RS61709B1 - Postupak kristalizacije derivata aripiprazola u formulacijama sa produženim oslobađanjem za lečenje šizofrenije - Google Patents

Description

Opis

SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava koristi prioritet U.S. privremene prijave pod serijskim br. 62/041,341, podnete 25. avgusta 2014.

OBLAST PRONALASKA

[0002] Predmetni pronalazak odnosi se na pripremanje kristalnih formi derivata aripiprazola uključujući aripiprazol lauroksil i aripiprazol kavoksil. Tačnije, predmetni pronalazak odnosi se na kontrolisanje rekristalizacije aripiprazol lauroksila i aripiprazol kavoksila da bi se proizvele čestice korisne u injektabilnim formulacijama sa produženim oslobađanjem za lečenje šizofrenije i drugih psihijatrijskih stanja.

SRODNO STANJE TEHNIKE

[0003] Aripiprazol je netipičan antipsihotički lek koji se koristi u lečenju šizofrenije i drugih psihijatrijskih stanja, kao što su bipolarni poremećaj i teški depresivni poremećaj. Aripiprazol, koji je agonist dopaminskog D2 i serotoninskog 5-HT1A receptora, i antagonist serotoninakog 5-HT2A receptora, bio je formulisan kao tableta i kao rastvor, oba za oralnu primenu. Međutim, zabeleženi su problemi u vezi sa saradljivošću pacijenata koji koriste oralne antipsihotike, i razvijeni su drugi postupci dostave antipsihotika, na primer intramuskularna ili supkutana injekcija.

[0004] ABILIFY®, lek koji sadrži aripiprazol kao aktivno sredstvo, može se nabaviti od Otsuka u vidu oralne tablete (doza aripiprazola od 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, ili 30 mg), oralno razgradljive tablete (doza od 10 mg ili 15 mg), oralnog rastvora (doza od 1 mg/mL), i u vidu injekcije za intramuskularnu upotrebu (9.75 mg/1.3 mL u fioli sa jednom dozom). ABILIFY® je indikovan za šizofreniju, bipolarni poremećaj tipa I, kao dodatni tretman za teški depresivni poremećaj, iritabilnost udruženu sa autističkim poremećajem, i uznemirenost udruženu sa šizofrenijom ili bipolarnom manijom. Abilify Maintena® je injektabilna suspenzija sa produženim oslobađanjem aripiprazola, koja se može nabaviti od Otsuka, i koja je indikovana za šizofreniju.

[0005] U struci postoji potreba za formulacijama koje sadrže prolek aripiprazola koji, kada se primeni kod pacijenta, može obezbediti bolje terapijske količine aripiprazola. U struci postoji i potreba za postupcima pripremanja proleka aripiprazola koji može da se formuliše u formulaciji sa dugim dejstvom ili sa produženim oslobađanjem koja, kada se primeni kod pacijenta, može obezbediti bolje terapijske količine aripiprazola tokom produženog vremenskog perioda.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0006] U ovom tekstu objavljen je postupak pripremanja jedinjenja Formule (A) u kristalnoj formi

gde je Ra CH2OC(O)R1 i gde je R1 supstituisana ili nesupstituisana alifatična komponenta, koji uključuje korake:

(a) dobijanja rastvora leka kombinovanjem jedinjenja Formule (A) ili njegove soli ili solvata sa prvim rastvaračem;

(b) opcionog kombinovanja rastvora leka sa drugim rastvaračem da se dobije smeša; (c) hlađenja smeše; i

(d) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 0-5 °C iznad ciljne temperature, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (A) koje imaju površinu od oko 0.50 m<2>/g do oko 3.3 m<2>/g. Jedinjenje Formule (A) može da se bira iz grupe koja se sastoji od:

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pravljenje jedinjenja Formule (I) u kristalnoj formi

koji uključuje korake:

(a) dobijanja rastvora leka kombinovanjem jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili solvata sa prvim rastvaračem;

(b) opcionog kombinovanja rastvora leka sa drugim rastvaračem da se dobije smeša;

(c) hlađenja smeše; i

(d) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 0-5 °C iznad ciljne temperature, pri čemu ciljna temperatura iznosi 31 °C do 38 °C, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) koje imaju površinu od oko 0.50 m<2>/g do oko 3.3 m<2>/g;

pri čemu, kada je korak (b) odsutan, korak (c) uključuje hlađenje rastvora leka iz koraka (a), i korak (d) uključuje homogenizovanje rastvora leka da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja.

[0007] Postupci obezbeđeni u ovom tekstu obuhvataju brojne primere izvođenja, uključujući sledeće:

U jednom primeru izvođenja, prvi rastvarač iz koraka (a) je jedan rastvarač. U drugom primeru izvođenja, prvi rastvarač iz koraka (a) je smeša dva ili više rastvarača. U posebnom primeru izvođenja, prvi rastvarač iz koraka (a) je smeša dva ili više rastvarača i korak (b) izostaje. Pogodni rastvarači su poznati stručnjacima u oblasti kristalizacije. Primeri rastvarača dati su u nastavku teksta. U posebnom primeru izvođenja, prvi rastvarač iz koraka (a) je izopropil acetat. U drugom posebnom primeru izvođenja, prvi rastvarač iz koraka (a) je smeša izopropil acetata i n-heptana.

[0008] U jednom primeru izvođenja, korak (b) uključuje kombinovanje rastvora leka sa drugim rastvaračem da se formira smeša. U posebnom primeru izvođenja, drugi rastvarač iz koraka (b) je n-heptan. Smeša iz koraka (b) može biti homogena smeša. U određenim primerima izvođenja, homogenost smeše iz koraka (b) postiže se ili održava grejanjem ili prethodnim grejanjem prvog rastvarača iz koraka (a) i/ili rastvora leka iz koraka (a) i/ili drugog rastvarača iz koraka (b). U posebnom primeru izvođenja, temperatura smeše iz koraka (b) je u rasponu od oko 55 °C do oko 65 °C. U drugom primeru izvođenja, korak (b) izostaje. Kada korak (b) izostaje, korak (c) uključuje hlađenje rastvora leka iz koraka (a), i korak (d) uključuje homogenizovanje rastvora leka da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (A) sa površinom od oko 0.50 m<2>/g do oko 3.3 m<2>/g kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 0-5 °C iznad ciljne temperature,

[0009] U jednom primeru izvođenja, korak (c) uključuje hlađenje smeše do tačke superzasićenja. Temperatura na kojoj smeša postaje superzasićena može biti u rasponu od oko 50 °C do oko 55 °C. U drugom primeru izvođenja, korak (c) uključuje hlađenje smeše tako da se njena temperatura približi ciljnoj temperaturi. U posebnom primeru izvođenja, ciljna temperatura je oko 34 °C.

[0010] U jednom primeru izvođenja, ciljna temperatura iz koraka (d) je u rasponu od oko 31 °C do oko 35 °C. U posebnom primeru izvođenja, ciljna temperatura iz koraka (d) je oko 34 °C. U još jednom primeru izvođenja koraka (d), homogenizovanje počinje kada temperatura smeše bude oko 0 °C do oko 4 °C iznad ciljne temperature (npr., oko 31 °C do oko 38 °C).

[0011] Navedeni postupci mogu uključivati još i sledeće korake:

(e) zaustavljanje homogenizovanja i ponovno rastvaranje kristalizovanih čestica jedinjenja Formule (A) (npr., jedinjenja koja imaju strukturu Formule (I) ili Formule (II)) zagrevanjem smeše;

(f) hlađenje smeše; i

(g) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 0-5 °C iznad ciljne temperature, homogenizovanje smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (A) (npr., jedinjenja koja imaju strukturu Formule (I) ili Formule (II)), koje imaju površinu od oko 0.50 m2/g do oko 3.3 m2/g.

[0012] Koraci (c), (d) i (e) mogu se izvesti jednom, ili dva ili više puta, pre nego što se pređe na korak (f).

[0013] Bilo koji ili više od koraka (a), (b), (c), (d), (e), i (f) mogu se izvoditi uz agitiranje. Navedeni postupci mogu uključivati još i sledeće korake: filtriranje kristalizovanih čestica; ispiranje kristalizovanih čestica; i sušenje kristalizovanih čestica.

[0014] Kristalizovane čestice proizvedene u skladu sa postupcima opisanim u ovom tekstu mogu imati površinu od oko 0.80 do oko 1.1 m<2>/g. U jednom primeru izvođenja, kristalizovane čestice imaju površinu od oko 1.00 m<2>/g. U drugom primeru izvođenja, Dv[50] kristalizovanih čestica je oko 10 do oko 30 mikrona. U još jednom primeru izvođenja, Dv[50] kristalizovanih čestica je oko 10 do oko 20 mikrona. U još jednom primeru izvođenja, kristalizovane čestice su pogodne za upotrebu u depo-injekciji.

[0015] U ovom tekstu objavljene su kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II) proizvedene navedenim postupkom. Poželjno, kristalizovane čestice mogu imati površinu od oko 0.80 do oko 1.1 m<2>/g, i poželjnije, oko 1.00 m<2>/g. Dv[50] kristalizovanih čestica može biti oko 10 do oko 30 mikrona, poželjno oko 10 do oko 20 mikrona.

[0016] U alternativnim primerima izvođenja, homogenizovanje u postupcima opisanim u ovom tekstu može se zameniti sonifikacijom ili upotrebom ultrazvučnog uređaja.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0017]

SL. 1 prikazuje tipičan profil hlađenja za postupak rekristalizacije predmetnog pronalaska.

SL. 2 je grafikon koji prikazuje da inicijacija homogenizera indukuje kristalizaciju aripiprazol lauroksila na ciljnoj temperaturi.

SL. 3 prikazuje temperaturne profile za testove rekristalizacije na razmeri od 4 kg.

SL. 4 je grafikon koji prikazuje odnos između površine čestica rekristalizovanog aripiprazol lauroksila i temperature početka egzotermije.

SL. 5 je grafikon koji prikazuje odnos između veličine i površine čestica.

SL. 6, 7, 8, 9, i 10 prikazuju modele napravljene na osnovu rezultata proširene multifaktorske DOE studije upotrebljene za evaluaciju kombinovanog efekta temperature inicijacije homogenizera, brzine homogenizera, i temperaturnog gradijenta transfera toplote na procesnu površinu kristala, veličinu čestica, i temperaturu početka egzotermije.

SL. 11 prikazuje odnos između površine čestica rekristalizovanog aripiprazol lauroksila i temperature početka egzotermije, dobijen proširenom multifaktorskom DOE studijom.

SL. 12 prikazuje nekoliko profila hlađenja za cikluse iz multifaktorske DOE (centralni kompozitni dizajn) studije u kojoj nije korišćeno homogenizovanje.

SL. 13 prikazuje grafikone transformisanih podataka za temperaturu, za profile hlađenja sa SL.12.

SL. 14 prikazuje grafikon temperature početka egzotermije (Tmin) u odnosu na izračunati eksponencijalni parametar primarnog hlađenja (tj., stopu hlađenja).

SL. 15 prikazuje distribucije veličine čestica za nekoliko serija rekristalizovanog aripiprazol lauroksila napravljenog u skladu sa postupkom u razmeri od 200 grama.

SL. 16 prikazuje distribucije veličine čestica za nekoliko serija rekristalizovanog aripiprazol lauroksila napravljenih prema modifikovanom postupku u razmeri od 200 grama.

SL. 17 prikazuje pK profile aripiprazola posle intramuskularne primene jedne doze rekristalizovanog aripiprazol lauroksila (ekvivalentno količini aripiprazola od 20 mg) suspendovanog u NaCMC ili SML prenosniku, kod mužjaka pacova, da bi se procenio efekat prenosnika za injekciju na profil in vivo.

SL. 18 prikazuje profile distribucije veličine čestica (particle size distribution, PSD) za četiri partije rekristalizovane lekovite supstance aripiprazol lauroksila.

SL. 19 prikazuje pK profile aripiprazola posle IM primene kod mužjaka pacova, rekristalizovanog aripiprazol lauroksila iz iste partije kao na SL.18, suspendovanog u SML prenosniku.

DETALJAN OPIS

Kristalizacija

[0018] Kristalizacija je postupak formiranja kristala precipitacijom čvrstih supstanci iz rastvora, do kojeg dolazi variranjem uslova rastvorljivosti rastvoraka u rastvaraču. Postupkom upravljaju termodinamički i kinetički faktori, koji ga mogu učiniti veoma varijabilnim i teškim za kontrolisanje. Ovi faktori uključuju koncentracije komponenti, nivoe nečistoća, režim mešanja, dizajn suda, i profil hlađenja. Sve ovo može u velikoj meri uticati na veličinu, broj, i oblik proizvedenih kristala.

[0019] Termodinamički, kristalizacija nije moguća ispod teorijskog praga rastvorljivosti za dati rastvor (zasićenje). Pri vrednostima koje su iznad ovog praga, rastvor je superzasićen (sadrži više rastvorka nego što se pod normalnim uslovima može rastvoriti rastvaračem) i kristalizacija može da se odvija. Superzasićenje je fundamentalni faktor u dinamici kristalizacije, pri čemu nivo superzasićenja utiče na brzinu kristalizacije i ukazuje na to da je kristalizacija pre pod kinetičkom nego pod termodinamičkom kontrolom.

[0020] Kristalizacija se sastoji od dva glavna kinetički vođena događaja: nukleacija i rast kristala. Nukleacija je korak u kojem molekuli rastvorka dispergovani u rastvaraču počinju da se skupljaju u klastere (nukleusi) koji će postati stabilni pod trenutnim operativnim uslovima. Rast kristala je naknadni rast nukleusa, kojim se proizvode stabilni kristali. Nukleacija i rast nastavljaju da se dešavaju istovremeno, dok postoji superzasićenje rastvora.

[0021] Nukleacija je početak kristalizacije i predstavlja zbir dve kategorije efekata, primarnih i sekundarnih. Primarna nukleacija je počrtno formiranje nukleusa, kada nisu prisutni drugi kristali. Ovo se tipično sreće pod uticajem/u prisustvu drugih čvrstih supstanci (tj., zidova suda za kristalizaciju i čestica neke strane supstance). Sekundarna nukleacija je formiranje nukleusa koje se pripisuje uticaju kristala koji već postoje u rastvoru. Tipično, ovo je funkcija fluidnog smicanja i kolizije kristala i rezultuje formiranjem novih nukleusa. Nekoliko faktora koji utiču na stopu nukleacije su upotreba kristala-zametaka, nesavršenosti površine opreme, i homogenizovanje uz visoko smicanje.

[0022] Kombinacija nivoa superzasićenosti rastvora i faktora kao što je homogenizovanje upravljaju stopom nukleacije, koja dalje utiče na veličinu čestica kristala i njihovu površinu.

Uopšteno, brza stopa nukleacije dovodi do manjih kristala, dok spora nukleacija rezultuje većim kristalima. Ovo se najbolje razume preko koncepta populacione ravnoteže. Brza stopa nukleacije stvara veliki broj malih nukleusa u određenom periodu, dok spora stopa nukleacije stvara manji broj u istom periodu. Kada se nukleusi stvore, oni počinju da rastu. S obzirom na ograničenu količinu mase raspoloživu za rast, i pretpostavljajući ekvivalentne stope rasta, brojnija populacija nukleusa dostići će manju konačnu veličinu čestica (obrnuto, veću površinu) nego manje brojna populacija.

Aripiprazol lauroksil

[0023] Aripiprazol lauroksil, N-lauroiloksimetil prolek-forma aripiprazola, razvijen je za formulisanje u injektabilne formulacije sa produženim oslobađanjem, na primer za intramuskularnu injekciju. Aripiprazol lauroksil je nehigroskopna bela kristalna čvrsta supstanca sa tačkom topljenja od 81.3 do 83.0 °C, i postoji kao stabilna forma koja do danas nije zapažena ni u jednoj polimorfnoj modifikaciji. Jedinjenje je nerastvorljivo u vodi (<4 ng/mL na sobnoj temperaturi) i pokazuje najveću rastvorljivost na sobnoj temperaturi u sledećim organskim rastvaračima: THF (∼400 mg/mL), dihlorometan (∼500 mg/mL), i toluen (∼300 mg/mL). IUPAC ime aripiprazol lauroksila je (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il)metil dodekanoat, što odgovara molekulskoj formuli C36H51Cl2N3O4i molekulskoj težini od 660.7. Aripiprazol lauroksil može da se označi i kao N-lauroiloksimetil aripiprazol. Hemijska struktura aripiprazol lauroksila je sledeća:

i u ovom tekstu je označena i kao Formula (I).

[0024] Prethodno obrađeni aripiprazol lauroksil pogodan za postupak rekristalizacije opisan u ovom tekstu može se dobiti, na primer, sledećom sintezom opisanom u U.S.

[0025] patentu br.8,431,576. Soli i solvati aripiprazol lauroksila, koji su objavljeni i opisani u U.S. patentu br. 8,431,576, takođe su pogodni za postupak rekristalizacije opisan u ovom tekstu.

[0026] Aripiprazol lauroksil podleže hidrolizi u laurinsku kiselinu, formaldehid, i aripiprazol, važan antipsihotik koji se koristi u lečenju šizofrenije i drugih psihijatrijskih stanja, kao što su bipolarni poremećaj i teški depresivni poremećaj. Konverzija aripiprazol lauroksila u aripiprazol in vivo vođena je sporim rastvaranjem kristala leka aripiprazol lauroksila i zatim enzimskim isecanjem u N-hidroksimetil aripiprazolni intermedijar, koji se spontano konvertuje u aripiprazol.

[0027] Sporo rastvaranje kristala leka aripiprazol lauroksila in vivo rezultuje sistemskim izlaganjem aripiprazola u trajanju od nekoliko nedelja. Stopa oslobađanja aripiprazol lauroksila je funkcija količine izložene površine, predstavljene distribucijom veličine čestica (PSD) i oblikom/morfologijom kristala leka.

[0028] IM injekcija sa produženim oslobađanjem pruža potencijal za poboljšanje profila bezbednosti i saradljivosti tokom tretmana; prema tome, ona ima potencijal da obezbedi efikasniju kontrolu šizofrenije.

[0029] U ovom tekstu objavljen je postupak za obezbeđivanje depo-injekcije koja uključuje aripiprazol lauroksil, tj., jedinjenje Formule (I), u kristalnoj formi.

[0030] Postupak koji uključuje korake: (a) dobijanje rastvora leka kombinovanjem jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili solvata sa prvim rastvaračem; (b) kombinovanja rastvora leka sa drugim rastvaračem da se formira smeša sa smnjenom rastvorljivošću u odnosu na rastvorljivost rastvora leka; (c) hlađenja smeše tako da ona postane superzasićena; (d) hlađenje smeše tako da se njena temperatura približi ciljnoj temperaturi; i (e) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 5 °C iznad ciljne temperature, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) koje imaju površinu od oko 0.50 do oko 3.3 m2/g. Bilo koji ili više od koraka (a) do (d) navedenog postupka može se izvoditi uz agitiranje. Navedeni postupak može uključivati još i korake (f) filtriranja i kristalizacije čestica, (g) ispiranja kristalizovanih čestica, i (h) sušenja kristalizovanih čestica.

[0031] U navedenom postupku, prvi rastvarač može biti etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, tert-butil acetat, aceton, i slično,pri čemu je poželjan

1

izopropil acetat; a drugi rastvarač može biti pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, metil cikloheksan, heptani, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, etanol, metanol, i slično, pri čemu je poželjan n-heptan.

[0032] Poželjno, u koraku (b), temperatura smeše je u rasponu od oko 55 °C do oko 65 °C. U koraku (c), temperatura na kojoj smeša postaje superzasićena može biti u rasponu od oko 50 °C do oko 55 °C. Ciljna temperatura dostignuta u koraku (d) može biti u rasponu od oko 31 °C do oko 35 °C, na primer oko 34 °C. Poželjno, u koraku (e), homogenizovanje počinje kada temperatura smeše bude oko 0 °C do oko 4 °C iznad ciljne temperature.

[0033] Homogenizovanje u koraku (e) inicira i promoviše kristalizaciju, i omogućava kontrolu veličine i površine čestica. Pogodna brzina homogenizovanja je od oko 4800 do oko 9600 rpm. Sušenje u koraku (h) može da se izvede u uslovima pročišćavanja azotom i vakuuma.

[0034] U ovom tekstu objavljene su i kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) proizvedene navedenim postupkom. Poželjno, kristalizovane čestice mogu imati površinu od oko 0.80 do oko 1.1 m2/g, i poželjnije, oko 1.00 m<2>/g. Dv[50] kristalizovanih čestica može biti oko 10 do oko 30 mikrona, poželjno oko 10 do oko 20 mikrona.

[0035] U ovom tekstu objavljen je i postupak obezbeđivanja depo-injekcije koja uključuje jedinjenje Formule (I) u kristalnoj formi

postupak uključuje korake:

(a) dobijanja rastvora leka kombinovanjem jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili solvata sa zagrejanim izopropil acetatom; (b) kombinovanja rastvora leka sa n-heptanom da se dobije smeša sa smanjenom rastvorljivošću u odnosu na rastvorljivost rastvora leka; (c) hlađenja smeše tako da ona postane superzasićena; (d) hlađenja smeše tako da se njena temperatura približi ciljnoj temperaturi od oko 34 °C; i (e) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 5 °C iznad ciljne temperature, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) koje imaju površinu od oko 0.50 do oko 3.3 m<2>/g. Bilo koji ili više od koraka (a) do (d) navedenog postupka može se izvesti uz agitiranje. Navedeni postupak može uključivati još i korake (f) filtriranja kristalizovanih čestica, (g) ispiranja kristalizovanih čestica, i (h) sušenja kristalizovanih čestica.

[0036] Poželjno, u koraku (b), temperatura smeše je u rasponu od oko 55 °C do oko 65 °C. U koraku (c), temperatura na kojoj smeša postaje superzasićena može biti u rasponu od oko 50 °C do oko 55 °C. Ciljna temperatura dostignuta u koraku (d) može biti u rasponu od oko 31 °C do oko 35 °C, na primer oko 34 °C. Poželjno, u koraku (e), homogenizovanje počinje kada temperatura smeše bude oko 0 °C do oko 4 °C iznad ciljne temperature.

[0037] Homogenizovanje u koraku (e) inicira i promoviše kristalizaciju, i omogućava kontrolu veličine i površine čestica. Pogodna brzina homogenizovanja je od oko 4800 do oko 9600 rpm. Sušenje u koraku (h) može da se izvede u uslovima pročišćavanja azotom i vakuuma.

[0038] U ovom tekstu objavljene su i kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) proizvedene navedenim postupkom. Poželjno, kristalizovane čestice mogu imati površinu od oko 0.80 do oko 1.1 m2/g, i poželjnije, oko 1.00 m<2>/g. Dv[50] kristalizovanih čestica može biti oko 10 do oko 30 mikrona, poželjno oko 10 do oko 20 mikrona.

[0039] U ovom tekstu objavljen je i postupak obezbeđivanja depo-injekcije koja uključuje jedinjenje Formule (I) u kristalnoj formi

postupak uključuje korake (a) dobijanja rastvora leka kombinovanjem jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili solvata sa prvim rastvaračem; (b) kombinovanja rastvora leka sa drugim rastvaračem da se dobije smeša sa smanjenom rastvorljivošću u odnosu na rastvorljivost rastvora leka; (c) hlađenja smeše tako da ona postane superzasićena; (d) hlađenje smeše tako da se njena temperatura približi ciljnoj temperaturi; (e) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 5 °C iznad ciljne temperature, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I); (f) zaustavljanja homogenizovanja i ponovno rastvaranje kristalizovanih čestica jedinjenja Formule (I) grejanjem smeše; (g) hlađenja smeše tako da se njena temperatura približi ciljnoj temperaturi; i (h) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 5 °C iznad ciljne temperature, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) koje imaju površinu od oko 0.50 do oko 3.3 m2/g.

[0040] Koraci (d), (e), i (f) navedenog postupka mogu se izvesti drugi put (ili tri puta, četiri puta, itd.) pre nego što se pređe na korak (g). Na primer, koraci postupka mogu da se vrše redom (a), (b), (c), (d), (e), (f), (d), (e), (f), (g), i (h); to jest (d) do (f) se izvode dva puta zaredom.

[0041] U navedenom postupku, prvi rastvarač može biti etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, tert-butil acetat, aceton, i slično, pri čemu je poželjan izopropil acetat; a drugi rastvarač može biti pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, metil cikloheksan, heptani, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, etanol, metanol, i slično, pri čemu je poželjan n-heptan.

[0042] Bilo koji ili više od koraka (a), (b), (c), (d), (e), (f), i (g) navedenog postupka može se izvesti uz agitiranje. Navedeni postupak može dodatno uključivati korake (i) filtriranja kristalizovanih čestica, (j) ispiranja kristalizovanih čestica, i (k) sušenja kristalivovanih čestica.

[0043] Poželjno, u koraku (b), temperatura smeše je u rasponu od oko 55 °C do oko 65 °C. U koraku (c), temperatura na kojoj je smeša superzasićena može biti u rasponu od oko 50 °C do oko 55 °C. Ciljna temperatura dostignuta u koracima (d) i (g) može biti u rasponu od oko 31 °C do oko 35 °C, na primer oko 34 °C. Poželjno, u koracima (e) i (h), homogenizovanje počinje kada temperatura smeše bude oko 0 °C do oko 4 °C iznad ciljne temperature.

[0044] Homogenizovanje u koracima (e) i (h) inicira i promoviše kristalizaciju i omogućava kontrolu veličine i površine čestica. Pogodna brzina homogenizovanja je od oko 4800 do oko 9600 rpm. Sušenje u koraku (k) može da se izvede u uslovima pročišćavanja azotom i vakuuma

[0045] U ovom tekstu objavljene su i kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) proizvedene navedenim postupkom. Poželjno, kristalizovane čestice mogu imati površinu od oko 0.80 do oko 1.1 m<2>/g, i poželjnije, oko 1.00 m<2>/g. Dv[50] kristalizovanih čestica može biti oko 10 do oko 30 mikrona, poželjno oko 10 do oko 20 mikrona.

[0046] U svakom od navedenih postupka, umesto jedinjenja Formule (I), može se koristiti njegova so ili solvat, na primer soli ili solvati prethodno procesovanog aripiprazol lauroksila objavljeni i opisani u U.S. patentu br.8,431,576.

[0047] Depo-injekcija obezbeđena bilo kojim od navedenih postupka može obezbediti produženo oslobađanje aripiprazola in vivo. Takvo produženo oslobađanje može se desiti, na primer, tokom perioda od oko jednog meseca do perioda od oko tri meseca. Poželjno, takvo

1

produženo oslobađanje može se desiti, na primer, tokom perioda od oko jednog meseca do oko dva meseca. Depo-injekcija obezbeđena bilo kojim od navedenih postupka može se primeniti, na primer, kao injekcija jednom mesečno, injekcija jednom svaka dva meseca, ili injekcija svaka tri meseca.

Aripiprazol kavoksil

[0048] Aripiprazol kavoksil, N-heksanoiloksimetil prolek-forma aripiprazola, bio je razvijen za formulisanje u injektbilne formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što je intramuskularna injekcija. IUPAC naziv aripiprazol kavoksila je (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil heksanoat, koji odgovara molekulskoj formuli C30H39C12N3O4i molekulskoj težini od 576.56. Hemijska struktura aripiprazol kavoksila je sledeća:

i označen je u ovom tekstu i kao Formula (II). Aripiprazol kavoksil pogodan za postupke opisane u ovom tekstu može se dobiti, na primer, postupcima sinteze opisanim u U.S. patentu br. 8,431,576. Soli i solvati aripiprazol kavoksila, koji su objavljeni i opisani u U.S. patentu br. 8,431,576, takođe su pogodni za postupke objavljene u ovom tekstu.

Oprema za postupak

[0049] Sledeća oprema za postupak koristi se za rekristalizovanje aripiprazol lauroksila prema predmetnom pronalasku. Može se koristiti i druga pogodna oprema za postupak, što će lako razumeti stručnjak u oblasti, u svetlu predmetne objave.

[0050] Posuda za rastvaranje leka: Da bi se proizvela serija od 4.0 kg rekristalizovanog aripiprazol lauroksila, jedna zatvorena dvadesetlitarska posuda sa oblogom, koja se agitira, koristi se za rastvaranje i transfer leka kroz sterilizujući filter do sterilizovane posude za rekristalizaciju u jednom koraku. U pilot-postupku manjih razmera (u kojem se proizvodi 1.75 kg rekristalizovanog aripiprazol lauroksila) koriste se dva mala stok-lonca i grejne ploče za rastvaranje leka, i više koraka transfera u četvorolitarsku posudu za rad pod pritiskom da se rastvor sterilno filtrira u posudu za rekristalizaciju. U obe razmere, od 4.0 kg i od 1.75 kg, topli izopropil acetat koristi se za rastvaranje preprocesovanih kristala leka aripiprazol lauroksila. Kako će stručnjak u oblasti lako razumeti, "obloga" se odnosi na tečnost za prenos toplote i na zatvoreni prostor oko posude koji sadrži tečnost za prenos toplote, koja deluje kao razmenjivač toplote za hlađenje ili zagrevanje posude, a "glikolna obloga" je obloga u kojoj je tečnost za prenos toplote glikol ili smeša vode i glikola. Temperatura glikolne obloge utiče prvenstveno na hlađenje, čime se sistem prevodi u metastabilnu zonu u kojoj se kristalizacija aripiprazol lauroksila može inicirati homogenizovanjem.

[0051] Filter za rastvor leka: Filter za rastvor leka koji se koristio za obe razmere bio je Milliport Aervent OptiSeal kaseta, PTFE Hydrophobic, LAGR04TP6 (112-00783).

[0052] Grejna traka za filter: Grejna traka za filter koja se koristila za obe razmere bila je grejna traka od fiberglasa sa Glas-Col PowrTrol kontrolorom (10 amp/120 volti).

[0053] Posuda za rekristalizaciju: Posuda za rekristalizaciju koja se koristila za obe razmere bila je DCI 24-litarska konusna (16" gornji ID / 23° ugao) posuda od nerđajućeg čelika sa oblogom (DCI serijski #: JS2884) sa 3.75" radijalnom donjom lopaticom, 3.75" osovinskom gornjom lopaticom, na uređaju za agitiranje pod uglom (nevertikalnom).

[0054] Homogenizer: Homogenizer koji se koristio za obe razmere bio je Kinematica Polytron PT-D 50-6 F/G (instaliran u posudu za rekristalizaciju) sa dijametrom statora od 50 mm i dijametrom rotora od 45 mm.

[0055] Sonifikator: Primer sonifikatora koji se koristi u postupku predmetnog pronalaska je Transsonic T310, Lab-Line Instruments Inc.

[0056] Sušač: Sušač upotrebljen u postupku u razmeri od 4.0 kg bio je zatvoreni, agitirajući, 15" samoprazneći vakuum-filtrirajući sušač (Powder Systems Limited; PSL). U postupku u razmeri od 1.75 kg korišćena su dva statična vakuum-filtrirajuća sušača od 8" koja zahtevaju ručno aseptično mešanje rekristalizovanih kristala leka, pre sušenja i pražnjenja. Način sušenja bio je isti u obe razmere, naime, rekristalizovani kristali leka sušeni su pod vakuumom na sobnoj temperaturi propuštanjem suvog gasa da bi se olakšalo uklanjanje procesnih rastvarača do prihvatljivih nivoa.

[0057] Posuda za filtriranje: Posuda za filtriranje koja se koristila za obe razmere bila je DCI posuda od nerđajućeg čelika od 10 galona sa oblogom (DCI serijski #: JS2060).

Postupak rekristalizacije

[0058] Postupkom rekristalizacije predmetnog pronalaska mogu se proizvesti kristalizovane čestice aripiprazol lauroksila sa površinom od oko 0.50 do oko 3.3 m<2>/g, poželjno oko 0.80 do

1

oko 1.1 m2/g, poželjnije oko 1.00 m<2>/g. Dv[50] kristalizovanih čestica može biti oko 10 do oko 30 mikrona, poželjno oko 10 do oko 20 mikrona.

[0059] Rekristalizovani aripiprazol lauroksil može se proizvesti sledećom procedurom:

Rastvaranje leka: Rastvoriti preprocesovani aripiprazol lauroksil ili njegovu so ili solvat u prvom rastvaraču kao što je izopropil acetat, ili drugom pogodnom prvom rastvaraču, kako je ovde opisano, i rezultat sterilno filtrirati u posudu za rekristalizaciju.

Kristalizacija: Pomešati rastvor leka (aripiprazol lauroksil rastvoren u npr., izopropil acetatu) i drugi rastvarač kao što je heptan, ili drugi pogodan drugi rastvarač, kako je opisano u ovom tekstu i zatim ohladiti kontrolisanom brzinom; inicirati homogenizovanje na ciljnoj temperaturi da bi se indukovala kristalizacija.

Sakupljanje: Preneti sadržaj posude za rekristalizaciju i filtrirati kristale iz rastvora u sušač.

Ispiranje: Upotrebiti svežu porciju drugog rastvarača za preuzimanje kristala preostalih u posudi za rekristalizaciju, ako ih ima, i ukloniti glavninu prvog rastvarača sa površine kristala. Ispiranjem se može ukloniti i preostala količina acetonitrila, koji može bti prisutan u preprocesovanom aripiprazol lauroksilu.

Sušenje: Upotrebiti sušenje vakuumom da bi se smanjili nivoi prvog i drugog rastvarača.

[0060] Prvi rastvarač može biti etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, tertbutil acetat, aceton, ili drugi pogodni rastvarač, kako će dobro razumeti stručnjak u oblasti u svetlu predmetne objave, ili smeše navedenih rastvarača. Izopropil acetat je poželjan prvi rastvarač.

[0061] Drugi rastvarač može biti pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, metil cikloheksan, heptani, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, etanol, metanol, ili drugi pogodan rastvarač, kako će dobro razumeti stručnjak u oblasti u svetlu predmetne objave, ili smeše navedenih rastvarača. N-heptan je poželjan drugi rastvarač.

[0062] Poželjan izbor i odnos prvog rastvarača i drugog rastvarača je izopropil acetat i heptani, u odnosu 1:2 (v/v).

1

[0063] Kada se rastvor leka aripiprazol lauroksila u prvom rastavaraču (kao što je izopropil acetat) kombinuje sa drugim rastvaračem (kao što je heptan), ovo formira smešu sa smanjenom rastvorljivošću u odnosu na rastvorljivost rastvora leka. Rastvor leka i drugog rastvarača poželjno se kombinuju na temperaturi od oko 55 °C do oko 65 °C, i zatim se smeša ohladi specifičnom brzinom, na primer 1.5 °C po minutu, tako da smeša postane superzasićena. Temperatura na kojoj smeša postaje superzasićena može biti u rasponu od oko 50 °C do oko 55 °C.

[0064] Zatim se smeša ohladi tako da se njena temperatura približi ciljnoj temperaturi, pri čemu je ciljna temperatura 31 °C do 38 °C. Ova ciljna temperatura može biti u rasponu od oko 31 °C do oko 35 °C, na primer oko 34 °C. Kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 0 °C do oko 4 °C iznad ciljne temperature, inicira se homogenizovanje smeše. Pogodna brzina za homogenizovanje je od oko 4800 do oko 9600 rpm.

[0065] Rastvaranje leka, kombinovanje rastvora leka i drugog rastvarača, hlađenje smeše rastvora leka i drugog rastvarača, hlađenje smeše kada postane superzasićena, homogenizovanje smeše i ponovno rastvaranje kristalizovanih čestica aripiprazol lauroksila grejanjem smeše mogu se izvoditi uz agitiranje. Agitiranje može da se vrši agitatorom kao što je vertikalna mehanička mešalica. Agitator pomaže da se održi uniformna suspenzija kristala i kontrola temperature.

[0066] Pogodne soli i solvati preprocesovanog aripiprazol lauroksila koji se mogu dobiti, sintetisati i koristiti sa predmetnim pronalaskom uključuju one koji su opisani u U.S. patentu br. 8,431,576.

Formulacije

[0067] Rekristalizovani aripiprazol lauroksil pripremljen prema postupcima objavljenim u ovom tekstu može se suspendovati u prenosniku za injekciju da bi se proizvela injektabilna kompozicija pogodna, na primer, za IM primenu. Takav prenosnik uključuje fosfatom puferisani slani rastvor kao prenosnik za injekciju, koji sadrži sorbitan monolaurat u količini od približno 0.37% po težini u odnosu na težinu injektabilne kompozicije; polisorbat 20 u količini od približno 0.15% po težini u odnosu na težinu injektabilne kompozicije; i vodeni nosač. Rekristalizovani aripiprazol lauroksil pripremljen prema postupcima objavljenim u ovom tekstu može se takođe inkorporisati u druge prenosnike i formulacije, kao što su oni objavljeni u U.S. objavljenoj patentnoj prijavi br.2012/0238552.

[0068] Sledi formulacija primera kompozicije za depo-injekciju koja sadrži rekristalizovani aripiprazol lauroksil, pripremljene prema postupcima objavljenim u ovom tekstu:

1

Odnos veličine čestica i stope oslobađanja

[0069] U studijama na životinjama pokazano je da je veličina čestica aripiprazol lauroksila proizvedenog u postupku rekristalizacije predmetnog pronalaska u vezi sa stopom oslobađanja i stoga je potrebno kontrolisati je kako bi bila u prihvatljivom rasponu. Distribucija veličine čestica (PSD) rekristalizovanog aripiprazol lauroksila proizvedenog prema postupku objavljenom u ovom tekstu može se meriti, na primer, korišćenjem analizatora veličine čestica na bazi rasipanja svetlosti kao što je onaj koji se može nabaviti od HORIBA ili Beckman-Coulter, ili drugim pogodnim instrumentima i postupcima, kako će dobro razumeti stručnjak u oblasti u svetlu predmetne objave.

[0070] Kako se koristi u ovom tekstu, "Dv[50]" odnosi se na 50. persentil distribucije veličine čestica, što se koristi naizmenično sa medijanom dijametra ili prosečnim dijametrom čestica po zapremini. Kako se koristi u ovom tekstu, "Dv[10]" odnosi se na 10. persentil distribucije veličine čestica, "Dv[90]" odnosi se na 90. persentil distribucije veličine čestica, i "Dv[X]" odnosi se na X. persentil distribucije veličine čestica.

[0071] Prihvatljivi raspon Dv[50] čestica aripiprazol lauroksila proizvedenog u postupku rekristalizacije predmetnog pronalaska je 10-30 mikrona, sa Dv[50] od 10-20 mikrona kao najpoželjnijim.

[0072] Odnos veličine čestica i stope oslobađanja dodatno se objašnjava u studijama i primerima u nastavku ovog teksta.

Odnos površine i stope oslobađanja

[0073] Nađeno je da je oslobađanje leka srazmerno površini aripiprazol lauroksila proizvedenog u postupku rekristalizacije predmetnog pronalaska.

[0074] Površina rekristalizovanih čestica aripiprazol lauroksila može se meriti, na primer, porozimetrom ("accelerated surface area and porosimetry analyzer"), ili drugim pogodnim

1

instrumentima i postupcima, kako će dobro razumeti stručnjak u oblasti u svetlu predmetne objave.

[0075] Prihvatljivi raspon površine čestica aripiprazol lauroksila proizvedenih u postupku rekristalizacije predmetnog pronalaska je od oko 0.50 do oko 3.3 m2/g. Raspon površine od oko 0.80 do oko 1.1 m2/g je poželjan, i površina od oko 1.0 m<2>/g je poželjnija.

[0076] Odnos površine i stope oslobađanja dodatno je objašnejn u studijama i primerima u nastavku ovog teksta.

Profil hlađenja

[0077] SL. 1 prikazuje tipičan profil hlađenja za postupak rekristalizacije predmetnog pronalaska. Hlađenje smeše koja sadrži aripiprazol lauroksil, prvi rastvarač, i drugi rastvarač dovodi do snižavanja temperature smeše, i smeša postaje superzasićena. Aripiprazol lauroksil se precipitira, dovodeći do porasta temperature sistema. Ovo je praćeno dodatnim hlađenjem sistema. Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "egzotermija" odnosi se na porast temperature sistema usled precipitacije leka. "Zona precipitacije" u kojoj dolazi do egzotermije, počinje kada temperatura počinje da raste, i pokriva ceo period tokom kojeg se aripiprazol lauroksil precipitira ili se kristalizuje. "Temperatura zastoja" ili ciljna temperatura je temperatura na kojoj se više ne zapaža snižavanje temperature sistema i počinje (ili nastupa) kristalizacija. Homogenizovanje se poželjno inicira kada temperatura supezasićene smeše aripiprazol lauroksila bude nekoliko stepeni iznad temperature zastoja ili ciljne temperature. Homogenizovanje pokreće kristalizaciju i omogućava kontrolu veličine i površine čestica. "Tmin" označava inicijalni temperaturni rast zbog egzotermnog grejanja usled glavnog egzotermnog događaja. Tmin, koje definiše "početak kristalizacije" i "početak egzotermije" direktno korelira sa veličinom i površinom čestica aripiprazol lauroksila. "Tmax" ili maksimalna temperatura egzotermije, označava završetak značajnog egzotermnog grejanja usled glavnog kristalizacionog događaja. Posle glavnog kristalizacionog događaja, suspenzija se dodatno hladi na stupnju "završnog hlađenja" (zona rasta). "Tmin2" je temperatura jednaka Tmin koja se sreće posle hlađenja sistema, posle egzotermije udružene sa kristalizacijom.

STUDIJE I PRIMERI

Homogenizovanje

[0078] Kao što je ilustrovano na SL. 2, inicijacija homogenizera indukuje kristalizaciju na ciljnoj temperaturi. Rezultati pet testova kristalizacije u razmerama od 1.75 kg vide se na SL.

1

2. U svim testovima kristalizacije brzina hlađenja je bila ista, ali su u svakom korišćene različite temperature inicijacije homogenizera i rezultat su bile različite temperature početka egzotermije i, kao rezultat toga, različite veličine kristala. U četiri testa, homogenizer je uključen na odgovarajućoj temperaturi specifikovanoj na grafikonu, i kristalizacija je indukovana ubrzo posle inicijacije homogenizovanja. Test Serije 5 pokazuje tačku na kojoj se zapaža spontana kristalizacija, gde se nije koristilo homogenizovanje na datoj stopi hlađenja.

Uticaj temperature inicijacije homogenizera na veličinu kristala (jednofaktorski skrining)

[0079] Cilj ove studije bio je pregledati uticaj temperature inicijacije homogenizera ("Homogenizer ON") na površinu i veličinu čestica rekristalizovanog aripiprazol lauroksila, kao i vreme indukcije kristalizacije i temperaturu početka egzotermije. Studija evaluira temperaturu inicijacije homogenizera na tri vrednosti (35, 36, i 37 °C) dok se sledeći parametri održavaju konstantni: brzina homogenizera - 75% (120 Hz / 7200 rpm); brzina agitiranja posude - 375 rpm; zadata temperatura glikola obloge posude - 30 °C (ovaj parametar diktira primarnu stopu hlađenja rastvora).

[0080] Tabela 1 sumira nekoliko testova u razmeri od 4 kg, upotrebljenih za evaluaciju efekta temperature inicijacije homogenizera ("Homogenizer ON") na veličinu čestica kristala u postupku. Pod "temperaturom početka egzotermije" podrazumeva se temperatura na kojoj rastvoreni aripiprazol lauroksil počinje da se rekristalizuje.

Tabela 1: Uticaj temperature "Homogenizer ON" (razmera od 4 kg)

[0081] SL.3 prikazuje temperaturne profile za testove u razmeri od 4 kg. Grafikoni prikazuju da se kristalizacija (zapažena po egzotermiji) dešava kratko posle inicijacije homogenizera, kao što je prethodno prikazano u razmeri od 1.75 kg (SL.2).

Uticaj varijabli krostalizacije na veličinu i površinu čestica (multifaktorski skrining)

[0082] Cilj ove studije bio je karakterisanje uticaja temperature inicijacije homogenizera i brzine homogenizera na površinu i veličinu čestica kao i na vreme indukcije kristalizacije i

2

temperaturu početka egzotermije. U studiji su evaluirana dva faktora - temperatura inicijacije homogenizera i brzina homogenizera, oba faktora izučavana su na tri nivoa. U studiji je korišćen pun faktorski eksperimentalni dizajn sa centralnom tačkom koja je rezultovala sa deset (10) kristalizacija. Zadata temperatura glikola obloge bila je podešena kao funkcija temperature inicijacije homogenizera. Namera je bila da se održi temperaturni gradijent prenosa toplote (pri kristalizaciji) između 5-7 °C. Ova vrednost se definiše kao razlika između zadate temperature glikola obloge i temperature inicijacije homogenizera.

[0083] Tabela 2 sumira testove iz studije multifaktorskog skrininga upotrebljene za evaluaciju kombinovanog efekta temperature inicijacije homogenizera ("Homogenizer ON") i brzine homogenizera na površinu i veličinu čestica procesnih kristala. Zadata temperatura glikola obloge bila je varirana da se održi gradijent u rasponu od 5-7 °C sa ciljem minimiziranja temperature pothlađivanja delta.

[0084] SL. 4 i SL. 5 predstavljaju grafikone površine u odnosu na temperaturu početka egzotermije i veličine čestica prema površini. Grafikoni prikazuju da jak odnos zapažen između ovih atributa u razmeri od 1.75 kg, ostaje prisutan i u razmeri od 4 kg.

Uticaj varijabli kristalizacije na veličinu i površinu čestica (multifaktorska DOE)

[0085] Cilj ove studije bio je karakterisanje uticaja temperature inicijacije homogenizera i brzine homogenizera na površinu i veličinu čestica kao i na vreme indukcije kristalizacije i temperaturu početka egzotermije. Ova studija bila je ekvivalentna studiji Uticaj varijabli kristalizacije na veličinu i površinu čestica (multifaktorski skrining), gore, ali je izvršena sa razlikom u nizu procesnih stupnjeva. U ovoj studiji evaluirana su dva faktora - temperatura inicijacije homogenizera i brzina homogenizera, oba na tri nivoa. U studiji je korišćen pun faktorski eksperimentalni dizajn koji je rezultovao sa devet (9) kristalizacija. Zadata temperatura glikola obloge bila je podešena kao funkcija temperature inicijacije homogenizera. Namera je bila da se održi temperaturni gradijent prenosa toplote (pri kristalizaciji) od 6 °C. Ova vrednost se definiše kao razlika između zadate temperature glikola obloge i temperature inicijacije homogenizera

[0086] Tabela 3 sumira testove iz multifaktorske DOE (design of experiments, dizajn eksperimenata) studije upotrebljene za evaluaciju kombinovanog efekta temperature inicijacije homogenizera ("Homogenizer ON") i brzine homogenizera na površinu kristala i veličinu čestica. Zadata temperatura glikola obloge bila je varirana tako da se održi gradijent na specifikovanih 6 °C sa ciljem minimizovanja temperature pothlađivanja delta. Studija je pokazala da su uticaji "Homogenizer ON" temperature i uticaj brzine homogenizera kao parametara, bili statistički značajni.

2

Uticaj varijabli kristalizacije na veličinu i površinu čestica (multifaktorski pojačani DOE)

[0087] Cilj ove studije bio je karakterisanje uticaja temperature inicijacije homogenizera, brzine homogenizera i temperaturnog gradijenta prenosa toplote (pri kristalizaciji) na površinu i veličinu čestica kao i na vreme indukcije kristalizacije i temperaturu početka egzotermije. Inkorporisanjem temperaturnog gradijenta prenosa toplote kao dodatnog parametra, ova studija pojačava navedenu multifaktorsku DOE studiju. U ovoj studiji evaluirana su tri faktora - temperatura inicijacije homogenizera, brzina homogenizera, i temperaturni gradijent prenosa toplote, svaki na tri nivoa. U studiji je korišćen centralni kompozitni eksperimentalni dizajn sa replikatima centralne tačke, koji je rezultovao sa sedamnaest (17) kristalizacija. Postavljena temperatura glikola obloge bila je podešena kao funkcija temperature inicijacije homogenizera sa ciljem postavljanja temperaturnog gradijenta prenosa toplote (pri kristalizaciji). Ova vrednost se definiše kao razlika između postavljene temperature glikola obloge i temperature inicijacije homogenizera

[0088] Tabela 4 sumira testove iz pojačane multifaktorske DOE studije upotrebljene za evaluaciju kombinovanog efekta temperature inicijacije homogenizera ("Homogenizer ON"), brzine homogenizera i temperaturnog gradijenta prenosa toplote na procesnu površinu kristala, veličinu čestica i temperaturu početka egzotermije. Ovaj DOE pojačava prethodni eksperimentalni dizajn naveden gore, uključivanjem temperaturnog gradijenta prenosa toplote kao faktora.

[0089] Opet, postavljena temperatura glikola obloge bila je varirana tako da održi gradijent na specifikovanim vrednostima od 4, 6, i 8 °C.

[0090] SL. 6, 7, 8, 9, i 10 prikazuju nekoliko modela konstruisanih na osnovu rezultata. Tabela 5 sumira nalaze iz ovih modela. Svi modeli su bili statistički značajni na osnovu ANOVA (p-vrednosti < 0.05) i nisu pokazivali nedostatak podešavanja ("lack of fit").

[0091] SL. 11 pokazuje odnos između površine i temperature početka egzotermije. Linearna regresiona analiza pokazala je statističku značajnost po ANOVA (p-vrednosti < 0.05). Odličan odnos površine prema temperaturi početka egzotermije bio je pogodan jer je obezbedio procesno merenje napredovanja kristalizacije ili performanse. Pogodno, u slučaju da temperatura početka egzotermije bude izvan predviđenog ili ciljnog raspona tokom kristalizacije, ciklus može da se prekine, materijal se ponovo greje, i kristalizacija se ponavlja.

2

�

Tabela 5. Zbirni prikaz multifaktorskih pojačanih DOE modela

Karakterizacija operativne zone postupka (multifaktorski DOE)

[0092] Cilj ove studije bio je karakterisanje uticaja stope hlađenja rastvora (kao funkcije temperature glikola obloge), brzine homogenizovanja, i tipa kristalizacije (spontana odnosno indukovana) na vreme indukcije kristalizacije i temperaturu početka egzotermije. U studiji je korišćen eksperimentalni dizajn (centralni kompozitni dizajn) koji se sastoji od 10 ciklusa, koji inkorporišu dva faktora na tri nivoa: temperatura obloge posude (3 °C, 16.5 °C, 30 °C); i brzina homogenizera (0%, 37.5%, 75%).

[0093] Tabela 6 sumira testove iz multifakotrskog DOE (centralni kompozitni dizajn) koji se sastoji od 10 ciklusa, koji inkorporišu dva faktora na tri nivoa: temperatura obloge posude (3 °C, 16.5 °C, 30 °C); i brzina homogenizera (0%, 37.5%, 75%). Svaki ciklus u kojem se koristi brzina homogenizera od 0% (bez homogenizovanja) hladi se do spontane kristalizacije. U ciklusima u kojima se korista brzine homogenizera od 37.5% i 75%, homogenizer se pokreće kada procesna temperatura opadne na 53.6 °C. (Ova temperatura predstavlja limit rastvorljivosti procesnog rastvora ispod koje rastvor ulazi u metastabilno stanje.) Tada se nastavlja sa hlađenjem rastvora uz homogenizovanje do kristalizacije. SL. 12 prikazuje nekoliko profila hlađenja za cikluse u kojima se ne koristi homogenizovanje.

[0094] Temperatura početka egzotermije (Tmin) beleži se za svaki ciklus i izračunava se stopa hlađenja. Hlađenje postupka odvija se po profilu eksponencijalnog pada. Zbog toga, eksponencijalni parametar primarnog hlađenja (tj., stopa hlađenja) izračunava se unošenjem procesne temperature u funkciji vremena, uz korišćenje sledećeg postupka transformacije podataka:

2

gde:

x [=] Vreme (Min.)

T [=] Temperatura (°C)

To = 58°C

Ta = 20°C

[0095] Linearno-regresiono podešavanje podataka rezultuje nagibom-m (1/°C) i presekom-b, gde nagib predstavlja eksponencijalni parametar primarnog hlađenja. SL. 13 prikazuje grafikone transformisanih temperaturnih podataka za odgovarajuće profile hlađenja sa SL.12.

Tabela 6. Rezultati za o erativnu zonu ostu ka

[0096] SL. 14 prikazuje grafikon temperature početka egzotermije (Tmin) prema izračunatoj vrednosti eksponencijalnog parametra primarnog hlađenja (tj., stope hlađenja). Sledeći izrazi opisuju ključne osobine grafikona:

Limit rastvorljivosti: Temperatura na kojoj procesni rastvor postaje zasićen. Ispod ove temperature, rastvor je superzasićen. Superzasićeni rastvor je kinetički perzistentan jer se menja relativno sporo, još uvek ne dostižući termodinamičku ravnotežu, što rezultuje kristalizacijom.

Donja operativna granica: Najniža procesna temperatura koju sistem može dostići pri specifikovanoj stopi hlađenja pre spontane kristalizacije (tj., kristalizacije u odsustvu homogenizovanja).

2

Gornja operativna granica: Najviša procesna temperatura koju sistem može dostići pri specifikovanoj stopi hlađenja pre forsirane kristalizacije (tj., kristalizacije do koje dolazi u prisustvu homogenizovanja). U tom slučaju, homogenizovanje se inicira odmah posle hlađenja rastvora na limitu rastvorljivosti (53.6 °C), čime se daje maksimalno vreme homogenizovanja unutar metastabilne zone.

Operativna zona: Temperaturni raspon na raspolaganju sistemu za specifikovanu stopu hlađenja u kojem kristalizacija superzasićenog rastvora može da se indukuje homogenizovanje na ciljnoj temperaturi. Operativna zona obezbeđuje smernice za izbor optimalnih kombinacija ciljne stope hlađenja i temperature početka egzotermije (Tmin), koje rezultuju robusnom obradom do ciljnih površina.

Dodatni primeri sinteze

Razmera od 200 grama

[0097] Aripiprazol lauroksil se rekristalizuje korišćenjem sledeće procedure.246.4 g izopropil acetata greje se u jednolitarskoj Erlenmajerovoj boci do 70-75 °C.383.0 g heptana greje se u jednolitarskoj Erlenmajerovoj boci do 45-50 °C. Vrući izopropil acetat doda se u dvolitarsku Erlenmajerovu bocu koja sadrži 200 g aripiprazol lauroksila. Smeša se greje uz mešanje kružnim pokretima dok se sva bela čvrsta supstanca ne rastvori i ne dobije bistar rastvor na 65-70 °C. U bistri rastvor doda se vrući heptan u tri porcije uz blago grejanje i mešanje kružnim pokretima da bi se izbeglo precipitiranje.

[0098] Boca koja sadrži bistar rastvor stavi se u 12-inčni lonac sa sitom ili ekvivalentno tome. Sonda homogenizera stavi se u rastvor i okrene na # 3 (podešavanje na mašini 13.5 l/min). Led se doda do punog kapaciteta lonca. Homogenizer se zaustavi kada rastvor počne da se kristalizuje. Boca se drži na ledu dok temperatura ne bude 15-20 °C. Boca se skloni iz ledenog kupatila.

[0099] Postavka za filtriranje se sklapa korišćenjem dvolitarske boce za filtriranje, Buchnerovog levka sa gumenim konektorom, i filter-papira. Filter-papir se nakvasi heptanom (∼ 5 ml). Rekristalizovana bela čvrsta supstanca se filtrira i ispere heptanom (∼ 60 ml).

[0100] Filtrirani materijal se raširi po posudi. Materijal se suši u vakuumskoj pećnici na sobnoj temperaturi, 18-24 h, uz pročišćavanje azotom. Osušeni materijal se prenese na 250 μm sito. Situ se doda 5 PTFE prstenova za sito, na sito se stavi poklopac sa o-prstenom, i obavi se prosejavanje korišćenjem Analysette 3 PRO na zadatoj amplitudnoj tački od 2.7.

2

[0101] Po ovoj proceduri naprave se četiri serije i kombinuju jedna sa drugom da bi se pripremila suspenzija aripiprazol lauroksila. Tabela 7 prikazuje zbirnu statistiku distribucije veličine čestica za svaku seriju kao i kombinovanu (težinski uprosečenu) finalnu seriju. SL.

15 prikazuje distribucije veličine čestica za svaku seriju kao i kombinovanu (težinski uprosečenu) finalnu seriju.

Tabela 7: Zbirna statistika za disribuciju veličine čestica (posle sušenja i prosejavanja)

Modifikovana razmera od 200 grama

[0102] Korišćenjem menzure, 280 ml izopropil acetata se odmeri i prenese u dvolitarsku Erlenmajerovu bocu. Korišćenjem menzure, 560 ml n-heptana odmeri se i pomeša sa izmerenim izopropil acetatom. 200 g aripiprazol lauroksila se odmeri u dvolitarsku Erlenmajerovu bocu. Smeša rastvarača se greje na 70 °C i zatim doda u bocu koja sadrži aripiprazol lauroksil. Suspenzija se ponovo zagreje na 65 °C da se dobije bistar rastvor.

[0103] Rastvor se zatim sipa u jednolitarsku staklenu posudu sa oblogom sa prvim recirkulatorom kojim recirkuliše voda i vertikalnom sondom za mešanje sa visokim smicanjem. Sonda se odmah pokrene postavljanjem na #3 (mašinsko podešavanje 13.5 1/min). Čim unutrašnja temperatura dođe na 2 °C iznad ciljne temperature zastoja, recirkulišuća voda se prebaci u drugi recirkulator sa ciljem zaustavljanja hlađenja. Čim temperatura počne da raste vreme se zabeleži i recirkulišuća voda se prebaci nazad u prvi recirkulator. Sonda se zatim zaustavi 90 sekundi posle početka porasta temperature, posle čega se zamenjuje vertikalnom mešalicom. Suspenzija se ostavi da se ohladi na 18 °C.

[0104] Kada suspenzija dostigne 18 °C, filtrira se korišćenjem Buchnerovog levka sa Whatmanovim filter-papirom 4. Čvrsta supstanca se zatim ispere korišćenjem približno 100 ml n-heptana. Čvrsta supstanca se raširi po posudi za kristalizaciju i ostavi da se suši u vakuumskoj pećnici na sobnoj temperaturi, kućni vakuum, i uz pročišćavanje azotom, u trajanju od približno 18 sati.

Tabela 8: Razlike između postupka u razmeri od 200 g i modifikovanog postupka u razmeri od 200 g

[0105] Modifikovani 200-gramski postupak korišćen je uspešno u četiri kampanje rekristalizacije serija (svaka se sastojala od 5 serija rekristalizacije). Distribucija veličine čestica slična onoj iz (nemodifikovanog) 200-gramskog postupka dobijena je reproducibilno, kao što se vidi na SL. 16. Zbirna statistika navedena je u Tabeli 9. Poređenje statistike distribucije veličine čestica rekristalizovanog aripiprazol lauroksila iz modifikovanog postupka i one iz nemodifikovanog postupka pokazuje uže rasipanje Dv[10], Dv[50], i Dv[90], jasno ukazujući na poboljšanje robusnosti i reproducibilnosti postupka.

Tabela 9: Zbirna statistika distribucije veličine čestica za četiri kampanje za serije

1

Skala od 1.75 kg

[0106] Aripiprazol lauroksil se rekristalizuje korišćenjem sledeće procedure. 2156.0 g izopropil acetata doda se u posudu za rekristalizaciju koja sadrži 1750.0 g aripiprazol lauroksila. Smeša se greje uz agitiranje do 55-65 °C. Kada se lek vidljivo rastvori u rastvoru, u posudu za rekristalizaciju se doda 3351.0 g heptana zagrejanog do 55-65 °C. Dobijena smeša se greje do 60-65 °C, što je tačka na kojoj se hladni glikol uvede u oblogu posude za rekristalizaciju da bi se smeša ohladila. Kada temperatura smeše izopropil acetata, heptana, i aripiprazol lauroksila dostigne 34 °C, inicira se homogenizovanje. Temperatura se kontinuirano prati u pogledu početka egzotermije (početak precipitacije ili kristalizacije) i maksimuma egzotermije. Kada temperatura smeše dostigne vrednost Tmin posle egzotermije (Tmin2), homogenizovanje se zaustavi. Još hladnog glikola se uvede u oblogu posude da bi se smeša ohladila na 18 °C, što je tačka na kojoj se smeša održava 5 minuta.

[0107] Zatim se u oblogu posude uvede vrući glikol da bi se smeša ponovo grejala ka 60-65 °C, što je tačka na kojoj se hladni glikol ponovo uvodi u oblogu posude za rekristalizaciju da bi se smeša ohladila. Kada temperatura smeše izopropil acetata, heptana, i aripiprazol

2

lauroksila dostigne 34 °C, inicira se homogenizovanje. Temperatura se kontinuirano prati u pogledu početka egzotermije i maksimuma egzotermije. Kada temperatura smeše dostigne vrednost Tmin posle egzotermije (Tmin2), homogenizovanje se zaustavi. Još hladnog glikola se uvede u oblogu posude da bi se smeša ohladila na 18 °C. Rekristalizovani aripiprazol lauroksil se filtrira pod vakuumom, u slepo završenom filter-sušaču i ispira korišćenjem 2187.0 g heptana na ambijentalnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se suši pod vakuumom (80 torr) 40 sati u istoj posudi, i sakuplja.

Skala od 4 kg

[0108] Aripiprazol lauroksil se rekristalizuje korišćenjem sledeće procedure. 4940.0 g izopropil acetata doda se u posudu za rekristalizaciju koja sadrži 4000.0 g aripiprazol lauroksila i meša uz agitiranje. Kada se lek vidljivo rastvori u rastvoru (≥ 55 °C), u posudu za rekristalizaciju se doda 7670.0 g heptana zagrejanog do 55-65 °C. Dobijena smeša se zagreje na ≥ 60 °C, i zatim tako drži 5 minuta. U oblogu posude za rekristalizaciju se tada uvede hladni glikol (28 °C) da bi se smeša ohladila, a kada temperatura smeše izopropil acetata, heptana, i aripiprazol lauroksila dostigne 33.8 °C, homogenizovanje se inicira. Temperatura se kontinuirano prati u pogledu početka egzotermije (početak precipitacije ili kristalizacije) i maksimuma egzotermije. (Ako je Tmin manja od 33 °C, onda se izvodi drugi ciklus rekristalizacije.) Kada temperatura smeše dostigne vrednost Tmin posle egzotermije (Tmin2), homogenizovanje se zaustavlja. Još hladnog glikola se uvede u oblogu posude da bi se smeša ohladila na 18 °C.

[0109] Zatim, vrući glikol se uvede u oblogu posude da bi se smeša ponovo grejala ka 60-65 °C, što je tačka na kojoj se hladni glikol ponovo uvodi u oblogu posude za rekristalizaciju da bi se smeša ohladila. Kada temperatura smeše izopropil acetata, heptana, i aripiprazol lauroksila dostigne 33.8 °C, inicira se homogenizovanje. Temperatura se kontinuirano prati u pogledu početka egzotermije i maksimuma egzotermije. Kada temperatura smeše dostigne vrednost Tmin posle egzotermije (Tmin2), homogenizovanje se zaustavi. Još hladnog glikola se uvede u oblogu posude da bi se smeša ohladila na 18 °C. Rekristalizovani aripiprazol lauroksil se filtrira pod vakuumom u slepo završenom filter-sušaču i ispira korišćenjem 9 kg heptana na ambijentalnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se filtrira pod vakuumom (20 torr) tokom 20 sati u istoj posudi, i sakuplja.

Primeri u kojima se sonifikacija koristi umesto homogenizovanja

[0110] Aripiprazol lauroksil (10 g) se rastvori u vrućem izobutil acetatu (14 mL). U vrući rastvor se doda N-heptan (28 mL) i smeša se greje dok se sav čvrsti materijal ne rastvori. Vrući rastvor se stavi u ultrazvučnu kadu i sonifikuje 2 minuta. U ultrazvučnu kadu se doda led da bi se smeša ohladila. Formiraju se beli kristali. Kristali se isfiltriraju korišćenjem Buchnerovog levka i isperu hladnim n-heptanom (10 mL). Bela čvrsta supstanca se zatim suši pod vakuumom na sobnoj temperaturi preko noći, posle čega se dobija 9.6 g rekristalizovanog aripiprazol lauroksila (prinos 96%).

Uticaj distribucije veličine čestica (PSD), površine i prenosnika na profile oslobađanja aripiprazol lauroksila in vivo

[0111] Da bi se ispitao efekat prenosnika za injekciju na izloženost aripiprazola u plazmi, izvedena je studija na pacovima, sa jednom IM (intramuskularnom) dozom. Dozna količina u ovoj studiji bila je 29 mg rekristalizovanog aripiprazol lauroksil proleka, što je ekvivalentno 20 mg aripiprazolske baze. Pripremljene su sledeće dve formulacije i date su intramuskularno mužjacima pacova:

(1) rekristalizovana lekovita supstanca aripiprazol lauroksila suspendovana u fosfatom puferisanom slanom rastvoru kao prenosniku za injekciju sa natrijum karboksimetilcelulozom (NaCMC) (2 tež. %) i polisorbatom 20 (0.2 tež. %); i

(2) rekristalizovana lekovita supstanca aripiprazol lauroksila suspendovana u fosfatom puferisanom slanom rastvoru kao prenosniku za injekciju uz korišćenje sorbitan monolaurata (SML) (0.5 tež. %) i polisorbata 20 (0.2 tež. %).

[0112] SL. 17 prikazuje farmakokinetičke profile aripiprazola dobijene posle intramuskularnog davanja, mužjacima pacova, jedne doze rekristalizovanog aripiprazol lauroksila (ekvivalentno sa 20 mg aripiprazola) suspendovanog u NaCMC ili SML prenosniku, da bi se procenio efekat injekcionog prenosnika na in vivo profil. Testirane su dve partije rekristalizovane lekovite supstance aripiprazol lauroksila. Farmakokinetička analiza pokazala je da suspenzije pripremljene od iste partije lekovite supstance daju suštinski preklapajuće in vivo pK profile aripiprazola, nezavisno od injekcionog prenosnika. pK parametri, sumirani u Tabeli 10, ukazuju na to da injekcioni prenosnik ne utiče bitno na Cmax, Tmax, ili AUC0-Tlast.

4

Tabela 10: pK parametri posle jedne IM primene rekristalizovanog aripiprazol lauroksila kod mužjaka pacova

[0113] Uticaj distribucije veličine čestica (PSD) i površine na pK aripiprazola dodatno je ispitivan korišćenjem četiri partije rekristalizovanog aripiprazol lauroksila na modelu IM pK kod pacova u istoj dozi od 29 mg aripiprazol lauroksila koja je ekvivalentna sa 20 mg aripiprazola. Merenja PSD i površine čestica za četiri partije prikazana su u Tabeli 11, i PSD profili su ilustrovani na SL.18.

Tabela 11: Merenja PSD i površine čestica partija rinfuzne rekristalizovane lekovite supstance aripiprazol lauroksila

[0114] Da bi se ispitali uticaji PSD i površine čestica na pK aripiprazola, okarakterisane partije rekristalizovanog aripiprazol lauroksila navedene u Tabeli 11 suspendovane su u SML prenosniku i date IM mužjacima pacova. pK profili su uneti u grafikon na SL. 19, i pK parametri su prikazani u Tabeli 12. Ovi podaci pokazuju da materijal sa manjom PSD i većom površinom (tj., partija X3) rezultuje bržim stopama oslobađanja (SL. 19, prva gornja kriva). (Stopa oslobađanja se izražava kao izloženost aripiprazola u plazmi (zavisi od stope rastvaranja rekristalizovanog aripiprazol lauroksila i stope konverzije aripiprazol lauroksila u aripiprazol posredovane esterazom). Materijal sa većom PSD i manjom površinom (tj., partija X2) rezultovaće sporijom stopom oslobađanja (SL. 19, donja kriva). Što je važno, ispitivanje izračunate AUCinfukazuje da je sistemsko izlaganje bilo slično za sve grupe u ovom eksperimentu.

Tabela 12: pK parametri aripiprazola posle jedne IM primene rekristalizovanog aripiprazol lauroksila suspendovanog u SML injekcionom prenosniku, kod mužjaka pacova

[0115] Iz ovih eksperimenata se zaključuje da merenja PSD i površine predstavljaju važne aspekte karakterizacije fizičkih svojstava kristala leka aripiprazol lauroksila. Konzistentno sa mehanizmom oslobađanja kojim dominira rastvaranje kristala, podaci dobijeni iz ovih pK studija ističu hijerarhiju u pogledu površine i pK profila. Ova uređenost je konzistentna sa karakterom nerastvorljivih kristala proleka, naime, da su distribucija veličine čestica i površina aripiprazol lauroksila ključni atributi koji utiču na učinak in vivo.

[0116] U zaključku, kao što je pokazano u navedenim studijama pK, osobinama rekristalizovanog aripiprazol lauroksila kao proizvoda leka dominiraju fizičke osobine kristala proizvoda. Rastvaranje aripiprazol lauroksila posle injekcije ograničeno je sporim rastvaranjem kristala leka, i funkcija je količine izložene površine materijala aripiprazol lauroksila. Distribucija veličine čestica i površina aripiprazol lauroksila bile su ključni atributi koji su uticali na učinak in vivo.

Rekristalizacija u dva prolaza

[0117] Postupak rekristalizacije u dva prolaza razvijen je da bi se dodatno poboljšala reproducibilnost i kontrola veličine čestica.

[0118] Kao što je ranije opisano, kristalizacija aripiprazol lauroksila dešava se posle hlađenja smeše leka, prvog rastvarača (kao što je izopropil acetat), i drugog rastvarača (kao što je nheptan) u uslovima superzasićenosti. Kontrola temperature rastvora do ciljne specifične temperature početka (egzotermija "Tminimum" ili "Tmin") za kristalizaciju važna je da bi se kontrolisala finalna distribucija veličine čestica i površina kristala aripiprazol lauroksila. Nukleacija i kristalizacija mogu se indukovati iniciranjem mešanja sa visokim smicanjem kada superzasićena smeša dostigne ciljnu temperaturu. Postupak rekristalizacije predmetnog pronalaska reproducibilno proizvodi kristale aripiprazol lauroksila sa željenom parametrima distribucije veličine čestica i površine.

[0119] Posle navedenih studija koje su uključivale jedan prolaz rekristalizacije ili pojedinačni prolaz rekristalizacije, izvedene su dodatne studije sa ultračistom opremom.

[0120] U sterilnoj farmaceutskoj proizvodnji, obrada se izvodi u ultračistoj opremi da bi se osigurao kvalitet i smanjila kontaminacija. Oprema je očišćena i sterilisana parom na licu mesta pre upotrebe. Kontroliše se da površinska obrada bude veoma glatka da bi se olakšalo čišćenje. Posle čišćenja i tokom upotrebe, oprema mora da se drži potpuno izolovana od okruženja da bi se sprečila kontaminacija. Prvi prolaz rekristalizacije ne mora uvek da se ponaša predvidljivo koliko se to želi. Na primer, varijacija vremena početka kristalizacije ili temperature kristalizacije može biti neprihvatljivo velika, što rezultuje rekristalizovanim česticama koje imaju suboptimalne parametre distribucije veličine čestica i površine čestica. Pored toga, pošto se postupak izvodi u potpuno zatvorenoj opremi, konvencionalan način dodavanja čvrstih kristala za olakšavanje kristalizacije može biti u velikoj meri nepraktičan.

[0121] Prema tome, razvijen je postupak za dodatno olakšavanje reproducibilne rekristalizacije aripiprazol lauroksila. Kristali aripiprazol lauroksila se prvo formiraju hlađenjem i precipitacijom u uslovima superzasićenosti sa ili bez homogenizovanja. Rastvor se zatim ponovo zagreje i kristali se ponovo rastvore. Kada se rastvor ponovo ohladi, kristali se precipitiraju na pouzdan način, uz pomoć mešanja sa visokim smicanjem kada se dostigne ciljna temperatura, u priličnoj meri kao u postupku kristalizacije u jednom prolazu opisanom ranije.

[0122] U ponovljenim eksperimentima, prvi prolaz rekristalizacije rezultuje velikom varijacijom u vremenu od iniciranja homogenizera do formiranja kristala. Vreme do kristalizacije u rasponu je od 1 minuta do preko 37 minuta. Zapažena je veća varijacija u Tmin kristalizacije. Rezultati prvog prolaza rekristalizacije prikazani su u Tabeli 13.

TABELA 13

[0123] Posle zasejavanja, naredni drugi prolaz rekristalizacije dešava se brzo i reproducibilno oko 1 minuta ili manje posle početka homogenizovanja. Postiže se znatno manja varijacija Tmin. Rezultati drugog prolaza rekristalizacije prikazani su u Tabeli 14.

TABELA 14

[0124] Iako je ovaj pronalazak posebno prikazan i opisan uz pozivanje na svoje poželjne primere izvođenja, stručnjak u oblasti će razumeti u svetlu predmetne objave da se različite promene forme i detalja mogu napraviti bez odstupanja od obima pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Postupak za pravljenje jedinjenja Formule (I) u kristalnoj formi

   naznačen time, što postupak uključuje korake: (a) dobijanja rastvora leka kombinovanjem jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili solvata sa prvim rastvaračem; (b) opcionog kombinovanja rastvora leka sa drugim rastvaračem da se formira smeša; (c) hlađenja smeše; i (d) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 0-5 °C iznad ciljne temperature, pri čemu ciljna temperatura iznosi 31 °C do 38 °C, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) koje imaju površinu od oko 0.50 m<2>/g do oko 3.3 m<2>/g; pri čemu, kada je korak (b) odsutan, korak (c) uključuje hlađenje rastvora leka iz koraka (a), i korak (d) uključuje homogenizovanje rastvora leka da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja.
2. 2. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što uključuje još i korake: (e) zaustavljanja homogenizovanja, i ponovno rastvaranje kristalizovanih čestica jedinjenja Formule (I) grejanjem smeše; (f) hlađenja smeše; i (g) kada temperatura smeše bude u rasponu od oko 0-5 °C iznad ciljne temperature, pri čemu ciljna temperatura iznosi 31 °C do 38 °C, homogenizovanja smeše da se formiraju kristalizovane čestice jedinjenja Formule (I) koje imaju površinu od oko 0.50 m<2>/g do oko 3.3 m<2>/g.
3. 3. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, naznačen time, što kristalizovane čestice imaju površinu od 0.80 do oko 1.1 m<2>/g.
4. 4. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, naznačen time, što kristalizovane čestice imaju površinu od 1.00 m<2>/g.
5. 5. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, naznačen time, što Dv[50] kristalizovanih čestica iznosi 10 do 30 mikrona, opciono pri čemu Dv[50] kristalizovanih čestica iznosi 10 do 20 mikrona.
6. 6. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je prvi rastvarač izopropil acetat ili smeša izopropil acetata i n-heptana.
7. 7. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je drugi rastvarač n-heptan.
8. 8. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je u koraku (b), temperatura smeše u rasponu od 55 °C do 65 °C.
9. 9. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je u koraku (d), ciljna temperatura u rasponu od 31 °C do 35 °C.
10. 10. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je u koraku (d), ciljna temperatura 34 °C.
11. 11. Postupak iz patentnog zahteva 10, naznačen time, što u koraku (d), homogenizovanje počinje kada temperatura smeše bude 0-5 °C iznad ciljne temperature.
12. 12. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što se jedan ili više od koraka (a) do (c) izvodi u uslovima agitiranja.
13. 13. Postupak iz patentnog zahteva 2, naznačen time, što se jedan ili više od koraka (a), (b), (c), (d), (e), (f), i (g) izvodi u uslovima agitiranja.
14. 14. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, naznačen time, što uključuje još i korak filtriranja kristalizovanih čestica, opciono uključuje još i korak ispiranja kristalizovanih čestica, opciono uključuje još i korak sušenja kristalizovanih čestica.
15. 15. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što u koraku (d), homogenizovanje počinje kada temperatura smeše bude u rasponu od 31 °C do 38 °C. 4