pod rizikom od multiplog mijeloma.
[0031] Na način na koji se koristi ovde i ako nije drugačije naznačeno, termin „upravljanje“ obuhvata sprečavanje ponavljanja određene bolesti ili poremećaja, kao što je multipli mijelom, kod pacijenta koji je patio od njega, produžavajući vreme tokom kog pacijent koji je patio od bolesti ili poremećaja ostaje u remisiji, smanjujući stope smrtnosti pacijenata i/ili održavajući smanjenje težine ili izbegavanje simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem kojim se upravlja.
[0032] Na način na koji se koristi ovde, „subjekt“ ili „pacijent“ je životinja, obično sisar, uključujući i čoveka, kao što je ljudski pacijent.
[0033] Termin „recidiv“ odnosi se na situaciju u kojoj kod pacijenata koji su prošli kroz remisiju multiplog mijeloma nakon terapije dolazi do povratka ćelija mijeloma i/ili smanjena broja normalnih ćelija u koštanoj srži.
[0034] Termin „refraktorni ili rezistentni“ odnosi se na okolnosti u kojima pacijenti, čak i nakon intenzivnog tretmana, imaju rezidualne ćelije mijeloma i/ili smanjen broj normalnih ćelija u koštanoj srži.
[0035] Na način na koji se koristi ovde, termin „indukciona terapija“ odnosi se na prvi tretman koji se primenjuje za lečenje bolesti, ili prvi tretman koji se daje sa namerom da izazove potpunu remisiju bolesti, kao što je karcinom. Kada se koristi samostalno, indukciona terapija je ona koja je prihvaćena kao najbolji dostupni tretman. Ukoliko se detektuje rezidualni karcinom, pacijenti se leče drugom terapijom, koja se naziva reindukcijom. Ako je pacijent u potpunoj remisiji nakon indukcione terapije, daje se dodatna konsolidacija i/ili terapija održavanja kako bi se produžila remisija ili potencijalno izlečio pacijent.
[0036] Na način na koji se koristi ovde, „konsolidaciona terapija“ se odnosi na tretman koji se daje za bolest nakon što se pre toga postigne remisija. Na primer, konsolidaciona terapija za karcinom je tretman koji se daje nakon što je karcinom nestao nakon početne terapije. Konsolidaciona terapija može uključivati terapiju zračenjem, transplantaciju matičnih ćelija ili lečenje medikamentima protiv karcinoma. Konsolidaciona terapija se takođe naziva intenzifikaciona terapija i post-remisiona terapija.
[0037] Na način na koji se koristi „terapija održavanja“ se odnosi na tretman koji se primenjuje za bolest nakon remisije ili postizanja najboljeg odgovora, kako bi se sprečio ili odložio recidiv. Terapija održavanja može uključivati hemoterapiju, hormonsku terapiju ili ciljanu terapiju.
[0038] Kao što se ovde koristi, termin „remisija“ je smanjenje ili nestanak znakova i simptoma karcinoma, na primer, multiplog mijeloma. U delimičnoj remisiji neki, ali ne svi, znaci i simptomi karcinoma su nestali. U potpunoj remisiji, svi znaci i simptomi karcinoma su nestali, iako karcinom još uvek može biti u telu.
[0039] Kao što se ovde koristi, termin „transplantacija“ se odnosi na terapiju visokim dozama sa spašavanjem matičnih ćelija. Hematopoetske (krvne) ili matične ćelije koštane srži se ne koriste kao tretman, već za spašavanje pacijenta nakon terapije visokim dozama, na primer hemoterapija visokim dozama i/ili zračenje. Transplantacija uključuje
„autolognu“ transplantaciju matičnih ćelija (ASCT), koja se odnosi na upotrebu sopstvenih matičnih ćelija pacijenata koje se sakupljaju i koriste kao zamenske ćelije. U nekim otelotvorenjima, transplantacija takođe uključuje tandem transplantaciju ili višestruke transplantacije.
[0040] Na način na koji se koristi ovde, i ako nije drugačije definisano, termini „terapijski efikasna količina“ i „efikasna količina“ jedinjenja odnose se na količinu dovoljnu da pruži terapijsku korist u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolešću, na primer multiplim mijelomom, ili da odloži ili minimizira jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem koji se leči. Termini „terapijski efikasna količina“ i „efikasna količina“ mogu obuhvatiti količinu koja poboljšava dejstvo ukupne terapije, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili povećava terapijsku efikasnost drugog terapijskog agensa.
[0041] Termini „istovremena primena“ i „u kombinaciji sa“ uključuju primenu jednog ili više terapijskih agenasa (na primer, jedinjenje koje je ovde predviđeno i drugi agens protiv multiplog mijeloma, agens protiv karcinoma ili agens za potpornu terapiju) ili istovremeno, zajedno ili sekvencijalno bez određenih vremenskih ograničenja. U jednom otelotvorenju, agensi su istovremeno prisutni u ćeliji ili u telu pacijenta ili istovremeno vrše svoj biološki ili terapijski efekat. U jednom otelotvorenju, terapijski agensi su u istom sastavu ili obliku jedinične doze. U drugom otelotvorenju, terapijski agensi su u odvojenim sastavima ili jediničnim doznim oblicima.
[0042] Termin „sredstvo za suportivnu negu“ odnosi se na bilo koju supstancu koja tretira, sprečava ili upravlja neželjenim dejstvom lečenja Jedinjenjem 1 ili Jedinjenjem 2 ili enantiomerom ili smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0043] Termin „biološka terapija“ odnosi se na primenu bioloških terapija kao što su krv iz pupčane vrpce, matične ćelije, faktori rasta i slično.
[0044] U kontekstu karcinoma, kao što je multipli mijelom, inhibicija se može proceniti inhibicijom progresije bolesti, inhibicijom rasta tumora, smanjenjem primarnog tumora, olakšanjem simptoma povezanih sa tumorom, inhibicijom faktora izlučenih iz tumora, odloženim pojavljivanjem primarnih ili sekundarnih tumora, usporenim razvojem primarnih ili sekundarnih tumora, smanjenom pojavom primarnih ili sekundarnih tumora, usporenim sekundarnim efektima bolesti ili njihovom smanjenom ozbiljnošću, zaustavljenim rastom tumora i regresijom tumora, povećanim vremenom do progresije (TTP), povećanim preživljavanjem bez progresije (PFS), povećanim ukupnim preživljavanjem (OS), između
1
ostalog. Skraćenica „OS“ na način na koji se koristi ovde označava vreme od početka lečenja do smrti iz bilo kog uzroka. Skraćenica „TTP“ na način na koji se koristi ovde označava vreme od početka lečenja do progresije tumora; TTP ne uključuje smrtne slučajeve. U jednom otelotvorenju, skraćenica „PFS“ označava vreme od početka lečenja do progresije tumora ili smrti. U jednom otelotvorenju, skraćenica „PFS“ označava vreme od prve doze jedinjenja do prve pojave progresije bolesti ili smrti iz bilo kog uzroka. U jednom otelotvorenju, stope PFS će biti izračunate korišćenjem Kaplan-Meier procena. Preživljavanje bez događaja (EFS) označava vreme od početka lečenja do bilo kakvog neuspeha lečenja, uključujući progresiju bolesti, prekid lečenja iz bilo kog razloga ili smrt. U jednom otelotvorenju, ukupna stopa odgovora (ORR) označava procenat pacijenata koji postignu odgovor. U jednom otelotvorenju, skraćenica „ORR“ označava zbir procenata pacijenata koji postižu potpune i delimične odgovore. U jednom otelotvorenju, skraćenica „ORR“ označava procenat pacijenata čiji je najbolji odgovor ≥ delimični odgovor (PR), prema Jedinstvenim kriterijuma odgovora IMWG. U jednom otelotvorenju, trajanje odgovora (DoR) označava vreme od postizanja odgovora do recidiva ili progresije bolesti. U jednom otelotvorenju, skraćenica „DoR“ označava vreme od postizanja odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do recidiva ili progresije bolesti. U jednom otelotvorenju, skraćenica „DoR“ označava vreme od prve dokumentacije odgovora do prve dokumentacije progresivne bolesti ili smrti. U jednom otelotvorenju, skraćenica „DoR“ označava vreme od prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do prve dokumentacije progresivne bolesti ili smrti. U jednom otelotvorenju, vreme do odgovora (TTR) označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora. U jednom otelotvorenju, skraćenica „TTR“ označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR). U krajnosti, potpuna inhibicija se ovde naziva prevencijom ili hemoprevencijom. U ovom kontekstu, termin „prevencija“ uključuje ili sprečavanje pojave klinički očiglednog karcinoma u potpunosti ili sprečavanje pojave pretklinički očigledne faze karcinoma. Takođe, ova definicija obuhvata i prevenciju transformacije u maligne ćelije ili zaustavljanje ili preokretanje progresije premalignih ćelija u maligne ćelije. To uključuje profilaktičko lečenje osoba koje su izložene riziku od razvoja karcinoma.
[0045] U određenim otelotvorenjima, lečenje multiplog mijeloma može se proceniti na osnovu Međunarodnih jedinstvenih kriterijuma odgovora za multipli mijelom (IURC) (videti Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), koristeći definicije odgovora i parametre praćenja prikazane u nastavku:
1
Skraćenice: CR, kompletna remisija; FLC, slobodni laki lanac; PR, parcijalna remisija; SD, stabilna bolest; sCR, čvrsta kompletna remisija; VGPR, vrlo dobra parcijalna remisija.
<a>Sve kategorije odgovora zahtevaju dve uzastopne procene obavljene u bilo kom trenutku pre uvođenja bilo kakve nove terapije; sve kategorije takođe ne zahtevaju poznate dokaze o progresivnim ili novim lezijama kostiju ako su urađene radiografske studije. Radiografske studije nisu potrebne da bi se zadovoljili ovi zahtevi za odgovorom.
<b>Potvrda ponovljenom biopsijom koštane srži nije potrebna.
<c>Prisustvo/odsustvo klonalnih ćelija zasniva se na odnosu κ/λ. Abnormalni κ/λ odnos imunohistohemije i/ili imunofluorescencije zahteva najmanje 100 plazma ćelija za analizu. Abnormalni odnos koji odražava prisustvo abnormalnog klona je κ/λ od >4: 1 ili <1:2.
<d>Merljiva bolest definisana najmanje jednim od sledećih merenja: plazmatske ćelije koštane srži ≥30%; serumski M-protein ≥1 g/dl (≥10 gm/l)[10 g/l]; urinski M-protein ≥200 mg/24 sata; serumski FLC test: uključeni nivo FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/1); pod uslovom da je odnos FLC u serumu abnormalan.
[0046] Na način na koji se koristi ovde, ECOG status se odnosi na status učinka Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) (Oken M, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655), kao što je prikazano u nastavku:
1
[0047] Termin „oko“, kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na vrednost koja nije više od 10% iznad ili ispod vrednosti koja se menja terminom. Na primer, termin „oko 10 mg/m<2>“ označava raspon od 9 mg/m<2>do 11 mg/m<2>.
B. Kratak opis slika
[0048]
Slika 1 prikazuje efekat lečenja MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa 9 inhibitora malih molekula. Proračuni sinergije su izvršeni za lečenje Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa 9 inhibitora malih molekula preko panela MM ćelijskih linija.
Osenčena polja ilustruju procenat bunarčića koji pokazuju sinergijsku aktivnost nakon kombinovanog tretmana sa Jedinjenjem 2. Oznaka * predstavlja značaj razlike površinskog odziva u odnosu na nulti model.
Slika 2A prikazuje efekat lečenja RPMI MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa ibrutinibom; slika 2B prikazuje efekat lečenja RPMI MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa everolimusom; slika 2C prikazuje efekat lečenja RPMI MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa LGH-447; slika 2D prikazuje efekat lečenja RPMI MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa linsitinibom; slika 2E prikazuje efekat lečenja RPMI MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa SGC0946; slika 2F prikazuje efekat lečenja RPMI MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa EPZ-6438; slika 2G prikazuje efekat lečenja H929 MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa trametinibom; slika 2H prikazuje efekat lečenja H929 MM ćelija Jedinjenjem 2 u
1
kombinaciji sa Fedratinibom; i slika 2I prikazuje efekat lečenja L363 MM ćelija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa seksorlinom.
Slika 3A prikazuje efekat tretmana K12PE ćelijskih linija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa JQ1; slika 3B prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije; slika 3C prikazuje efekat tretmana K12PE-PR ćelijskih linija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa JQ1; i slika 3D prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije.
Slika 4A prikazuje tretman AMO1 ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa trametinibom; slika 4B prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije; slika 4C prikazuje efekat tretmana AMO1-PR ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa trametinibom; i slika 4D prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije.
Slika 5A prikazuje efekat tretmana H929 ćelijskih linija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa UNC1999; i slika 5B prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije.
Slika 6A prikazuje efekat tretmana AMO1 ćelijskih linija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa BI2536; slika 6B prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije; slika 6C prikazuje efekat tretmana AMO1-PR ćelijskih linija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa BI2536; i slika 6D prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije.
Slika 7A prikazuje indeks kombinacije za lečenje AMO1 ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa JH295; i slika 7B prikazuje indeks kombinacije za lečenje AMO1-PR ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa JH295.
Slika 8A prikazuje indeks kombinacije za lečenje AMO1 ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa AZD1152; slika 8B prikazuje indeks kombinacije za lečenje K12PE ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa AZD1152; slika 8C prikazuje indeks kombinacije za lečenje AMO1-PR ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa AZD1152; i slika 8D prikazuje indeks kombinacije za lečenje K12PE-PR ćelijskih linija sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa AZD1152.
1
Slika 9A prikazuje efekat tretmana AMO1 ćelijskih linija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa YM155; slika 9B prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije; slika 9C prikazuje efekat tretmana AMO1-PR ćelijskih linija Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa YM155; i slika 9D prikazuje odgovarajuće vrednosti indeksa kombinacije.
Slika 10A i slika 10B pokazuju efekat tretmana Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa Jedinjenjem C u OPM.2-P10 i H929-1051 MM ćelijama, respektivno.
Slika 11A, slika 11B, slika 11C i slika 11D pokazuju efekat tretmana Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa azacitidinom u OPM.2-P10, H929-1051, L363 i JJN3 MM ćelijama, respektivno.
Slika 12A, slika 12B, slika 12C i slika 12D pokazuju efekat tretmana Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa tazemetostatom u OPM.2-P10, H929-1051, L363 i JJN3 MM ćelijama, respektivno.
Slika 13A, slika 13B, slika 13C i slika 13D pokazuju efekat tretmana Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa CPI-1205 u OPM.2-P10, H929-1051, L363 i JJN3 MM ćelijama, respektivno.
Slika 14A i slika 14B pokazuju efekat lečenja u KMS12BM PR ćelijama sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa tazemetostatom i CPI-1205, respektivno.
Slika 15A, slika 15B, slika 15C i slika 15D pokazuju efekat tretmana Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa pinometostatom u OPM.2-P10, H929-1051, L363 i JJN3 MM ćelijama, respektivno.
C. Jedinjenja
[0049] Predviđeno za primenu u ovim metodama je jedinjenje 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril, nazvano „Jedinjenje 1“:
1
ili njegov enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0050] Za upotrebu u ovim metodama takođe je predviđeno jedinjenje (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril, nazvano „Jedinjenje 2“:
ili njegov tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0051] Opisano je i jedinjenje (R)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril, nazvano „Jedinjenje 3“:
ili njegov tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so (nije deo pronalaska patentnog zahteva).
2
[0052] U jednom otelotvorenju, Jedinjenje 1 se koristi u ovde navedenim metodama. U jednom otelotvorenju, tautomer Jedinjenja 1 se koristi u ovde navedenim metodama. U jednom otelotvorenju, enantiomer Jedinjenja 1 se koristi u ovde navedenim metodama. U jednom otelotvorenju, smeša enantiomera Jedinjenja 1 se koristi u ovde navedenim metodama. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja 1 se koristi u ovde navedenim metodama.
[0053] U jednom otelotvorenju, Jedinjenje 2 se koristi u ovde navedenim metodama. U jednom otelotvorenju, tautomer Jedinjenja 2 se koristi u ovde navedenim metodama. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja 2 se koristi u ovde navedenim metodama.
[0054] U jednom otelotvorenju, izotopski obogaćeni analozi jedinjenja se koriste u ovde navedenim metodama. U jednom otelotvorenju, izotopski obogaćeni analozi jedinjenja koja se koriste u ovde navedenim metodama uključuju one opisane u američkoj prijavi br.
16/030,695.
D. Priprema Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3
[0055] Jedinjenja za primenu u metodama lečenja multiplog mijeloma mogu se pripremiti metodama koje su poznate u struci i prateći postupke slične onima koji su opisani u odeljku „Primeri“ u ovom dokumentu ili njihove rutinske modifikacije. Primer šeme reakcije za pripremu jedinjenja prikazan je u nastavku u Šemi 1 za Jedinjenje 2.
[0056] Reakcija metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oksibenzoat intermedijera sa hiralnim terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-okso-pentanoatom(takođe nazvanim H-L-Glu(OtBu)-NH2; reakcija sa H-D-Glu(OtBu)-NH2obezbeđuje suprotni enantiomer), u prisustvu baze (kao što je DIEA), rezultirala je formiranjem derivatizovanog izoindolina, nakon čega je usledila deprotekcija TBS korišćenjem tetrabutilamonijum fluorida. Reakcija derivatizovanog izoindolina sa 4-(4-(4-(hlorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilom u prisustvu baze (kao što je kalijum karbonat), praćena deprotekcijom i formiranjem glutarimida dala je ciljno Jedinjenje 2. Jedinjenje 1 i Jedinjenje 3 mogu se pripremiti u skladu sa Šemom 1, ali sa odgovarajućim racemičnim ili R-enantiomernim polaznim materijalom, respektivno. Priprema Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 (koje nije deo pronalaska patentnog zahteva) takođe su opisani u američkoj prijavi br.16/030,695.
E. Drugi aktivni agensi
[0057] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je ibrutinib, ili akalabrutinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je ibrutinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je ibrutinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je akalabrutinib. Ibrutinib ima hemijski naziv 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil]-2-propen-1-on i ima strukturu:
[0058] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je sisarska meta inhibitora rapamicina (mTOR). U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR je rapamicin ili njegov analog (takođe nazvan rapalog). U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR je everolimus, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR je everolimus. Everolimus ima hemijski naziv 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, i ima strukturu:
[0059] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je provirusno mesto integracije za inhibitor kinaze Moloney mišje leukemije (PIM). U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je pan-inhibitor PIM. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je LGH-447, AZD1208, SGI-1776 ili TP-3654, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je LGH-447, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomera, izotopologa ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je LGH-447. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je farmaceutski prihvatljiva so LGH-447. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je hidrohloridna so LGH-447. U jednom otelotvorenju, hloridna so LGH-447 je di-hidrohloridna so. U jednom otelotvorenju, hloridna so LGH-447 je mono-hidrohloridna so. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je AZD1208. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je SGI-1776. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM
2
je TP-3654. LGH-447 ima hemijski naziv N-[4-[(1R,3S,5S)-3-amino-5-metilcikloheksil]-3-piridinil]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-2-piridinkarboksamid, i ima strukturu:
[0060] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor receptora insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R). U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R je linsitinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, IGF-1R inhibitor je linsitinib. Linsitinib ima hemijski naziv cis-3-[8-amino-1-(2-fenil-7-kinolinil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-metilciklobutanol i ima strukturu:
[0061] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor mitogen-aktivirane ekstracelularne kinaze regulisane signalom (MEK). U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib, trametinib dimetil sulfoksid, kobimetinib, binimetinib ili selometinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib dimetil sulfoksid. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je kobimetinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je binimetinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je selametinib. Trametinib dimetil sulfoksid ima hemijski naziv N-[3-[3-ciklopropil-5-[(2-fluoro-4-jodofenil)amino]3,4,6,7-tetrahidro-6,8-dimetil-2,4,7-trioksopirido [4,3-d]pirimidin-1(2H)-il]fenil]-acetamid, jedinjenje sa dimetil sulfoksidom (1:1). Trametinib dimetil sulfoksid ima strukturu:
[0062] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor eksportina 1 (XPO1). U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 je selineksor, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 je selineksor.
Selineksor ima hemijski naziv (2Z)-3- f 3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N'-(pirazin-2-il)prop-2-enhidrazid, i ima strukturu:
[0063] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor disruptora telomernog utišavanja sličnog 1 (DOT1L). U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je SGC0946, ili pinometostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, DOT1L inhibitor je SGC0946, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je SGC0946. SGC0946 ima hemijski naziv 5 bromo-7-[5-deoksi-5-[[3-[[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino]karbonil]amino]propil](1-metiletil)amino]-β-D-ribofuranozil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin i ima strukturu:
2
[0064] U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je pinometostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je pinometostat. Pinometostat (takođe poznat kao EPZ-5676) ima hemijski naziv (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tercbutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)ciklobutil)(izopropil)amino)metil) tetrahidrofuran-3,4-diol, i ima strukturu:
[0065] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor pojačivača zeste homolog 2 (EZH2). U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je tazemetostat, 3-deazaneplanocin A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205, ili sinefungin, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je tazemetostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je tazemetostat. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je 3-deazaneplanocin A. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je EPZ005687. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je EI1. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je GSK126. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je sinefungin. Tazemetostat (takođe poznat kao EPZ-6438) ima hemijski naziv N-[(1,2-dihidro-4,6-dimetil-2-okso-3-piridinil)metil]-5-[etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-4-metil-4'-(4-morfolinilmetil)-[1,1'-bifenil]-3-karboksamid i ima strukturu:
2
[0066] U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je UNC1999, ili tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je UNC1999. UNC1999 ima hemijski naziv 1-izopropil-6-(6-(4-izopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-((6-metil-2-okso-4-propil-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-karboksamid, i ima strukturu:
[0067] U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je CPI-1205, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je CPI-1205. CPI-1205 ima hemijski naziv (R)-N-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-2-metil-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)etil)-1H-indol-3-karboksamid, i ima strukturu:
2
[0068] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor Janus kinaze 2 (JAK2). U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je fedratinib, ruksolitinib, baricitinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib ili pakritinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je fedratinib, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je fedratinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je ruksolitinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je baricitinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je gandotinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je lestaurtinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je momelotinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je pakritinib. Fedratinib ima hemijski naziv N-terc-butil-3- [(5-metil-2-{4-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]anilino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid i ima strukturu:
[0069] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor bromodomena 4 (BRD4). U jednom primeru, inhibitor BRD4 je JQ1, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor BRD4 je JQ1. JQ1 ima hemijski naziv (S)-terc-butil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetat i ima strukturu:
2
[0070] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor polo kinaze 1 (PLK1). U jednom primeru, inhibitor PLK1 je BI2536, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor PLK1 je BI2536. BI2536 ima hemijski naziv (R)-4-((8-ciklopentil-7-etil-5-metil-6-okso-5, 6,7, 8-tetrahidropteridin-2-il)amino)-3-metoksi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid, i ima strukturu:
[0071] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor serin/treonin-protein kinaze (NEK2). U jednom primeru, inhibitor NEK2 je JH295, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, NEK2 inhibitor je JH295. JH295 ima hemijski naziv (Z)-N-(3-((2-etil-4-metil-1H-imidazol-5-il)metilen)-2-oksoindolin-5-il)propiolamid, i ima strukturu:
[0072] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor Aurora kinaze B (AURKB). U jednom primeru, inhibitor AURKB je barasertib (takođe poznat kao AZD1152) ili AZD1152-HQPA, ili tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor AURKB je barasertib. U jednom primeru, inhibitor AURKB je AZD1152-HQPA. AZD1152-HQPA ima hemijski naziv 2-(3-((7-(3-(etil(2-hidroksietil)amino)propoksi)kinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamid i ima strukturu:
2
[0073] Barasertib je dihidrogen fosfatni prolek AZD1152-HQPA, i ima strukturu:
[0074] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor preživljavanja (koji se naziva i bakuloviralni inhibitor 5 koji sadrži ponovljenu apoptozu ili BIRCS). U jednom primeru, inhibitor BIRC5 je YM155, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, BIRC5 inhibitor je YM155. YM155 ima hemijski naziv 1-(2-metoksietil)-2-metil-4,9-diokso-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-jum bromid, i ima strukturu:
[0075] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor bromodomena i proteina ekstra-terminalnog motiva (BET). U jednom primeru, inhibitor BET je birabresib ili Jedinjenje C, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0076] U jednom primeru, inhibitor BET je birabresib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor BET-A je birabresib. Birabresib (takođe poznat kao OTX015 ili MK-8628) ima hemijski naziv (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)acetamid i ima strukturu:
[0077] U jednom primeru, inhibitor BET je Jedinjenje C, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor BET je Jedinjenje C. Jedinjenje C ima hemijski naziv 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metansulfonil)fenil]-2-metilizokinolin-1 (2H)-on i ima strukturu:
[0078] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor DNK metiltransferaze. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze je azacitidin, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, hipometilacioni agens je azacitidin.
Azacitidin (takođe poznat kao azacitidin ili 5-azacitidin) ima hemijski naziv 4-amino-1-β-D-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on i ima strukturu:
1
[0079] Otkrića u kojima je drugo aktivno sredstvo izabrano između inhibitora BRD4, inhibitora PLK1, inhibitora NEK2, inhibitora AURKB, inhibitora BIRC5, inhibitora BET ili inhibitora DNK metiltransferaze nisu deo pronalaska patentnog zahteva.
F. Metode lečenja i prevencije
[0080] Ovde je predviđeno Jedinjenje 1, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu se metoda sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine navedenog jedinjenja kod pacijenta u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. tazemetostat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0081] Dalje, ovde je predviđeno da se Jedinjenje 2, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koristi u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu terapijski efikasne količine navedenog jedinjenja kod pacijenta u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. tazemetostat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0082] Ovde opisan je metod lečenja multiplog mijeloma, koji obuhvata primenu kod pacijenta terapijski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens
2
jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. tazemetostat, UNC1999 ili CPI-1205), inhibitora JAK2 (npr. fedratinib), inhibitora BRD4 (npr. JQ1), inhibitora PLK1 (npr. BI2536), inhibitora NEK2 (npr. JH295), inhibitora AURKB (npr. AZD1152), inhibitora BIRC5 (npr. YM155), inhibitora BET (npr. Jedinjenje C), ili inhibitora DNK metiltransferaze (npr. azacitidin). Ovde je takođe opisano Jedinjenje 3, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu navedenog jedinjenja kod pacijenta u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugo aktivno sredstvo jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. tazemetostat, UNC1999 ili CPI-1205), inhibitora JAK2 (npr. fedratinib), inhibitora BRD4 (npr. JQ1), inhibitora PLK1 (npr. BI2536), inhibitora NEK2 (npr. JH295), inhibitora AURKB (npr. AZD1152), inhibitora BIRC5 (npr. YM155), inhibitora BET (npr. Jedinjenje C), ili inhibitora DNK metiltransferaze (npr. azacitidin).
[0083] Ovde je opisan metod sprečavanja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu jedinjenja opisanog u ovom dokumentu, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205), inhibitora JAK2 (npr. fedratinib), inhibitora BRD4 (npr. JQ1), inhibitora PLK1 (npr. BI2536), inhibitora NEK2 (npr. JH295), inhibitora AURKB (npr. AZD1152), inhibitora BIRC5 (npr. YM155), inhibitora BET (npr. Jedinjenje C), ili inhibitora DNK metiltransferaze (npr. azacitidin). Ovde je opisano jedinjenje npr. Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi sprečavanja multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu navedenog jedinjenja kod pacijenta u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205), inhibitora JAK2 (npr. fedratinib), inhibitora BRD4 (npr. JQ1), inhibitora PLK1 (npr. BI2536), inhibitora NEK2 (npr. JH295), inhibitora AURKB (npr. AZD1152), inhibitora BIRC5 (npr. YM155), inhibitora BET (npr. Jedinjenje C), ili inhibitora DNK metiltransferaze (npr. azacitidin).
[0084] U drugom primeru, ovde je opisana metoda lečenja multiplog mijeloma, koja se sastoji od primene jedinjenja datog ovde na pacijentu, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205), inhibitora JAK2 (npr. fedratinib), inhibitora BRD4 (npr. JQ1), inhibitora PLK1 (npr. BI2536), inhibitora NEK2 (npr. JH295), inhibitora AURKB (npr. AZD1152), inhibitora BIRC5 (npr. YM155), inhibitora BET (npr. Jedinjenje C), ili inhibitora DNK metiltransferaze (npr. azacitidin). U jednom primeru, ovde je opisano jedinjenje npr. Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu navedenog jedinjenja kod pacijenta u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205), inhibitora JAK2 (npr. fedratinib), inhibitora BRD4 (npr. JQ1), inhibitora PLK1 (npr. BI2536), inhibitora NEK2 (npr. JH295), inhibitora AURKB (npr. AZD1152), inhibitora BIRC5 (npr. YM155), inhibitora BET (npr. Jedinjenje C), ili inhibitora DNK metiltransferaze (npr. azacitidin).
[0085] U jednom otelotvorenju, ovde su navedena i jedinjenja za upotrebu u metodama za indukovanje terapijskog odgovora procenjenog prema Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) (videti Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia,
4
2006; (10) 10: 1-7) pacijenta, koja se sastoji od primene na pacijentu koji ima multipli mijelom efektivne količine jedinjenja opisanog u ovom dokumentu, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0086] U drugom otelotvorenju, ovde navedena su jedinjenja za upotrebu u metodama za postizanje strogog potpunog odgovora, potpunog odgovora ili veoma dobrog delimičnog odgovora, kako je utvrđeno Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) kod pacijenta, koji obuhvataju primenu efektivne količine jedinjenja opisanog u ovom dokumentu kod pacijenta koji ima multipli mijelom, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0087] U drugom otelotvorenju, ovde navedena su jedinjenja za upotrebu u metodama za postizanje povećanja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koja obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja opisanog u ovom dokumentu na pacijenta sa multiplim mijelomom, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0088] U drugom otelotvorenju, ovde navedena su jedinjenja za upotrebu u metodama za postizanje povećanja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koja se sastoje od primene na pacijentu koji ima multipli mijelom efektivne količine jedinjenja opisanog u ovom dokumentu, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0089] U drugom otelotvorenju, ovde navedena su jedinjenja za upotrebu u metodama za postizanje povećanja preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenta, koja obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja opisanog u ovom dokumentu kod pacijenta sa multiplim mijelomom, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0090] U drugom otelotvorenju, ovde su navedena jedinjenja za upotrebu u metodama za postizanje povećanja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju primenu na pacijentu koji ima multipli mijelom efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr.
Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0091] U drugom otelotvorenju, ovde su navedena jedinjenja za upotrebu u metodama za postizanje povećanja vremena do progresije kod pacijenta, koje obuhvataju primenu na pacijentu koji ima multipli mijelom efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr.
Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0092] U drugom otelotvorenju, ovde su navedena jedinjenja za upotrebu u metodama za postizanje povećanja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji obuhvataju primenu na pacijentu koji ima multipli mijelom efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr.
Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK (npr. ibrutinib), inhibitora mTOR (npr. everolimus), inhibitora PIM (npr. LGH-447), inhibitora IGF-1R (npr. linsitinib), inhibitora MEK (npr. trametinib), inhibitora XPO1 (npr. selineksor), inhibitora DOT1L (npr. SGC0946 ili pinometostat), inhibitora EZH2 (npr. taetostzemat, UNC1999 ili CPI-1205) ili inhibitora JAK2 (npr. fedratinib).
[0093] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor BTK. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je ibrutinib, ili akalabrutinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je ibrutinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je ibrutinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK je akalabrutinib. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens ibrutinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens ibrutinib. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0094] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor mTOR. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR je rapamicin ili njegov analog (takođe nazvan rapalog). U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR je everolimus, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR je everolimus. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens everolimus, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens everolimus. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0095] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor PIM. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je pan-inhibitor PIM. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je LGH-447, AZD1208, SGI-1776 ili TP-3654, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je LGH-447, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomera, izotopologa ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je LGH-447. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je farmaceutski prihvatljiva so LGH-447. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je hidrohloridna so LGH-447. U jednom otelotvorenju, hloridna so LGH-447 je dihidrohloridna so. U jednom otelotvorenju, hloridna so LGH-447 je mono-hidrohloridna so. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je AZD1208. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je SGI-1776. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM je TP-3654. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smešee enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens LGH-447, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji obuhvata davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens LGH-447. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0096] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor IGF-1R. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R je linsitinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, IGF-1R inhibitor je linsitinib. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens ilinsitinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens linsitinib. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0097] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor MEK. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib, trametinib dimetil sulfoksid, kobimetinib, binimetinib ili selometinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je trametinib dimetil sulfoksid. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je kobimetinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je binimetinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK je selametinib. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens trametinib. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens trametinib dimetil sulfoksid. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0098] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor XPO1. U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 je selineksor, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 je selineksor. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens selineksor, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens selineksor. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0099] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor DOT1L. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je SGC0946, ili pinometostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova
4
farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, DOT1L inhibitor je SGC0946, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je SGC0946. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je pinometostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L je pinometostat. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smešee enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens SGC0946, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji obuhvata davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens SGC0946. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens pinometostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens pinometostat. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0100] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor EZH2. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je tazemetostat, 3-deazaneplanocin A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205, ili sinefungin, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je tazemetostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je tazemetostat. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je 3-deazaneplanocin A. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je EPZ005687. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je EI1. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je GSK126. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je UNC1999, ili tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je UNC1999. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je CPI-1205, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je CPI-1205. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 je sinefungin. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens tazemetostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens tazemetostat. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens UNC1999, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji obuhvata davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens UNC1999. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smešee enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens CPI-1205, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji obuhvata davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens CPI-1205. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0101] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor JAK2. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je fedratinib, ruksolitinib, baricitinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib ili pakritinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je fedratinib, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je fedratinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je ruksolitinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je baricitinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je gandotinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je lestaurtinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je momelotinib. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 je pakritinib. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens fedratinib, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens fedratinib. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0102] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor BRD4. U jednom primeru, inhibitor BRD4 je JQ1, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor BRD4 je JQ1. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens JQ1, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens JQ1. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0103] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor PLK1. U jednom primeru, inhibitor PLK1 je BI2536, ili stereoizomer, smeša
4
stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor PLK1 je BI2536. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens BI2536, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens BI2536. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0104] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor NEK2. U jednom primeru, inhibitor NEK2 je JH295, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, NEK2 inhibitor je JH295. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens JH295, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens JH295. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0105] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor AURKB. U jednom primeru, AURKB inhibitor je barasertib (AZD1152) ili AZD1152-HQPA, ili tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom otelotvorenju, inhibitor AURKB je barasertib. U jednom primeru, inhibitor AURKB je AZD1152-HQPA. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens barasertib ili AZD1152-HQPA, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens barasertib. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens AZD1152-HQPA. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0106] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor BIRC5. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 je YM155, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, BIRC5 inhibitor je YM155. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens YM155, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens YM155. U jednom primeru, otelotvorenju, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0107] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor BET. U jednom primeru, inhibitor BET je birabresib ili Jedinjenje C, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor BET je birabresib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor BET-A je birabresib. U jednom primeru, inhibitor BET je Jedinjenje C, ili tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor BET je Jedinjenje C. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens birabresib, ili
4
stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde je opisan metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens irabresib. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens Jedinjenje C, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde opisan je metod lečenja multiplog mijeloma, koji obuhvata davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens Jedinjenje C. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona na pacijentu. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu.
[0108] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor DNK metiltransferaze. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze je azacitidin, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze je azacitidin. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens azacitidin, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru, ovde je predviđen metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2 u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, pri čemu je drugi aktivni agens azacitidin. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu deksametazona kod pacijenta. U jednom primeru, metoda dodatno obuhvata primenu bortezomiba na pacijentu. Otkrića u kojima je drugo aktivno sredstvo izabrano između inhibitora BRD4, inhibitora PLK1, inhibitora NEK2, inhibitora AURKB, inhibitora BIRC5, inhibitora BET ili inhibitora DNK metiltransferaze nisu deo pronalaska patentnog zahteva.
4
[0109] Ovde su takođe date metode lečenja pacijenata koji su prethodno lečeni od multiplog mijeloma, ali ne reaguju na standardne terapije, kao i onih koji prethodno nisu lečeni. Dalje su obuhvaćene metode lečenja pacijenata koji su operisani u pokušaju lečenja multiplog mijeloma, kao i onih koji nisu. Ovde su date i metode lečenja pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti transplantacionoj terapiji, kao i onih koji nisu.
[0110] Metode navedene u ovom dokumentu uključuju lečenje multiplog mijeloma koji je relapsan, refraktoran ili rezistentan. Ovde opisane metode uključuju prevenciju multiplog mijeloma koji je relapsan, refraktoran ili rezistentan. Ovde opisane metode uključuju upravljanje multiplim mijelomom koji je relapsan, refraktoran ili rezistentan. U nekim takvim otelotvorenjima, mijelom je primarni, sekundarni, tercijarni, četvorostruko ili petostruko relapsirajućii multipli mijelom. U jednom otelotvorenju, ovde date metode smanjuju, održavaju ili eliminišu minimalnu rezidualnu bolest (MRD). U jednom otelotvorenju, ovde navedena metoda je metoda povećanja brzine i/ili trajnosti MRD negativnosti kod pacijenata sa multiplim mijelomom, koja se sastoji od primene terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat. U jednom otelotvorenju, ovde navedena metoda je metoda povećanja brzine i/ili trajnosti MRD negativnosti kod pacijenata sa multiplim mijelomom, koja se sastoji od primene terapijski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat. U jednom otelotvorenju, ovde date metode obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje različitim tipovima multiplog mijeloma, kao što su monoklonska gamopatija neodređenog značaja (MGUS), multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika, novodijagnostikovani multipli mijelom (uključujući novodijagnostikovani multipli mijelom multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika), multipli mijelom koji je pogodan i multipli mijelom koji je nepogodan za transplantaciju, tinjajući (indolentni) multipli mijelom (uključujući tinjajući multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika), aktivni multipli mijelom, usamljeni plazmacitom, ekstramedularni plazmacitom, leukemiju plazma ćelija, multipli mijelom centralnog nervnog sistema, mijelom lakog lanca, ne-sekretorni mijelom, imunoglobulin D mijelom i imunoglobulin E mijelom, primenom terapijski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja. U drugom otelotvorenju, ovde date metode obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje multiplim mijelomom koji se karakteriše gentskim abnormalnostima, kao što su Ciklin D translokacije (na primer, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); ili t(6;20););
4
MMSET translokacije (na primer, t(4;14)(p16;q32)); MAF translokacije (na primer, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); ili t(14;20)(q32;q11)); ili drugi hromozomski faktori (na primer, delecija 17p13, ili hromozoma 13; del(17/17p), non-hiperdiploidiju i višak(1q)), primenom terapijski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom se karakteriše prema Međunarodnom sistemu za određivanje stadijuma multiplog mijeloma (ISS). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom je multipli mijelom stadijuma I kako ga karakteriše ISS (npr. serumski β2 mikroglobulin < 3,5 mg/l i serumski albumin ≥ 3,5 g/dl). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom je multipli mijelom stadijuma III kako ga karakteriše ISS (npr. serumski β2 mikroglobulin > 5,4 mg/l). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom je multipli mijelom stadijuma II kako ga karakteriše ISS (npr. ne stadijum I ili III).
[0111] U jednom otelotvorenju, metode se sastoje od primene terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat. U drugom otelotvorenju, metode se sastoje od primene terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat. U drugom primeru, metode obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat. Jedinjenje 3 nije deo navedenog pronalaska.
[0112] U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao indukciona terapija. U drugom otelotvorenju, metode se sastoje od primene terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao indukciona terapija. U drugom primeru, metode obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao indukciona terapija. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao
4
konsolidaciona terapija. U drugom otelotvorenju, metode se sastoje od primene terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao konsolidaciona terapija. U drugom primeru, metode obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao konsolidaciona terapija. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao terapija održavanja. U drugom otelotvorenju, metode se sastoje od primene terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao terapija održavanja. U drugom primeru, metode obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat kao terapija održavanja.
[0113] U jednom određenom otelotvorenju ovde opisanih metoda, multipli mijelom je leukemija plazma ćelija.
[0114] U jednom otelotvorenju ovde opisanih metoda, multipli mijelom je multipli mijelom visokog rizika. Kod nekih takvih otelotvorenja, multipli mijelom visokog rizika je relapsan ili refraktoran. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom visokog rizika je multipli mijelom sa relapsom u roku od 12 meseci od prvog tretmana. U još jednom otelotvorenju, multipli mijelom visokog rizika je multipli mijelom koji se karakteriše genetskim abnormalnostima, na primer, jedan ili više del(17/17p) i t(14;16)(q32;q32). Kod nekih takvih otelotvorenja, multipli mijelom visokog rizika je relapsan ili refraktoran na jednu, dve ili tri prethodne terapije.
[0115] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše mutacija p53. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je Q331 mutacija. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R273H. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je K132 mutacija. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je K132N mutacija. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R337. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R337L. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je W146 mutacija. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je
4
mutacija S261. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija S261T. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E286. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E286K. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R175. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R175H. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E258. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E258K. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija A161. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija A161T.
[0116] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom se karakteriše homozigotnom delecijom divljeg tipa p53.
[0117] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53.
[0118] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija jednog ili više onkogenih pokretača. U jednom otelotvorenju, jedan ili više onkogenih pokretača su izabrani iz grupe koja se sastoji od C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, Ciklina D1 i Ciklina D. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom C-MAF. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija MAFB. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija FGFR3 i MMset. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija C-MAF, FGFR3 i MMset. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija Ciklina D1. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija MAFB i Ciklina D1. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija Ciklina D.
[0119] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše jedna ili više hromozomskih translokacija. U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(14;16). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(14;20). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(4;14). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(4;14) i t(14;16). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(11;14). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(6;20). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(20;22). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(6;20) i t(20;22). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(16;22). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(14;16) i t(16;22). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(14;20) i t(11;14).
[0120] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše mutacija Q331 p53, aktivacija C-MAF i hromozomska translokacija na t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53, aktivacija C-MAF i hromozomska translokacija na t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše K132N p53 mutacija aktivacija MAFB i hromozomska translokacija na t(14;20). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53, aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53, aktivacija C-MAF i hromozomska translokacija na t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53, aktivacija FGFR3, MMset i C-MAF i hromozomske translokacije na t(4;14) i t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53, aktivacija Ciklina D1 i hromozomska translokacija na t(11;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše R337L p53 mutacija, aktivacija Ciklina D1 i hromozomska translokacija na t(11;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše W146 p53 mutacija, aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše S261T p53 mutacija, aktivacijom MAFB i hromozomskim translokacijama na t(6;20) i t(20;22). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše E286K p53 mutacija, aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše R175H p53 mutacija, aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše E258K p53 mutacija, aktivacija C-MAF i hromozomske translokacije na t(14;16) i t(16;22). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53, aktivacija MAFB i Ciklina D1 i hromozomske translokacije na t(14;20) i t(11;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše A161T p53 mutacija, aktivacija Ciklina D, i hromozomska translokacija na t(11;14).
[0121] U nekim otelotvorenjima ovde opisanih metoda, multipli mijelom je novodijagnostikovani multipli mijelom pogodan za transplantaciju. U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je transplantacijski neprihvatljiv novodijagnostikovani multipli mijelom.
[0122] U drugim otelotvorenjima, multipli mijelom se karakteriše ranom progresijom (na primer manje od 12 meseci) nakon inicijalnog lečenja. U drugim otelotvorenjima, multipli
1
mijelom se karakteriše ranom progresijom (na primer, manje od 12 meseci) nakon autologne transplantacije matičnih ćelija. U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je refraktoran na lenalidomid. U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je refraktoran na pomalidomid. U nekim takvim otelotvorenjima, predviđa se da će multipli mijelom biti refraktoran na pomalidomid (na primer, molekularnom karakterizacijom). U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je relapsan ili refraktoran na 3 ili više tretmana i bio je izložen inhibitoru proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib) i imunomodulatornom jedinjenju (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid), ili dvostruko refraktoran na inhibitor proteasoma i imunomodulatorno jedinjenje. U drugim otelotvorenjima, multipli mijelom je relapsiran ili refraktoran na 3 ili više prethodnih terapija, uključujući na primer CD38 monoklonsko antitelo (CD38 mAb, na primer, daratumumab ili izatuksimab), inhibitor proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib ili marizomib) i imunomodulatorno jedinjenje (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid) ili dvostruko refraktoran na inhibitor proteasoma ili imunomodulatorno jedinjenje i CD38 mAb. U drugim otelotvorenjima, multipli mijelom je trostruko refraktoran, na primer, multipli mijelom je refraktoran na inhibitor proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib), imunomodulatorno jedinjenje (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid) i još jedan aktivni agens, kao što je ovde opisano.
[0123] U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, uključujući relapsni/refraktorni multipli mijelom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili njihovim simptomima, koje obuhvataju primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pacijentu koji ima relapsni/refraktorni multipli mijelom sa oštećenom funkcijom bubrega.
[0124] U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, uključujući relapsni ili refraktorni multipli mijelom kod slabih pacijenata ili njihov simptom, koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, krhkom pacijentu koji ima multipli mijelom. U nekim takvim otelotvorenjima, pacijenta oslabljenog
2
stanja karakteriše nepodobnost za indukcionu terapiju ili netolerancija na lečenje deksametazonom. U nekim takvim otelotvorenjima, pacijent oslabljenog stanja je stariji, na primer, stariji od 65 godina.
[0125] U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom četvrta linija recidivirajućeg/refraktornog multiplog mijeloma. U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja, sprečavanja ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom četvrta linija recidivirajućeg/refraktornog multiplog mijeloma. U određenom primeru, ovde opisane su metode lečenja, sprečavanja ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom četvrta linija recidivirajućeg/refraktornog multiplog mijeloma.
[0126] U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao indukciona terapija, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, pogodan za transplantaciju. U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao indukciona terapija, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, pogodan za transplantaciju. U određenim primerima, ovde opisane su metode lečenja, sprečavanja ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao indukciona terapija, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, pogodan za transplantaciju.
[0127] U određenim otelotvorenjima, ovde navedene su metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, pogodan za transplantaciju pre druge terapije ili transplantacije. U određenim otelotvorenjima, ovde navedene su metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, pogodan za transplantaciju pre druge terapije ili transplantacije. U određenim primerima, ovde navedene su metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, pogodan za transplantaciju pre druge terapije ili transplantacije.
[0128] U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije. U nekim otelotvorenjima, multipli mijelom je novodijagnostikovan, multipli mijelom pogodan za transplantaciju pre druge terapije i/ili transplantacije. U nekim otelotvorenjima, druga terapija pre transplantacije je lečenje hemoterapijom ili Jedinjenjem 1 ili Jedinjenjem 2. U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, kao terapije održavanja nakon druge terapije ili transplantacije. U nekim otelotvorenjima, multipli mijelom je novodijagnostikovan, multipli mijelom pogodan za transplantaciju pre druge terapije i/ili transplantacije. U nekim otelotvorenjima, druga terapija pre transplantacije je lečenje hemoterapijom ili Jedinjenjem 1 ili Jedinjenjem 2. U određenim primerima, ovde opisane su metode lečenja, sprečavanja ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim
4
aktivnim agensom koji je ovde dat, kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije. U nekim otelotvorenjima, multipli mijelom je novodijagnostikovan, multipli mijelom pogodan za transplantaciju pre druge terapije i/ili transplantacije. U nekim primerima, druga terapija pre transplantacije je lečenje hemoterapijom ili Jedinjenjem 1, Jedinjenjem 2 ili Jedinjenjem 3.
[0129] U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom multipli mijelom visokog rizika, koji je relapsiran ili refraktoran na jednu, dve ili tri prethodne terapije. U određenim otelotvorenjima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom multipli mijelom visokog rizika, koji je relapsiran ili refraktoran na jednu, dve ili tri prethodne terapije. U određenim primerima, ovde su date metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapijski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom multipli mijelom visokog rizika, koji je relapsiran ili refraktoran na jednu, dve ili tri prethodne terapije.
[0130] U određenim otelotvorenjima, ovde navedene su metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, neprihvatljiv za transplantaciju. U određenim otelotvorenjima, ovde navedene su metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, neprihvatljiv za transplantaciju. U određenim primerima, ovde navedene su metode lečenja multiplog mijeloma, koje obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, neprihvatljiv za transplantaciju.
[0131] U određenim otelotvorenjima, pacijent koji treba da se leči jednom od metoda navedenih u ovom dokumentu nije lečen terapijom za multipli mijelom pre primene Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom navedenim u ovom dokumentu. U određenim otelotvorenjima, pacijent koji treba da se leči jednom od ovde navedenih metoda lečen je terapijom za multipli mijelom pre primene Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde dat. U određenim otelotvorenjima, pacijent koji treba da se leči jednom od ovde navedenih metoda razvio je otpornost na lekove na terapiju protiv multiplog mijeloma. U nekim takvim otelotvorenjima, pacijent je razvio rezistenciju na jednu, dve ili tri terapije protiv multiplog mijeloma, pri čemu su terapije izabrane između CD38 monoklonskog antitela (CD38 mAb, na primer, daratumumab ili izatuksimab), inhibitora proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib ili marizomib) i imunomodulatornog jedinjenja (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid).
[0132] Metode navedene u ovom dokumentu obuhvataju lečenje pacijenta bez obzira na starost pacijenta. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima 18 godina ili više. U drugim otelotvorenjima, pacijent je stariji od 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ili 70 godina. U drugim otelotvorenjima, pacijent je mlađi od 65 godina. U drugim otelotvorenjima, pacijent je stariji od 65 godina. U jednom otelotvorenju, pacijent je starija osoba obolela od multiplog mijeloma, na primer, pacijent stariji od 65 godina. U jednom otelotvorenju, pacijent je starija osoba obolela od multiplog mijeloma, na primer, pacijent stariji od 75 godina.
G. Doziranje Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2
[0133] U određenim otelovljenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2 je od oko 0,01 do oko 25 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 10 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 5 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 2 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 1 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 0,5 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 0,25 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 25 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 10 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 5 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 2 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 1 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 0,5 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 0,25 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 25 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 10 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 5 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 2 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 1 mg dnevno, od oko 1 do oko 25 mg dnevno, od oko 1 do oko 10 mg dnevno, od oko 1 do oko 5 mg dnevno, od oko 1 do oko 2,5 mg dnevno, ili od oko 1 do oko 2 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, terapijski ili profilaktički efikasna količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 je od oko 0,1 mg dnevno do oko 0,4 mg dnevno.
[0134] U određenim otelotvorenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2 je oko 0,1, oko 0,2, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6, oko 0,7, oko 0,8, oko 0,9, oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 15, oko 20, ili oko 25 mg dnevno. U nekim takvim otelotvorenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina je oko 0,1, oko 0,2, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6 ili oko 0,7 mg dnevno.
[0135] U jednom otelotvorenju, preporučeni dnevni opseg doze Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 za ovde opisana stanja nalazi se u opsegu od oko 0,1 mg do oko 25 mg dnevno, poželjno datih kao jedna doza jednom dnevno, ili u podeljenim dozama tokom dana. U drugim otelotvorenjima, doza se kreće od oko 0,1 do oko 10 mg dnevno. Posebne dnevne doze uključuju 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24 ili 25 mg dnevno. Konkretnije izdeljene dnevne doze uključuju 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5 mg dnevno.
[0136] U specifičnom otelotvorenju, preporučena početna doza Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 može biti 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 ili 25 mg dnevno. U drugom otelotvorenju, preporučena početna doza može biti 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 ili 0,5 mg dnevno. Doza se može povećati na 1, 2, 3, 4 ili 5 mg dnevno.
[0137] U određenim otelotvorenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2 je od oko 0,001 do oko 5 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 4 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 3 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 2 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 1 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,05 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,04 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,03 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,02 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,01 mg/kg/dan, ili od oko 0,001 do oko 0,005 mg/kg/dan.
[0138] Primenjena doza se takođe može izraziti u jedinicama koje nisu mg/kg/dan. Na primer, doze za parenteralnu primenu mogu se izraziti kao mg/m<2>/dan. Stručnjak u oblasti bi sa lakoćom znao kako da konvertuje doze od mg/kg/dan do mg/m<2>/dan s obzirom na visinu ili težinu subjekta ili oboje (videti www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Na primer, doza od 1 mg/kg/dan za čoveka teškog 65 kg je otprilike jednaka dozi od 38 mg/m<2>/dan.
[0139] U zavisnosti od stanja bolesti koja se leči i stanja ispitanika, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se primenjivati oralnim, parenteralnim (npr. intramuskularnim, intraperitonealnim, intravenskim, CIV, intracistemalnim ubrizgavanjem ili infuzijom, supkutanom injekcijom ili implantatom), inhalacionim, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr. transdermalnim ili lokalnim) putevima primene. Jedinjenje 1, ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, može se formulisati, samostalno ili zajedno, u odgovarajućoj jedinici za doziranje sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim materijama, nosačima, pomoćnim sredstvima i vehikulumima, pogodnim za svaki put primene.
[0140] U jednom otelotvorenju, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuju se oralno. U drugom otelotvorenju, jedinjenje Jedinjenja 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se parenteralno. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje Jedinjenja 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se intravenski.
[0141] Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, može se isporučiti kao jedna doza kao što je npr. jedna bolusna injekcija ili oralne tablete ili pilule; ili tokom vremena, kao što je npr. kontinuirana infuzija tokom vremena ili podeljene bolusne doze tokom vremena. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati više puta ako je potrebno, na primer, sve dok pacijent ne postigne stanje stabilne bolesti ili regresije, ili dok pacijent ne postigne progresiju bolesti ili neprihvatljive nivoe toksičnosti. Stabilna bolest ili njen izostanak određuje se metodama koje su poznate u struci kao što su procena simptoma pacijenta, fizički pregled, vizuelizacija tumora koji je snimljen rendgenskim snimkom, CAT, PET ili MRI skeniranjem i drugim uobičajenim modalitetima procene.
[0142] Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, može se primenjivati jednom dnevno (QD), ili podeliti u više dnevnih doza kao što su dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno (TID) i četiri puta dnevno (QID). Pored toga, primena može biti kontinuirana (npr. svakodnevno tokom uzastopnih dana ili svakodnevno), povremena, npr. u ciklusima (npr. uključujući dane, nedelje ili mesece pauze u primeni leka). Kao što se ovde koristi, termin „dnevno“ ima za cilj da znači da se terapijsko jedinjenje, kao što je Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje jednom ili više puta dnevno, na primer, tokom određenog vremenskog perioda. Termin „kontinuirano“ treba da znači da se terapijsko jedinjenje, kao što je Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje svakodnevno tokom neprekidnog perioda od najmanje 7 dana do 52 nedelje. Termin „sa prekidima“ ili „intermitentno“, na način na koji se koristi ovde, ima za cilj da označi započinjanje i obustavljanje primene u redovnim ili neredovnim intervalima. Na primer, isprekidana primena Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 datog ovde, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, je primena jedan do šest dana nedeljno, primena u ciklusima (npr. dnevna primena dve do osam uzastopnih nedelja, zatim period odmora bez primene do jedne nedelje), ili primena naizmenično. Termin „cikliranje“ koji se ovde koristi ima za cilj da znači da se terapijsko jedinjenje, kao što je Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje dnevno ili kontinuirano, ali sa periodom odmora. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno u trajanju od dva do šest dana, nakon čega sledi period pauze u primeni jedinjenja u trajanju od pet do sedam dana.
[0143] U nekim takvim otelotvorenjima, učestalost primene Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 je u opsegu od oko dnevne doze do oko mesečne doze. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svakog drugog dana, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, ili jednom svake četiri nedelje. U jednom otelotvorenju, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se jednom dnevno. U drugom otelotvorenju, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se tri puta dnevno. U još jednom otelotvorenju, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se četiri puta dnevno.
[0144] U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 21 dan, nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 20 dan, nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 15 dan, nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 10 dan, nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 7 dan, nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 5 dan, nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 4 dan, nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 3 dan, nakon čega sledi period odmora.
[0145] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja Jedinjenjem 1 ili Jedinjenjem 2 uključuje period primene do 14 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 7 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 4 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze.
[0146] U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 2 dana do oko 11 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 2 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 3 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 4 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 5 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 6 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 7 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 8 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 9 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 10 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 11 dana.
[0147] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja Jedinjenjem 1 ili Jedinjenjem 2 uključuje period primene do 15 dana, nakon čega sledi period odmora od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 7 dana nakon čega sledi period pauze od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od oko 10 dana do oko 15 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od oko 3 dana do oko 15 dana.
[0148] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja Jedinjenjem 1 ili Jedinjenjem 2 uključuje period primene do 15 dana, nakon čega sledi period odmora od 7 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 5 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 4 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 3 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 2 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 7 dana nakon čega sledi period pauze od 7 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od 5 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od 11 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od 9 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od 2 dana. U
1
drugom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od 4 dana.
[0149] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja Jedinjenjem 1, Jedinjenjem 2 uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2 od 1. do 5. dana ciklusa od 28 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 10. dana ciklusa od 28 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 21. dana ciklusa od 28 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 5. dana ciklusa od 7 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 7. dana ciklusa od 7 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 10. dana i od 15. do 24. dana ciklusa od 28 dana (u daljem tekstu: ciklus doziranja 20/28). U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 3. dana i od 15. do 18. dana ciklusa od 28 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 7. dana i od 15. do 21. dana ciklusa od 28 dana (u daljem tekstu: ciklus doziranja 14/28). U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 5. dana i od 15. do 19. dana ciklusa od 28 dana (u daljem tekstu: ciklus doziranja 10/28). U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 3. dana i od 15. do 17. dana ciklusa od 28 dana (u daljem tekstu: ciklus doziranja 6/28).
[0150] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja Jedinjenjem 1 ili Jedinjenjem 2 uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 14. dana ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 4. dana i od 8. do 11. dana ciklusa od 21 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 5. i od 8. do 12. dana ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 5. i od 11. do 15. dana ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 5., od 8. do 12. i od 15. do 19. dana ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu
2
terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 4., od 8. do 11. i od 15. do 18. dana ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 4., od 8. do 10. i od 15. do 17. dana ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 3. i od 8. do 11. dana ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 od 1. do 3. i od 11. do 13. dana ciklusa od 21 dana.
[0151] Bilo koji ciklus lečenja opisan ovde može se ponoviti u najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više ciklusa. U određenim slučajevima, ciklus tretmana opisan ovde uključuje od 1 do oko 24 ciklusa, od oko 2 do oko 16 ciklusa, ili od oko 2 do oko 4 ciklusa. U određenim slučajevima ciklus tretmana opisan ovde uključuje od 1 do oko 4 ciklusa. U određenim otelotvorenjima, ciklusi 1 do 4 su svi ciklusi od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, terapijski efikasna količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 se primenjuje tokom 1 do 13 ciklusa od 28 dana (npr. oko 1 godine). U određenim slučajevima, ciklusna terapija nije ograničena na broj ciklusa i terapija se nastavlja do progresije bolesti. Ciklusi mogu u određenim slučajevima da uključuju variranje trajanja perioda primene i/ili perioda pauza koji su ovde opisani.
[0152] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 u količini doze od oko 0,1 mg/dan, 0,2 mg/dan, 0,3 mg/dan, 0,4 mg/dan, 0,5 mg/dan, 0,6 mg/dan, 0,7 mg/dan, 0,8 mg/dan, 0,9 mg/dan, 1,0 mg/dan, 2,0 mg/dan, 5,0 mg/dan ili 10 mg/dan, primenjeno jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 u količini doze od oko 0,1 mg/dan, 0,2 mg/dan, 0,3 mg/dan, 0,4 mg/dan, 0,5 mg/dan, 0,6 mg/dan, 0,7 mg/dan, ili 0,8 mg/dan, primenjeno jednom dnevno. U nekim takvim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 jednom dnevno u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg od 1. do 10. dana ciklusa od 28 dana. U nekim takvim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 jednom dnevno u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg od 1. do 10. dana i od 15. do 24. dana ciklusa od 28 dana. U nekim takvim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 jednom dnevno u količini doze od oko 0,1 mg od 1. do 10. dana i od 15. do 24. dana ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 dva puta dnevno u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg od 1. do 3. dana ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 dva puta dnevno u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg od 1. do 3. dana i od 15. do 19. dana ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 dva puta dnevno u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg od 1. do 3. dana i od 15. do 17. dana ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 dva puta dnevno u količini doze od oko 0,2 mg od 1. do 3. dana i od 15. do 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, jedinjenje se daje od 1. do 3. dana (ujutru i uveče), 14. dana (samo uveče), 15. i 16. dana (ujutru i uveče) i 17. dana (samo ujutru) ciklusa od 28 dana, na primer u 1. ciklusu.
H. Doziranje sekundarnih aktivnih agenasa
[0153] U jednom otelotvorenju, specifična količina (doza) drugog aktivnog agensa koji je ovde dat, a koji se koristi u metodama koje su ovde date, određena je faktorima kao što su specifični agens koji se koristi, vrsta multiplog mijeloma koji se leči ili kojim se upravlja, težina i stadijum bolesti, količina Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao i sva opciona dodatna aktivna sredstva koja se istovremeno primenjuju na pacijentu.
[0154] U jednom otelotvorenju, doza drugog aktivnog agensa koji je ovde dat kako se koristi u metodama koje su ovde date određuje se na osnovu komercijalnog pakovanja leka (npr. etikete) kako je odobrila FDA ili slična regulatorna agencija zemlje koja nije SAD za navedeni aktivni agens. U jednom otelotvorenju, doza drugog aktivnog agensa predviđena u ovom dokumentu koja se koristi u metodama predviđenim u ovom dokumentu je doza odobrena od strane FDA ili slične regulatorne agencije zemlje koja nije SAD za navedeni aktivni agens. U jednom otelotvorenju, doza drugog aktivnog agensa predviđena ovde kako se koristi u ovde navedenim metodama je doza koja se koristi u kliničkom ispitivanju na ljudima za navedeni aktivni agens. U jednom otelotvorenju, doza drugog aktivnog agensa predviđena u ovom dokumentu koja se koristi u metodama predviđenim u ovom dokumentu je niža od doze odobrene od strane FDA ili slične regulatorne agencije zemlje koja nije SAD za navedeni aktivni agens ili doze koja se koristi u kliničkom ispitivanju na ljudima za navedeni aktivni agens, u zavisnosti od, npr. sinergijskih efekata između drugog aktivnog agensa i Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2.
4
[0155] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor BTK. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK (npr. ibrutinib) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 140 mg do oko 700 mg, od oko 280 mg do oko 560 mg, ili od oko 420 mg do oko 560 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK (npr. ibrutinib) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 700 mg, ne većoj od oko 560 mg, ne većoj od oko 420 mg, ne većoj od oko 280 mg, ili ne većoj od oko 140 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK (npr. ibrutinib) se primenjuje u dozi od oko 560 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK (npr. ibrutinib) se primenjuje u dozi od oko 420 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK (npr. ibrutinib) se primenjuje u dozi od oko 280 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK (npr. ibrutinib) se primenjuje u dozi od oko 140 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor BTK (npr. ibrutinib) se primenjuje oralno.
[0156] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor mTOR. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR (npr. everolimus) se primenjuje u dozi u opsegu od oko 1 mg do oko 20 mg, od oko 2,5 mg do oko 15 mg, ili od oko 5 mg do oko 10 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR (npr. everolimus) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 20 mg, ne većoj od oko 15 mg, ne većoj od oko 10 mg, ne većoj od oko 5 mg, ili ne većoj od oko 2,5 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR (npr. everolimus) se primenjuje u dozi od oko 10 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR (npr. everolimus) se primenjuje u dozi od oko 5 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR (npr. everolimus) se primenjuje u dozi od oko 2,5 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor mTOR (npr. everolimus) se primenjuje oralno.
[0157] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor PIM. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi u opsegu od oko 30 mg do oko 1000 mg, od oko 70 mg do oko 700 mg, od oko 150 mg do oko 500 mg, od oko 200 mg do oko 350 mg, ili od oko 250 mg do oko 300 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 700 mg, ne većoj od oko 500 mg, ne većoj od oko 350 mg, ne većoj od oko 300 mg, ne većoj od oko 250 mg, ne većoj od oko 200 mg, ne većoj od oko 150 mg, ili ne većoj od oko 70 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi od oko 500 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi od oko 350 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi od oko 300 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi od oko 250 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi od oko 200 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje u dozi od oko 150 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor PIM (npr. LGH-447) se primenjuje oralno.
[0158] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor IGF-1R. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 100 mg do oko 500 mg, od oko 150 mg do oko 450 mg, od oko 200 mg do oko 400 mg, ili od oko 250 mg do oko 300 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 50 mg do oko 250 mg, od oko 75 mg do oko 225 mg, od oko 100 mg do oko 200 mg, ili od oko 125 mg do oko 150 mg dva puta dnevno (BID). U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 450 mg, ne većoj od oko 400 mg, ne većoj od oko 300 mg, ne većoj od oko 250 mg, ne većoj od oko 200 mg, ili ne većoj od oko 150 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 450 mg, ne većoj od oko 400 mg, ne većoj od oko 300 mg, ne većoj od oko 250 mg, ne većoj od oko 200 mg, ili ne većoj od oko 150 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 225 mg, ne većoj od oko 200 mg, ne većoj od oko 150 mg, ne većoj od oko 125 mg, ne većoj od oko 100 mg, ili ne većoj od oko 75 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje u dozi od oko 450 mg, oko 400 mg, oko 300 mg, oko 250 mg, oko 200 mg, ili oko 150 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje u dozi od oko 225 mg, oko 200 mg, oko 150 mg, oko 125 mg, oko 100 mg ili oko 75 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje od 1. do 3. dana svakih 7 dana. U jednom otelotvorenju, inhibitor IGF-1R (npr. linsitinib) se primenjuje oralno.
[0159] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor MEK. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK (npr. trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid) se primenjuje u dozi od oko 0,25 mg do oko 3 mg, od oko 0,5 mg do oko 2 mg, ili od oko 1 mg do oko 1,5 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK (npr. trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 2 mg, ne većoj od oko 1,5 mg, ne većoj od oko 1 mg ili ne većoj od oko 0,5 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK (npr. trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid) se primenjuje u dozi od oko 2 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK (npr. trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid) se primenjuje u dozi od oko 1,5 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK (npr. trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid) se primenjuje u dozi od oko 1 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK (npr. trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid) se primenjuje u dozi od oko 0,5 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor MEK (npr. trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid) se primenjuje oralno.
[0160] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor XPO1. U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 (npr. selineksor) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 30 mg do oko 200 mg dva puta nedeljno, od oko 45 mg do oko 150 mg dva puta nedeljno, ili od oko 60 mg do oko 100 mg dva puta nedeljno. U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 (npr. selineksor) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 100 mg, ne većoj od oko 80 mg, ne većoj od oko 60 mg, ili ne većoj od oko 40 mg dva puta nedeljno. U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 (npr. selineksor) se primenjuje u dozi od oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, ili oko 100 mg dva puta nedeljno. U jednom otelotvorenju, doza je oko 40 mg dva puta nedeljno. U jednom otelotvorenju, doza je oko 60 mg dva puta nedeljno. U jednom otelotvorenju, doza je oko 80 mg dva puta nedeljno. U jednom otelotvorenju, doza je oko 100 mg dva puta nedeljno. U jednom otelotvorenju, inhibitor XPO1 (npr. selineksor) se primenjuje oralno.
[0161] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor DOT1L. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje u dozi u opsegu od oko 10 mg do oko 500 mg, od oko 25 mg do oko 400 mg, od oko 50 mg do oko 300 mg, od oko 75 mg do oko 200 mg, ili od oko 100 mg do oko 150 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 500 mg, ne većoj od oko 400 mg, ne većoj od oko 300 mg, ne većoj od oko 200 mg, ne većoj od oko 150 mg, ne većoj od oko 100 mg, ne većoj od oko 75 mg, ne većoj od oko 50 mg, ili ne većoj od oko 25 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje u dozi od oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, ili oko 500 mg. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje u dozi u opsegu od oko 18 mg/m<2>do oko 126 mg/m<2>, od oko 36 mg/m<2>do oko 108 mg/m<2>, ili od oko 54 mg/m<2>do oko 90 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 126 mg/m<2>, ne većoj od oko 108 mg/m<2>, ne većoj od oko 90 mg/m<2>, ne većoj od oko 72 mg/m<2>, ne većoj od oko 54 mg/m<2>, ne većoj od oko 36 mg/m<2>, ili ne većoj od oko 18 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje u dozi od oko 18 mg/m<2>, oko 36 mg/m<2>, oko 54 mg/m<2>, oko 72 mg/m<2>, oko 90 mg/m<2>, oko 108 mg/m<2>, ili oko 126 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje oralno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. SGC0946) se primenjuje intravenski.
[0162] U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi u opsegu od oko 18 mg/m<2>do oko 108 mg/m<2>, od oko 36 mg/m<2>do oko 90 mg/m<2>, ili od oko 54 mg/m<2>do oko 72 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 108 mg/m<2>, ne većoj od oko 90 mg/m<2>, ne većoj od oko 72 mg/m<2>, ne većoj od oko 54 mg/m<2>, ne većoj od oko 36 mg/m<2>, ili ne većoj od oko 18 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi od oko 18 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi od oko 36 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi od oko 54 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi od oko 70 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi od oko 72 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi od oko 90 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje u dozi od oko 108 mg/m<2>dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor DOT1L (npr. pinometostat) se primenjuje intravenski.
[0163] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor EZH2. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. tazemetostat) se primenjuje u dozi u opsegu od oko 50 mg do oko 1600 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, ili od oko 200 mg do oko 400 mg dva puta dnevno (BID). U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. tazemetostat) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 800 mg, ne većoj od oko 600 mg, ne većoj od oko 400 mg, ne većoj od oko 200 mg, ili ne većoj od oko 100 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. tazemetostat) se primenjuje u dozi od oko 800 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. tazemetostat) se primenjuje u dozi od oko 600 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. tazemetostat) se primenjuje u dozi od oko 400 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. tazemetostat) se primenjuje u dozi od oko 200 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. tazemetostat) se primenjuje oralno.
[0164] U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi od oko 100 mg do oko 3200 mg, od oko 200 mg do oko 1600 mg, ili od oko 400 mg do oko 800 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 3200 mg, ne većoj od oko 1600 mg, ne većoj od oko 800 mg, ne većoj od oko 400 mg, ne većoj od oko 200 mg, ili ne većoj od oko 100 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi od oko 3200 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi od oko 1600 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi od oko 800 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi od oko 400 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi od oko 200 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje u dozi od oko 100 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje tokom jednog ili više ciklusa od 28 dana. U jednom otelotvorenju, inhibitor EZH2 (npr. CPI-1205) se primenjuje oralno.
[0165] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor JAK2. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 (npr. fedratinib) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 120 mg do oko 680 mg, od oko 240 mg do oko 500 mg, ili od oko 300 mg do oko 400 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 (npr. fedratinib) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 680 mg, ne većoj od oko 500 mg, ne većoj od oko 400 mg, ne većoj od oko 300 mg, ili ne većoj od oko 240 mg dva puta dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 (npr. fedratinib) se primenjuje u dozi od oko 500 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 (npr. fedratinib) se primenjuje u dozi od oko 400 mg jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, inhibitor JAK2 (npr. fedratinib) se primenjuje u dozi od oko 300 mg jednom dnevno.
[0166] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor PLK1. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 20 mg do oko 200 mg, od oko 40 mg do oko 100 mg, ili od oko 50 mg do oko 60 mg dnevno. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 200 mg, ne većoj od oko 100 mg, ne većoj od oko 60 mg, ne većoj od oko 50 mg, ne većoj od oko 40 mg, ili ne većoj od oko 20 mg dnevno. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje u dozi od oko 200 mg, oko 100 mg, oko 60 mg, oko 50 mg, oko 40 mg ili oko 20 mg dnevno. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje u dozi od oko 200 mg jednom svakog ciklusa od 21 dan. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje u dozi od oko 100 mg dnevno 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje u dozi od oko 50 mg dnevno od 1. do 3. dana ciklusa od 21 dan. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje u dozi od oko 60 mg dnevno od 1. do 3. dana ciklusa od 21 dan. U jednom primeru, inhibitor PLK1 (npr. BI2536) se primenjuje intravenski.
[0167] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor AURKB. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 50 mg do oko 200 mg, od oko 75 mg do oko 150 mg, ili od oko 100 mg do oko 110 mg dnevno. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 200 mg, ne većoj od oko 150 mg, ne većoj od oko 110 mg, ne većoj od oko 100 mg, ne većoj od oko 75 mg, ili ne većoj od oko 50 mg dnevno. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u dozi od oko 200 mg, oko 150 mg, oko 110 mg, oko 100 mg, oko 75 mg, ili oko 50 mg dnevno. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u ovde opisanoj dozi 1., 2., 15. i 16. dana ciklusa od 28 dana. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje intravenski. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u dozi od oko 150 mg u obliku 48-časovne kontinuirane infuzije svakih 14 dana ciklusa od 28 dana. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u dozi od oko 220 mg kao 2 x 2-časovne infuzije svakih 14 dana ciklusa od 28 dana (npr.110 mg/dan 1., 2., 15. i 16. dana). U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u dozi od oko 200 mg kao 2-časovna infuzija svakih 7 dana. U jednom primeru, inhibitor AURKB (npr. AZD1152) se primenjuje u dozi od oko 450 mg kao 2-časovna infuzija svakih 14 dana.
[0168] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor BIRC5. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 2 mg/m<2>do oko 15 mg/m<2>, ili od oko 4 mg/m<2>do oko 10 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 15 mg/m<2>, ne većoj od oko 10 mg/m<2>, ne većoj od oko 4,8 mg/m<2>, ne većoj od oko 4 mg/m<2>, ili ne većoj od oko 2 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 15 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 4,8 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 4 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 2 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje intravenski. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 4,8 mg/m<2>/dan za oko 168 sati kontinuirane intravenske infuzije svake 3 nedelje. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 5 mg/m<2>/dan za oko 168 sati kontinuirane intravenske infuzije svake 3 nedelje. U jednom primeru, inhibitor BIRC5 (npr. YM155) se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>/dan za oko 72 sati kontinuirane intravenske infuzije svake 3 nedelje.
[0169] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde navedenim metodama je inhibitor BET. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi od oko 10 mg do oko 160 mg, od oko 20 mg do oko 120 mg, ili od oko 40 mg do oko 80 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 160 mg, ne većoj od oko 120 mg, ne većoj od oko 80 mg, ne većoj od oko 40 mg, ne većoj od oko 20 mg, ili ne većoj od oko 10 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi od oko 160 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi od oko 120 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi od oko 80 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi od oko 40 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi od oko 20 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi od oko 10 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi koja je ovde opisana od 1. do 7. dana ciklusa od 21 dan. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi koja je ovde opisana od 1. do 14. dana ciklusa od 21 dan. U jednom primeru, inhibitor BET (npr.
1
birabresib) se primenjuje u dozi koja je ovde opisana od 1. do 21. dana ciklusa od 21 dan. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje u dozi koja je ovde opisana od 1. do 5. dana ciklusa od 7 dana. U jednom primeru, inhibitor BET (npr. birabresib) se primenjuje oralno.
[0170] U jednom primeru, drugi aktivni agens koji se koristi u ovde opisanim metodama je inhibitor DNK metiltransferaze. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 25 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 125 mg/m<2>, ili od oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 150 mg/m<2>, ne većoj od oko 125 mg/m<2>, ne većoj od oko 100 mg/m<2>, ne većoj od oko 75 mg/m<2>, ne većoj od oko 50 mg/m<2>, ili ne većoj od oko 25 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 150 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 125 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 50 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 25 mg/m<2>dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje supkutano. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje intravenski.
[0171] U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 100 mg do oko 500 mg, ili od oko 200 mg do oko 400 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 500 mg, ne većoj od oko 400 mg, ne većoj od oko 300 mg, ne većoj od oko 200 mg, ili ne većoj od oko 100 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 500 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 400 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 300 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 200 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko
2
100 mg jednom dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi u rasponu od oko 100 mg do oko 300 mg, ili od oko 150 mg do oko 250 mg dva puta dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi ne većoj od oko 300 mg, ne većoj od oko 250 mg, ne većoj od oko 200 mg, ne većoj od oko 150 mg, ili ne većoj od oko 100 mg dva puta dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 300 mg dva puta dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 250 mg dva puta dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 200 mg dva puta dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 150 mg dva puta dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u dozi od oko 100 mg dva puta dnevno. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u ovde opisanoj dozi od 1. do 14. dana ciklusa od 28 dana. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje u ovde opisanoj dozi od 1. do 21. dana ciklusa od 28 dana. U jednom primeru, inhibitor DNK metiltransferaze (npr. azacitidin) se primenjuje oralno.
[0172] Otkrića u kojima je drugo aktivno sredstvo izabrano između inhibitora BRD4, inhibitora PLK1, inhibitora NEK2, inhibitora AURKB, inhibitora BIRC5, inhibitora BET ili inhibitora DNK metiltransferaze nisu deo pronalaska patentnog zahteva.
I. Kombinovana terapija sa dodatnim aktivnim agensom
[0173] Kombinovana upotreba jedinjenja datog u ovom dokumentu (npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) i drugog aktivnog agensa datog u ovom dokumentu (npr. jednog ili više ibrutiniba, everolimusa, LGH-447, linsitiniba, trametiniba, trametinibovog dimetil sulfoksida, selineksora, SGC0946, pinometostata, tazemetostata, UNC1999, CPI-1205, fedratiniba ili stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) takođe se može dalje kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa (npr. pre, tokom ili posle) konvencionalnom terapijom, uključujući, ali ne ograničavajući se na, operaciju, biološku terapiju (uključujući imunoterapiju, na primer sa inhibitorima kontrolnih tačaka), terapiju zračenjem, hemoterapiju, transplantaciju matičnih ćelija, ćelijsku terapiju, ili drugu terapiju koja nije zasnovana na leku koja se koristi za lečenje, sprečavanje ili upravljanje multiplim mijelomom. Kombinovana upotreba jedinjenja navedenog u ovom dokumentu, drugog aktivnog agensa navedenog u ovom dokumentu, i konvencionalna terapija mogu pružiti jedinstveni režim lečenja koji je neočekivano efikasan kod određenih pacijenata. Bez ograničenja teorijom, veruje se da Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 i drugi aktivni agens koji su ovde navedeni mogu pružiti aditivne ili sinergijske efekte kada se daju istovremeno sa konvencionalnom terapijom.
[0174] Dalje opisano ovde je metoda smanjenja, lečenja i/ili sprečavanja neželjenih ili neželjenih efekata povezanih sa konvencionalnom terapijom, uključujući, ali ne ograničavajući se na hirurgiju, hemoterapiju, radioterapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Ovde opisano jedinjenje, npr. Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, drugi aktivni agens koji je ovde dat i dodatni aktivni sastojak mogu se primeniti kod pacijenta pre, tokom ili nakon pojave neželjenog efekta povezanog sa konvencionalnom terapijom. U jednom takvom primeru, dodatni aktivni agens je deksametazon.
[0175] Kombinovana upotreba jedinjenja datog u ovom dokumentu (npr. Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) i drugog aktivnog agensa datog u ovom dokumentu (npr. jednog ili više ibrutiniba, everolimusa, LGH-447, linsitiniba, trametiniba, trametiniba, dimetil sulfoksida, selineksora, SGC0946, pinometostata, tazemetostata, UNC1999, fedratiniba ili stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) takođe se može dalje kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima korisnim u lečenju multiplog mijeloma opisanog u ovom dokumentu. U jednom takvom otelotvorenju, dodatno aktivno sredstvo je deksametazon.
[0176] U jednom otelotvorenju, ovde predviđen je metod lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoji od primene na pacijentu Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji je ovde predviđen, dalje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih agenasa, i opciono dalje u kombinaciji sa terapijom zračenjem, transfuzijama krvi ili operacijom.
4
[0177] Kao što se ovde koristi, termin „u kombinaciji“ uključuje upotrebu više od jedne terapije (npr. jednog ili više profilaktičkih i/ili terapijskih sredstava). Međutim, upotreba termina „u kombinaciji“ ne ograničava redosled primene terapija (npr. profilaktičkih i/ili terapijskih sredstava) kod pacijenta sa bolešću ili poremećajem. Prva terapija (npr. profilaktički ili terapijski agens kao što je ovde navedeno jedinjenje, npr. Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so) može se primeniti pre (npr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja pre), istovremeno sa, ili nakon (npr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja nakon) primene druge terapije (npr. drugog aktivnog agensa koji je ovde dat, npr. jednog ili više ibrutiniba, everolimusa, LGH-447, linsitiniba, trametiniba, trametiniba, dimetil sulfoksida, selineksora, SGC0946, pinometostata, tazemetostata, UNC1999, fedratiniba ili stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli). Prva terapija i druga terapija se mogu samostalno primeniti pre (npr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja ranije), istovremeno sa, ili nakon (npr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja nakon) primene treće terapije (npr. dodatni profilaktički ili terapijski agens) subjektu. Četvorostruka terapija se takođe razmatra u ovoj patentnoj prijavi, kao i petostruka terapija. U jednom otelotvorenju, treća terapija je deksametazon.
[0178] Primena Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, drugog aktivnog agensa datog u ovom dokumentu, i jednog ili više dodatnih aktivnih agenasa kod pacijenta može se javiti istovremeno ili sekvencijalno istim ili različitim putevima primene. Pogodnost određenog načina primene koji se koristi za određeno aktivno sredstvo zavisiće od samog aktivnog sredstva (npr. da li se može primeniti oralno bez raspadanja pre ulaska u krvotok).
[0179] Put primene Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, nezavisan je od puta primene drugog aktivnog agensa koji je ovde dat, kao i dodatne terapije. U jednom otelotvorenju, Jedinjenje 1, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili Jedinjenje 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuju se oralno. U drugom otelotvorenju, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 se primenjuje intravenski. U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens predviđen u ovom dokumentu se primenjuje oralno. U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji je ovde dat daje se intravenski. Dakle, u skladu sa ovim otelotvorenjima, Jedinjenje 1, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili Jedinjenje 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuju se oralno ili intravenski, drugo aktivno sredstvo dato u ovom dokumentu se primenjuje oralno ili intravenski, a dodatna terapija se može primeniti oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukularno, intranazalno, liposomalno, inhalacijom, vaginalno, intraokularno, putem lokalne isporuke kateterom ili stentom, supkutano, intraadipozalno, intraartikularno, intratekalno ili u obliku doziranja sa sporim oslobađanjem. U jednom otelotvorenju, Jedinjenje 1, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili Jedinjenje 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, drugi aktivni agens predviđen u ovom dokumentu, i dodatna terapija se primenjuju istim načinom primene, oralno ili putem IV. U drugom otelotvorenju, Jedinjenje 1, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili Jedinjenje 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuju se jednim načinom primene, npr. putem IV, dok se drugi aktivni agens koji je ovde dat ili dodatni agens (agens protiv multiplog mijeloma) primenjuje drugim načinom primene, npr. oralno.
[0180] U jednom otelotvorenju, dodatni aktivni agens se daje intravenski ili supkutano i jednom ili dva puta dnevno u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina dodatnog aktivnog agensa zavisiće od specifičnog agensa koji se koristi, vrste multiplog mijeloma koji se leči ili kojim se upravlja, težine i stadijuma bolesti, količine Jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili Jedinjenja 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, količine drugog aktivnog agensa koja je ovde data, i svih opcionih dodatnih aktivnih agenasa koji se istovremeno primenjuju na pacijentu.
[0181] Jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka ili agenasa mogu se koristiti zajedno sa Jedinjenjem 1, ili Jedinjenjem 2 i drugim aktivnim agensom koji su ovde navedeni u metodama i sastavima koji su ovde navedeni. Dodatni aktivni agensi mogu biti veliki molekuli (npr. proteini), mali molekuli (npr. sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli) ili ćelijske terapije (npr. CAR ćelije).
[0182] Primeri dodatnih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u metodama i kompozicijama opisanim ovde uključuju jedan ili više od melfalana, vinkristina, ciklofosfamida, etopozida, doksorubicina, bendamustina, obinutuzmaba, inhibitor proteazoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib), inhibitor histon deacetilaze (na primer, panobinostat, ACY241), BET inhibitor (na primer, GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610, INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I-BET-151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metansulfonil)fenil]-2-metilizohinolin-1(2H)-on, EP11313 i EP11336), BCL2 inhibitor (na primer, venetoklaks ili navitoklaks), inhibitor MCL-1 (na primer, AZD5991, AMG176, MIK665, S64315, ili S63845), inhibitor LSD-1 (na primer, ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril ili njegova so), kortikosteroid (na primer, prednizon), deksametazon; antitelo (na primer, CS1 antitelo, kao što je elotuzumab; CD38 antitelo, kao što je daratumumab ili isatukimab; ili BCMA antitelo ili konjugat antitela, kao što je GSK2857916 ili BI 836909), inhibitor kontrolne tačke (kao što je ovde opisano), ili CAR ćelije (kao što je ovde opisano).
[0183] U jednom otelotvorenju, dodatni aktivni agens koji se koristi zajedno sa Jedinjenjem 1, ili enantiomerom, smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili Jedinjenjem 2, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i drugi aktivni agens koji je ovde dat u ovde opisanim metodama i sastavima je deksametazon.
[0184] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[0185] U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dan. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 4, 8, 11, 15. i 18. dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[0186] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[0187] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[0188] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[0189] U drugom otelotvorenju, dodatni aktivni agens koji se koristi zajedno sa Jedinjenjem 1, ili Jedinjenjem 2, ili enantiomerom, smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, i drugi aktivni agens koji je ovde dat u ovde opisanim metodama i sastavima je bortezomib. U još jednom otelotvorenju, dodatni aktivni agens koji se koristi zajedno sa Jedinjenjem 1, ili Jedinjenjem 2, ili enantiomerom, smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, i drugi aktivni agens koji je ovde dat u ovde opisanim metodama i sastavima je daratumumab. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu Jedinjenja 1, ili Jedinjenja 2, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog aktivnog agensa koji je ovde dat sa inhibitorom proteasoma kao što je ovde opisano, inhibitorom CD38 kao što je ovde opisano i kortikosteroidom kao što je ovde opisano.
[0190] U određenim otelotvorenjima, Jedinjenje 1, ili Jedinjenje 2, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, i drugi aktivni agens koji je ovde dat primenjuju se u kombinaciji sa inhibitorima kontrolnih tačaka. U jednom otelotvorenju, jedan inhibitor kontrolne tačke se koristi u kombinaciji sa Jedinjenjem 1, ili Jedinjenjem 2, ili enantiomerom, smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, i drugim aktivnim agensom koji je ovde dat u vezi sa ovde navedenim metodama. U drugom otelotvorenju, dva inhibitora kontrolne tačke se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem 1, ili Jedinjenjem 2, ili enantiomerom, smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, i drugim aktivnim agensom koji je ovde dat u vezi sa ovde navedenim metodama. U još jednom otelotvorenju, tri ili više inhibitora kontrolne tačke se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem 1, ili Jedinjenjem 2, ili enantiomerom, smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, i drugim aktivnim agensom koji je ovde dat u vezi sa ovde navedenim metodama.
[0191] Na način na koji se koristi ovde, termin „inhibitor imunološke kontrolne tačke“ ili „inhibitor kontrolne tačke“ odnosi se na molekule koji potpuno ili delimično smanjuju, inhibiraju, ometaju ili moduliraju jedan ili više proteina kontrolne tačke. Bez ograničenja određenom teorijom, proteini kontrolne tačke regulišu aktivaciju ili funkciju T-ćelija. Poznati su brojni proteini kontrolne tačke, kao što su CTLA-4 i njegovi ligandi CD80 i CD86; i PD-1 sa svojim ligandima PD-Ll i PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). Ovi proteini su odgovorni za ko-stimulacione ili inhibitorne interakcije odgovora T-ćelija. Čini se da proteini imunološke kontrolne tačke regulišu i održavaju samo-toleranciju i trajanje i amplitudu fizioloških imunoloških odgovora. Imunološki inhibitori kontrolne tačke uključuju antitela ili su izvedeni iz antitela.
[0192] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je CTLA-4 inhibitor. U jednom otelotvorenju, inhibitor CTLA-4 je anti-CTLA-4 antitelo. Primeri anti-CTLA-4 antitela uključuju, bez ograničenja, one opisane u američkim patentima br.5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; i 7,605,238. U jednom otelotvorenju, anti-CTLA-4 antitelo je tremelimumab (takođe poznat kao ticilimumab ili CP-675,206). U drugom otelotvorenju, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab (takođe poznat kao MDX-010 ili MDX-101). Ipilimumab je potpuno humano monoklonsko IgG antitelo koje se vezuje za CTLA-4. Ipilimumab se prodaje pod trgovačkim imenom Yervoy<™>.
[0193] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-1/PD-L1 inhibitor. Primeri PD-1/PD-L1 inhibitora uključuju, bez ograničenja, one opisane u američkim patentima br. 7,488,802; 7,943,743; 8,008,449; 8,168,757; 8,217,149, i PCT publikacijama patentnih prijava br. WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400, i WO2011161699.
[0194] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-1 inhibitor. U jednom otelotvorenju, PD-1 inhibitor je anti-PD-1 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je BGB-A317, nivolumab (takođe poznat kao ONO-4538, BMS-936558 ili MDX1106) ili pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475, SCH 900475 ili lambrolizumab). U jednom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. Nivolumab je humani IgG4 anti-PD-1 monoklonsko antitelo i prodaje se pod trgovačkim imenom Opdivo<™>. U drugom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab je humanizovano monoklonsko IgG4 antitelo i prodaje se pod trgovačkim imenom Keytruda<™>. U još jednom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je CT-011, humanizovano antitelo. CT-011, kada se primenjuj samostalno, nije pokazao odgovor u lečenju akutne mijeloične leukemije (AML) pri relapsu. U još jednom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je AMP-224, fuzijski protein. U drugom otelotvorenju, PD-1 antitelo je BGB-A317. BGB-A317 je monoklonsko antitelo u kojem je sposobnost vezivanja Fc gama receptora I posebno izbačena projektovanjem, i koji ima jedinstveni vezni potpis za PD-1 sa visokim afinitetom i superiornom specifičnošću cilja.
[0195] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-L1 inhibitor. U jednom otelotvorenju, PD-L1 inhibitor je anti-PD-L1 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-PD-L1 antitelo je MEDI4736 (durvalumab). U drugom otelotvorenju, anti-PD-L1 antitelo je BMS-936559 (takođe poznato kao MDX-1105-01). U još jednom otelotvorenju, PD-L1 inhibitor je atezolizumab (takođe poznat kao MPDL3280A i Tecentriq<®>).
[0196] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-L2 inhibitor. U jednom otelotvorenju, PD-L2 inhibitor je anti-PD-L2 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-PD-L2 antitelo je rHIgM12B7A.
1
[0197] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor limfocitnog aktivacionog gena 3 (LAG-3). U jednom otelotvorenju, LAG-3 inhibitor je IMP321, rastvorljivi Ig fuzijski protein (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). U drugom otelotvorenju, LAG-3 inhibitor je BMS-986016.
[0198] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor B7. U jednom otelotvorenju, B7 inhibitor je B7-H3 inhibitor ili B7-H4 inhibitor. U jednom otelotvorenju, inhibitor B7-H3 je MGA271, anti-B7-H3 antitelo (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
[0199] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor TIM3 (domen imunoglobulina T-ćelije i domen mucina 3) (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
[0200] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je agonist OX40 (CD134). U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-OX40 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-OX40 antitelo je anti-OX-40. U drugom otelotvorenju, anti-OX40 antitelo je MEDI6469.
[0201] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je GITR agonist. U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-GITR antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-GITR antitelo je TRX518.
[0202] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je agonist CD137. U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-CD137 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-CD137 antitelo je urelumab. U drugom otelotvorenju, anti-CD137 antitelo je PF-05082566.
[0203] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je agonist CD40. U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-CD40 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-CD40 antitelo je CF-870,893.
[0204] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je rekombinantni humani interleukin-15 (rhIL-15).
2
[0205] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je IDO inhibitor. U jednom otelotvorenju, IDO inhibitor je INCB024360. U drugom otelotvorenju, IDO inhibitor je indoksimod.
[0206] U određenim otelotvorenjima, ovde navedene kombinovane terapije uključuju dva ili više ovde opisanih inhibitora kontrolne tačke (uključujući inhibitore kontrolne tačke iste ili različite klase). Štaviše, kombinovane terapije opisane u ovom dokumentu mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava kao što je opisano u ovom dokumentu, gde je to prikladno za lečenje bolesti opisanih u ovom dokumentu prihvaćeno u struci.
[0207] U određenim otelotvorenjima, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 i drugi aktivni agens koji su ovde navedeni mogu se koristiti u kombinaciji sa jednom ili više imunoloških ćelija koje izražavaju jedan ili više himernih antigenskih receptora (CAR) na svojoj površini (npr. modifikovana imunološka ćelija). Generalno, CAR se sastoji od ekstracelularnog domena iz prvog proteina (npr. antigen-vezujućeg proteina), transmembranskog domena i intracelularnog signalnog domena. U određenim otelotvorenjima, kada se ekstracelularni domen veže za ciljni protein kao što je antigen povezan sa tumorom (TAA) ili tumorspecifični antigen (TSA), signal se generiše preko intracelularnog signalnog domena koji aktivira imunološku ćeliju, npr. ciljaju i ubijaju ćeliju koja eksprimira ciljni protein.
[0208] Ekstracelularni domeni: Ekstracelularni domeni CAR receptora se vezuju za antigen od interesa. U određenim otelotvorenjima, ekstracelularni domen CAR sadrži receptor, ili deo receptora, koji se vezuje za pomenuti antigen. U određenim otelotvorenjima, ekstracelularni domen sadrži, ili jeste, antitelo ili njegov deo koji se vezuje za antigen. U specifičnim otelotvorenjima, ekstracelularni domen obuhvata, ili jeste, jednolančani Fv (scFv) domen. Jednolančani Fv domen može da obuhvati, na primer, VLpovezan sa VHpomoću fleksibilnog linkera, pri čemu su navedeni VLi VHiz antitela koje vezuje pomenuti antigen.
[0209] U određenim otelotvorenjima, antigen prepoznat preko ekstracelularnog domena polipeptida koji je ovde opisan je antigen povezan sa tumorom (TAA) ili tumor-specifičan antigen (TSA). U različitim konkretnim otelotvorenjima, antigen povezan sa tumorom ili tumor-specifični antigen je, bez ograničenja, Her2, antigen matičnih ćelija prostate (PSCA), alfa-fetoprotein (AFP), karcinoembrionalni antigen (CEA), antigen karcinoma-125 (CA-125), CA19-9, kalretinin, MUC-1, antigen sazrevanja B ćelija (BCMA), protein epitelne membrane (EMA), antigen epitelnog tumora (ETA), tirozinaza, antigen povezan sa melanomom-24 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (epidermalni faktor rasta varijanta III), mezotelin, PAP (prostatična kisela fosfataza), prostein, TARP (protein alternativnog okvira za čitanje T ćelija receptora), Trp-p8, STEAPI (šesttransmembranski epitelni antigen prostate 1), hromogranin, citokeratin, desmin, glijski vlaknasti kiseli protein (GFAP), grubi protein tečnosti cistične bolesti (GCDFP-15), HMB-45 antigen, protein melan-A (antigen melanoma koji prepoznaju T limfociti; MART-I), mio-D1, aktin specifičan za mišiće (MSA), neurofilament, enolaza specifična za neurone (NSE), placentalna alkalna fosfataza, sinaptofiza, tireoglobulin, faktor transkripcije štitne žlezde-1, dimerni oblik izoenzima piruvat kinaze tipa M2 (tumor M2-PK), abnormalni ras protein ili abnormalni protein p53. U nekim drugim otelotvorenjima, TAA ili TSA koje prepoznaje ekstracelularni domen CAR je integrin αvβ3 (CD61), galaktin ili Ral-B.
[0210] U određenim otelotvorenjima, TAA ili TSA koje prepoznaje ekstracelularni domen CAR je antigen karcinoma/testisa (CT), npr. BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI ili TPTE.
[0211] U određenim drugim otelotvorenjima, TAA ili TSA prepoznata od strane ekstracelularnog domena CAR je ugljeni hidrat ili gangliozid, npr. fuc-GMI, GM2 (onkofetalni antigen-imunogeni-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 i slično.
[0212] U određenim drugim otelotvorenjima, TAA ili TSA koje prepoznaje ekstracelularni domen CAR je alfa-aktinin-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl fuzijski protein, beta-katenin, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can fuzijski protein, EBNA, EF2, antigeni virusa Epstein Barr, ETV6-AML1 fuzijski protein, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 i 3, neo-PAP, miozin klase I, OS-9, pml-RARα fuzijski protein, PTPRK, K-ras, N-ras, triozafosfat izomeraza, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirozinaza, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antigeni humanog papiloma virusa
4
(HPV) E6 i E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-katenin, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomeraza, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP ili TPS.
[0213] U različitim specifičnim otelotvorenjima, antigen povezan sa tumorom ili antigen specifičan za tumor je tumorski antigen povezan sa AML, kao što je opisano kod S. Anguille et al., Leukemia (2012), 26, 2186-2196.
[0214] Drugi antigeni povezani sa tumorom i tumor-specifični antigeni su poznati stručnjacima u oblasti.
[0215] Receptori, antitela i scFvs koji se vezuju za TSA i TAA, korisni u izgradnji himernih antigenskih receptora, poznati su u struci, a isti je slučaj i sa nukleotidnim sekvencama koje ih kodiraju.
[0216] U određenim konkretnim otelotvorenjima, antigen prepoznat od strane ekstracelularnog domena himernog receptora antigena je antigen koji se generalno ne smatra TSA ili TAA, ali koji je ipak povezan sa tumorskim ćelijama ili oštećenjem uzrokovanim tumorom. U određenim otelotvorenjima, na primer, antigen je, npr. faktor rasta, citokin ili interleukin, npr. faktor rasta, citokin ili interleukin povezan sa angiogenezom ili vaskulogenezom. Takvi faktori rasta, citokini ili interleukini mogu uključivati, npr. vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF), faktor rasta hepatocita (HGF), faktor rasta sličan insulinu (IGF) ili interleukin-8 (IL-8). Tumori takođe mogu stvoriti hipoksično okruženje lokalno u odnosu na tumor. Kao takav, u drugim konkretnim otelotvorenjima, antigen je faktor povezan sa hipoksijom, npr. HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α ili HIF-3β. Tumori takođe mogu izazvati lokalizovano oštećenje normalnog tkiva, izazivajući oslobađanje molekula poznatih kao molekuli molekulskog uzorka povezanih sa oštećenjem (DAMP; takođe poznati kao alarmini). Prema tome, u određenim drugim konkretnim otelotvorenjima, antigen je DAMP, na primer, protein toplotnog šoka, protein povezan sa hromatinom 1 grupe visoke mobilnosti (HMGB 1), S100A8 (MRP8, kalgranulin A), S100A9 (MRP14, kalgranulin B), serumski amiloid A (SAA), ili može biti dezoksiribonukleinska kiselina, adenozin trifosfat, mokraćna kiselina ili heparin sulfat.
[0217] Transmembranski domen: U određenim otelotvorenjima, ekstracelularni domen CAR je spojen sa transmembranskim domenom polipeptida pomoću sekvence linkera, spejsera ili zglobnog polipeptida, npr. sekvence iz CD28 ili sekvence iz CTLA4. Transmembranski domen se može dobiti ili izvesti iz transmembranskog domena bilo kog transmembranskog proteina, i može uključivati ceo ili deo takvog transmembranskog domena. U konkretnim otelotvorenjima, transmembranski domen se može dobiti ili izvesti iz, npr. CD8, CD16, citokinskog receptora i interleukinskog receptora, ili receptora faktora rasta, ili slično.
[0218] Intracelularni signalni domeni: U određenim otelotvorenjima, intracelularni domen CAR jeste ili podrazumeva intracelularni domen ili motiv proteina koji je eksprimiran na površini T ćelija i pokreće aktivaciju i/ili proliferaciju navedenih T ćelija. Takav domen ili motiv je u stanju da transmituje primarni signal vezivanja antigena koji je neophodan za aktivaciju T limfocita u odgovoru na vezivanje antigena za vanćelijski (ekstracelularni) deo CAR. Uobičajeno, ovaj domen ili motiv sadrži, ili jeste, ITAM (motiv aktivacije imunoreceptora na bazi tirozina). Polipeptidi koji sadrže ITAM pogodni za CAR uključuju, na primer, zeta CD3 lanac (CD3ζ) ili njegove delove koji sadrže ITAM. U određenom otelotvorenju, intracelularni domen je CD3ζ intracelularni signalni domen. U drugim konkretnim otelotvorenjima, intracelularni domen je iz lanca receptora limfocita, proteina kompleksa TCR/CD3, podjedinice Fe receptora ili podjedinice IL-2 receptora. U određenim otelotvorenjima, CAR dodatno sadrži jedan ili više ko-stimulativnih domena ili motiva, na primer, kao deo intracelularnog domena polipeptida. Jedan ili više kostimulativnih domena ili motiva mogu biti, ili mogu sadržati, jedan ili više kostimulativnih CD27 polipeptidnih sekvenci, kostimulativnih CD28 polipeptidnih sekvenci, kostimulativnih OX40 (CD134) polipeptidnih sekvenci, kostimulativnu 4-1BB (CD137) polipeptidnu sekvencu, ili inducibilnu kostimulativnu polipeptidnu sekvencu T-ćelija (ICOS), ili drugi kostimulativni domen ili motiv, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0219] CAR može takođe sadržati motiv preživljavanja T ćelija. Motiv preživljavanja T ćelija može biti bilo koja polipeptidna sekvenca ili motiv koji olakšava preživljavanje T limfocita nakon stimulacije antigenom. U određenim otelotvorenjima, motiv preživljavanja T ćelija jeste, ili je izveden iz CD3, CD28, intracelularnog signalnog domena receptora IL-7 (IL-7R), intracelularnog signalnog domena receptora IL-12, intracelularnog signalnog domena receptora IL-15, intracelularnog signalnog domena receptora IL-21 ili intracelularnog signalnog domena transformišućeg faktora rasta receptora β (TGFβ).
[0220] Modifikovane imunološke ćelije koje eksprimiraju CAR mogu biti, npr. T limfociti (T ćelije, npr. CD4+ T ćelije ili CD8+ T ćelije), citotoksični limfociti (CTL) ili prirodne ćelije ubice (NK). T limfociti koji se koriste u ovde navedenim sastavima i metodama mogu biti naivni T limfociti ili T limfociti ograničeni MHC-om. U određenim otelotvorenjima, T limfociti su tumorski infiltrirajući limfociti (TIL). U određenim otelotvorenjima, T limfociti su izolovani iz biopsije tumora, ili su eskpandirani iz T limfocita izolovanih iz biopsije tumora. U određenim drugim otelotvorenjima, T ćelije su izolovane ili su ekspandirane iz T limfocita izolovanih iz periferne krvi, krvi pupčane vrpce ili limfe. Imunološke ćelije koje će se koristiti za generisanje modifikovanih imunoloških ćelija koje eksprimiraju CAR mogu se izolovati korišćenjem metoda koje su uobičajene u praksi, rutinskih metoda, npr. prikupljanje krvi praćeno aferezom i opciono izolacijom ili sortiranjem ćelija posredovanim antitelima.
[0221] Modifikovane imunološke ćelije su poželjno autologne pojedincu kome će biti administrirane. U određenim drugim otelotvorenjima, modifikovane imunološke ćelije su alogene za pojedinca kome će biti administrirane. Tamo gde se alogeni T limfociti ili NK ćelije koriste za pripremu modifikovanih T limfocita, poželjno je odabrati T limfocite ili NK ćelije koje će smanjiti mogućnost bolesti grafta protiv domaćina (GVHD) kod pojedinca. Na primer, u određenim otelotvorenjima, T limfociti specifični za virus biraju se za pripremu modifikovanih T limfocita; od takvih limfocita će se očekivati da imaju znatno smanjenu prirodnu sposobnost vezivanja za bilo koji antigen primaoca i stoga i aktivaciju njime. U određenim otelotvorenjima, odbijanje alogenih T limfocita posredovano od strane primaoca može se smanjiti istovremenom primenom jednog ili više imunosupresivnih agenasa, npr. ciklosporina, takrolimusa, sirolimusa, ciklofosfamida ili slično.
[0222] T limfociti, npr. nemodifikovani T limfociti ili T limfociti koji eksprimiraju CD3 i CD28, ili koji sadrže polipeptid koji se sastoji od domena signalizacije CD3ζ i kostimulacionog domena CD28, mogu se proširiti pomoću antitela na CD3 i CD28, npr. antitela vezana za perle; vidi, npr. SAD Patent br.5,948,893; 6,534,055; 6,352,694; 6,692,964;
6,887,466; i 6,905,681.
[0223] Modifikovane imunološke ćelije, npr. modifikovani T limfociti, mogu opciono da sadrže „samoubilački gen“ ili „sigurnosni prekidač“ koji omogućava ubijanje suštinski svih modifikovanih imunoloških ćelija po želji. Na primer, modifikovani T limfociti, u određenim otelotvorenjima, mogu da sadrže gen HSV timidin kinaze (HSV-TK), koji uzrokuje smrt modifikovanih T limfocita prilikom kontakta sa ganciklovirom. U drugom otelotvorenju, modifikovani T limfociti sadrže induktivnu kaspazu, npr. induktivnu kaspazu 9 (icaspase9), odnosno fuzijski protein između kaspaze 9 i humanog vezivnog proteina FK506 koji omogućava dimerizaciju pomoću specifičnog farmaceutskog sredstva malog molekula. Videti Straathof et al., Blood 105(11):4247-4254 (2005).
[0224] U određenim otelotvorenjima, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 kako je ovde predviđeno i drugi aktivni agens koji je ovde dat primenjuju se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinaciji sa T-ćelijama himernih antigenskih receptora (CAR). U određenim otelotvorenjima, CAR T ćelija u kombinaciji cilja antigen sazrevanja B ćelija (BCMA), a u specifičnijim otelotvorenjima, CAR T ćelija je bb2121 ili bb21217. U nekim otelotvorenjima, CAR T ćelija je JCARH125.
J. Farmaceutski sastavi
[0225] Ovde opisani farmaceutski sastavi sadrže terapijski efikasne količine jednog ili više jedinjenja opisanih u ovom dokumentu i/ili drugog aktivnog agensa opisanog u ovom dokumentu, i opciono farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili pomoćnu supstancu.
[0226] Jedinjenja se mogu formulisati u odgovarajuće farmaceutske preparate kao što su rastvori, suspenzije, tablete, disperzibilne tablete, pilule, kapsule, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem ili eliksiri, za oralnu primenu ili u sterilnim rastvorima ili suspenzijama za oftalmološku ili parenteralnu primenu, kao i za pripremu transdermalnih flastera i inhalatora suvog praha. Obično se gore opisana jedinjenja formulišu u farmaceutske sastave korišćenjem tehnika i procedura dobro poznatih u struci (videti npr. Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999).
[0227] U sastavima, efikasne koncentracije jednog ili više jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli se mešaju sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem ili vehikulumom. U određenim otelotvorenjima, koncentracije jedinjenja u sastavima su efikasne za isporuku odgovarajuće količine koja tretira, sprečava ili ublažava jedan ili više simptoma i/ili progresiju multiplog mijeloma.
[0228] Sastavi su uobičajeno formulisani za jednokratnu dozu. Da bi se formulisao sastav, maseni udeo jedinjenja se rastvara, suspenduje, disperguje ili na drugi način meša u izabranom vehikulumu u efikasnoj koncentraciji kako bi bilo moguće ublažavanje ili olakšavanje lečenog stanja. Farmaceutski nosači ili vehikulumi pogodni za primenu jedinjenja predviđenih ovim dokumentom uključuju sve takve nosače koji su poznati u struci kao pogodni za određeni metod primene.
[0229] Pored toga, jedinjenja se mogu formulisati kao jedini farmaceutski aktivni sastojak u sastavu ili se mogu kombinovati sa drugim aktivnim sastojcima. Lipozomske suspenzije, uključujući lipozome ciljane na tkivo, kao što su tumorski ciljani lipozomi, takođe mogu biti pogodne kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti u skladu sa metodama koje su dobro poznate u struci. Na primer, lipozomske formulacije se mogu pripremiti na način koji je poznat u struci. Ukratko, liposomi kao što su multilamelarni vezikuli (MLV) mogu se formirati sušenjem jajeta fosfatidil holina i fosfatidil serina u mozgu (molarni odnos 7:3) na unutrašnjoj strani tikvice. Dodaje se rastvor ovde navedenog jedinjenja u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom bez dvovalentnih katjona (PBS) i balon se mućka dok se lipidni film ne disperguje. Dobijeni vezikuli se ispiraju da bi se uklonilo nekapsulirano jedinjenje, peletiraju centrifugiranjem, a zatim resuspenduju u PBS.
[0230] Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač u količini koja je dovoljna da bi se ostvario terapijski koristan efekat u odsustvu neželjenih nuspojava kod lečenog pacijenta. Terapijski efikasna koncentracija može se odrediti empirijski testiranjem jedinjenja u in vitro i in vivo sistemima opisanim u ovom dokumentu, a zatim ekstrapolacijom u doze koje su odgovarajuće za ljude.
[0231] Koncentracija aktivnog jedinjenja u farmaceutskom sastavu zavisiće od apsorpcije, distribucije tkiva, inaktivacije, metabolizma i brzine izlučivanja aktivnog jedinjenja, fizičkohemijskih karakteristika jedinjenja, rasporeda doziranja i primenjene količine, kao i drugih faktora koji su dobro poznati u struci. Na primer, količina koja se isporučuje dovoljna je za ublažavanje jednog ili više simptoma karcinoma, uključujući solidne tumore i tumore koji se prenose krvlju.
[0232] Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu, supkutanu ili topikalnu primenu mogu uključivati bilo koju od sledećih komponenti: sterilni razblaživač, kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksno ulje, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol, dimetil acetamid ili drugi sintetički rastvarač; antimikrobna sredstva, kao što su benzil alkohol i metil parabeni; antioksidansi, kao što su askorbinska kiselina i natrijum bisulfit; helatna sredstva, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); puferi, kao što su acetati, citrati i fosfati; i sredstva za prilagođavanje toniciteta kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparati mogu biti u ampulama, olovkama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili jednokratnim ili višestrukim doznim bočicama od stakla, plastike ili drugog odgovarajućeg materijala.
[0233] U slučajevima kada jedinjenja pokazuju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti metode za rastvaranje jedinjenja. Takvi postupci su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju, bez ograničenja, korišćenje korastvarača, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), korišćenje surfaktanata, kao što je TWEEN<®>, ili rastvaranje u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata.
[0234] Nakon mešanja ili dodavanja jednog ili više jedinjenja, dobijena smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Oblik dobijene smeše zavisi od niza faktora, uključujući predviđeni način primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaču ili vehikulumu. Efikasna koncentracija je dovoljna za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koji se leče i može se empirijski odrediti.
[0235] Farmaceutski sastavi su predviđeni za primenu kod ljudi i životinja u jediničnim doznim oblicima, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, oralni rastvori ili suspenzije i emulzije ulja i vode koje sadrže odgovarajuće količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski terapijski aktivna jedinjenja i njihove soli se formulišu i primenjuju u jediničnim doznim oblicima ili višestrukim doznim oblicima. Jedinični dozni oblici, na način na koji se koriste ovde, odnose se na fizički diskretne jedinice pogodne za primenu kod ljudi i životinja, pojedinačno upakovane na način koji je uobičajen u struci. Svaka jedinična doza sadrži unapred određenu količinu terapijski aktivnog jedinjenja dovoljnu da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem, vehikulumom ili razblaživačem. Primeri jediničnih doznih oblika uključuju ampule i špriceve i pojedinačno upakovane tablete ili kapsule. Jedinični dozni oblici mogu se primenjivati u frakcijama ili u većem broju. Višestruki dozni oblik je mnoštvo identičnih jediničnih doznih oblika upakovanih u jedno pakovanje i primenjuje se u izdvojenom obliku jedinične doze. Primeri višestrukih doznih oblika uključuju bočice, bočice sa tabletama ili kapsulama ili bočice sa tečnošću. Stoga, višestruki dozni oblik predstavlja višestruke jedinične doze koje nisu odvojene u pakovanju.
[0236] Mogu se pripremiti oblici doziranja ili sastavi koji sadrže aktivni sastojak u rasponu od 0,005% do 100% uravnoteženim pomoću neotrovnog nosača. Za oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiv neotrovni sastav se formira ugradnjom bilo kog od uobičajeno korišćenih ekscipijenasa, kao što su, na primer, manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, talk, derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, glukoza, saharoza, magnezijum karbonat ili natrijum saharin. Takvi sastavi uključuju rastvore, suspenzije, tablete, kapsule, praškove i formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što su, bez ograničenja, implantati i mikroenkapsulirani sistemi isporuke, i biorazgradive, biokompatibilne polimere, kao što su kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri, polilaktična kiselina i drugi. Metode za pripremu ovih sastava su poznate u struci.
[0237] Aktivna jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti sa nosačima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije ili premazi sa produženim oslobađanjem.
[0238] Sastavi mogu uključivati druga aktivna jedinjenja kako bi se dobile željene kombinacije svojstava. Ovde navedena jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe se mogu primenjivati u terapijske ili profilaktičke svrhe zajedno sa drugim farmakološkim agensom za koji je poznato da ima vrednost u lečenju jedne ili više ovde navedenih bolesti ili medicinskih stanja, kao što su oboljenja povezana sa oksidativnim stresom. Podrazumeva se da takva kombinovana terapija predstavlja dalji aspekt ovde navedenih sastava i tretmana.
1
K. Evaluacija aktivnosti i svojstava kombinacije
[0239] Standardne fiziološke, farmakološke i biohemijske procedure su dostupne za testiranje jedinjenja kako bi se identifikovala jedinjenja koja poseduju željena svojstva, uključujući proliferativnu aktivnost protiv multiplog mijeloma i adekvatan bezbednosni profil. Takvi testovi uključuju, na primer, biohemijske testove kao što su testovi vezivanja, testovi inkorporacije radioaktivnosti, kao i razne testove na ćelijama.
[0240] Derivati izoindolinona i njihova terapijska upotreba opisani su u, na primer, američkom patentu br.8.518.972. Iznenađujuće, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 i Jedinjenje 3 (nisu deo pronalaska patentnog zahteva) pokazuju neočekivana i korisna svojstva, kao što je prikazano u odeljku „Primeri“. Ova korisna svojstva uključuju značajno povećanu potenciju protiv multiplog mijeloma, povećane nivoe apoptoze i snažniji i efikasniji kombinovani odgovor sa deksametazonom, i iznenađujuće poboljšan bezbednosni profil, što pokazuje smanjena funkcionalna aktivnost na α1 adrenergičkim i D2 dopaminskim receptorima (in vitro, kao i in vivo), poboljšana selektivnost ubijanja ćelija (što se pokazuje smanjenim ubijanjem nemijelomskih ćelija) i smanjena inhibicija CYP3A4. Pored toga, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 i Jedinjenje 3 pokazuju neočekivanu sinergiju kada se koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima, kao što je prikazano u odeljku „Primeri“.
[0241] Podrazumeva se da su prethodni detaljan opis i prateći primeri samo ilustrativni i da ih ne treba uzimati kao ograničenja u obimu predmeta. Različite promene i modifikacije obelodanjenih otelotvorenja biće očigledne stručnjacima.
[0242] Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima.
5. PRIMERI
[0243] Određena otelotvorenja pronalaska ilustrovana su sledećim neograničavajućim primerima.
2
Skraćenice:
[0244]
AcN/ACN Acetonitril
AIBN Azobisizobutironitril
Boc terc-butiloksikarbonil
Boc2O di-terc-butil dikarbonat
tBuOK Kalijum terc-butoksid
DIEA Diizopropiletilamin
DMF N,N'-dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
EtOAc Etil acetat
IPA Izopropanol ili 2-propanol
MeOH Metanol
MM Multipli mijelom
NBS N-bromosukcinimid,
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
PBMC Humana mononuklearna ćelija periferne krvi i-PrOAc Izopropil acetat
TBS terc-butil dimetilsilil
TBSCl terc-butil dimetilsililhlorid
THF Tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija
TMSCl Trimetilsilil hlorid
Primer 1: Sinteza (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 2)
[0245]
[0246] terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoat. U rastvor (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-5-terc-butoksi-5-okso-pentanske kiseline (150 g; 445 mmol) u 1,4-dioksanu (1,50 l) dodat je di-terc-butil dikarbonat (155 g; 711 mmol), piridin (70,3 g; 889 mmol) i amonijum bikarbonat (105 g; 1,33 mol). Reakciona smeša je mešana na 18°C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (5,0 l) i vodi (5,0 l), organski sloj je odvojen i ispran HCl (3,0 ml; 1 N), zasićenim natrijum bikarbonatom (3,0 l), slanom vodom (3,0 l), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoat (450 g, sirovi) u vidu čvrste supstance bele boje, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR 400 MHz DMSO-d6δ: 7.35-7.30 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 2.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
4
[0247] terc-butil (4S) -4,5-diamino-5-okso-pentanoat. U rastvor terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoata (112 g; 333 mmol) u metanolu (1,0 l) dodato je 10 % paladijuma na ugljeniku (15 g) pod azotom. Suspenzija je otplinjavana pod vakuumom i nekoliko puta pročišćena vodonikom. Smeša je mešana pod vodoničnim gasom (40 psi) na 30°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-oksopentanoat kao bezbojno ulje.<1>H NMR 400 MHz DMSO-d6δ: 7.30 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
[0248] Metil 3-hidroksi-2-metil-benzoat. Paralelno su sprovedene četiri serije (po 200 g). U rastvor 3-hidroksi-2-metil-benzojske kiseline (200 g; 1,31 mol) u metanolu (4,0 l) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (47,7 g; 486 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 17 sati. Reakciona smeša je koncentrovana na 800 ml. Rezultujuća smeša je ohlađena na 20°C i polako sipana u vodu (400 ml) tokom 30 minuta. Voda (1200 ml) je dodata na 20°C tokom 3 sata i dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 1 sata. Taložena čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom (četiri serije zajedno) i isprana je tri puta vodom/metanolom (1000 ml; 9:1) ili dok filtrat nije imao pH > 3. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 45°C da bi se dobio metil 3-hidroksi-2-metil-benzoat (700 g; prinos 80,4%) u vidu čvrste supstance sive boje.<1>H NMR: 400 MHz DMSO-d6δ: 9.70 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
[0249] Metil 3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-metil-benzoat. Paralelno su izvršene dve serije (240 g svaka). U rastvor metil 3-hidroksi-2-metil-benzoata (240 g; 1,44 mol) u N, N-dimetilformamidu (1,40 l) dodati su imidazol (246 g; 3,61 mol) i terc-butil dimetilsilil hlorid (238 g; 1,58 mol) na 5°C. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana do 20°C i mešana tokom 6 sati. Dodat je izopropil acetat (1700 ml), a zatim je polako dodavana voda (2000 ml) dok je temperatura održavana na temperaturi ispod 30 °C. Dobijena smeša je mešana, nakon čega je usledilo odvajanje organske faze. Kombinovane organske materije (dve kombinovane serije) su isprane vodom (1700 ml × 3) i koncentrovane na -1500 ml (KF<0,05%). Proizvod je skladišten kao izopropil acetatni rastvor koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0250] Metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-benzoat. Paralelno su izvršene dve serije (~375 g svaka). U izopropil acetatni rastvor metil 3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2metil-benzoata (-375 g; 1,34 mol) dodat je N-bromosukcinimid (274 g; 1,54 mol) i azobisizobutironitril (4,40 g; 26,8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom najmanje 1 sata i mešana na 70°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 20°C i držana na 20°C najmanje 1 sat. Dve serije čvrstog (sukcinimida) su uklonjene filtracijom i isprane izopropil acetatom (700 ml). Filtrat je ispran rastvorom natrijum sulfita (700 g) u vodi (6000 ml), praćeno vodom (1500 ml). Organski sloj je destilovan pod vakuumom na 45°C do suvoće da bi se dobilo metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-benzoat (920 g; prinos 95,5%) kao tamno narandžasto ulje.<1>H NMR: 400 MHz DMSO-d6δ: 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.29 (s, 6H).
[0251] terc-butil (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-okso-izoindolin-2-il]-5-okso-pentanoat. Rastvoru terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-okso-pentanoata (130 g; 643 mmol) u acetonitrilu (4,0 l) dodat je metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil] oksi-benzoat (210 g; 584 mmol) i diizopropiletilamin (113 g; 877 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonila većina acetonitrila, ostatak je rastvoren u metil terc-butil etru (2,0 l) i vodi (1,5 l), organski sloj je ispran zasićenim monokalijum fosfatom (1,0 l x 2), slanom vodom (1,0 l), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butil (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-okso-izoindolin-2-il]-5-okso-pentanoat (524 g), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0252] terc-butil (4S)-5-amino-4-(4-hidroksi-1-okso-izoindolin-2-il)-5-okso-pentanoat. Rastvoru terc-butil (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-okso-izoindolin -2-il]-5-okso-pentanoata (275 g; 613 mmol) u metanolu (2,0 l) dodat je tetrabutilamonijum fluorid trihidrat (38,7 g; 123 mmol). Smeša je mešana na 18°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio veći deo metanola, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu/vodi (3 l/2 l). Organski sloj je odvojen i ispran slanim rastvorom (1,0 l), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonom silikagela da bi se dobio proizvod (260 g). Proizvod je dodat u acetonitril (750 ml) i smeša je mešana na 60 °C tokom 2 sata, ohlađena na 18 °C i mešana još 2 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana i kolač je osušen da bi se dobio terc-butil (4S)-5-amino-4-(4-hidroksi-1-okso-izoindolin-2-il)-5-okso-pentanoat (248 g, prinos 60,5%) u vidu čvrste supstance sive boje.<1>H NMR 400 MHz DMSO-d6δ: 10.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.49-4.28 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
[0253] 4-(4-(4-(hlorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril. 1,4-bis(hlorometil)benzen (51,2 g; 292 mmol) je stavljen u tikvicu sa acetonitrilom (195 ml) i N,N-dimetilformamidom (195 ml). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline dok se sve čvrste materije nisu rastvorile. Zatim je dodat diizopropilamin (51,1 ml; 292 mmol) zajedno sa 3-fluoro-4-(piperazin-1-il)benzonitrilom (20 g; 97 mmol). Reakcija je zagrevana na 60 °C tokom 1 sata. Acetonitril je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostala smeša je podeljena između etil acetata (1,0 l), vode (700 ml) i slane vode (300 ml). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom dva puta. Isparljive organske materije su kombinovane i uklonjene pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj količini dihlormetana i prečišćena na koloni silikagela (0-100% etil acetata u heksanima preko 3 l). Kombinovane su frakcije koje sadrže željeni proizvod i uklonjeni su isparljivi organski proizvodi pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini dihlormetana i drugi put prečišćen na koloni silikagela (10% izokratičnog etil acetata u heksanima preko 800 ml praćeno sa 20-80% etil acetata u heksanima preko 4 l). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljivi organski sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4-(4-(4-(hlorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril (22,7 g; 66,0 mmol; prinos 67,7%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.39 (m, 5 H) 7.29 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=8.56 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 2.58 - 2.66 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 344.2 [M+1]<+>.
[0254] (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-cijano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat. (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (22,05 g; 65,9 mmol) je stavljen u tikvicu sa 4-(4-(4-(hlorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilom (22,67 g; 65,9 mmol), kalijum karbonatom (18,23 g; 132 mmol) i N,N-dimetilformamidom (330 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 45°C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena etil acetatom (50 ml) i filtrirana. Filtrat je podeljen sa etil acetatom (900 ml) i vodom (600 ml) i slanom vodom (200 ml). Organski sloj je izolovan i ispran vodom (600 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom. Ostatak je tretiran sa 20% etil acetata u heksanima, a isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom da bi se dobio (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-cijano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (44,02 g; 68,6 mmol; 104% prinos) u vidu čvrste supstance sivkasto bele boje. Prinos je bio nešto veći od kvantitativnog jer je nešto DMF-a ostalo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.40 (s, 4 H) 7.36 (dd, J = 8.38, 1.28 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.64, 1.16 Hz, 1 H) 6.92 (t, J=8.50 Hz, 1 H) 6.23 (br s, 1 H) 5.24 - 5.32 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 3.18 - 3.32 (m, 4 H) 2.58 -2.70 (m, 4 H) 2.09 - 2.47 (m, 4 H) 1.43 (s, 8 H). MS (ESI) m/z 642.4 [M+1]<+>.
[0255] (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-diokopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril (Jedinjenje 2). (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-cijano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-okspentanoat (12,1 g; 18,86 mmol) je stavljen u bočicu sa acetonitrilom (189 ml) i benzensulfonskom kiselinom (3,96 g; 24,51 mmol). Reakciona smeša je stavljena pod vakuum i pročišćena azotom. Ovo je ponovljeno još jednom i smeša je zatim zagrejana na 85°C preko noći u atmosferi azota. Topla reakciona smeša je sipana direktno u 2 separatorna levka koji sadrže dihlorometan (1000 ml) i etil acetat (300 ml). Ovoj smeši je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (900 ml), vode (100 ml) i slane vode (450 ml). Organski sloj je izolovan i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (800 ml) i etil acetatom (200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani. Prečišćavanje standardnim metodama dalo je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 7.68 (dd, J=13.45, 1.83 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.11 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 5.11 (dd, J=13.20, 5.14 Hz, 1 H) 4.22 - 4.46 (m, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 568.2 [M+1]<+>.
Primer 2: Antiproliferativni efekti na multipli mijelom
[0256] Materijali ćelijske kulture: Ćelijske linije humanog multiplog mijeloma kupljene su od dobavljača i kultivisane na 37 °C sa 5%CO2u medijumu kao što je navedeno u tabeli 1. Ćelijske linije otporne na lenalidomid i pomalidomid dobijene su metodama koje su prethodno generalno opisane (Lopez-Girona et al Leukemia 2012; 26(11): 2335). Sve ćelijske linije su održavane u logaritamskoj fazi, a gustina i vijabilnost ćelija su praćene isključenjem tripan plave boje pomoću analizatora Vi-ćelijske XR vijabilnosti ćelija (Beckman Coulter, Brea, CA).
Tabela 1: Testirane ćelijske linije multiplog mijeloma
[0257] Priprema rastvora test stavke: Jedinjenja su stavljena u crne ploče sa 384 bunarčića (Corning Inc.) do konačne zapremine DMSO od 0,1% uz pretpostavku maksimalne zapremine od 50 µl. Odziv doze u 10 tačaka počev od 10 µM sa razblaživanjem 1:3 odštampan je u duplikatu akustičnim izdavanjem koristeći EDC ATS-100 platformu.
Alternativno, korišćen je odgovor doze u 10 tačaka počevši od 10 µM sa razblaženjem 1:10, ili počevši od 100 nM sa razblaženjem 1:3.
[0258] Testovi proliferacije ćelija: Uticaj jedinjenja na proliferaciju/održivost hematoloških ćelijskih linija (tabela 1), procenjen je nakon 120 sati inkubacije koristeći CTG (Promega), u skladu sa uputstvima proizvođača. Hematološke ćelijske linije su izdate u ploče jedinjenja pomoću Multidrop kombinovanog dozatora reagensa (Thermo Scientific, Waltham, MA) u koncentraciji od 0,1 x 10<6>ćelija po ml u ukupnoj zapremini od 50 µL. U 120 sati, 25 µL po bunarčiću CTG-a je izdato Multidrop kombinovanim dozatorom reagensa, a oslobađanje adenozin trifosfata (ATP) od strane vijabilnih ćelija je izmereno kao relativna jedinica luminiscencije nakon 30 minuta koristeći Envision platformu.
[0259] Rezultati. Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 pokazuju antiproliferativnu aktivnost protiv MM ćelijskih linija. MM ćelijske linije izabrane za ovu studiju bile su linije osetljive i otporne na lenalidomid i/ili pomalidomid (tabela 1), dva sredstva koja se koriste u klinici za lečenje pacijenata sa mijelomom. Proliferacija je procenjena pomoću CellTitre-Glo<®>testa. Rezultati za kulture inkubirane sa jedinjenjima normalizovani su na rezultate za kontrolne kulture za svaku ćelijsku liniju. IC50za inhibiciju rasta ćelija jedinjenjima određen je za svaku ćelijsku liniju pomoću softvera ActivityBase. Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 su snažno inhibirali proliferaciju ćelija u četiri ćelijske linije, što je utvrđeno kvantitativnom procenom nivoa ATP prisutnih u medijumu nakon 120 sati. Antiproliferativne vrednosti IC50Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 kretale su se između 0,07 nM i 19 nM (tabela 2). Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 pokazali su veoma snažnu antiproliferativnu aktivnost multiplog mijeloma čak i na ćelijskim linijama koje su bile otporne na lenalidomid i/ili pomalidomid.
Tabela 2: Inhibicija rasta ćelija Jedinjenjem 1 i Jedinjenjem 2 u MM ćelijskim linijama u tečnoj kulturi
Primer 3: Efekti Jedinjenja 1/Jedinjenja 2 van cilja i implikacije
[0260] α1 Adrenergički i dopaminski D2 receptori. Metode: Ispitivanja vezivanja i funkcionalnosti za α1 adrenergičke i dopaminske D2 receptore sprovedena su od strane Eurofins Cerep prema njihovim metodama.
[0261] α1 Adrenergički receptor. Vezivanje na 10 µM. Testom vezivanja procenjen je afinitet testnog artikla za neselektivni α1 adrenergički receptor u cerebralnom korteksu
1
pacova. Membranski homogenati cerebralnog korteksa su inkubirani u duplikatu 60 minuta na sobnoj temperaturi sa 0,25 nM [<3>H]prazosina u odsustvu ili prisustvu test stavki na 10 µM. Nakon perioda inkubacije, uzorci su filtrirani kroz filtere od staklenih vlakana, filteri su osušeni, a zatim izbrojani na radioaktivnost pomoću brojača scintilacije. Rezultati su izraženi kao srednji procenat inhibicije vezivanja kontrolnog radioliganda.
[0262] Vezivni IC50. Da bi se odredio vezivni IC50za neselektivni α1 adrenergički receptor, različite koncentracije test stavke su inkubirane u duplikatu sa 0,25 nM [<3>H] prazosina.
Prethodno prijavljeno jedinjenje 3-(4-((4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion (Primer 5.285 u američkom patentu br.8,518,972) (Jedinjenje A) je testirano na 0,01-30 µM. Jedinjenje B, S-enantiomer jedinjenja A, testirano je na 0,0003-10 µM. Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2, S-enantiomer Jedinjenja 1, ispitivani su na 0,03-100 µM. Radioaktivnost je izmerena kao što je gore opisano. IC50je definisan kao koncentracija koja uzrokuje polumaksimalnu inhibiciju vezivanja specifičnog za kontrolu.
[0263] Antagonistička aktivnost. Antagonistički efekti testnih jedinjenja na α1Ai α1Badrenergičke receptore mereni su pomoću ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO) transficiranih humanim receptorima. Aktivnost antagonista je određena merenjem efekta jedinjenja na mobilizaciju kalcijuma indukovanu agonistima (epinefrinom) u testu receptora α1Aili nivoima cAMP u testu receptora α1B. U ovim eksperimentima, CHO ćelije su inkubirane u duplikatu na sobnoj temperaturi sa test stavkom i epinefrinom na 3 nM u testovima α1Areceptora ili na 3000 nM u testu α1Breceptora. Jedinjenje A je testirano u testu receptoraα1Ana 0,01-30 µM. Jedinjenje B je testirano u testovima receptora α1Ai α1Bna 0,0003-30 µM. Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 su testirani na 0,03 do 30 µM u testu receptora α1Ai 0,03 do 100 µM u testu receptora α1B. U testu receptora α1A, nivoi citosolnog kalcijuma mereni su fluorometrijski pomoću fluorescentne sonde, Fluo4 Direct. Nivoi intracelularnog cAMP-a u testu α1Badrenergičkog receptora mereni su homogenom vremenski rešenom fluorescencijom (HTRF). Antagonizam IC50je definisan kao koncentracija koja uzrokuje polumaksimalnu inhibiciju odgovora kontrolnog agonista.
[0264] Dopaminski D2 receptor. Vezivanje na 10 µM. Testom vezivanja procenjen je afinitet test stavki za dopaminski D2 receptor u transficiranim ćelijama humanog embrionskog bubrega (HEK)-293. Za određivanje vezivanja u testu D2Sreceptora, test stavka
1 1
je inkubirana sa 0,3 nM [<3>H] metilspiperonom ili 1 nM [<3>H] 7-hidroksi-2-N,N-dipropilaminotetralinom (7-OH-DPAT). [<3>H] Metilspiperon na 0,3 nM je takođe korišćen kao kontrolni ligand u testu vezivanja D2L. Homogenati ćelijske membrane su inkubirani u duplikatu na sobnoj temperaturi 60 minuta sa ligandom u odsustvu ili prisustvu test stavki na 10 µM. Nakon perioda inkubacije, uzorci su filtrirani kroz filtere od staklenih vlakana, filteri su osušeni, a zatim izbrojani na radioaktivnost pomoću brojača scintilacije. Rezultati su izraženi kao srednji procenat inhibicije vezivanja kontrolnog radioliganda.
[0265] Vezivni IC50. Da bi se odredio vezivni IC50u testovima D2 receptora, HEK-293 je testiran kao što je gore opisano, ali sa različitim koncentracijama test stavke. Jedinjenje A je testirano na 0,01-30 µM u testu vezivanja D2Sradioliganda. Jedinjenje B je testirano na 0,0003-10 µM i u D2Si D2Ltestovima vezivanja. Jedinjenje 1 je testirano na 0,03-100 µM i u D2Si D2Ltestovima, dok je Jedinjenje 2 testirano na 0,03-100 µM u D2Stestu i na 0,01-100 µM u D2Ltestovima. IC50je definisan kao koncentracija koja uzrokuje polumaksimalnu inhibiciju vezivanja specifičnog za kontrolu.
[0266] Agonistička aktivnost. Agonizam test jedinjenja na dopaminskom D2Sreceptoru procenjen je pomoću ćelija HEK-293 transficiranih humanim receptorima. Agonistička aktivnost je određena merenjem efekta jedinjenja na impedansnu modulaciju. U ovim eksperimentima, HEK-293 ćelije su inkubirane u duplikatu na 28 °C sa test stavkom.
Jedinjenje A je testirano na 0,01-30 µM. Jedinjenje B je testirano na 0,0003-10 µM, dok su Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 testirani na 0,01-10 µM. Kao agonistička kontrola korišćen je dopamin (3 µM). Merenja impedanse su praćena 10 minuta nakon dodavanja liganda pomoću ćelijske dielektrične spektroskopije. EC50je definisan kao koncentracija koja izaziva polumaksimalni odgovor, u poređenju sa odgovorom kontrolnog agonista (dopamina).
[0267] Rezultati. Vezivanje na 10 µM na α1 adrenergičkim i dopaminskim D2 receptorima je procenjeno za Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje A, Jedinjenje B i niz jedinjenja prikazanih u američkom patentu br.8.518.972 (kao što je naznačeno njihovim brojem primera Prim.) (Tabela 3). Dok su prethodno otkrivena jedinjenja potpuno inhibirala vezivanje liganda na oba receptora, iznenađujuće, Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 pokazali su značajno smanjenu sposobnost inhibicije vezivanja liganda, pokazujući samo 67/62% (α1 adrenergički receptor) odnosno 55/52% (dopamin D2S) inhibiciju vezivanja liganda.
1 2
Tabela 3. Efekti Jedinjenja A, Jedinjenja B, Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 i prethodno prijavljenih jedinjenja na α1 adrenergički i dopaminski D2 receptor
Primer 4: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorima malih molekula
[0268] Efekat kombinovanja tretmana sa Jedinjenjem 2 i inhibitorima malih molekula sa različitim mehanizmima procenjen je u panelu MM ćelijskih linija. Devet inhibitora malih molekula je izabrano za studije kombinacije sa Jedinjenjem 2 na osnovu njihove pretkliničke i/ili aktivnosti protiv MM. Ćelijske linije H929-1051, KMS11, KMS-12PE, L363, OPM-P10 i RPMI8226 izabrane su za ovu studiju da predstavljaju različite grupe genetskog grupisanja preko MM ćelijskih linija. Koncentracije jedinjenja za kombinovane tretmane izabrane su u opsegu od 1 log iznad i 2 loga ispod IC50pojedinačnog agensa. Kombinovani agensi su dozirani u krivoj doza-odgovor od 6 tačaka (DRC) u razblaženju 1:3, Jedinjenje 2 je dozirano u DRC od 10 tačaka, takođe u razblaženju 1:3. Kombinovani eksperimenti su sprovedeni dva puta, svaki put sa ponovljenim podacima na odvojenim pločama. Jedinjenja su prethodno
1
uočena u odgovarajuće bunarčiće ploče sa 384 bunarčića pomoću akustičnog raspršivača. Sve MM ćelijske linije su kultivisane u inkubatoru na 37°C sa 5% CO2koristeći naznačenu ćelijsku kulturu koja sadrži 1x penicilin-streptomicin. Ćelije su dodate jedinjenju koje sadrži ploče sa 384 bunarčića pomoću Multidrop kombinovanog dozatora reagensa i ostavljene da se inkubiraju 3 dana na 37°C sa 5% CO2. Nakon 3 dana, ćelije su procenjene za njihov nivo ATP sadržaja putem Cell Titer-Glo mereno na detektoru luminiscencije (PerkinElmer Envision).
[0269] Metoda najvišeg pojedinačnog agensa (HAS) je korišćena za otkrivanje sinergije u podacima krive odgovora na dozu. Kombinacije su analizirane iz perspektive površine odgovora. Statistički okvir (Van Der Borght, K., et al., BIGL: Biochemically Intuitive Generalized Loewe null model for prediction of the expected combined effect compatible with partial agonism and antagonism; Scientific Reports, 7 (1), 17935-1-17935-9 (2017)) je ugrađen u analizu na vrhu HAS nultog modela sa dva statistička testa: 1) Kompletna površina odgovora se razlikuje od nultog modela, 2) Pojedinačni bunarčić se razlikuje od nultog modela.
[0270] Rezultati: Efekat lečenja Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa inhibitorima malih molekula procenjen je u panelu ćelijskih linija multiplog mijeloma. Jedinjenje 2 je pregledano u kombinaciji sa 9 jedinjenja i sinergija je izračunata u svim bunarčićima za 6 ćelijskih linija, a rezultati su sumirani na slici 1. Grafički primeri podataka iz odabranih studija prikazani su na slici 2A do slike 2I, respektivno. Inhibitor PIM LGH-447 je pokazao sinergiju u kombinaciji sa Jedinjenjem 2 u svih šest testiranih ćelijskih linija. Inhibitor mTOR everolimus je pokazao sinergiju u kombinaciji sa Jedinjenjem 2 u pet od šest testiranih ćelijskih linija. Inhibitor IGF-1R linsitinib je pokazao sinergiju u kombinaciji sa Jedinjenjem 2 u četiri od šest testiranih ćelijskih linija. Kombinacija jedinjenja sa inhibitorom BTK ibrutinibom, inhibitorom MEK trametinibom, inhibitorom XPO1 selineksorom, inhibitorom DOT1L SGC0946, inhibitoromEZH2 EPZ-6438 i inhibitorom JAK2 fedratinibom pokazala je sinergiju u jednoj, dve ili tri od šest testiranih ćelijskih linija. Ovi podaci sugerišu da kombinovano lečenje Jedinjenjem 2 sa testiranim inhibitorima malih molekula predstavlja potencijalnu paradigmu lečenja MM, uključujući neke sa sinergističkom aktivnošću.
1 4
Primer 5: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom BRD4 (referentni primer)
[0271] Ćelijske linije K12PE (roditeljske) i K12PE-PR (otporne na pomalidomid) tretirane su različitim dozama Jedinjenja 2 u kombinaciji sa povećanim dozama inhibitora BRD4 JQ1 tokom 3 dana. Proliferacija ćelija je analizirana pomoću testova inkorporacije timidina. Vrednosti indeksa kombinacije izračunate su pomoću Calcusyn, a vrednosti ispod 10<0>predstavljale su sinergiju između kombinovanih tretmana. Rezultati su prikazani na slici 3A (K12PE), slici 3B (indeks kombinacije K12PE), slici 3C (K12PE-PR) i slici 3D (indeks kombinacije K12PE-PR), respektivno. Inhibitor BRD4 (JQ1) pokazuje sinergijsku aktivnost sa Jedinjenjem 2.
Primer 6: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom MEK
[0272] Ćelijske linije AMO1 (roditeljske) i AMO1-PR (otporne na pomalidomid) tretirane su različitim dozama Jedinjenja 2 u kombinaciji sa povećanim dozama inhibitora MEK trametiniba tokom 3 dana. Proliferacija ćelija je analizirana pomoću testova inkorporacije timidina. Vrednosti indeksa kombinacije izračunate su pomoću Calcusyn, a vrednosti ispod 10<0>predstavljale su sinergiju između kombinovanih tretmana. Rezultati su prikazani na slici 4A (AMO1), slici 4B (indeks kombinacije AMO1), slici 4C (AMO1-PR) i slici 4D (indeks kombinacije AMO1-PR), respektivno. Inhibitor MEK (trametinib) pokazuje sinergijsku aktivnost sa Jedinjenjem 2.
Primer 7: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa EZH2 inhibitorom
[0273] Ćelijska linija H929 je tretirana različitim dozama Jedinjenja 2 u kombinaciji sa povećanim dozama inhibitora EZH2 UNC1999 tokom 3 dana. Proliferacija ćelija je analizirana pomoću testova inkorporacije timidina. Vrednosti indeksa kombinacije izračunate su pomoću Calcusyn, a vrednosti ispod 10<0>predstavljale su sinergiju između kombinovanih tretmana. Rezultati su prikazani na slici 5A (H929) i slici 5B (indeks kombinacije H929). Inhibitor EZH2 (UNC1999) pokazuje sinergijsku aktivnost sa Jedinjenjem 2.
Primer 8: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom PLK1
[0274] Ćelijske linije AMO1 i AMO 1-PR (otporne na pomalidomid) tretirane su povećanim dozama Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom PLK1 (BI2536). Promene u proliferaciji
1
ćelija su proučavane kao odgovor na monoterapiju i kombinacije 3. dana nakon lečenja. Indeks kombinacije je izračunat metodom zasnovanom na Calcusyn. Vrednosti indeksa kombinacije izračunate su pomoću Calcusyn, a vrednosti ispod 10<0>predstavljale su sinergiju između kombinovanih tretmana. PLK1 je jedan od ključnih ciljnih gena MDMS8 (molekularno definisani segment mijeloma 8), klaster visokog rizika identifikovan iz projekta genoma mijeloma. Rezultati su prikazani na slici 6A (AMO1), slici 6B (indeks kombinacije AMO1), slici 6C (AMO1-PR), odnosno slici 6D (indeks kombinacije AMO 1-PR), respektivno. Inhibicija MDMS8 ciljnog gena PLK1 sa Jedinjenjem 2 je sinergistička u AMO1 i AMO1-PR ćelijama.
Primer 9: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom NEK2 (referentni primer)
[0275] Ćelijske linije AMO1 i AMO1-PR (otporne na pomalidomid) tretirane su povećanim dozama Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom NEK2 (JH295). Promene u proliferaciji ćelija su proučavane kao odgovor na monoterapiju i kombinacije 3. dana nakon lečenja. Vrednosti indeksa kombinacije izračunate su pomoću Calcusyn, a vrednosti ispod 10<0>predstavljale su sinergiju između kombinovanih tretmana. NEK2 je jedan od ključnih ciljnih gena MDMS8 (molekularno definisani segment mijeloma 8), klaster visokog rizika identifikovan iz projekta genoma mijeloma. Rezultati su prikazani na slici 7A (indeks kombinacije AMO1) i slici 7B (indeks kombinacije AMO 1-PR), respektivno. Inhibicija MDMS8 ciljnog gena NEK2 sa Jedinjenjem 2 je sinergistička u AMO1 i AMO1-PR ćelijama.
Primer 10: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom AURKB (referentni primer)
[0276] Ćelijske linije AMO1, AMO1-PR (otporne na pomalidomid), K12PE i K12PE-PR (otporne na pomalidomid) tretirane su povećanim dozama Jedinjenja 2 u kombinaciji sa AURKB inhibitorom (AZD1152). Promene u proliferaciji ćelija su proučavane kao odgovor na monoterapiju i kombinacije 3. dana nakon lečenja. Vrednosti indeksa kombinacije izračunate su pomoću Calcusyn, a vrednosti ispod 10<0>predstavljale su sinergiju između kombinovanih tretmana. AUKKB je jedan od ključnih ciljnih gena MDMS8 (molekularno definisani segment mijeloma 8), klaster visokog rizika identifikovan iz projekta genoma mijeloma. Rezultati su prikazani na slici 8A (indeks kombinacije AMO1), slici 8B (indeks
1
kombinacije K12PE), slici 8C (indeks kombinacije AMO1-PR), odnosno slici 8D (indeks kombinacije K12PE-PR). Inhibicija MDMS8 ciljnog gena AURKB sa Jedinjenjem 2 je sinergistička u AMO1, AMO1-PR, K12PE i K12PE-PR ćelijama.
Primer 11: Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa inhibitorom BIRC5 (referentni primer)
[0277] Ćelijske linije AMO1, AMO 1-PR (otporne na pomalidomid) tretirane su povećanim dozama Jedinjenja 2 u kombinaciji sa BIRC5 inhibitorom (YM155). Promene u proliferaciji ćelija su proučavane kao odgovor na monoterapiju i kombinacije 3. dana nakon lečenja.
Vrednosti indeksa kombinacije izračunate su pomoću Calcusyn, a vrednosti ispod 10<0>predstavljale su sinergiju između kombinovanih tretmana. BIRC5 je jedan od ključnih ciljnih gena MDMS8 (molekularno definisani segment mijeloma 8), klaster visokog rizika identifikovan iz projekta genoma mijeloma. Rezultati su prikazani na slici 9A (AMO1), slici 9B (indeks kombinacije AMO1), slici 9C (AMO1-PR) i slici 9D (indeks kombinacije AMO1-PR), respektivno. Inhibicija MDMS8 ciljnog gena BIRC5 sa Jedinjenjem 2 je sinergistička u AMO1 i AMO1-PR ćelijama.
Primer 12: Kombinirane studije sa dodatnim drugim agensima
[0278] Dodatni drugi agensi, uključujući inhibitore DNK metiltransferaze (koji nisu deo tvrdnje o pronalasku), inhibitore EZH2, inhibitore DOT1L i inhibitore BET (koji nisu deo pronalaska patentnog zahteva) izabrani su za studije kombinacije sa Jedinjenjem 2 kod recidivirajućeg refraktornog multiplog mijeloma. U studije je uključeno pet MM ćelijskih linija sa stečenom ili inherentnom rezistencijom na lenalidomid ili pomalidomid (OPM.2-P10, H929-1051, KMS12BM PR, L363 i JJN3). Efekat Jedinjenja 2 u kombinaciji sa ovim drugim agensima na MM ćelije procenjen je u 7-dnevnom in vitro testu. MM ćelije su zasejane pri gustini u skladu sa brzinom rasta svake ćelijske linije sa ciljem da se dostigne 50-100K ćelija do 7. dana. Test je izveden na ploči sa 96 bunarčića. Sve MM ćelijske linije su kultivisane u inkubatoru na 37°C sa 5% CO2koristeći naznačenu ćelijsku kulturu koja sadrži 1x penicilin-streptomicin. MM ćelije su pripremljene 3 dana sa ovim drugim agensima na vrednosti IC50 kao jedinog agensa. Za jedinjenja koja nisu postigla vrednost IC50 korišćeno je 3 µM (najviša testirana koncentracija). Jedinjenje 2 je dodato ćelijama u opsegu doze od 30 µM - 0,00018 µM, u zavisnosti od ćelijske linije, za krivu odgovora na dozu od 8 tačaka.
1
Ćelije su inkubirane na 37°C tokom dodatna 4 dana. Na kraju 7-dnevnog tretmana, MM ćelije su obojene Aneksinom V i 7-AAD i analizirane na protočnom citometru. Žive MM ćelije su identifikovane kao Aneksin V i 7-AAD dvostruko negativne ćelije. U ovim eksperimentima izvršeni su proračuni sinergije metodom frakcionog proizvoda (Webb, 1963). Smatralo se da je kombinacija sinergijska ako je sinergija prisutna u jednoj ili više doza Jedinjenja 2 sa ovim drugim agensima.
[0279] Rezultati: Efekat kombinovanja Jedinjenja 2 sa ovim drugim agensima procenjen je na panelu MM ćelijskih linija u 7-dnevnom testu. Jedinjenje 2 je testirano u kombinaciji sa azacitidinom (inhibitor DNK metiltransferaze), tazemetostatom i CPI-1205 (inhibitori EZH2), Jedinjenjem C (inhibitori BET) i pinometostatom (inhibitor DOT1L). Jedinjenje 2 u kombinaciji sa inhibitorima BET (Jedinjenje C) pokazalo je značajnu sinergiju u OPM-2.P10 i H929-1051 ćelijama (slika 10A i slika 10B). Jedinjenje 2 u kombinaciji sa azacitidinom pokazalo je sinergiju u 4 testirane ćelijske linije (slika 11A do slika 11D). Kombinacija sa EZH2 inhibitorima je bila sinergistička u svih 5 testiranih ćelijskih linija (slika 12A do slike 12D, slika 13A do slike 13D, slika 14A i slika 14B) sa efektom zavisnim od doze prikazanim na slici 14A i slici 14B sa PR ćelijama KMS 12BM. Sinergija je takođe bila očigledna sa Jedinjenjem 2 u kombinaciji sa pinometostatom (slika15A do slika 15D).
[0280] Zaključci: Jedinjenje 2 u kombinaciji sa testiranim agensima od 6 sekundi pokazalo je sinergiju u najmanje 2 ili više testiranih ćelijskih linija. Ovi podaci sugerišu da kombinacija Jedinjenja 2 sa ovim agensima može biti potencijalna paradigma lečenja za relapsni refraktorni MM.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu se metoda sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom pacijentu kome je to potrebno, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 1 formule
    ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; i pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK, inhibitora mTOR, inhibitora PIM, inhibitora IGF-1R, inhibitora MEK, inhibitora XPO1, inhibitora DOT1L, inhibitoraEZH2 ili inhibitora JAK2.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu se metoda sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom pacijentu kome je to potrebno, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 2 formule
    ili tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; i pri čemu je drugi aktivni agens jedan ili više inhibitora BTK, inhibitora mTOR, inhibitora PIM, inhibitora IGF-1R, inhibitora MEK, inhibitora XPO1, inhibitora DOT1L, inhibitoraEZH2 ili inhibitora JAK2.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 2.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor MEK.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je inhibitor MEK trametinib, trametinib dimetil sulfoksid, kobimetinib, binimetinib ili selometinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je inhibitor MEK trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid; opciono, trametinib ili trametinib dimetil sulfoksid se primenjuje u dozi od oko 1 mg, oko 1,5 mg ili oko 2 mg jednom dnevno.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor EZH2.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 7, pri čemu je inhibitor EZH2 a) tazemetostat, 3-deazaneplanocin A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999 ili sineofungin, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; b) tazemetostat; opciono se tazemetostat primenjuje u dozi od oko 800 mg dva puta dnevno; ili c) UNC1999.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor BTK; posebno pri čemu je inhibitor BTK ibrutinib, ili akalabrutinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; ili pri čemu je inhibitor BTK ibrutinib; pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor mTOR; posebno pri čemu je inhibitor mTOR rapamicin ili njegov analog (takođe nazvan rapalog); ili pri čemu je inhibitor mTOR everolimus; pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor PIM; posebno 11 pri čemu je inhibitor PIM LGH-447, AZD1208, SGI-1776 ili TP-3654, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; ili pri čemu je inhibitor PIM LGH-447 ili hidrohloridna so LGH-447; pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor IGF-1R; posebno pri čemu je inhibitor IGF-1R linsitinib; pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor XPO1; posebno pri čemu je inhibitor XPO1 selineksor; ili pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor DOT1L; posebno pri čemu je inhibitor DOT1L SGC0946, ili pinometostat, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu je inhibitor DOT1L SGC0946; ili pri čemu je inhibitor DOT1L pinometostat; pri čemu je drugi aktivni agens inhibitor JAK2; posebno pri čemu je inhibitor JAK2 fedratinib, ruksolitinib, baricitinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib ili pakritinib, ili stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopolog ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; ili pri čemu je inhibitor JAK2 fedratinib.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je multipli mijelom recidiv, refraktoran ili rezistentan; posebno pri čemu je multipli mijelom refraktoran ili rezistentan na lenalidomid; ili pri čemu je multipli mijelom refraktoran ili rezistentan na pomalidomid.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovani multipli mijelom.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu metoda dalje obuhvata primenu dodatnog aktivnog agensa pacijentu.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je dodatni aktivni agens deksametazon; ili pri čemu je dodatni aktivni agens bortezomib.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja relapsirajućeg ili refraktornog multiplog mijeloma, pri čemu se metoda sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja kod pacijenta kome je to potrebno u kombinaciji sa (i) trametinibom ili trametinibom dimetil sulfoksidom i (ii) deksametazonom, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 2 formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja relapsirajućeg ili refraktornog multiplog mijeloma, pri čemu se metoda sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja u kombinaciji sa (i) tazemetostatom i (ii) deksametazonom, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 2 formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
RS20241127A 2019-01-09 2020-01-08 Antiproliferativna jedinjenja i drugi aktivni agensi za primenu u lečenju multiplog mijeloma RS66066B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962790326P 2019-01-09 2019-01-09
EP20704117.9A EP3908281B9 (en) 2019-01-09 2020-01-08 Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
PCT/US2020/012647 WO2020146440A1 (en) 2019-01-09 2020-01-08 Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66066B1 true RS66066B1 (sr) 2024-11-29

Family

ID=69500830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241127A RS66066B1 (sr) 2019-01-09 2020-01-08 Antiproliferativna jedinjenja i drugi aktivni agensi za primenu u lečenju multiplog mijeloma

Country Status (23)

Country Link
US (3) US11660297B2 (sr)
EP (2) EP3908281B9 (sr)
JP (2) JP7467479B2 (sr)
KR (1) KR20210126011A (sr)
CN (3) CN118178417A (sr)
AU (1) AU2020205643C1 (sr)
CA (1) CA3125753A1 (sr)
DK (1) DK3908281T3 (sr)
EA (1) EA202191903A1 (sr)
ES (1) ES2995189T3 (sr)
FI (1) FI3908281T3 (sr)
HR (1) HRP20241309T1 (sr)
HU (1) HUE068895T2 (sr)
IL (1) IL284671B2 (sr)
LT (1) LT3908281T (sr)
MX (2) MX2021008294A (sr)
PL (1) PL3908281T3 (sr)
PT (1) PT3908281T (sr)
RS (1) RS66066B1 (sr)
SG (1) SG11202107413YA (sr)
SI (1) SI3908281T1 (sr)
SM (1) SMT202400388T1 (sr)
WO (1) WO2020146440A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210113562A1 (en) * 2018-04-13 2021-04-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
CN113597301A (zh) * 2019-01-09 2021-11-02 细胞基因公司 包含(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈的药物组合物以及使用它的方法
EA202191903A1 (ru) * 2019-01-09 2021-11-12 Селджин Корпорейшн Антипролиферативные соединения и вторые активные агенты для комбинированного применения
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
JP2024520435A (ja) 2021-05-27 2024-05-24 セルジーン コーポレーション 組み合わせ療法を用いて多発性骨髄腫を治療する方法
WO2023287797A2 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 Quteba Ebrahem A method of treating cancer or a blood disorder
CN116496246A (zh) * 2022-01-18 2023-07-28 中国药科大学 异吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN117045800A (zh) * 2022-05-06 2023-11-14 上海科技大学 mTOR抑制剂增强靶向蛋白降解药物功效的应用
CN119015299A (zh) * 2024-08-21 2024-11-26 中国医学科学院肿瘤医院 西奈芬净在治疗癌症中的应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
EP2418278A3 (en) 2005-05-09 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
EP2535354B1 (en) 2007-06-18 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
HUE030807T2 (en) 2008-09-26 2017-05-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Human anti-PD-1, anti-PD-L1 and anti-PD-L2 antibodies and their applications
US8628927B2 (en) 2008-11-07 2014-01-14 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
TWI729512B (zh) 2008-12-09 2021-06-01 美商建南德克公司 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
RS56232B1 (sr) 2010-02-11 2017-11-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kompozicije koje ih obuhvataju i postupci njihove primene
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US9730938B2 (en) 2014-08-08 2017-08-15 Pharmacyclics Llc Bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations and uses thereof
AU2015301746A1 (en) * 2014-08-13 2017-02-16 Celgene Corporation Combination therapy for treating cancer
CA3068591A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide
SG11202000143PA (en) * 2017-07-10 2020-02-27 Celgene Corp Antiproliferative compounds and methods of use thereof
SG11202011545YA (en) * 2018-05-23 2020-12-30 Celgene Corp Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use
EA202191903A1 (ru) * 2019-01-09 2021-11-12 Селджин Корпорейшн Антипролиферативные соединения и вторые активные агенты для комбинированного применения

Also Published As

Publication number Publication date
DK3908281T3 (da) 2024-10-21
IL284671B2 (en) 2025-10-01
KR20210126011A (ko) 2021-10-19
HRP20241309T1 (hr) 2025-01-03
EP4461370A2 (en) 2024-11-13
AU2020205643B2 (en) 2025-04-10
MX2021008294A (es) 2021-10-13
US12186311B2 (en) 2025-01-07
IL284671A (en) 2021-08-31
FI3908281T3 (fi) 2024-10-01
CN118178417A (zh) 2024-06-14
EP3908281B9 (en) 2024-10-16
JP7467479B2 (ja) 2024-04-15
US11660297B2 (en) 2023-05-30
CN114404596A (zh) 2022-04-29
EP3908281A1 (en) 2021-11-17
LT3908281T (lt) 2024-10-10
MX2024008439A (es) 2024-07-19
HUE068895T2 (hu) 2025-02-28
EP4461370A3 (en) 2025-01-08
SI3908281T1 (sl) 2024-12-31
US20230330086A1 (en) 2023-10-19
SG11202107413YA (en) 2021-08-30
SMT202400388T1 (it) 2024-11-15
ES2995189T3 (en) 2025-02-07
IL284671B1 (en) 2025-06-01
AU2020205643C1 (en) 2025-07-31
JP2022516974A (ja) 2022-03-03
US20250082629A1 (en) 2025-03-13
CA3125753A1 (en) 2020-07-16
PL3908281T3 (pl) 2024-11-25
EP3908281B1 (en) 2024-07-31
PT3908281T (pt) 2024-10-21
EA202191903A1 (ru) 2021-11-12
JP2024081769A (ja) 2024-06-18
BR112021013290A2 (pt) 2021-09-14
AU2020205643A1 (en) 2021-08-19
CN113543786A (zh) 2021-10-22
WO2020146440A1 (en) 2020-07-16
US20200215060A1 (en) 2020-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11185543B2 (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof
US12186311B2 (en) Antiproliferative compounds and second active agents for combined use
HK40064307B (en) Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
HK40064307A (en) Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
EA045949B1 (ru) Антипролиферативные соединения и вторые активные агенты для комбинированного применения
BR112021013290B1 (pt) Usos de compostos antiproliferativos e segundos agentes ativos para tratar mieloma múltiplo
HK40120015A (en) 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-l-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-l-yl)-3-fluorobenzonitrile as antiproliferative compound
HK40029753A (en) 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-l-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-l-yl)-3-fluorobenzonitrile as antiproliferative compound
HK40029753B (en) 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-l-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-l-yl)-3-fluorobenzonitrile as antiproliferative compound
BR112020000442B1 (pt) Compostos antiproliferativos, composição farmacêutica compreendendo-os, uso dos referidos compostos e métodos para preparar compostos antiproliferativos
EA040549B1 (ru) Антипролиферативные соединения и способы их применения