RS60764B1 - Derivati 5-[2-(piridin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]-2,3-dihidro-1h-izoindol-1-ona i njihova upotreba kao dvojnih inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze delta i gama - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST

[0001] Tehnička oblast se odnosi na određena nova hemijska jedinjenja (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) koja inhibiraju aktivnost fosfatidilinozitol 3-kinaze delta (PI3Kδ) i fosfatidilinozitol 3-kinaze gama (PI3Kγ), na njihovu korisnost u lečenju i/ili prevenciji kliničkih stanja, uključujući respiratorne bolesti, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), na njihovu upotrebu u terapiji, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i procese za pripremu takvih jedinjenja.

POZADINA

[0002] Familija fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) predstavlja centralne signalne elemente u širokom spektru ćelijskih funkcija, uključujući rast, proliferaciju, migraciju i preživljavanje. PI3K deluju putem fosforilacije 3-hidroksilne pozicije na prstenu inozitola fosfoinozitidnih lipida, i mogu da se podele u tri klase na osnovu strukture domena, vrste lipidnog supstrata na koji deluju, i režima reguliacije [Biochim Biophys Acta, 1436 (1998), 127 - 150]. PI3K katalitičke podjedinice klase I se mogu dalje podeliti na klasu 1A (izooblici α, β, δ) i klasu 1B (γ izooblik) na osnovu njihove katalitičke podjedinice. PI3K klase IA grade heterodimere sa regulatornom podjedinicom (p85α/p55α/p50α/p85β ili p55γ). Dok su α i β izooblici PI3K sveprisutno eksprimirani, PI3Kδ je u velikoj meri ograničen na mijeloidne i limfoidne ćelije, i može da se nalazi nishodno od receptora tirozinskih kinaza, receptora T i B ćelija, zvonastih receptora i kostimulatornih molekula [Okkenhaug, Ann Rev Immunol, 31 (2013), 675-704]. Ekspresija PI3Kγ je takođe uglavnom ograničena na imunske ćelije (neutrofile, eozinofile, makrofage, dendritske ćelije, T ćelije i mastocite), kao i na male nivoe u endotelu, ćelijama glatkih mišića disajnih puteva i srca [Curr Opin Cell Biol, 17 (2005), 141-149]. PI3Kγ se aktivira putem G-protein spregnutih receptora (GPCR) preko povezivanja sa p101 ili p84/p87 adaptorima, koji potenciraju aktivaciju putem βγ-podjedinica hetero trimernih GTP-vezujućih proteina [Curr Biol, 15 (2005), 566-570]. PI3K klase 1 konvertuju fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2) da gradi PtdIns(3,4,5)P3 in vivo [Biochim Biophys Acta, 1179 (1993), 27-75 i Science, 296 (2002), 1655-1657]. PtdIns(3,4,5)P3 stvoren na membrani plazme služi kao mesto pristajanja za plekstrinski homologni (PH) domen koji sadrži proteine kao što je protein kinaza B (PKB/Akt) koji zatim može da utiče na širok raspon proteina i tako utiče na brojne različite ćelijske odgovore [Cell, 129 (2007), 1261-1274]. Sojevi nokin miševa sa neaktivnom formom PI3Kδ kinaze i PI3Kγ nokaut miševa su vijabilni i plodni, i proučavani su na raznovrsnim pretkliničkim modelima – čime je identifikovano da δ izooblik ima više uloga u adaptivnom imunitetu, i da je γ izooblik biohemijski kompas za migrirajuće ćelije, naročito ćelije urođenog imunskog sistema [Science, 287 (2000), 1049-1052 i Science, 297 (2002), 1031-1034]. Adaptivni imunski sistem se oslanja na prezentaciju antigena od strane profesionalnih prezentujućih ćelija (makrofaga, dendritskih ćelija (DC) i B ćelija) na T limfocitima u limfnim čvorovima koji dreniraju mesto ulaza/otkrića antigena. PI3Kδ signalizacija je ključna za stimulisanje T limfocita, kako je pokazano na nokin životinjama sa neaktivnom formom kinaze koje pokazuju neispravnu signalizaciju u antigenskom kompleksu i kostimulatornim molekulima [EMBO J. 1999;18(5):1292-302]. Zanimljivo, ljudi sa aktivirajućim mutacijama PI3Kδ takođe su okarakterisani defektivnim imunitetom, što ukazuje na fini balans PI3Kδ signalizacije koji je potreban za efikasne funkcionalne odgovore [Clin Exp Immunol.2016;183(2):221-9]. Pokazalo se da je PI3Kγ ključan u razvoju DC specifičnom za pluća, kao i u efikasnom prenosu do limfinih čvorova [Immunity 2015, 43, 674-689 and EMBO J.2004, 23(17), 3505-15]. Nakon prezentovanja T ćeliji sa odgovarajućim afinitetom, dolazi do procesa klonske ekspanzije i diferencijacije u različite podtipove. CD4 T ćelijski podskupovi mogu uopšteno da se podele na Th1, Th2 i Th17 koji pomažu odgovorima B limfocita i regrutuju granulocite ili T reg ćelije koje prigušuju imunski odgovor. Mi smo, zajedno sa drugima, pokazali da je PI3Kδ ključan za proizvodnju citokina u podskupovima T ćelija – što je važna karakteristika sazrevanja podskupova [Blood. 2010, 115;2203-2213]. PI3Kγ ima manju ulogu u procesu diferencijacije T ćelija, ali se pokazalo da je potreban za optimalne odgovore [Eur J Immunol. 2013, 43, 3183-3196]. Iako γ izooblik navodno ima centralnu ulogu u migraciji limfocita do mesta inflamacije putem hemokinskih/GPCR stimulusa, takođe je prepoznato da PI3Kδ može da doprinese putem interakcije sa integrinima – ovo je podržano našim otkrićem efikasnije dvojne inhibicije kretanja CD4 T ćelija [J Leuk Biol. 2008, 84;814-823]. „Pomoć“ koju CD4 T ćelija pruža B ćelijama da generišu odgovor antitela poremećena je u odsustvu PI3Kδ, i u pogledu smanjene proizvodnje citokina i signalizacije putem kostimulatornog CD40, mada prividno u manjoj meri nego putem samog B ćelijskog receptora [J Immunol. 2010. 185;4042-4052]. Zanimljivo, smanjenje B ćelija marginalne zone kod glodara kojima nedostaje PI3Kδ može dovesti do nenormalne kontrole promene klasa i paradoksalno povećane proizvodnje IgE [J Immunol.2012, 188;3700-3708]. Disregulacija adaptivnog imunskog sistema može dovesti do hronične inflamacije ili autoimuniteta, u kom slučaju podskupovi T ćelija na neodgovarajući način reaguju na neškodljiv antigen koji je dobijen iz okruženja (npr. alergija na polen trave) ili je „svojstven“ (npr. reumatoidni artritis). Postoje dokazi da PI3Kγ pokreće kondicioniranje i preživljavanje takvih populacija, naročito u centralnom nervnom sistemu (CNS) kada se radi o inflamatornim poremećajima, kao što je multipla skleroza (MS) [PLoS One. 2012, 7(9)]. Međutim, pokazalo se da se PI3Kδ javlja u središtu aberantnih T/B limfocitnih odgovora [Biochem Biophys Acta. 2015. 1851;882-897]. Ćelije urođenog imunskog odgovora, uključujući neutrofile, eozinofile, makrofage i mastocite, obezbeđuju prvu liniju odbrane domaćina od invazivnih patogena, ali često njihova produžena/neprekidna aktivacija putem pogrešno regulisanih T ćelija predstavlja oznaku hronične inflamacije kod bolesti pluća, kao što su astma i HOBP. Rani odgovor na oštećenje/infekciju pružaju neutrofili, pri čemu ih proinflamatorni medijatori i hemotaktički faktori aktiviraju i privlače na mesto povrede, gde deluju tako što okružuju bakterije putem fagocitoze, a zatim koriste snažne serinske proteaze – neutrofilne elastaze – da ubiju patogen. Ipak, neutrofilne elastaze mogu takođe da izazovu probleme domaćinu putem razaranja proteina ekstracelularne matrice i koagulacije, komplementa i faktora imunoglobulina. Neutrofilna elastaza, koju uobičajeno kontroliše α1-antitripsin, izbegava regulaciju na mestima inflamacije kako bi indukovala dalje oštećenje i otpustila proinflamatorne citokine, kao što su IL-6 i IL-8. Priliv/aktivacija neutrofila se može videti kod brojnih bolesti, uključujući nasledni emfizem, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, respiratorni distres sindrom kod odraslih, ishemijsku-reperfuzionu povredu i reumatoidni artritis. Signalizacija PI3Kδ i γ izooblika je važna za stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika u neutrofilima [Blood. 2005. 106, 1432-1440]. Pri tome su in vitro i in vivo studije pokazale da je PI3Kγ ključan u navođenju neutrofila do mesta inflamacije i njihovoj degranulaciji i otpuštanju elastaze [Curr Top Microbiol Immunol. 2010, 346, 183-202]. Eozinofili takođe nastaju u kostnoj srži i cirkulišu sa niskim nivoima u krvi zdravih pojedinaca. Stimulisanje putem IL-5, potencijalno od aktiviranih T ćelija, urođenih limfoidnih ćelija (ILC2) ili drugih eozinofila, povećaće broj eozinofila u cirkulaciji [FASEB J.2006 Mar;20(3), 455-65 i Anderson i sar. Allergy. 2016 DOI: 10.1111/all.12861]. Naši podaci dobijeni od stimulisanih mononuklearnih ćelija periferne krvi ili obogaćenih ILC populacija ukazuju na ulogu PI3Kδ u otpuštanju IL-5 kod obe populacije. Kod bolesti kao što je alergijska inflamacija ili eozinofilna granulomatoza sa poliangiitisom (EGPA), eozinofili napuštaju cirkulaciju i migriraju u tkiva, često kao odgovor na ligand GPCR hemokina eotaksin. Dokazi iz istraživanja zasnovanog na životinjskim modelima ukazuju na to da je nedostatak PI3Kγ oslabio migraciju eozonofila in vitro i in vivo [Immunology.2009, 126(3), 413-22], dok su dalji potkrepljujući podaci pokazali zaštitni fenotip nokaut miševa na OVA/alum modelu astme [J Leukoc Biol, 77 (2005), 800-810]. Humani in vitro podaci takođe pokazuju ulogu PI3Kγ u hemotaksi, adheziji i otpuštanju eozinofilnog neurotoksina (EDN) kao odgovor na stimulaciju eotaksina [Pulm Pharmacol Ther.

2014 Apr;27(2), 164-9].

[0003] Makrofagi se mogu naći u tkivima širom tela, i čine jednu od prvih linija odbrane od povrede i patogena, i u porastu su kod bolesti kao što je HOBP. Pošto adhezija i migracija monocita zavisna od β1- i β2-integrina zahtevaju PI3Kδ, njegova inhibicija treba da oslabi povećanu infiltraciju monocita uočenu kod HOBP [Microcirculation. 2006. 13:6, 439-456]. Ekspresija i signalizacija PI3Kδ je povećana u plućima pacijenata sa HOBP. Selektivna inhibicija PI3Kδ obnovila je glukokortikoidnu responzivnost ex vivo [J Allergy Clin Immunol.

2010;125(5), 1146-53]. Rani eksperimenti na PI3Kγ nokaut miševima pokazali su da makrofagi dobijeni od mutantnih životinja nisu uspeli da proizvedu PtdIns(3,4,5)P3 kao odgovor na stimulaciju različitim hemotaktičkim supstancama, i da je naknadno kretanje inhibirano [Science. 2000, 287(5455), 1040-6]. Makrofagi mogu dalje da se podele u proinflamatorne (M1) i „alternativno aktivirane“ antiinflamatorne (M2) makrofage, koji često imaju uzastopne uloge u inflamaciji, odnosno obnavljanju/remodelovanju. Hemokini su značajni posrednici u hemotaksi u oba podskupa, pa ipak se obrazac ekspresije GPCR koja kontroliše kretanje ćelija razlikuje. Hemokini CCL19 ili CCL21 indukovali su aktivaciju MEK1-ERK1/2 i PI3K-AKT kaskada u M1, ali ne u M2 makrofagima, mada je inhibicija pan PI3K putem vortmanina mogla da blokira migraciju, verovatno usled nedostatka aktivnosti PI3Kγ [J Leukoc Biol.2015, 97(1), 61-9]. Nadalje, sklonost ka M2 aktiviranim makrofagima je bila osetljiva na inhibiciju PI3Kδ prilikom modelovanja na IL-4 stimulisanim mišjim sistemima [Eur. J. Immunol. 2011. 41, 1742-1753]. Konačno, PI3Kγ nokaut miševi pokazuju nestanak ateroskleroze putem smanjenja proliferacije makrofaga (ali ne polarizacije ili apoptoze) u lezijama [PLoS One. 2013 Aug 22;8(8):e72674].

[0004] Identifikovana su dva tipa mastocita – T tip, koji eksprimira samo triptazu, i TC tip, koji eksprimira i triptazu i himazu. Kod ljudi, mastociti T tipa su locirani prvenstveno u alveolarnom tkivu i sluzokoži creva, dok su ćelije TC tipa predominantne u koži i vežnjači. Izgleda da su triptaza i himaza važni posrednici kod alergijskih bolesti, pošto učestvuju u procesima inflamacije, bronhokonstrikcije, lučenja sluzi i remodelovanja tkiva. Aktivacija mastocita putem IgE i preživljavanje putem stimulacije c-kit zavisi od signalizacije PI3Kδ [Nature 2004. 431, 1007-1011]. Pokazalo se da PI3Kγ ima ključnu ulogu u lokalizaciji/zadržavanju mastocita na mestima inflamacije [J Allergy Clin Immunol. 2013, 132(4), 959-68]. Nadalje, efikasna degranulacija zahteva sekundarnu parakrinsku stimulaciju adenozina putem PI3Kγ, što ukazuje na pravo partnerstvo između PI3Kδ i γ izooblika u mastocitima posredovanoj patologiji kod plućnih bolesti, kao što je astma [Immunity. 2002 Mar;16(3), 441-51]). Osim dejstva na adaptivni ili urođeni imunitet, pojavljuju se podaci koji ukazuju na uloge PI3Kγ i δ izooblika u strukturnoj ćelijskoj biologiji pluća. Ekspresija PI3Kγ od strane glatkih mišićnih ćelija disajnog puta povezana je sa desenzibilizacijom β2 adrenergijskih receptora nakon agonizma – uobičajenog lečenja za bronhokonstrikciju kod astme. Izgleda da je mehanizam putem sekvestracije internalizovanog receptora u endoplazmatičnom retikulumu, te tako inhibicija PI3Kγ može obnoviti efikasnost β2 agonista koja je izgubljena usled dugoročne upotrebe [PLoS One.2015, 10(5), e0125803].

[0005] Fibroza je oznaka najhroničnijih bolesti pluća, mada se lokacija i težina u velikoj meri mogu razlikovati. Fibroblastna mezenhimalna tranzicija (FMT), u kojoj se fibroblasti diferenciraju kao odgovor na TGFβ u miofibroblaste, ključna je za ovaj patološki proces. Novonastali podaci iz imunohistohemijskih odeljaka idiopatske plućne fibroze pokazuju porast PI3Kγ, ali ne i promene α, β ili δ izooblika. Nadalje, selektivna inhibicija PI3Kγ (putem siRNK ili AS252424 tretmana) može da smanji in vitro proliferaciju FMT i fibroblasta, što ukazuje na potencijalnu ulogu γ oblika u fibrozi plućnog tkiva [Lab Invest. 2013, 93(5), 566-76].

[0006] I PI3Kγ i δ izooblici su identifikovani kao značajni signalni posrednici kod raka. Pokazalo se da je ushodna regulacija PI3Kγ onkogena kod malignih tumora kao što je intraepitelna neoplazija pankreasa i duktalni karcinom [Clin Cancer Res. 2010, 16(20), 4928-37], i ima uloge i u rastu tumora i metastazi pokazanoj na onkološkim modelima glodara [Oncogene. 2012, 31(18), 2350-61]. Dokazana je indirektna uloga PI3Kγ u promovisanju imunosupresivnog tumorskog mikrookruženja koje doprinosi da ćelije raka izbegavaju imunski sistem, što je proces na kome se temelji relaps na tekuću kontrolnu tačku i antiangiogene inhibitorske terapije. Supresorske ćelije dobijene od mijeloida (MDSC) ključne su za navedeno imunsko izbegavanje, putem signalnih mehanizama koji imaju PI3Kγ ne samo nishodno od GPCR već i receptora citokina i faktora rasta [Cancer Cell. 2011, 19(6), 715-27 i Cell Rep.

2015, 11(4), 577-91]. Rezultati pokazuju da ushodno regulisani PI3Kγ prenosi metastatski signal pokrenut od strane GPCR u ćelijama karcinoma dojke, i ukazuju na to da PI3Kγ može biti novi terapeutski cilj za razvoj hemioterapeutskih agenasa za prevenciju metastaze karcinoma dojke. [Biochem. Pharm. 2013, 85, 1454-1462]. Nadalje, kada aktivacija T reg imuniteta daje okruženje pogodno za nastanak tumora, skorašnji nalazi ukazuju na jedinstvenu osetljivost na inhibiranje PI3Kδ, i tako na potencijal za terapeutsku inhibiciju kod tumora kod kojih su T reg dominantni [Nature.2014.510;407-411]. Ipak, takođe je objavljeno da je PI3Kδ od suštinskog značaja za klirens tumora od strane citotoksičnih T limfocita (CTL) [PLoS ONE.

2012. 7;e40852]. Mi smo, zajedno sa drugima, pokazali da je migracija CTL osetljiva na inhibiciju PI3Kγ i tako može da utiče na ubijanje ćelija koje prezentuju antigen iznutra (npr. ćelije inficirane virusom, rak) [J Immunol. 2008. 180;2081-2088]. Stoga, PI3Kδ klase IA nishodno od receptora za citokine, faktore rasta, imunoglobuline, integrine i kompleksa antigen receptor, zajedno sa aktivnošću PI3Kγ klase IB nishodno od GPCR, otkriva značajne uloge oba izooblika pojedinačno ili zajedno, na širokom dijapazonu imunskih ćelija i odgovora. Dvojna inhibicija plućnog PI3Kγδ može da leči kompleksne multićelijske bolesti okarakterisane adaptivnom imunskom aktivacijom T ćelija plućnog tkiva i posledičnim prilivom i aktivacijom granulocita, kao što se može naći kod astme, HOBP i šire [Biochim Biophys Acta. 2015 Jun, 1851(6), 882-97].

[0007] J. Med. Chem. 2012, 55, 8559 - 8581 ističe uloge PI3Kδ i PI3Kγ kao ciljeva kod autoimunskih i inflamatornih bolesti, i sažima napore načinjene ka razvoju mikroćelijskih inhibitora PI3Kδ i PI3Kγ, kao i dvojnih inhibitora. WO2012052753 otkriva 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-hlorbenzil)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)-N,N bis(2-metoksietil)heks-5-inamid kao dvojni inhibitor PI3Kδ i PI3Kγ.

WO2013052699 otkriva jedinjenja sposobna da selektivno inhibiraju PI3Kδ i PI3Kγ. WO2013012915, WO2013012918, WO2013032591, WO2014124757, WO2015001491 i WO2015010641 otkrivaju jedinjenja sposobna da selektivno inhibiraju PI3Kδ i/ili PI3Kγ. WO2015198289 otkriva supstituisane derivate hromena kao selektivne dvojne inhibitore PI3Kδ i PI3Kγ.

J. Med. Chem. 2015, 58, 7831 - 7399 otkriva selektivne inhibitore PI3Kδ za lečenje respiratornih indikacija putem inhalacije.

WO2004078754 otkriva derivate 5-feniltiazola i njihovu upotrebu kao inhibitora PI3 kinaze u lečenju inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva.

[0008] Cilj je da se obezbede novi dvojni inhibitori PI3Kδ i PI3Kγ korisni za terapiju. Dalji cilj je da se obezbede dvojni inhibitori PI3Kδ i PI3Kγ koji pokazuju selektivnost u pogledu izooblika α i β PI3K klase 1A.

SAŽETAK

[0009] Obezbeđena su jedinjenja koja su dvojni inhibitori fosfatidilinozitol 3-kinaze delta (PI3Kδ) i fosfatidilinozitol 3-kinaze gama (PI3Kγ), njihova upotreba u vidu lekova, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, kao i putevi sinteze za njihovu proizvodnju.

[0010] U skladu sa prvim aspektom, obezbeđeno je jedinjenje formule (I)

naznačeno time što

X je C(O) ili SO2;

Y je SO2NHR<5>ili SO2R<6>;

R<1>je izabran od C1-4alkila, naznačeno time što je pomenuti C1-4alkil opciono supstituisan sa ciklopropilom, 0, 1 ili 2 CH3i 0, 1, 2 ili 3 F;

R<2>je izabran od H ili CH3;

R<3>je izabran od H ili C1-3alkila;

R<4>je izabran od C1-3alkila, naznačeno time što je pomenuti C1-3alkil opciono supstituisan OC1-

3alkilom; ili

R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 5, 6 ili 7-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom izabran od N ili O, naznačeno time što je pomenuti cikloheteroalkil prsten supstituisan sa 0, 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od CH3, OH, CH2OH ili CH2CH2OH; ili

R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X su izabrani od

R<5>je izabran od C1-3alkila ili (oksetan-3-ila);

R<6>je izabran od C1-3alkila;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0011] Jedinjenja formule (I) su inhibitori PI3Kδ i PI3Kγ. Tako, jedinjenja formule (I) mogu da se koriste kao lek, naročito za poremećaje, bolesti ili stanja koja reaguju na inhibiciju PI3Kδ i/ili PI3Kγ, a specifičnije za respiratorne bolesti (kao što je HOBP ili astma).

[0012] U drugom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), naznačeno time što je stereohemija nedefinisana, npr. racemat ili smeša dijastereomera.

[0013] U drugom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens i/ili inertni nosač.

[0014] U daljem otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju stanja kod kojeg bi inhibicija PI3Kδ i/ili PI3Kγ bila korisna.

[0015] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u terapiji, naročito u prevenciji ili lečenju respiratorne bolesti kod sisara, naročito čoveka.

[0016] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u terapiji, naročito u prevenciji ili lečenju astme kod sisara, konkretno čoveka.

[0017] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u terapiji, naročito u prevenciji ili lečenju HOBP kod sisara, konkretno čoveka.

[0018] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje i prevenciju respiratorne bolesti.

[0019] U daljem otelotvorenju, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju astme.

[0020] U daljem otelotvorenju, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju HOBP.

[0021] U još daljem otelotvorenju, primena jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) dovodi do smanjenja aktivnosti PI3Kδ i/ili PI3Kγ kod sisara, naročito čoveka.

[0022] U skladu sa drugim aspektom, obezbeđen je proces za pripremu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I), i intermedijera koji se koriste u njihovoj pripremi.

[0023] Ovde prikazana jedinjenja formule (I) imaju IC50manji od 100 nmol/l za PI3Kδ i PI3Kγ u testovima enzimske aktivnosti. Jedinjenja formule (I) takođe pokazuju obećavajuće farmakološke profile razdvajanjem željenih i neželjenih dejstava in vivo.

KRATAK OPIS SLIKA

[0024]

Slika 1 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 1, oblik B: 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on.

Slika 2 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 1, oblik A: 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on.

1

Slika 3 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 10: 5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1 -il)piridin-2-il] amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1, 1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on.

Slika 4 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 14 N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3 -dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-i1}-2-metoksi-N-metilacetamid.

Slika 5 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 20: 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid, oblik A.

Slika 6 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 20: 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid, oblik B.

Slika 7 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 31: 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-i1]amino}-1,3-tiazol-5-i1)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid.

Slika 8 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 32: 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-i1)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksctan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid.

Slika 9 pokazuje obrazac za rendgendsku difrakciju praha za Primer 33: 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid.

DETALJNI OPIS

[0025] Ovaj detaljni opis i njegovi specifični primeri, mada naznačavaju otelotvorenja, imaju samo ilustrativne svrhe. Stoga, nema ograničenja ilustrativnih otelotvorenja opisanih u ovoj specifikaciji. Dodatno, treba razumeti da različita svojstva koja su, radi jasnoće, opisana u kontekstu odvojenih otelotvorenja, mogu takođe da se kombinuju da grade jedno otelotvorenje. Nasuprot tome, različite karakteristike koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jednog otelotvorenja, mogu takođe da se kombinuju da grade njihove potkombinacije.

[0026] U nastavku su navedene definicije različitih termina koji se koriste u specifikaciji i zahtevima.

[0027] Kako bi se izbegle nedoumice, treba razumeti da, kada je u ovoj specifikaciji grupa okarakterisana kao „prethodno definisana“, pomenuta grupa obuhvata prvu i najsveobuhvatniju definiciju, kao i svaku pojedinačnu i sve ostale definicije te grupe.

[0028] Kako bi se izbegle nedoumice, treba razumeti da u ovoj specifikaciji „C1-4“ označava ugljeničnu grupu sa 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika.

[0029] Kako bi se izbegle nedoumice, treba razumeti da u ovoj specifikaciji „C1-3“ označava ugljeničnu grupu sa 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.

[0030] U ovoj specifikaciji, ako nije drugačije naznačeno, termin „alkil“ uključuje alkil grupe sa ravnim i razgranatim lancem, i može biti, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, i-propil, nbutil, sek-butil, izo-butil ili terc-butil.

[0031] U ovoj specifikaciji, ako nije drugačije naznačeno, termin „farmaceutski prihvatljivo“ se koristi da se funkcionalni ostatak (npr. so, dozni oblik ili ekscipijens) okarakteriše kao odgovarajući za upotrebu u skladu sa zdravim medicinskim rasuđivanjem. Uopšteno, farmaceutski prihvatljiv ostatak ima jednu ili više koristi koje nadmašuju bilo koje štetno dejstvo koje ostatak može imati. Štetna dejstva mogu da uključuju, na primer, prekomernu toksičnost, iritaciju, alergijski odgovor i druge probleme i komplikacije.

[0032] Obezbeđena su jedinjenja formule (I), naznačeno time što su X, Y i R<1>-R<6>kao što je definisano u formuli (I).

[0033] U jednom otelotvorenju, X je C(O) ili SO2.

[0034] U daljem otelotvorenju, X je C(O).

[0035] U još daljem otelotvorenju, X je SO2.

[0036] U jednom otelotvorenju, Y je SO2NHR<5>ili SO2R<6>;

R<5>je izabran od C1-3alkila ili (oksetan-3-ila);

R<6>je izabran od C1-3alkila.

[0037] U daljem otelotvorenju, Y je SO2NHR<5>;

R<5>je izabran od C1-3alkila ili (oksetan-3-ila).

[0038] U još daljem otelotvorenju, Y je SO2R<6>;

R<6>je izabran od C1-3alkila.

[0039] U jednom otelotvorenju, R<1>je izabran od C1-4alkila, naznačeno time što je pomenuti C1-4alkil opciono supstituisan sa ciklopropilom, 0, 1 ili 2 CH3i 0, 1, 2 ili 3 F.

[0040] U daljem otelotvorenju, R<1>je izabran od terc-butila, butan-2-ila, 3,3-dimetilbutan-2-ila, 1,1,1 -trifluorpropan-2-i1a, 1-ciklopropiletila.

[0041] U još daljem otelotvorenju, R<1>je izabran od 1,1,1-trifluorpropan-2-ila ili 1-ciklopropiletila.

[0042] U još daljem otelotvorenju, R<1>je 1,1,1-trifluorpropan-2-il.

[0043] U još daljem otelotvorenju, R<1>je (2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il.

[0044] U još daljem otelotvorenju, R<1>je 1-ciklopropiletil.

[0045] U još daljem otelotvorenju, R<1>je (1S)-1-ciklopropiletil.

[0046] U jednom otelotvorenju, R<2>je izabran od H ili CH3.

[0047] U daljem otelotvorenju, R<2>je H.

[0048] U još daljem otelotvorenju, R<2>je CH3.

[0049] U jednom otelotvorenju, R<3>je izabran od H ili C1-3alkila.

[0050] U daljem otelotvorenju, R<3>je CH3.

1

[0051] U jednom otelotvorenju, R<4>je izabran od C1-3alkila, naznačeno time što je pomenuti C1-

3alkil opciono supstituisan OC1-3alkilom.

[0052] U daljem otelotvorenju, R<4>je CH3.

[0053] U jednom otelotvorenju, R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 5, 6 ili 7-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom izabran od N ili O, naznačeno time što je pomenuti cikloheteroalkil prsten supstituisan sa 0, 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od CH3, OH, CH2OH ili CH2CH2OH;

X je C(O) ili SO2.

[0054] U daljem otelotvorenju, R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 7-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 1 dodatni N;

X je C(O).

[0055] U još daljem otelotvorenju, R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 6-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom izabran od N ili O, naznačeno time što je pomenuti cikloheteroalkil prsten supstituisan sa 0, 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od CH3ili CH2CH2OH;

X je C(O).

[0056] U još daljem otelotvorenju, R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 5-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom izabran od N ili O, naznačeno time što je pomenuti cikloheteroalkil prsten supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom nezavisno izabranim od CH3, OH, ili CH2OH;

X je C(O).

[0057] U još daljem otelotvorenju, R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 2-oksopirolidin-1-il;

X je C(O).

[0058] U još daljem otelotvorenju, R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X su izabrani od

ili

[0059] U jednom otelotvorenju, R<5>je izabran od C1-3alkila ili (oksetan-3-ila).

[0060] U daljem otelotvorenju, R<5>je izabran od C1-3alkila.

[0061] U još daljem otelotvorenju, R<5>je CH3.

[0062] U još daljem otelotvorenju, R<5>je (oksetan-3-il).

[0063] U jednom otelotvorenju, R<6>je izabran od C1-3alkila.

[0064] U daljem otelotvorenju, R<6>je CH3.

[0065] Jedno ili više od prethodnih otelotvorenja se može kombinovati da bi se dobila dalja specifična otelotvorenja.

[0066] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je izabrano od:

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}acetamida,

N- {6-[(5- {2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-i1}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-i1}-N-metilacetamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino 1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(3-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino[-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-]1H-izoindol-1-ona,

1

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-i1)piridin-2-i1]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

6-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-i1}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-i1}-6,7-dihidro-5H pirolo[3,4-b]piridin-5-ona, 5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-i1]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

5-(4-metil-2- {[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-i1]amino} -1, 3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1 -trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1 -ona,

5-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoi1)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-N-metilacetamida,

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoi1)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilacetamida,

(2R)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-i1)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilpropanamida,

(2S)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il} -4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilpropanamida,

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-etoksi-N-metilacetamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-l-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino[-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-i1)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(8aS)-1,4-dioksoheksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

1

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2- {[6-(1,1-dioksid-1,2-tiazolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1 -trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(etilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilacetamida,

N-etil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-i1]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-i1)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-terc-butil-N-metil-6-(4-meti-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-i1)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona,

1

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(5S)-5-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(3R)-3-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(3S)-3-metil-2-oksopiperazin-1-i1]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(5R)-5-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(2R)-2-metil-6-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(3,3-dimetil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(5,5-dimetil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(2S)-2-metil-6-oksopiperazin-1-i1]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-etil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-i1)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(7-okso-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(3R)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(3S)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(2S)-2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

1

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(2R)-2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[4-(2-hidroksietil)-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 6-[2-({6-[(36)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida,

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0067] Biće jasno da bilo koje od ovih specifičnih jedinjenja može biti odbijeno od bilo kog od ovde pomenutih otelotvorenja.

[0068] Još jedno otelotvorenje je proizvod koji se može dobiti putem bilo kog od ovde otkrivenih procesa ili primera.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

[0069] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju dejstvo kao farmaceutska sredstva, naročito kao inhibitori aktivnosti PI3Kδ i/ili PI3Kγ, te tako mogu da se koriste u lečenju opstruktivnih bolesti disajnih puteva uključujući: astmu, uključujući bronhijalnu, alergijsku, urođenu, spoljašnju, uzrokovanu vežbanjem, uzrokovanu lekovima (uključujući astmu uzrokovanu putem aspirina i NSAIL) i astmu uzrokovanu prašinom, i povremenu i trajnu svih stepena težine, i druge uzroke hiperresponsivnosti disajnih puteva; hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizem; bronhiektazije; cističnu fibrozu; sarkoidozu; nedostatak alfa-1 antitripsina; EGPA (eozinofilna granulomatoza sa poliangiitisom, poznata i kao Čarg-Štrausov sindrom ili alergijska granulomatoza); ABPA (alergijska bronhopulmonalna aspergiloza); CEP (hronična eozinofilna pneumonija); farmerska pluća i povezane bolesti; hipersenzitivni pneumonitis; plućnu fibrozu, uključujući kriptogeni fibrozirajući alveolitis, idiopatske intersticijalne

1

pneumonije, fibrozu koja komplikuje anti-neoplastičnu terapiju i hroničnu infekciju, uključujući tuberkulozu i aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije kod transplantacije pluća; vaskularne i trombocitne poremećaje plućne vaskulature, i plućnu hipertenziju, antitusivnu aktivnost, uključujući lečenje hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekretornim stanjima disajnih puteva, i jatrogeni kašalj; akutni i hronični rinitis, uključujući rinitis medicamentosa i vazomotorni rinitis; višegodišnji i sezonski alergijski rinitis, uključujući rinitis nervosa (polenska groznica); nosnu polipozu, akutnu virusnu infekciju, uključujući običnu prehladu i infekcije usled respiratornog sincicijalnog virusa, gripa, korona virusa (uključujući SARS) i adenovirusa, akutnu povredu pluća, respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) kao i pogoršanja svake od prethodnih bolesti disajnog trakta, naročito pogoršanje svih tipova astme ili HOBP.

[0070] Tako, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta je ovde prethodno definisano, za upotrebu u terapiji.

[0071] U daljem aspektu, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u terapiji.

[0072] U kontekstu predmetne specifikacije, termin „terapija“ takođe uključuje „profilaksu“, ako nije specifično drugačije naznačeno. Termini „terapeutski“ i „terapeutsko“ treba da se tumače u skladu sa tim.

[0073] Očekuje se da je profilaksa posebno relevantna u lečenju osoba koje su imale prethodne epizode, ili su na neki drugi način izložene povećanom riziku od bolesti ili stanja o kome se raspravlja. Osobe koje su izložene riziku od dobijanja konkretne bolesti ili stanja uopšteno uključuju one koje imaju porodičnu istoriju bolesti ili stanja, ili one koje su identifikovane uz pomoć genetičkog testiranja ili skrininga kao osobe koje su posebno sklone razvijanju pomenute bolesti ili stanja.

[0074] Konkretno, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u lečenju astme {kao što je bronhijalna, alergijska, urođena, spoljašnja ili astma uzrokovana prašinom, naročito hronična ili uporna astma (na primer, kasna astma ili

2

hiperresponsivnost disajnih puteva)}, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili alergijskog rinitisa.

[0075] Takođe je obezbeđena metoda za lečenje, ili smanjivanje rizika, opstruktivne bolesti ili stanja disajnih puteva (na primer, astma ili HOBP) koja obuhvata primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde prethodno definisano.

[0076] U daljem aspektu, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju HOBP.

[0077] U daljem aspektu, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju astme.

[0078] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde prethodno definisano, za upotrebu u lečenju HOBP.

[0079] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde prethodno definisano, za upotrebu u lečenju astme.

KOMBINOVANA TERAPIJA

[0080] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe mogu da se primenjuju sa drugim jedinjenjima koja se koriste za lečenje prethodnih stanja.

[0081] U drugom otelotvorenju, obezbeđena je kombinovana terapija, naznačeno time što se jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi aktivni sastojak primenjuju istovremeno, redom ili u smeši, radi lečenja jednog ili više prethodno navedenih stanja. Takva kombinacija može da se koristi u kombinaciji sa jednim ili više daljih aktivnih sastojaka.

[0082] Drugo otelotvorenje se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa antiinflamatornim i/ili bronhodilatatornim jedinjenjem.

[0083] Drugo otelotvorenje se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa agonistom glukokortikoidnog receptora (steroidni ili nesteroidni).

[0084] Drugo otelotvorenje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa selektivnim agonistom β2 adrenoceptora.

[0085] Drugo otelotvorenje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa antimuskarinskim agensom.

[0086] Drugo otelotvorenje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa dvojnim agonistom β2 adrenoceptora/antimuskarinskim agensom.

[0087] Drugo otelotvorenje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa selektivnim antagonistom p38.

[0088] Drugo otelotvorenje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa derivatom ksantina.

[0089] Drugo otelotvorenje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa inhibitorom fosfodiesteraze (PDE) (uključujući inhibitor PDE4 ili inhibitor izooblika PDE4D).

[0090] U daljem aspektu obezbeđena je farmaceutska kompozicija (na primer, za upotrebu kao lek za lečenje jedne od ovde navedenih bolesti ili stanja, kao što je HOBP ili astma) koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan aktivan sastojak izabran od:

a) agonista glukokortikoidnog receptora (steroidnog ili nesteroidnog);

b) selektivnog agonista β2 adrenoceptora;

c) antimuskarinskog agensa;

d) antagonista p38;

e) derivata ksantina; ili

f) antagonista PDE4;

kao što je prethodno definisano.

[0091] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje se istovremeno ili sekvencijalno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka izabranih od onih koji su prethodno definisani. Na primer, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primeniti istovremeno ili sekvencijalno sa dodatnom farmaceutskom kompozicijom za upotrebu kao lek za lečenje jedne od ovde navedenih bolesti ili stanja, kao što je stanje respiratornog trakta (npr. HOBP ili astma). Navedena dodatna farmaceutska kompozicija može biti lek koji je pacijentu već propisan (npr. lek za trenutnu standardnu negu), i može biti kompozicija koja sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih od onih koji su prethodno definisani.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0092] Za prethodno pomenute terapeutske upotrebe, primenjene doze će varirati u zavisnosti od korišćenog jedinjenja, načina primene, željenog lečenja i naznačenog poremećaja. Na primer, dnevna doza jedinjenja formule (I), ako se inhalira, može da se kreće u rasponu od 0,05 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg). Alternativno, ako se jedinjenje primenjuje oralno, tada dnevna doza jedinjenja formule (I) može da se kreće u rasponu od 0,01 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg).

[0093] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste samostalno, ali se uopšteno primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije u kojoj je jedinjenje/so (aktivni sastojak) formule (I) povezano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom (adjuvansima), razblaživačem (razblaživačima) ili nosačem (nosačima). Uobičajene procedure za odabir i pripremu prikladnih farmaceutskih formulacija su opisane, na primer, u „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs“, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2. izd.2002.

[0094] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde prethodno definisano, povezano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.

2

[0095] Takođe je obezbeđen proces za pripremu farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde prethodno definisano, sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.

[0096] U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će, na primer, sadržati od 0,05 do 99 mas% (masenih procenata), kao što je od 0,05 do 80 mas%, na primer od 0,10 do 70 mas%, kao što je od 0,10 do 50 mas% aktivnog sastojka, gde su svi maseni procenti na bazi ukupne kompozicije.

[0097] Farmaceutske kompozicije se mogu primenjivati na uobičajeni način za stanje bolesti koje se leči, na primer putem topikalne primene (kao što je na pluća i/ili disajne puteve ili kožu), inhalacije, oralne, rektalne ili parenteralne primene. U te svrhe, jedinjenja formule (I) se mogu formulisati sredstvima koja su poznati u oblasti. Odgovarajuća farmaceutska kompozicija je ona koja je pogodna za oralnu primenu u pojedinačnom doznom obliku, na primer, tableta ili kapsula koja sadrži od 0,1 mg do 1 g aktivnog sastojka.

[0098] Svaki pacijent može dobiti, na primer, dozu od 0,0001 mgkg<-1>do 10 mgkg<-1>, na primer, u rasponu od 0,005 mgkg<-1>do 5 mgkg<-1>, primenjenog aktivnog sastojka, na primer, 1 do 4 puta dnevno.

[0099] U jednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) povezano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem, koje je formulisano za primenu putem inhalacije (uključujući oralnu i nazalnu inhalaciju).

[0100] Jedinjenje formule (I) može se primeniti koristeći pogodno sredstvo za isporuku, na primer, inhalator sa suvim prahom, inhalator sa merenjem doze, nebulizator ili sredstvo za nazalnu isporuku. Takva sredstva su dobro poznata.

[0101] Inhalatori sa suvim prahom mogu da se koriste za primenu jedinjenja formule (I), samog ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, u potonjem slučaju, u vidu fino raspodeljenog praha ili kao određena mešavina. Inhalatori sa suvim prahom mogu biti sa jednom ili više doza, i mogu koristiti suvi prah ili kapsulu koja sadrži prah.

[0102] Prema jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) primenjuje se putem inhalatora sa suvim prahom (dry powder inhaler, DPI).

[0103] DPI može biti „pasivan“, odnosno aktiviran dahom, ili „aktivan“ kada se prah raspršuje putem mehanizma koji nije pacijentovo udisanje, na primer, interno obezbeđenim komprimovanim vazduhom. Trenutno su dostupne tri vrste inhalatora sa suvim prahom: inhalatori sa jednom dozom, više jediničnih doza ili multidozni (sa rezervoarom). U sredstvima sa jednom dozom, obezbeđene su pojedinačne doze, obično u želatinskim kapsulama, i moraju se ubaciti u inhalator pre upotrebe, i primeri uključuju sredstva Spinhaler® (Aventis), Rotahaler® (GlaxoSmithKline), Aeroliser™ (Novartis), Inhalator® (Boehringer) i Eclipse (Aventis). Inhalatori sa više jediničnih doza sadrže određeni broj pojedinačno zapakovanih doza, u vidu više želatinskih kapsula ili u blisterima, i primeri uključuju sredstva Diskhaler® (GlaxoSmithKline), Diskus® (GlaxoSmithKline), Nexthaler® (Chiesi) i Aerohaler® (Boehringer). U multidoznim sredstvima, lek se čuva u rasutom stanju u rezervoaru sa praškom iz koga se mere pojedinačne doze, i primeri uključuju sredstva Genuair® (AstraZeneca), Turbuhaler® (AstraZeneca), Easyhaler® (Orion), Novolizer® (ASTA Medica), Clickhaler® (Innovata Biomed), Spiromax® (Teva) i Pulvinal® (Chiesi).

[0104] Farmaceutska kompozicija za inhalaciju za upotrebu u DPI može da se pripremi mešanjem fino raspodeljenog aktivnog sastojka (koji ima aerodinamični prečnik uobičajeno jednak ili manji od 10 µm, recimo jednak ili manji od 5 µm, npr. od 1 do 5 µm) sa supstancom nosača, mono-, di- ili polisaharidom, šećernim alkoholom ili drugim poliolom. Prikladni nosači su šećeri, na primer, laktoza, glukoza, rafinoza, melezitoza, laktitol, maltitol, trehaloza, saharoza, manitol; i skrob. Čestice aktivnog sastojka pogodno prianjaju za čestice nosača kako bi nastala uređena (interaktivna) smeša praha. Čestice nosača mogu imati medijanu masenog prečnika od 20 do 1000 µm, uobičajenije od 50 do 500 µm.

[0105] Alternativno, farmaceutska kompozicija za inhalaciju može da se pripremi obradom fino raspodeljenog praha (npr. koji se sastoji od fino raspodeljenog aktivnog sastojka i fino raspodeljenih čestica nosača) u sfere koje se raspadaju prilikom postupka inhalacije.

2

[0106] Smeša praha se zatim može, po potrebi, podeliti u tvrde želatinske kapsule, od kojih svaka sadrži željenu dozu aktivnog sastojka. Alternativno, smeša praha može da se ubaci u rezervoar multidoznog inhalatora, na primer, Genuair® ili Turbuhaler®.

[0107] U daljem otelotvorenju, jedinjenje formule (I) se primenjuje putem inhalatora sa merenjem doze, naročito inhalatora sa merenjem doze pod pritiskom (pressurized metered dose inhaler, pMDI). pMDI sadrži aktivni sastojak u vidu pogodnog rastvora ili suspenzije u ambalaži pod pritiskom. Aktivni sastojak se isporučuje aktiviranjem ventila na pMDI sredstvu. Aktivacija može biti ručna ili putem daha. Kod pMDI sa ručnom aktivacijom sredstvo se aktivira od strane korisnika prilikom inhalacije, na primer, pritiskom na pogodni mehanizam za otpuštanje na pMDI sredstvu. pMDI koji se aktiviraju dahom se aktiviraju kada pacijent udahne kroz pisak pMDI. To može biti pogodno jer je aktiviranje uređaja vremenski usklađeno sa udahom pacijenta, i može dovesti do konzistentnijeg doziranja aktivnog sastojka. Primeri pMDI sredstava uključuju, na primer, Rapihaler® (AstraZeneca).

[0108] Farmaceutska kompozicija za inhalaciju za upotrebu u pMDI može da se pripremi rastvaranjem ili raspršivanjem jedinjenja formule (I) u pogodnom propelantu sa dodatnim ekscipijensima, kao što su rastvarači (na primer, etanol), surfaktanti, lubrikansi ili stabilizatori, ili bez njih. Pogodni propelanti uključuju ugljovodonične, hlorfluorugljenične i hidrofluoralkanske (npr. heptafluoralkanske) propelante, ili smeše takvih sredstava. Poželjni propelanti su P134a i P227, koji se mogu koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim propelantima i/ili surfaktantima i/ili drugim ekscipijensima.

[0109] U daljem otelotvorenju, jedinjenje formule (I) primenjuje se putem inhalatora sa merenjem doze u kombinaciji sa komorom. Pogodne komore su dobro poznate, i uključuju Nebuchamber® (AstraZeneca) ili Volumatic® (GlaxoSmithKline).

[0110] U daljem otelotvorenju, jedinjenje formule (I) se primenjuje putem nebulizatora. Pogodni nebulizatori su dobro poznati, i uključuju eFlow® (PARI GmbH).

[0111] Farmaceutska kompozicija za inhalaciju za upotrebu u nebulizatoru može da se pripremi dispergovanjem ili rastvaranjem jedinjenja formule (I) u pogodnom vodenom medijumu. Kompozicija može da uključuje, na primer, podešavanje pogodnog pH i/ili toničnosti, surfaktante i konzervanse. Na primer, pogodna kompozicija za inhalaciju iz nebulizatora sadrži

2

jedinjenje formule (I) dispergovano u vodenom medijumu (mg/g u veoma prečišćenoj vodi, npr. vodi Milli-Q) koji sadrži natrijum hlorid (9 mg/g); osušenu limunsku kiselinu (0,0735 mg/g); natrijum citrat (0,19 mg/g); benzalkonijum hlorid (0,1 mg/g), EDTA (etilendiamin tetrasirćetna kiselina, 0,1 mg/g) i Polisorbat 80 (0,3 mg/g).

[0112] U daljem otelotvorenju, jedinjenje formule (I) primenjuje se nazalno kao sprej iz pogodnog sredstva za nazalnu isporuku, na primer, pumpice za sprej ili MDI. Alternativno, jedinjenje može da se primenjuje nazalno kao prah koristeći pogodna DPI sredstva, npr. Rhinocort®, Turbuhaler® (AstraZeneca).

[0113] Farmaceutska kompozicija za inhalaciju za upotrebu u pumpici za sprej ili MDI sredstvu za nazalnu isporuku može da se pripremi dispergovanjem ili rastvaranjem jedinjenja formule (I) u pogodnom vodenom medijumu. Kompozicija takođe može da uključuje, na primer, podešavanje pogodnog pH i/ili toničnosti, surfaktante, konzervanse, lubrikanse, arome ili modifikatore viskoziteta. Po potrebi, mogu da se uključe aditivi za poboljšanje apsorpcije u nosnoj duplji, poput pogodnog bioadhezivnog polimera. Pogodne kompozicije suvog praha za nazalnu isporuku su kao što je ovde prethodno opisano vezano za DPI isporuku. Međutim, kada je poželjno da se ograniči prodiranje jedinjenja u pluća i da se jedinjenje zadrži u nosnoj duplji, može biti neophodno da se koristi jedinjenje sa većim česticama, na primer, sa prosečnim prečnikom čestice većim od oko 10 µm, npr. od 10 µm do 50 µm.

[0114] Shodno tome, takođe je obezbeđeno sredstvo za inhalaciju (na primer, inhalator sa suvim prahom, posebno inhalator sa suvim prahom sa više jediničnih doza ili pMDI inhalator) koje sadrži farmaceutsku kompoziciju za inhalaciju iz pronalaska.

PRIPREMA JEDINJENJA

[0115] U drugom aspektu, obezbeđen je proces za pripremu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu proces obuhvata:

a) Reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III),

2

naznačeno time što su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X i Y kao što je definisano u formuli (I), Hal je halogen, i u uslovima u kojima dolazi do takve zamene halogena jedinjenja formule (III) amino grupom jedinjenja formule (II) i, kada je poželjno, razdvajanje dobijenog jedinjenja formule (I) na njegove pojedinačne optičke izomere, i, kada je to neophodno, pretvaranje dobijenog jedinjenja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i, kada je to neophodno, pretvaranje dobijenog jedinjenja formule (I) u poželjni polimorf; ili

a) Reakciju jedinjenja formule (IV) sa jedinjenjem formule (V),

li Br

naznačeno time što su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X i Y kao što je definisano u formuli (I) i u uslovima u kojima se takva veza gradi između atoma ugljenika koji nosi atom hlora ili broma iz formule (IV) i C-5 tiazola, i, kada je poželjno, razdvajanje dobijenog jedinjenja formule (I) na njegove pojedinačne optičke izomere, i, kada je to neophodno, pretvaranje dobijenog jedinjenja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i, kada je to neophodno, pretvaranje dobijenog jedinjenja formule (I) u poželjni polimorf. Jedinjenja formule (II) i (III) reaguju u uslovima koji promovišu nukleofilno aromatično premeštanje. Reakcija se obično obavlja u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je DMF ili THF, uz zagrevanje, obično u rasponu od 60–140 °C. Zagrevanje može biti uobičajenim putem ili pomoću mikrotalasne pećnice, a može biti korisna upotreba sistema pod pritiskom, kako bi se omogućilo da se reakcije obavljaju iznad tačke ključanja rastvarača. Reakcija može da se katalizuje pomoću prelaznog metala, na primer paladijuma, u prisustvu pogodnih liganada, kao što su bidentatni trisupstituisani fosfini, na primer ksantfos, i baze, kao što je karbonat alkalnog metala, na primer natrijum karbonat. Jedinjenja formule (IV) i (V) reaguju u uslovima koji promovišu aktivaciju aril bromida i njihovu reakciju sa aktiviranim dvostrukim vezama („Hekova reakcija“). Reakcija se obično obavlja u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je DMF ili THF, uz zagrevanje, obično u rasponu od 60–140 °C. Zagrevanje može biti uobičajenim putem ili pomoću mikrotalasne pećnice, a može biti korisna upotreba sistema pod pritiskom, kako bi se omogućilo da se reakcije obavljaju iznad tačke ključanja rastvarača. Na primer, katalitička količina prelaznog metala kao što je paladijum u prisustvu pogodnog liganda, kao što je sterno ometani trialkilfosfin, na primer tri t-butilfosfin, u prisustvu pogodne baze, kao što je karbonat alkalnog metala, na primer cezijum karbonat.

2

[0116] Jedinjenja formule (II) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (IV) i jedinjenja formule (VI),

naznačeno time što su R<1>, R<2>i Y kao što je definisano u formuli (I) i u uslovima koji promovišu aktivaciju aril bromida i njihovu reakciju sa aktiviranim dvostrukim vezama („Hekova reakcija“). Reakcija se obično obavlja u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je DMF ili THF, uz zagrevanje, obično u rasponu od 60–140 °C. Zagrevanje može biti uobičajenim putem ili pomoću mikrotalasne pećnice, a može biti korisna upotreba sistema pod pritiskom, kako bi se omogućilo da se reakcije obavljaju iznad tačke ključanja rastvarača. Na primer, katalitička količina prelaznog metala kao što je paladijum u prisustvu pogodnog liganda, kao što je sterno ometani trialkilfosfin, na primer tri t-butilfosfin, u prisustvu pogodne baze, kao što je karbonat alkalnog metala, na primer cezijum karbonat. Jedinjenja formule (VI) mogu opciono da se zaštite tokom reakcije sa jedinjenjem formule (II), na primer pomoću acetil ili BOC grupe. Takve zaštitne grupe mogu da se uklone postupcima koji su poznati u struci, na primer tretiranjem kiselinama ili bazama.

[0117] Jedinjenja formule (II), opciono sa zaštićenim slobodnim aminom, naznačeno time što Y predstavlja SO2R<6>, mogu da se pripreme od jedinjenja formule (VII),

naznačeno time što su R<1>, R<2>i R<6>kao što je definisano u formuli (I), opciono pogodno zaštićeni, na primer pomoću acetil ili BOC grupe, putem oksidacije pogodnim agensom, na primer peroksidnom kiselinom kao što je mCPBA u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili hloroform na temperaturi koja je obično -20 do 25 °C. Oksidans alternativno može da bude kalijum peroksimonosulfat („okson“) u pogodnom rastvaraču kao što je alkohol, na primer etanol, koji opciono sadrži vodu, na temperaturi između sobne i temperature refluksa, na primer 50 °C.

2

[0118] Jedinjenja formule (IV), naznačeno time što Y predstavlja SO2R<6>, mogu da se pripreme od jedinjenja formule (VIII),

li Br

naznačeno time što su R<1>i R<6>kao što je definisano u formuli (I), putem oksidacije pogodnim agensom, na primer peroksidnom kiselinom kao što je mCPBA u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili hloroform na temperaturi koja je obično -20 do 25 °C. Oksidans alternativno može da bude kalijum peroksimonosulfat („okson“) u pogodnom rastvaraču kao što je alkohol, na primer etanol, koji opciono sadrži vodu, na temperaturi između sobne i temperature refluksa, na primer 50 °C.

[0119] Jedinjenja formule (II), opciono sa zaštićenim slobodnim aminom, naznačeno time što Y predstavlja SO2NHR<5>mogu da se pripreme od jedinjenja formule (IX) (opciono zaštićenog) i jedinjenja formule (X),

naznačeno time što su R<1>, R<2>i R<5>kao što je definisano u formuli (I). Reakcija se obično obavlja u prisustvu baze, koja može biti višak jedinjenja formule (X) ili aminska baza kao što je trietilamin ili 4-dimetilaminopiridin, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan ili THF, na pogodnoj temperaturi, na primer između 0 °C i sobne temperature.

Jedinjenja formule (IV), opciono sa zaštićenim slobodnim aminom, naznačeno time što Y predstavlja SO2NHR<5>mogu da se pripreme od jedinjenja formule (XI), opciono zaštićenog, i jedinjenja formule (X),

li Br

naznačeno time što su R<1>i R<5>kao što je definisano u formuli (I). Reakcija se obično obavlja u prisustvu baze, koja može biti višak jedinjenja formule (X) ili aminska baza kao što je trietilamin ili 4-dimetilaminopiridin, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan ili THF, na pogodnoj temperaturi, na primer između 0 °C i sobne temperature.

[0120] Jedinjenje formule (IX ili XI) može da se pripremi od jedinjenja formule (VII odnosno VIII), naznačeno time što R<6>predstavlja benzil, opciono pogodno zaštićen, sa pogodnim agensom za hlorovanje ili oksidaciju, na primer sulfuril hloridom ili 1,3-dihlor-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dionom; reakcija može da se obavi u pogodnoj smeši rastvarača, na primer smeši vode i acetonitrila koja sadrži sirćetnu kiselinu na pogodnoj temperaturi, na primer između -5 °C i sobne temperature.

[0121] Jedinjenje formule (VII), opciono zaštićeno, može da se pripremi od jedinjenja formule (XII), opciono zaštićenog, reakcijom sa jedinjenjem formule (XIII),

naznačeno time što su R<1>, R<2>i R<6>kao što je definisano u formuli (I), u prisustvu pogodne baze, na primer natrijum alkoksida kao što je natrijum 2-metilbutan-2-olat ili natrijum t-butoksid; alternativno može da se koristi prethodno formirani tiolat, kao što je natrijum metantiolat; reakcija može da se obavi u pogodnom rastvaraču, na primer DMF-u ili dioksanu na pogodnoj temperaturi, obično između 80 i 120 °C.

[0122] Jedinjenje formule (VIII), opciono zaštićeno, može da se pripremi od jedinjenja formule (XIV) reakcijom sa jedinjenjem formule (XIII),

li Br

naznačeno time što su R<1>i R<6>kao što je definisano u formuli (I), u prisustvu pogodne baze, na primer natrijum alkoksida kao što je natrijum 2-metilbutan-2-olat ili natrijum t-butoksid; alternativno može da se koristi prethodno formirani tiolat, kao što je natrijum metantiolat;

1

reakcija može da se obavi u pogodnom rastvaraču, na primer DMF-u ili dioksanu na pogodnoj temperaturi, obično između 80 i 120 °C.

[0123] Jedinjenja formule (XII) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (XIV) i jedinjenja formule (VI) u uslovima koji promovišu aktivaciju aril bromida i njihovu reakciju sa aktiviranim dvostrukim vezama („Hekova reakcija“). Reakcija se obično obavlja u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je DMF ili THF, uz zagrevanje, obično u rasponu od 60–140 °C. Zagrevanje može biti uobičajenim putem ili pomoću mikrotalasne pećnice, a može biti korisna upotreba sistema pod pritiskom, kako bi se omogućilo da se reakcije obavljaju iznad tačke ključanja rastvarača. Na primer, katalitička količina prelaznog metala kao što je paladijum u prisustvu pogodnog liganda, kao što je sterno ometani trialkilfosfin, na primer tri t-butilfosfin, u prisustvu pogodne baze, kao što je karbonat alkalnog metala, na primer cezijum karbonat. Jedinjenja formule (VI) mogu opciono da se zaštite tokom reakcije sa jedinjenjem formule (II), na primer pomoću acetil ili BOC grupe.

[0124] Jedinjenje formule (V) može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (VI) i u uslovima u kojima dolazi do zamene halogena iz jedinjenja formule (III) sa amino grupom iz jedinjenja formule (V); reakcija se obično obavlja u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je DMF ili THF, uz zagrevanje, obično u rasponu od 60–140 °C. Zagrevanje može biti uobičajenim putem ili pomoću mikrotalasne pećnice, a može biti korisna upotreba sistema pod pritiskom, kako bi se omogućilo da se reakcije obavljaju iznad tačke ključanja rastvarača. Reakcija može da se katalizuje pomoću prelaznog metala, na primer paladijuma, u prisustvu pogodnih liganada, kao što su bidentatni trisupstituisani fosfini, na primer ksantfos, i baze, kao što je karbonat alkalnog metala, na primer natrijum karbonat.

[0125] Jedinjenje formule (III) može da se pripremi od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja formule (XVI),

naznačeno time što su X, R<3>i R<4>kao što je definisano u formuli (I) i Hal je halogen, u uslovima koji promovišu nukleofilno aromatično premeštanje. Reakcija se obično obavlja u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je dioksan, uz zagrevanje, obično u rasponu od 60–100 °C.

2

Zagrevanje može biti uobičajenim putem ili pomoću mikrotalasne pećnice, a može biti korisna upotreba sistema pod pritiskom, kako bi se omogućilo da se reakcije obavljaju iznad tačke ključanja rastvarača. Reakcija može da se katalizuje pomoću prelaznog metala, na primer paladijuma, u prisustvu pogodnih liganada, kao što su bidentatni trisupstituisani fosfini, na primer ksantfos, i baze kao što je karbonat alkalnog metala, na primer cezijum karbonat.

[0126] Alternativno, jedinjenje formule (III) može da se pripremi od jedinjenja formule (XVII) i jedinjenja formule (XVIII),

naznačeno time što su X, R<3>i R<4>kao što je definisano u formuli (I) i L predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen ili sulfonatni estar, u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF na pogodnoj temperaturi, na primer 0 °C. U slučajevima kada su R<3>i R<4>povezani tako da je reakcija intramolekularna, mogu se koristiti blaži uslovi i baza može biti slabija, na primer piridin. U takvim slučajevima, acetonitril je pogodan rastvarač i reakcija može da se obavlja na umerenoj temperaturi, na primer na sobnoj temperaturi.

[0127] Alternativno, jedinjenje formule (III) može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (XIX) sa jedinjenjem formule (XX),

naznačeno time što su X, R<3>i R<4>kao što je definisano u formuli (I), u prisustvu baze, kao što je piridin, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, na pogodnoj temperaturi, na primer između 0 °C i sobne temperature.

[0128] Jedinjenje formule (XVII) može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (XXI) sa jedinjenjem formule (XX),

naznačeno time što su X i R<4>kao što je definisano u formuli (I), u prisustvu baze, kao što je piridin, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, na pogodnoj temperaturi, na primer između 0 °C i sobne temperature.

[0129] Stručnjaci će razumeti da u postupcima određene funkcionalne grupe, kao što su hidroksilne ili amino grupe, u reagensu možda treba zaštititi zaštitnim grupama. Tako, priprema jedinjenja formule (I) može da uključuje, u odgovarajućoj fazi, uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa.

[0130] Protekcija i deprotekcija funkcionalnih grupa je opisana u „Protective Groups in Organic Synthesis“, 5. izd, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley (2014) i „Protecting Groups“, 3. izd. P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005).

[0131] Stručnjaci će prepoznati da se u bilo kojoj etapi pripreme jedinjenja formule (I) mogu koristiti smeše izomera jedinjenja (npr. racemati). U bilo kojoj etapi pripreme, pojedinačni stereoizomer može da se dobije putem izolovanja iz smeše izomera (npr. racemata) koristeći, na primer, hiralnu hromatografsku separaciju.

[0132] Dalje otelotvorenje obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).

[0133] So jedinjenja formule (I) može biti korisna usled jednog ili više njenih hemijskih ili fizičkih svojstava, kao što su stabilnost na različitim temperaturama i vlažnosti, ili željena rastvorljivost u H2O, ulju ili drugom rastvaraču. U nekim slučajevima, so može da se koristi kao pomoć u izolovanju ili prečišćavanju jedinjenja. U nekim otelotvorenjima (naročito kada so treba da se primeni na životinji, npr. čoveku, ili je reagens koji se koristi u spravljanju jedinjenja ili soli koja treba da se primeni na životinji), so je farmaceutski prihvatljiva.

[0134] Kada je jedinjenje dovoljno kiselo, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, so alkalnog metala, npr. Na ili K, so zemnoalkalnog metala, npr. Ca ili Mg, ili

4

so organskog amina. Kada je jedinjenje dovoljno bazno, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, neorganske ili organske kisele adicione soli.

[0135] Može biti više od jednog katjona ili anjona u zavisnosti od broja naelektrisanih funkcija i valentnosti katjona ili anjona.

Za pregled odgovarajućih soli, vidite Berge i sar. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 ili „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use“, P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002.

[0136] Do transfera protona u soli dolazi između jedinjenja formule (I) i kontrajona soli. Međutim, u nekim slučajevima, transfer protona ne mora biti potpun, i stoga čvrsta supstanca nije prava so. U takvim slučajevima, jedinjenje formule (I) i „koformirajući“ molekuli u čvrstoj supstanci primarno interaguju putem nejonskih sila kao što je vodonična veza. Prihvaćeno je da je transfer protona zapravo neprekidan, i može se menjati sa temperaturom, te je stoga trenutak u kome se so bolje može opisati kao kokristal donekle subjektivan.

[0137] Kada je kiseli ili bazni koformirajući molekul čvrsta supstanca na rt i ne postoji, ili postoji samo delimičan transfer između jedinjenja formule (I) i takvog kiselog ili baznog koformirajućeg molekula, može se dobiti kokristal koformirajućeg molekula i jedinjenja formule (I) pre nego so. Obuhvaćeni su svi takvi kokristalni oblici jedinjenja formule (I).

[0138] Jedinjenja formule (I) mogu da grade smeše njegovih soli i kokristalnih oblika. Takođe je jasno da su obuhvaćene smeše soli/kokristala jedinjenja formule (I)

[0139] Soli i kokristali mogu da se okarakterišu koristeći dobro poznate tehnike, na primer rendgendsku difrakciju praha, rendgensku difrakciju pojedinačnog kristala (na primer, za procenu pozicije protona, dužine veza ili uglova veza), NMR u čvrstom stanju (na primer, za procenu hemijskih pomeranja C, N ili P) ili spektroskopske tehnike (za merenje, na primer, signala O-H, N-H ili COOH i pomeranja IR pika usled vodoničnih veza).

[0140] Takođe je jasno da određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje u obliku solvata, npr. hidrata, uključujući solvate farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I).

[0141] U daljem otelotvorenju, određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, pojedinačni dijastereomeri i dijastereomerne smeše. Takođe je jasno da su obuhvaćeni svi takvi izomerni oblici. Određena jedinjenja formule (I) mogu takođe da sadrže veze (npr. veze ugljenik-ugljenik, veze ugljenik-azot poput amidnih veza), naznačeno time što je rotacija veze ograničena oko te konkretne veze, npr. ograničenje nastalo usled prisustva veze u prstenu ili dvostruke veze. Shodno tome, jasno je da su obuhvaćeni svi takvi izomeri. Određena jedinjenja formule (I) takođe sadrže višestruke tautomerne oblike. Jasno je da su svi takvi tautomerni oblici obuhvaćeni. Stereoizomeri mogu da se razvoje koristeći uobičajene tehnike, npr. hromatografiju ili frakcionu kristalizaciju, ili se stereoizomeri mogu napraviti putem stereoselektivne sinteze.

[0142] U daljem otelotvorenju, jedinjenja formule (I) obuhvataju bilo koje izotopski obeležene derivate jedinjenja formule (I). Takav derivat je derivat jedinjenja formule (I), naznačeno time što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno može naći u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu obuhvaćeni uključuju<2>H (takođe se piše i kao „D“ za deuterijum).

[0143] U daljem otelotvorenju, jedinjenja formule (I) mogu takođe da se primenjuju u obliku proleka koji se razlaže u telu čoveka ili životinje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Primeri prolekova uključuju in vivo hidrolizabilne estre jedinjenja formule (I).

In vivo hidrolizabilni (ili otcepljivi) estar jedinjenja formule (I) koji sadrži karboksilnu ili hidroksilnu grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se hidrolizuje u telu čoveka ili životinje kako bi se proizvela matična kiselina ili alkohol. Za primere derivata estarskih prolekova vidite: Curr. Drug. Metab.2003, 4, 461.

Brojni drugi oblici prolekova su poznati u oblasti. Za primere derivata prolekova vidite: Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255 i tamo navedene reference.

PRIMERI

[0144] Otkriće će sada biti dalje objašnjeno uz pomoć sledećih neograničavajućih primera. (i) Osim ako nije drugačije navedeno, 1H NMR spektri su snimljeni na spektrometrima Bruker Avance, Avance II ili Avance III koji rade u opsegu od 300, 400, 500 ili 600 MHz. Centralni pikovi hloroforma-d (CDCl3; δH 7,27 ppm; δC 77,2 ppm), dimetilsulfoksida-d6 (DMSO-d6; δH 2,50 ppm; δC 39,5 ppm) ili metanola-d4 (CD3OD; δH 3,31 ppm; δC 49,1 ppm) korišćeni su kao interne reference.

(ii) LCMS je obavljana sa dve postavke: 1) BEH C18 kolona (1,7 µm 2,1x50 mm) u kombinaciji sa gradijentom (2–95% B za 5 min) vodenog 46 mM NH4HCO3/NH3pufera pH 10 (A) i MeCN (B) sa protokom od 1,0 ml/min ili u kombinaciji sa gradijentom (5–95% B za 2 min) vode i TFA (0,05%) (A) i MeCN i TFA (0,05%) sa protokom od 1,0 ml/min (B).

(iii) Preparativna HPLC je obavljana sa sistemom Waters FractionLynx sa integrisanom detekcijom MS i opremljenim Prep C18 OBD 5µm 19 x 150 mm kolonama X-Bridge ili Sunfire. Alternativno, korišćen je Gilson GX-281 sa integrisanom UV detekcijom, opremljen kolonom Kromasil C8 10µm, 20x250 ID ili 50x250 ID mm. Kao eluent, korišćeni su (kiseli) gradijenti voda/MeCN/sirćetna kiselina (95/5/0,1) voda/0,05% TFA (A) i MeCN/0,05% TFA (B) ili (bazni) MeCN ili MeOH (A) i 0,03% NH3u vodi ili 0,03% NH4HCO3(B).

(iv) Preparativna SCF je obavljana pomoću sistema Waters Prep 100 SCF sa integrisanom MS detekcijom, opremljenog kolonom Waters Viridis 2-EP ili Phenomenex Luna Hilic, 30 x 250 mm, 5 µm. Kao eluent su korišćeni gradijenti CO2(100 g/min, 120 bar, 40 °C) (A) i MeOH/NH3(20 mM) ili MeOH (5% FA) ili MeOH (B).

(v) Naslovna i podnaslovna jedinjenja iz primera i priprema su imenovana koristeći IUPAC program za imenovanje ACD/Name 2014 kompanije Acdlabs.

(vi) Ako nije drugačije navedeno, polazne supstance su komercijalno dostupne, i svi rastvarači i komercijalni reagensi su laboratorijskog kvaliteta i korišćeni su u stanju u kome su primljeni. Ako nije drugačije navedeno, operacije su obavljane na sobnoj temperaturi, tj. u opsegu od 17– 28 °C i, kada je to prikladno, u atmosferi inertnog gasa kao što je azot.

(vii) Rendgenska difrakciona analiza je obavljena u skladu sa standardnim metodama, koje se mogu naći npr. u Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York. Uzorci su montirani na postolje od pločice monokristalnog silicijuma (SSC) i snimljena je rendgenska difrakcija praha pomoću PANalytical X'Pert PRO (refleksiona geometrija, talasna dužina rendgenskih zraka 1,5418 Å niklom filtrirano zračenje Cu, napon 45 kV, emisija filamenta 40 mA). Korišćena je automatska varijabilna divergencija i prorezi protiv rasipanja, i uzorci su rotirani tokom merenja. Uzorci su skenirani od 2–50 °2teta ili 2– 40 °2teta sa širinom koraka od 0,013° i vremenom brojanja od 44 do 233 sekunde, pomoću detektora PIXCEL (aktivna dužina 3,35 °2teta).

[0145] U struci je poznato da je moguće dobiti obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima jednu ili više grešaka merenja, u zavisnosti od uslova merenja (kao što je oprema, priprema uzorka ili upotrebljena mašina). Konkretno, opšte je poznato da intenziteti u obrascu rendgenske difrakcije praha mogu da variraju u zavisnosti od uslova merenja i pripreme uzorka. Na primer, stručnjaci za rendgensku difrakciju praha će shvatiti da relativni intenziteti pikova mogu da variraju u zavisnosti od orijentacije uzorka koji se podvrgava testu i vrste i podešavanja upotrebljenog instrumenta. Stručnjak će takođe shvatiti da na poziciju refleksija može da utiče precizna visina na kojoj uzorak naleže u difraktometru i nulta kalibracija difraktometra. Planarnost uzorka takođe može malo da utiče. Tako će stručnjak za ovu oblast proceniti da ovde prikazani podaci difrakcionog obrasca ne treba da se tumače kao apsolutni, i svaki kristalni oblik koji daje difrakcioni obrazac suštinski identičan onima koji su ovde objavljeni ulazi u obim predmetnog pronalaska (dodatne informacije vidite u Jenkins, R i Snyder, R.L. „Introduction to X-Ray Powder Diffractometry“ John Wiley & Sons, 1996). Generalno, greška merenja difrakcionog ugla kod rendgenskog difraktograma praha može aproksimativno biti plus ili minus 0,1° 2-teta, i takav stepen greške merenja treba uzeti u obzir kod razmatranja podataka rendgenske difrakcije praha. Nadalje, treba shvatiti da intenziteti mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova i pripreme uzorka (npr. poželjne orijentacije). Sledeće definicije su ovde korišćene za relativni intenzitet (%): 81–100%, vs (veoma snažan); 41–80%, str (snažan); 21–40%, med (srednji); 10–20%, w (slab); 1–9%, vw (veoma slab).

Korišćene su sledeće skraćenice:

5

--

1 -

[0146] Sledeći uslovi za HPLC su korišćeni za analizu intermedijera i krajnjih jedinjenja: Metoda sa FA

Kolona: Shimadzu shim-pack XR-ODS 2,2 µm 3,0 × 50 mm

Mobilna faza: A: Voda/0,1% FA; B: MeCN/0,1% FA

Gradijent: O,Olmin 10% B, 0,01–1,20 min 10–95% B, 1,20–2,20 min 95% B, 2,20–2,3 min 95–10% B

Ukupan protok: 1,0000 ml/min

Temperatura: 40 °C

Metoda sa FA sistem 2

Kolona: Accucore C182,7 µm 2,1 × 50 mm

Mobilna faza A: Voda/0,1 % FA; B: MeCN/0,1 % FA

Gradijent: 10%–100% B, 0,01–2,00 min, 100% B 2,00–2,70 min, 100%–10% B 2,70–2,80 min. Metoda sa TFA

Naziv kolone: Waters corporation CORTECS C18 2,7 µm 2,1 × 50 mm Mobilna faza: A: Voda/0,05% TFA; B: MeCN/0,05% TFA

Gradijent: 0,01 min 5% B, 0,01–1,10 min 5–100% B, 1,10–1,60 min 100% B, 1,60–1,70 min 100–5% B

Ukupan protok: 0,700 ml/min

Temperatura: 45 °C

Metoda sa TFA sistem 2

Kolona: Shimadzu shim-pack XR-ODS 2,2 µm 3,0 × 50 mm

Mobilna faza: A: Voda/0,05% TFA; B: MeCN/0,05% TFA

Gradijent: 10–95% B, 0,01–2,20 min, 95% B 2,20–3,2 min 95% B, 3,2–3,3 min 95%–5% B

Metoda sa bazom:

Naziv kolone: Agilent Poroshell HPH-C18, 2,7 µm 3,0 × 50 mm

Mobilna faza: A: Voda/5mM NH4HCO3; B:MeCN

Gradijent: O,Olmin 10% B, 0,01–1,10 min 10–95%B, 1,10–1,60 min 95% B, 1,60–1,70 min 95–10% B

Ukupan protok: 1,200 ml/min

Temperatura: 40 °C

Metoda sa kiselinom:

Naziv kolone: Shimadzu shim-pack XR-ODS 2,2µm 3,0 × 50 mm

Mobilna faza: A: Voda/0,05% TFA; B: MeCN/0,05% TFA

Gradijent: 0,01 min 10% B, 0,01–1,20 min 5–95% B, 1,20–2,20 min 95% B, 2,20–2,30 min 95–5% B

Temperatura: 40 °C

Metoda sa pH 3:

Naziv kolone: Waters Acquity HSS C18, 1,8 µm, 2,1x50 mm

Mobilna faza: A: Voda/10 mM mravlja kiselina 1mM amonijak; B:95% MeCN, 5% voda (V/V) 10 mM mravlja kiselina 1 mM amonijak

4

Gradijent: O,Olmin 10% B, 0,20–3,70 min 10–99% B, 3,70–3,80 min 99% B, 3,80–3,81 min 99–10% B.

Ukupan protok: 1,0 ml/min

Temperatura: 60 °C

Metoda sa pH 10

Naziv kolone: Waters Acquity BEH C18, 1,7 µm, 2,1x50 mm

Mobilna faza: A: Voda/6,5 mM amonijum hidrogen karbonat 40 mM amonijak; B:95% MeCN, 5% (V/V) voda /6,5 mM amonijum hidrogen karbonat 40 mM amonijak Gradijent: O,Olmin 10% B, 0,20–1,70 min 10–99% B, 1,70–1,80 min 99% B, 1,80–1,81 min 99–10% B.

Ukupan protok: 1,0 ml/min

Temperatura: 60 °C

Metoda sa pH 10 (dugačka)

Naziv kolone: Waters Acquity BEH C18, 1,7 µm, 2,1x50 mm

Mobilna faza: A: Voda/6,5 mM amonijum hidrogen karbonat 40 mM amonijak; B:95% MeCN, 5% (V/V) voda /6,5 mM amonijum hidrogen karbonat 40 mM amonijak Gradijent: O,Olmin 10% B, 0,20–3,70 min 10–99% B, 3,70–3,80 min 99% B, 3,80–3,81 min 99–10% B.

Ukupan protok: 1,0 ml/min

Temperatura: 60 °C

Metoda CAL

Naziv kolone: Acquity BEH C181,7 µm, 30 x 4,6 mm

Mobilna faza: A:voda; B: MeCN C 1% TFA u vodi

Gradijent (3% C u celom postupku): 0,00 min 5% B, 0,00–5,20 min 5–90% B, 5,20–5,70 min 90% B, 5,70–5,80 min 90–5% B.

Ukupan protok: 2,0 ml/min

Temperatura: 40 °C

PRIPREMA INTERMEDIJERA

Intermedijer 1 (Metoda A)

5-brom-7-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0147] (S)-1-ciklopropiletanamin (2,428 ml, 22,78 mmol) dodat je u metil 4-brom-2-(brommetil)-6-hlorbenzoat (7,8 g, 22,78 mmol) u MeCN (80 ml). Borna kiselina (1,409 g, 22,78 mmol) je dodata u jednoj porciji kao suva čvrsta supstanca, praćena kalijum karbonatom (6,30 g, 45,56 mmol) koji je dodat u porcijama tokom 2 min. Smeša je ostavljena da se meša na rt preko noći. Neorganske supstance su filtrirane i isprane sa MeCN. Kombinovani filtrati MeCN su koncentrovani kako bi se dobilo 8,3 g smeđeg ulja. Ostatak je prečišćen automatizovanom fleš hromatografijom na koloni Biotage® KP-SIL 340g koristeći gradijent od 5 do 30% EtOAc u heptanu na 12 CV. Dajući naslovno jedinjenje kao ružičastu čvrstu supstancu (2,4 g, 33%).<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.33 - 0.51 (m, 3H), 0.57 - 0.69 (m, 1H), 0.94 - 1.05 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 3.67 - 3.81 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 7.5 -7.55 (m, 1H), 7.58 (s, 1H).

[0148] Sledeći intermedijeri 2–5 pripremljeni su pomoću Metode A koristeći odgovarajuće amine:

Intermedijer 2

5-brom-7-hlor-2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0149]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.00 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 4.35 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 1H).

Intermedijer 3

5-brom-2-terc-butil-7-hlor-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0150]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 5H), 4.51-4.60 (m, 1H), 7.65-7.82 (m, 1H). m/z (ES+) [M+H]<+>= 303.9, kiselina, HPLC Rt = 1.63.

Intermedijer 4

5-brom-7-hlor-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0151] m/z (ES+), [M+H]<+>= 344; kiselina, HPLC Rt = 1.15 min.

Intermedijer 5

5-brom-2-[(2S)-butan-2-il]-7-hlor-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0152]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.62 (p, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.40 (h, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).

[M+H]<+>302/304/306; Metod pH10HPLC Rt 1.26.

Intermedijer 6 (Metoda B)

N-(5-{7-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0153] Cs2CO3(37,3 g, 114,43 mmol) dodat je u 5-brom-7-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 1, 18 g, 57,21 mmol), N-(4-metiltiazol-2-il)acetamid N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid (10,72 g, 68,66 mmol), tri-terc-butilfosfonijum tetrafluorborat (3,32 g, 11,44 mmol) i Pd(OAc)2(1,285 g, 5,72 mmol) u DMF-u (300 ml). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h, a zatim ohlađena na rt. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 25% MeOH u DCM-u. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (14,0 g, 63%) kao žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 0.28 - 0.57 (m, 3H), 0.62 - 0.79 (m, 1H), 1.04 - 1.24 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 3.60 - 3.73 (m, 1H), 4.54 - 4.74 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).

m/z (ES+) [M+H]<+>= 390; kiselina, HPLC Rt = 2.031 min.

[0154] Sledeći intermedijeri 7–9 pripremljeni su pomoću Metode B koristeći odgovarajući prekursor:

Intermedijer 7

N-(5-{7-hlor-2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0155]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.17 (q, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 12.23 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 406.2; kiselina, HPLC Rt = 1.27 min.

Intermedijer 8

4

N-[5-(2-terc-butil-7-hlor-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamid

[0156]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 1H), 1.49 (d, 10H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (d, 3H), 4.60 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 12.23 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 390; FA sistem 2, HPLC Rt = 1.091 min.

Intermedijer 9

N-(5-{7-hlor-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0157]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 5.04 (p, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 418; kiselina, HPLC Rt = 1.18 min.

Intermedijer 10 (Metoda C)

N-(5-{7-(benzilsulfanil)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0158] U bocu sa okruglim dnom od 50 ml dodat je N-(5-{7-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid (Intermedijer 6, 20 g, 51,30 mmol), fenilmetantiol (12,74 g, 102,59 mmol) i natrijum 2-metilbutan-2-olat (11,30 g, 102,59 mmol) u DMF-u (500 ml), dajući narandžastu suspenziju. Reakciona smeša je mešana još 2 h na 110 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 25% EtOAc u DCM-u. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (18,00 g) kao žuta čvrsta supstanca.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 478; kiselina, HPLC Rt = 1.177 min.

[0159] Sledeći intermedijeri 11–13 pripremljeni su pomoću Metode C koristeći odgovarajući prekursor:

Intermedijer 11

N-(5-{7-(benzilsulfanil)-2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0160]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 494.4; kiselina, HPLC Rt = 2.47 min.

Intermedijer 12

N-{5-[7-(benzilsulfanil)-2-terc-butil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamid

[0161]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.94 (m, 4H), 0.97 - 1.20 (m, 3H), 1.26 (t, 2H), 1.34 - 1.57 (m, 20H), 2.15 (s, 6H), 2.23 (s, 5H), 2.38 (d, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.55 (s, 4H), 7.17 -7.41 (m, 9H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 12.18 (d, 2H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 466; kiselina, HPLC Rt = 1.58 min.

Intermedijer 13

N-(5-17-(benzilsulfanil)-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0162]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.27 - 4.5 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.98 (p, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 5H), 7.49 (d, 2H), 12.18 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 506.1; kiselina, HPLC Rt = 1.35 min.

Intermedijer 14 (Metoda D)

6-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonil hlorid

[0163] Sulfurilhlorid 8,48 g, 62,81 mmol) je u porcijama dodat u N-(5-{7-(benzilsulfanil)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid (Intermedijer 10, 10 g, 20,94 mmol) u sirćetnoj kiselini (60 ml), MeCN (400 ml) i vodi (4,0 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 5 °C tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je razblažena pomoću DCM (500 ml) i redom isprana zasićenim

4

NaHCO3(100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (200 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen. Ostatak je suspendovan u dietiletru i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,00 g).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 454; kiselina, HPLC Rt = 1.54 min.

[0164] Sledeći intermedijeri 15–17 pripremljeni su pomoću Metode D koristeći odgovarajući prekursor:

Intermedijer 15

6-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonil hlorid

[0165] m/z (ES+), [M+H]<+>= 470.2; kiselina, HPLC Rt = 1.31 min.

Intermedijer 16

6-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-terc-butil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonil hlorid

[0166] m/z (ES+), [M+H]<+>= 442.0; kiselina, HPLC Rt = 1.478 min.

Intermedijer 17

6-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonil hlorid

[0167]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 5.18 (dq, 1H), 7.76 - 7.9 (m, 1H), 8.24 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 482.0; kiselina, HPLC Rt = 1.20 min.

Intermedijer 18 (Metoda E)

N-(5-12-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

4

[0168] Metanamin (2M u THF-u, 22,0 ml, 44,0 mmol) je ukapavanjem dodat u 6-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindolu-4-sulfonil hlorid (Intermedijer 14, 2 g, 4,41 mmol) u DCM-u (40 ml) na 25 °C u periodu od 30 min u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 30 do 50% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,80 g) kao žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 - 0.34 (m, 1H), 0.44 (qdd, 2H), 0.61 (tdd, 1H), 1.17 (dtt, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 3.66 (dq, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 12.31 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 449; kiselina, HPLC Rt = 0.867 min.

[0169] Sledeći intermedijeri 19–27 pripremljeni su pomoću Metode E koristeći odgovarajući sulfonil hlorid i amin:

Intermedijer 19

N-(S-{2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0170]<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.22 (q, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.60 (q, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 12.30 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 465.3; kiselina, HPLC Rt = 1.24 min.

Intermedijer 20

N-{5-[2-terc-butil-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamid

[0171]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.30 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 437; kiselina, HPLC Rt = 0.86 min.

Intermedijer 21

4

N-(4-metil-5-{7-(metilsulfamoil)-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0172]<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H), 7.17 (q, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 12.33 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 477; kiselina, HPLC Rt = 1.11 min.

Intermedijer 22

N-(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(etilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0173]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.30 (m, 1H), 0.37 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.65 (m, 1H), 0.94 - 0.98 (m, 3H),1.12 - 1.18 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 463; kiselina, HPLC Rt = 1.57 min.

Intermedijer 23

N-(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-1-okso-7-(propan-2-ilsulfamoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0174] m/z (ES+), [M+H]<+>= 535.2.

Intermedijer 24

N-(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(oksetan-3-ilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0175]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.15 - 0.65 (m, 4H), 1.10 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 4.33 - 4.56 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 1H), 12.29 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 491; kiselina, HPLC Rt = 1.42 min.

Intermedijer 25

4

N-(5-{7-(etilsulfamoil)-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0176]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.06 - 5.16 (m, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 491; kiselina, HPLC Rt = 1.49 min.

Intermedijer 26

N-(4-metil-5-{1-okso-7-(propan-2-ilsulfamoil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0177]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.29 - 3.36 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 12.34 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 505.3; FA, HPLC Rt = 1.54 min.

Intermedijer 27

N-(4-metil-5-{7-(oksetan-3-ilsulfamoil)-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0178]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.48 - 4.57 (2H, m) 4.64 - 4.74 (2H, m), 4.82 (1H, d), 5.07 - 5.16 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.60 (brs, 1H), 12.34 (brs, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 519,3; FA, HPLC Rt = 1.38 min.

Intermedijer 28

N-(5-12-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfanil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0179] Natrijum metantiolat (90 mg, 1,28 mmol) je dodat u suspenziju N-(5-{7-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (Intermedijer 6, 250 mg, 0,64 mmol) u suvom DMF-u (5 ml). Bočica je zatvorena i stavljena u blok aluminijuma na 100 °C. Reakcija je mešana preko noći. Dodato je još natrijum

4

metantiolata (200 mg, 2,85 mmol) i reakcija je zagrevana na 100 °C tokom još 6 h. Reakcija je ohlađena i razblažena vodom. Nastale čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i osušene, dajući naslovno jedinjenje (142 mg) kao čvrstu supstancu.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.19 - 0.25 (m, 1H), 0.33 - 0.43 (m, 2H), 0.53 - 0.6 (m, 1H), 1.06 - 1.14 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 402.2, TFA sistem 2, HPLC Rt = 1.08 min.

Intermedijer 29

N-(4-metil-5-{7-(metilsulfanil)-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0180] Priprema se od Intermedijera 9 koristeći metodu za Intermedijer 28.

m/z (ES+), [M+Na]<+>= 430; kiselina, HPLC Rt = 1.43 min.

Intermedijer 30

N-(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0181] m-CPBA (3,33 g, 19,30 mmol) dodat je u N-(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfanil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid (Intermedijer 28, 3,1 g, 7,72 mmol) u DCM-u (120 ml). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zatim je zagrejana do rt i mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena pomoću zasićenog NaHCO3(200 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 200 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen, dajući žutu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC pod sledećim uslovima: Kolona: X Bridge RP 18, 19<∗>150 mm, 5 um; Mobilna faza A:Voda 10 nmol NH4HCO3, Mobilna faza B: MeCN; Protok: 30 ml/min; Gradijent: 25% B do 75% B za 8 min; detekcija na 254 nm radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,20 g) kao bele čvrste supstance.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.30 (m, 1H), 0.38 - 0.46 (m, 2H), 0.57 - 0.62 (m, 1H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.59 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.30 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 434.1; TFA sistem 2, HPLC Rt = 1.340 min.

Intermedijer 31

N-(4-metil-5-{7-(metilsulfonil)-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1,3-tiazol-2-il)acetamid

[0182] Priprema se od Intermedijera 29 prema metodi koja se koristi za Intermedijer 30.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.52 (3H, d), 2.18 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.61 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.06 - 5.16 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.09 (1H, d), 12.34 (1H, s) m/z (ES+), [M+H]<+>= 462; kiselina, HPLC Rt = 1.36 min.

Intermedijer 32

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0183] 3 M HCl (19 ml) je dodata u N-(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1Hizoindol-5-il} izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid (Intermedijer 18) (2,6 g) u etanolu (20 ml). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u DCM-u (50 ml). Reakciona smeša je podešena na pH=8 pomoću zasićenog NaHCO3. Faze su razdvojene i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen radi dobijanja sirovog proizvoda (1,90 g) kao žute čvrste supstance.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.24 - 1.03 (m, 1H), 0.62 - 0.58 (m, 1H), 0.47 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.27 (m, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 407; kiselina, HPLC Rt = 0.90 min.

[0184] Sledeći intermedijeri 33–40 su pripremljeni prema metodi koja se koristi za Intermedijer 32 polazeći od odgovarajućeg acetamida:

Intermedijer 33

5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0185]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.29 (m, 1H), 0.37 - 0.47 (m, 2H), 0.56 - 0.62 (m, 1H), 1.09 - 1.17 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.86 - 7.89 (m, 2H).

1

m/z (ES+), [M+H]<+>= 392; TFA sistem 2, HPLC Rt = 1.12 min.

Intermedijer 34

5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0186]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.04 - 4.57 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.03 - 5.13 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.90 - 7.92 (m, 2H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 420; kiselina, HPLC Rt = 0.68 min.

Intermedijer 35

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-etil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0187]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.30 (m, 1H), 0.36 - 0.47 (m, 2H), 0.55 - 0.62 (m, 1H), 0.83 - 0.87 (m, 1H), 1.05 - 1.39 (m, 6H), 2.3 (s, 2H)), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.60 (q, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.82 (d, 1H); 3H zaklonjeno.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 421; kiselina, HPLC Rt = 0.78 min.

Intermedijer 36

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-3-okso-N-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0188]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21 - 0.27 (m, 1H), 0.36 - 0.45 (m, 2H), 0.56 - 0.62 (m, 1H), 0.96 (d, 3H) 0.99 (d, 3H), 1.08 - 1.18 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.81 (m, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 435; baza, HPLC Rt = 1.30 min.

Intermedijer 37

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0189]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 1.87 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 4.59 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).

2

m/z (ES+), [M+H]<+>= 435.05; TFA, HPLC Rt = 1.16 min.

Intermedijer 38

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-etil-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0190]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.87 (m, 1H), 0.97 (t, 3H) 1.50 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.04 - 5.14 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 449; kiselina, HPLC Rt = 0.74 min.

Intermedijer 39

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0191]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.28 (h, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 463.3; TFA, HPLC Rt = 0.77 min.

Intermedijer 40

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0192] m/z (ES+), [M+H]<+>= 423.2; pH 3, HPLC Rt = 1.19 min.

Intermedijer 41

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0193] LiOH (98 mg, 4,08 mmol) u vodi (0,2 ml) dodat je u N-(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(oksetan-3-ilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamid (Intermedijer 24, 200 mg, 0,41 mmol) u MeOH (10 ml) u atmosferi azota. Dobijeni rastvor je mešan na 60 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (20 ml) i redom isprana vodom (25 ml×2) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml×2). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen radi dobijanja naslovnog jedinjenja (160 mg, 87%) kao žute čvrste supstance.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.39 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.17 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.32 -4.39 (m, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.60 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 449.3; TFA, HPLC Rt = 0.91 min.

[0194] Sledeći intermedijeri 42–43 su pripremljeni prema metodi koja se koristi za Intermedijer 41 polazeći od odgovarajućeg acetamida:

Intermedijer 42

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-terc-butil-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0195] Koristi se sirov bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.

Intermedijer 43

6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N (oksetan-3-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0196] m/z (ES+), [M+H]<+>= 476.9; NH4HCO3, HPLC Rt = 0.79 min.

Intermedijer 44

Benzil (2R)-2-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0197] Benzil karbonhloridat (408 mg, 2,39 mmol) je dodat u (R)-5-metilpiperazin-2-on hidrohlorid (300 mg, 1,99 mmol) i natrijum karbonat (633 mg, 5,98 mmol) u EtOAc:vodi 1:1 (8 ml) na 25 °C u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na rt tokom 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom (10 ml), ekstrahovana pomoću EtOAc (3×5 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (2×10 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 2% DCM u MeOH. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (410 mg) kao bezbojno ulje.

4

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, 3H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 1H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 4.26 - 4.28 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 7.27 - 7.47 (m, 5H), 8.02 - 8.08 (br s, 1H).

[0198] Sledeći intermedijeri 45–49 pripremljeni su analogno Intermedijeru 44 koristeći odgovarajuće komercijalno dostupne amine:

Intermedijer 45

Benzil 2,2-dimetil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0199]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 6H), 3.13 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 4H), 8.21 (t, 1H).

Intermedijer 46

Benzil (2S)-2-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0200]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 2.99 (ddd, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 3.96 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 7.99 - 8.07 (m, 1H).

Intermedijer 47

Benzil (3R)-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0201]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.11 (d, 2H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 1.07 (d, 3H). Intermedijer 48

Benzil (3S)-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0202]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (d, 3H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.80 - 4.05 (m, 2H), 5.11 (d, 2H,), 7.27 - 7.45 (m, 5H), 8.13 (s, 1H).

Intermedijer 49

Benzil 2,2-dimetil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0203]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 6H), 3.13 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 5H), 8.21 (t, 1H).

Intermedijer 50

4-(6-brompiridin-2-il)morfolin-3-on

[0204] Ksantfos (1,145 g, 1,98 mmol) je dodat u 2,6-dibrompiridin (3,51 g, 14,84 mmol), morfolin-3-on (1 g, 9,89 mmol), PdOAc2(0,111 g, 0,49 mmol) i Cs2CO3(6,45 g, 19,78 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) na 25 °C u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, uparena do suva i ponovo rastvorena u DCM-u (75 ml) i redom isprana vodom (50 ml×2) i zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml×2). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 5% petrol etar u EtOAc i čisti DCM. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,20 g, 47%).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 - 4.05 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.49 (1H, dd), 7.80 (1H, t), 8.10 (1H, dd).

[0205] Sledeći intermedijeri 51–72 su pripremljeni analogno Intermedijeru 50 koristeći odgovarajući amid, laktam, karbamat ili ureu.

Intermedijer 51

1-(6-brompiridin-2-il)-3-metilimidazolidin-2-on

[0206] m/z (ES+), [M+H]<+>= 356.358; kiselina, HPLC Rt = 1.43 min.

Intermedijer 52

1-(6-brompiridin-2-il)-4-metilpiperazin-2-on

[0207]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H).

Intermedijer 53

Benzil 4-(6-brompiridin-2-il)-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0208] m/z (ES+), [M+H]<+>= 390; kiselina, HPLC Rt = 1.56 min.

Intermedijer 54

Benzil (2R)-4-(6-brompiridin-2-il)-2-metil-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0209] m/z (ES+), [M+H]<+>= 404.406; kiselina, HPLC Rt = 1.22 min.

Intermedijer 55

Benzil (2S)-4-(6-brompiridin-2-il)-2-metil-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0210] m/z (ES+), [M+H]<+>= 404.406; kiselina, HPLC Rt = 1.19 min.

Intermedijer 56

Benzil (2R)-4-(6-brompiridin-2-il)-2-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0211] Laktamska polazna supstanca: Intermedijer 44.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 404.406; kiselina, HPLC Rt = 0.99 min.

Intermedijer 57

Benzil 4-(6-brompiridin-2-il)-2,2-dimetil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0212] Laktamska polazna supstanca: Intermedijer 49.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.28 -7.41 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.04 (d, 1H).

Intermedijer 58

Benzil (3R)-4-(6-brompiridin-2-il)-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0213] Laktamska polazna supstanca: Intermedijer 47.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 404.406; kiselina, HPLC Rt = 0.96 min.

Intermedijer 59

Benzil (3S)-4-(6-brompiridin-2-il)-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0214] Laktamska polazna supstanca: Intermedijer 48.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (d, 3H), 3.50 - 3.54 (m, 1H), 3.91 - 4.18 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.16 (d, 2H),7.21 - 7.61 (m, 6H), 7.74 - 7.98 (m, 2H).

Intermedijer 60

(8aS)-2-(6-brompiridin-2-il)heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4-dion

[0215]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 - 1.97 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 310.1; FA, HPLC Rt = 1.21 min.

Intermedijer 61

1-(6-brompiridin-2-il)-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)piperazin-2-on

[0216] Laktamska polazna supstanca: J. Med. Chem., 2015, 58, 9179.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.65 - 2.73 (m, 2H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 2H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.09 (dd, 1H).

Intermedijer 62

Benzil (2S)-4-(6-brompiridin-2-il)-2-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0217] Laktamska polazna supstanca: Intermedijer 46.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 404.406; kiselina, HPLC Rt = 1.22 min.

Intermedijer 63

Benzil 4-(6-brompiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0218] Laktamska polazna supstanca: Intermedijer 45.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 6H), 3.81 - 3.83 (m, 2H), 3.98 - 4.03 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 5H), 7.49 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 420.0; TFA, HPLC Rt = 1,77 min.

Intermedijer 64

terc-butil 4-(6-brompiridin-2-il)-3-okso-1,4-diazepan-1-karboksilat

[0219]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.10

- 4.20 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.77 (t, 1H).

Intermedijer 65

terc-butil 4-(6-brompiridin-2-il)-5-okso-1,4-diazepan-1-karboksilat

[0220]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 9H), 2.85 - 2.90 (dd, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 4H), 4.09 - 4.13 (m, 2H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 370/372; baza, HPLC Rt = 1.08 min.

Intermedijer 66

1-(6- brompiridin-2-il)pirolidin-2-on

[0221]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (p, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.01 - 4.14 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 1H), 8.35 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 241/243; TFA sistem 2, HPLC Rt = 1.51 min.

Intermedijer 67

(5S)-1-(6-brompiridin-2-il)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)pirolidin-2-on

Laktamska polazna supstanca: Angewandte Chemie - Int. Ed., 2006, 45, 1463.

[0222]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.18 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.94 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.50 (m, 1H), 2.65 - 2.77 (m, 1H), 3.65 - 3.81 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (dd, 1H), 4.52 - 4.70 m, (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 8.22 -8.33 (m, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 385.387; kiselina, HPLC Rt = 1.28 min.

Intermedijer 68

(5R)-1-(6-brompiridin-2-il)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oksilmetil)pirolidin-2-on

[0223] Laktamska polazna supstanca: Helv. Chim. Acta, 1990, 73, 122.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.17 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.96 - 2.02 (m, 1H), 2.19 - 2.24 (m, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.63 - 4.66 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.28 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 385.1; FA, HPLC Rt = 1.48 min.

Intermedijer 69

(4R)-1-(6-brompiridin-2-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}pirolidin-2-on

[0224] Laktamska polazna supstanca: Tetrahedron, 2000, 56, 7705.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.39 (d, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.55 - 4.61 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.30 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 373.1; TFA, HPLC Rt = 1.91 min.

Intermedijer 70

(3S)-1-(6-brompiridin-2-il)-3-1[terc-butil(dimetil)silil]oksi}pirolidin-2-on

[0225] Laktamska polazna supstanca: Org. Lett., 2005, 7, 553.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.88 (dq, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.97 (ddd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 8.30 (ddd, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 373.0; TFA, HPLC Rt = 1.94 min.

Intermedijer 71

(3R)-1-(6-brompiridin-2-il)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}pirolidin-2-on

[0226] Laktamska polazna supstanca: WO2014008285A1.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.30 (dd, 1H).

Intermedijer 72

6-(6-brompiridin-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on

[0227]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.87 (dd, 1H).

Intermedijer 66, Alternativna priprema

1-(6-brompiridin-2-il)pirolidin-2-on

1) 4-brom-N-(6-brompiridin-2-il)butanamid

[0228] 6-brompiridin-2-amin (5,09 g, 29,42 mmol) i 4-brombutanoil hlorid (6,55 g, 35,30 mmol) dodati su u MeCN (50 ml) na 0 °C u bocu od 250 ml. Zatim je piridin (3,56 ml, 44,13 mmol) ukapavanjem dodat u smešu. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, i mešana je tokom 2 h. LCMS je pokazala nastajanje proizvoda. Reakciona smeša je mešana na rt tokom noći. MeCN je koncentrovan i smeša je zatim razblažena sa 200 ml EtOAc, isprana dva puta sa 2×100 ml 0,4 M HCl i jednom zasićenim vodenim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad faznog separatora i zatim koncentrovana radi dobijanja sirovog jedinjenja kao žutog ulja (9,35 g). Korišćen je u daljim reakcijama bez prečišćavanja.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (p, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).

2) 1-(6-brompiridin-2-il)pirolidin-2-on

[0229] 4-brom-N-(6-brompiridin-2-il)butanamid (9,43 g, 29,29 mmol) i cezijum karbonat (10,73 g, 32,95 mmol) razblaženi su u DMF-u (50 ml). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na rt, razblažena u 200 ml EtOAc, isprana dva puta sa 150 ml vode, jednom sa 100 ml 0,2 M HCl, i organska faza je zatim osušena iznad faznog separatora i koncentrovana do suva.

Ostatak je prečišćen pomoću automatizovane fleš hromatografije na koloni Biotage® KP-SIL 340 g. Gradijent od 0% do 75% EtOAc u heptanu na 15 CV je korišćen kao mobilna faza. Proizvod je sakupljen koristeći talasnu dužinu od 254 nm; (5,22 g) je dobijeno kao žuta staklasta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (m, 2H), 2.59 (dd, 2H), 3.93 (dd, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 243.0; TFA, HPLC Rt = 1.51 min.

1

[0230] Sledeći intermedijeri 73–77 su pripremljeni analogno Intermedijeru 66, alternativna priprema, koristeći odgovarajući komercijalni ω-halo acil halid ili ω-halo izocijanat (Intermedijer 75).

Intermedijer 73

1-(6-brompiridin-2-il)piperidin-2-on

[0231]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 1.91 (m, 4H), 2.46 - 2.49 (m, 2H), 3.79 - 3.83 (m, 2H – delimično zaklonjen sa HDO), 7.44 (dd, 1H), 7.71 - 7.82 (m, 2H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 254; FA, HPLC Rt = 1.37 min.

Intermedijer 74

3-(6-brompiridin-2-il)-1,3-oksazinan-2-on

[0232]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (p, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 257.1; FA, HPLC Rt = 1.30 min.

Intermedijer 75

1-(6-brompiridin-2-il)imidazolidin-2-on

[0233]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H).

Intermedijer 76

3-(6-brompiridin-2-il)-1,3-oksazolidin-2-on

[0234]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.20 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 243.245; kiselina, HPLC Rt = 1.40 min.

Intermedijer 77

2-brom-6-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)piridin

2

[0235]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.52 (p, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (t, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 277/279; Metod pH10 (dugačak) 1.23 min.

Intermedijer 78

N-(6-brompiridin-2-il)-2-metoksi-N-metilacetamid

[0236] 2-metoksiacetil hlorid (128 mg, 1,18 mmol) je dodat u Cs2CO3(697 mg, 2,14 mmol) i 6-brom-N-metilpiridin-2-amin (200 mg, 1,07 mmol) u MeCN (50 ml) u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na rt tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena pomoću EtOAc (50 ml) i redom isprana sa 0,1 M HCl (50 ml×2), zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml×2). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen radi dobijanja naslovnog proizvoda (200 mg, 72%) kao žute čvrste supstance.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).

<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 169.7, 154.59, 141.17, 138.48, 124.94, 117.93,71.07, 58.25,33.86.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 261.1; kiselina, HPLC Rt = 0.68 min.

[0237] Sledeći intermedijeri 79–80 su pripremljeni prema metodi opisanoj za Intermedijer 78 koristeći odgovarajući amin i kiseli hlorid:

Intermedijer 79

N-(6-brompiridin-2-il)-N-etil-2-metoksiacetamid

[0238]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.83 (t, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 275.1; kiselina, HPLC Rt = 0.72 min.

Intermedijer 80

(2S)-N-(6-brompiridin-2-il)-2-metoksi-N-metilpropanamid

[0239]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25 (q, 1H), 7.31 - 7.46 (m, 2H), 7.63 (t, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 272.8; baza, HPLC Rt = 0.69 min.

Intermedijer 81

(2R)-N-(6-brompiridin-2-il)-2-metoksipropanamid

[0240] (R)-2-metoksipropanoil hlorid (531 mg, 4,33 mmol) je dodat u piridin (0,467 ml, 5,78 mmol) i 6-brompiridin-2-amin (500 mg, 2,89 mmol) u DCM-u (20 ml) na 0 °C u atmosferi azota. Dobijeni rastvor je mešan na rt tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml), ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 ml), organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen radi dobijanja bezbojnog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 50% petrol etar u EtOAc. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobio naslovni proizvod (600 mg, 80%) kao bezbojno ulje.

[0241]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 7.25 (d, 1H,), 7.58 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 258.9; baza, HPLC Rt = 0.80 min.

Intermedijer 82

N-(6-brompiridin-2-il)-2-etoksiacetamid

[0242] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 81.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 259.1; kiselina, HPLC Rt = 0.96 min.

Intermedijer 83

(2R)-N-(6-brompiridin-2-il)-2-metoksi-N-metilpropanamid

[0243] NaH (93 mg, 3,86 mmol) je dodat u (2R)-N-(6-brompiridin-2-il)-2-metoksipropanamid (Intermedijer 81, 500 mg, 1,93 mmol) u THF-u (20 ml) ohlađenom na 0 °C u atmosferi azota. Dobijena suspenzija je mešana na 0 °C tokom 15 minuta. Dodat je jodmetan (411 mg, 2,89 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 0 °C tokom 2 h.

Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je razblažen pomoću EtOAc (30 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen radi

4

dobijanja žutog ostatka. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 100% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobio naslovni proizvod (280 mg, 53%) kao bezbojna guma.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.16 (q, 1H), 7.54 -7.58 (m, 2H), 7.85 (t, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 275.2; kiselina, HPLC Rt = 1.28 min.

Intermedijer 84

N-(6-brompiridin-2-il)-2-etoksi-N-metilacetamid

[0244] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 83.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 273.1; kiselina, HPLC Rt = 1.33 min.

Intermedijer 85

5-brom-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfanil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0245] 5-brom-7-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 1, 5,08 g, 16,15 mmol), natrijum metantiolat (3,38 g, 48,22 mmol) i 1,4-dioksan (60 ml) stavljeni su u bocu od 100 ml produvanu inertnom atmosferom i zagrevani na 120 °C tokom 5,5 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit koji je ispran pomoću EtOAc. Organski rastvor je dva puta ispran vodom i zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan radi dobijanja žute čvrste supstance. U čvrstu supstancu je dodat dietil etar i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana tri puta dietil etrom i osušena na vazduhu kako bi se dobio naslovni proizvod (4,95 g) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.18 - 0.23 (m, 1H), 0.31 - 0.43 (m, 2H), 0.51 - 0.59 (m, 1H), 1.03 - 1.12 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).

Intermedijer 86

5-brom-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0246] m-CPBA (4,62 g, 26,79 mmol) je dodat u 5-brom-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfanil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 85, 3,8 g) u DCM-u (50 ml) u atmosferi azota, i dobijena smeša je mešana na rt tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena pomoću DCM (200 ml) i redom isprana zasićenim NaHCO3(2×150 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (150 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 5% MeOH u DCM-u. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,10 g) kao žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 0.36 - 0.42 (m, 1H), 0.43 - 0.49 (m, 1H), 0.49 - 0.55 (m, 1H), 0.66 - 0.74 (m, 1H), 1.04 - 1.12 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 4.48 -4.65 (m, 2H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.32 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 360.1, kiselina, HPLC Rt = 0.81 min.

Intermedijer 87

7-(benzilsulfanil)-5-brom-2-[(2S)-butan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0247] Priprema se od Intermedijera 5 prema Metodi C.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 390.3/392.3; pH3 HPLC Rt 2.67 min.

Intermedijer 88

6-brom-2-[(2S)-butan-2-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonil hlorid

[0248] Priprema se od Intermedijera 87 prema Metodi D

m/z (ES+), [M+H]<+>= 366/368; pH3 HPLC Rt 2.11 min.

Intermedijer 89

6-brom-2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0249] Priprema se od Intermedijera 88 koristeći Metodu E.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.65 (pent, 2H), 2.63 (d, 3H), 4.33 (d, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.19 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 366/368; Metod pH10 (dugačak), HPLC Rt 1.93 min.

Intermedijer 90

4-{6-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}morfolin-3-on

[0250] 4-metiltiazol-2-amin (200 mg, 1,75 mmol), 4-(6-brompiridin-2-il)morfolin-3-on (Intermedijer 50, 450 mg, 1,75 mmol), 4-(6-brompiridin-2-il)morfolin-3-on (450 mg, 1,75 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (81 mg, 0,14 mmol) i cezijum karbonat (685 mg, 2,10 mmol) u toluenu (15 ml) i DMF-u (1 ml) zagrevani su u mikrotalasnoj pećnici na 115 °C tokom 1 h. Hladna reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana vodom, filtrirana i uparena radi dobijanja smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod je dodat na kolonu silika gela i eluiran je sa 20–100% EtOAc u heptanu radi dobijanja naslovnog jedinjenja (407 mg) kao bledožute čvrste supstance.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 4.06 - 4.11 (m, 2H), 4.2 - 4.27 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.75 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 291; pH10, HPLC Rt 0.87 min.

Intermedijer 91

3-{6-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino] piridin-2-il}-1,3-oksazinan-2-on

[0251] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema istoj metodi kao za Intermedijer 90 ali koristeći Intermedijer 74.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.26 (p, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.39 - 4.5 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (t, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 291; pH10, HPLC Rt 0.86 min.

Intermedijer 92

Benzil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0252] 6-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid (Intermedijer 32, 150 mg, 0,37 mmol), benzil 4-(6-brompiridin-2-il)-3-oksopiperazin-1-karboksilat (Intermedijer 53, 288 mg, 0,74 mmol), ksantfos (64,1 mg, 0,11 mmol), pretkatalizator ksantfosa 2. generacije (65,6 mg, 0,07 mmol) i Na2CO3(117 mg, 1,11 mmol) su pomešani u DMF-u (5 ml) i zaptiveni u epruveti za mikrotalasnu pećnicu. Reakcija je zagrevana na 130 °C tokom 2,5 h u mikrotalasnom reaktoru i ohlađena na rt. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 3% MeOH u DCM-u. Čiste frakcije su uparene do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (160 mg) kao bledožuta čvrsta supstanca.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 716; kiselina, HPLC Rt = 1.53 min.

Intermedijer 93

Benzil 4-{6-[(5-{2-[(15)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino] piridin-2-il}-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0253] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 33 i 53.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 701; kiselina, HPLC Rt = 1.48 min.

Intermedijer 94

Benzil 4-{6-[(5-{2-[(15)-1-ciklopropiletil]-7-(etilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0254] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 38 i 53.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 730; kiselina, HPLC Rt = 2.28 min.

Intermedijer 95

Benzil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-1-okso-7-(propan-2-ilsulfamoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0255] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 39 i 53.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 744; kiselina, HPLC Rt = 1.10 min.

Intermedijer 96

Benzil (3R)-4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0256] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 58.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 730; kiselina, HPLC Rt = 1.58 min.

Intermedijer 97

Benzil (3S)-4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0257] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 59.

Intermedijer 98

Benzil (2S)-4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0258] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 62.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 730; kiselina, HPLC Rt = 1.61 min.

Intermedijer 99

Benzil (2S)-4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0259] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 56.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 730; kiselina, HPLC Rt = 1.57 min.

Intermedijer 100

Benzil (2R)-4-16-[(5-12-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metil-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0260] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 54.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 730; kiselina, HPLC Rt = 1.57 min.

Intermedijer 101

Benzil (2S)-4-16-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metil-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0261] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 55.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 730; kiselina, HPLC Rt = 1.22 min.

Intermedijer 102

Benzil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2,2-dimetil-5-oksopiperazin-1-karboksilat

[0262] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 57.

Intermedijer 103

Benzil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2,2-dimetil-3-oksopiperazin-1-karboksilat

[0263] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 63.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 744; TFA, HPLC Rt = 0.38 min.

Intermedijer 104

terc-Butil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-okso-1,4-diazepan-1-karboksilat

[0264] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 64.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 696; kiselina, HPLC Rt = 1.18 min.

Intermedijer 105

terc-butil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-5-okso-1,4-diazepan-1-karboksilat

[0265] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 65.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 696; kiselina, HPLC Rt = 1.58 min.

Intermedijer 106

6-[2-({6-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0266] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 61.

Intermedijer 107

6-[2-({6-[(3R)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-ilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0267] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 71.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 697.6; kiselina, HPLC Rt = 1.37 min.

Intermedijer 108

1

6-[2-({6-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0268] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 70.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.28 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.64 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 1.17 - 1.20 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.92 - 1.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.88 - 7.98 (m, 3H), 11.62 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 697.3; TFA, HPLC Rt = 1.47 min.

Intermedijer 109

6-[2-({6-[(4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0269] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 69.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.42 - 0.45 (m, 2H), 0.60 - 0.65 (m, 1H), 0.74 (s, 9H), 1.16 - 1.18 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.59 - 4.63 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.94 (m, 3H), 11.61 (s, 1H). (1H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 697.35; TFA, HPLC Rt = 1.28 min.

Intermedijer 110

6-[2-({6-[(2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0270] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 67.

2

m/z (ES+), [M+H]<+>= 711.35; TFA, HPLC Rt = 1.31 min.

Intermedijer 111

6-[2-({6-[(2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-ilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0271] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 32 i 68.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 711.35; TFA, HPLC Rt = 1.31 min.

Intermedijer 112

6-[2-({6-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0272] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 39 i 68.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.15 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.55 (d, 3H), 1.93 - 1.98 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.99 - 4.04 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 2H), 4.86 (d, 1H), 5.13 (p, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.63 (s, 1H). (2H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 753.5; FA, HPLC Rt = 2.03 min.

Intermedijer 113

terc-butil 3-(6-brompiridin-2-il)-2-oksoimidazolidin-1-karboksilat

[0273] Rastvor di-t-butildikarbonata (748 ml) je polako dodavan u N,N-dimetilpiridin-4-amin (757 mg) i 1-(6-brompiridin-2-il)imidazolidin-2-on (Intermedijer 75, 750 mg) u DCM-u (10 ml). Dobijena smeša je mešana na 20 °C tokom 10 h.

Reakciona smeša je razblažena pomoću DCM-a (25 ml). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan pomoću DCM-a (25 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni radi dobijanja sirovog proizvoda koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 10% EtOAc u petrol etru, radi dobijanja podnaslovnog jedinjenja (1,0 g) kao bele čvrste supstance.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9H), 3.77 - 3.81 (m, 2H), 3.87 - 3.91 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.17 (d, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 342.0; TFA, HPLC Rt = 1.41 min.

Intermedijer 114

terc-butil 3-{6-[(4-metil-5-{7-(metilsulfamoil)-1-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-oksoimidazolidin-1-karboksilat

[0274] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Intermedijer 92 koristeći Intermedijere 37 i 113.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9H),1.54 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.54 (d, 3H), 3.86 (dd, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.12 (p, 1H), 6.74 - 6.76 (m, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.72 - 7.73 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.60 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 696.4; FA, HPLC Rt = 1.42 min.

Intermedijer 115

1-(6-((4-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)pirolidin-2-on

[0275] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema istoj metodi kao Intermedijer 90, ali koristeći Intermedijer 66.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 - 2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 11.18 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 275; pH3, HPLC Rt = 1.23 min.

Intermedijer 116

2,4-dihlor-6-[[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]metil]fenol

[0276] 3,5-dihlor-2-hidroksibenzaldehid (16,10 g) je rastvoren u metanolu (322 ml). Dodat je (S)-1-ciklopropiletilamin (9,62 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i smeša je zatim ohlađena na 0 °C. Nakon 15 min, u porcijama je dodat natrijum borhidrid (1,276 g) tokom 10 min. Po završetku dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu

4

temperaturu. Dodata je voda (644 ml), smeša je mešana tokom 1 h i čvrsta supstanca je zatim sakupljena i isprana sa još vode radi dobijanja naslovnog jedinjenja (20,02 g) kao bele čvrste supstance.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 260/262; CAL, HPLC Rt = 2.91 min

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3, 27°C) 0.06 - 0.15 (1H, m), 0.21 - 0.32 (1H, m), 0.46 - 0.63 (2H, m), 0.69 - 0.82 (1H, m), 1.23 (3H, d), 1.892.13 (1H, m), 3.954.15 (2H, m), 6.87 (1H, dd), 7.23 (1H, d).

<13>C NMR (126 MHz, CDCl3, 27°C) 153.0, 128.0, 125.9, 124.9, 122.8, 121.4, 57.9, 49.5, 19.8, 16.8, 4.5, 1.7.

Intermedijer 117

So [2,4-dihlor-6-[[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]metil]fenil] trifluormetansulfonat trifluorsulfonske kiseline

[0277] 2,4-dihlor-6-[[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]metil]fenol (intermedijer 116, 2,54 g) je rastvoren u dihlormetanu (51 ml). Dodat je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (1,73 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 75 min. Dodat je heptan (50 ml) i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena radi dobijanja naslovnog jedinjenja (4,54 g) kao bele čvrste supstance. m/z (ES+), [M+H]<+>= 392/394; CAL, HPLC Rt = 5.03 min

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.27 - 0.37 (1H, m), 0.49 - 0.57 (1H, m), 0.66 (2H, dddd), 0.91 - 1.04 (1H, m), 1.35 (3H, d), 2.77 (1H, s), 4.25 - 4.53 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.91 (2H, s).

<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 27 °C) -77.78, -71.97.

<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 141.7, 134.5, 132.2, 131.3, 130.4, 128.6, 123.2, 120.0, 116.8, 113.6, 60.0, 42.5, 17.7, 13.6, 6.0, 2.5.

Intermedijer 118

5,7-dihlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0278] So [2,4-dihlor-6-[[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]metil]fenil] trifluormetansulfonat trifluorsulfonske kiseline (Intermedijer 117, 9,00 g) i 1,3-bis(difenilfosfino)propan (377 mg), paladijum (II) acetat (184 mg) rastvoreni su u MeCN (72 ml). Dodat je trietilamin (7,52 ml). Posude su stavljene u atmosferu ugljen monoksida (2 bar) i smeše su zagrevane na 45 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i rastvarač je uparen. Dodat je TBME (41 ml) i rastvor je ispran vodom (36 ml, 3 × 18 ml). Dodat je etanol (18 ml) i rastvarač je destilovan tako da ostane oko 20 ml ukupne zapremine. Dodat je etanol (45 ml) i rastvarač je destilovan tako da ostane 32 ml ukupne zapremine. Dodat je etanol (13 ml), a zatim voda (68 ml) tokom 10 minuta. Smeša je mešana još 10 min, i istaložena supstanca je zatim sakupljena i dva puta isprana vodom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (3,57 g) kao žute čvrste supstance. m/z (ES+), [M+H]<+>= 270/272; CAL, HPLC Rt = 3.58 min

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.19 - 0.28 (1H, m), 0.33 - 0.45 (2H, m), 0.49 - 0.64 (1H, m), 1.04 - 1.17 (1H, m), 1.27 (3H, d), 3.55 (1H, dq), 4.53 (2H, s), 7.64 (1H, d), 7.69 - 7.72 (1H, m).

<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 163.5, 146.3, 136.4, 130.3, 128.9, 127.4, 122.9, 51.8, 45.0, 18.0, 15.5, 3.9, 3.4.

Intermedijer 119

5-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfanil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0279] 5,7-dihlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 118, 0,65 g) je rastvoren u dioksanu (6,5 ml) i temeljno degasiran. Dodat je natrijum tiometoid (0,19 g) i boca je ponovo degasirana. Rastvor je zagrevan do refluksa tokom 7 h i zatim ostavljen da se ohladi. Dodata je voda (13 ml) i dobijena suspenzija je ohlađena na ledu tokom 1 h i zatim filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je osušena radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,66 g). m/z (ES+), [M+H]<+>= 282/284; CAL, HPLC Rt = 3.75 min

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) 0.150.27 (1H, m), 0.310.45 (2H, m), 0.50.6 (1H, m), 1.02 - 1.15 (1H, m), 1.25 (3H, d), 2.46 (3H, s), 3.453.55 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.38 7.41 (1H,m).

<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27°C) 165.7, 144.8, 140.0, 136.6, 126.6, 121.8, 118.7, 51.5, 45.4, 18.0, 15.6, 13.1, 3.8, 3.3.

Alternativna priprema Intermedijera 119

[0280] Prema istoj opštoj metodi koja je prethodno korišćena za Intermedijer 119 ali polazeći od 5-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-fluor-izoindolin-1-ona (105 mg) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (110 mg) kao beličaste čvrste supstance

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) 0.150.27 (1H, m), 0.310.45 (2H, m), 0.50.6 (1H, m), 1.02 - 1.15 (1H, m), 1.25 (3H, d), 2.46 (3H, s), 3.453.55 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.38 7.41 (1H,m).

<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27°C) 165.7, 144.8, 140.0, 136.6, 126.6, 121.8, 118.7, 51.5, 45.4, 18.0, 15.6, 13.1, 3.8, 3.3.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 282/284; CAL, HPLC Rt = 3.75 min

Intermedijer 120

5-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0281] 5-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfanil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 119, 0,68 g) je rastvoren u etanolu (6,8 ml) i vodi (0,68 ml) i zagrevan na 50 °C. Kalijum peroksimonosulfat (2,2 g) i dobijena smeša mešani su tokom 280 min i zatim ostavljeni da se ohlade. Reakcija je ugašena dodavanjem rastvora natrijum metabisulfita (0,71 g) u vodi (7 ml), pa je dodato još vode (10 ml). Smeša je mešana, i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,69 g) kao bele čvrste supstance.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 314/316; CAL, HPLC Rt = 2.89 min

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 0.21 - 0.33 (1H, m), 0.35 - 0.49 (2H, m), 0.53 - 0.63 (1H, m), 1.1 - 1.21 (1H, m), 1.30 (3H, d), 3.51 - 3.7 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.94 (1H, d), 8.12 (1H, d).

<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27°C) 163.1, 147.1, 138.7, 136.0, 128.8, 128.2, 127.1, 52.2, 45.8, 43.0, 17.9, 15.4, 3.84, 3.43.

PRIMERI

Primer 1

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0282]

[0283] 5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 33, 150 mg), 1-(6-brompiridin-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer 66, 102 mg), pretkatalizator ksantfos 2. generacije (68,1 mg), ksantfos (66,5 mg) i Na2CO3(122 mg) mešani su u DMF-u (4 ml) i zaptiveni u epruveti za mikrotalasnu pećnicu. Reakcija je zagrevana na 125 °C tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru i ohlađena na RT. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, elucioni gradijent 0 do 4% MeOH u CH2Cl2i zatim pomoću preparativne HPLC (XBridge Prep C18 OBD kolona, 5µ silika gel, prečnik 19 mm, dužina 150 mm), koristeći smeše opadajuće polarnosti vode (koja sadrži 0,5% NH4HCO3) i MeCN kao eluent radi dobijanja naslovnog jedinjenja (95 mg) kao žute čvrste supstance.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.33 (m, 1H), 0.40 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.11 (p, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.65 (s, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.56 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 552.2; TFA sistem 2, HPLC Rt = 1.90 min.

[0284] Čisti čvrsti ostatak (69 mg) suspendovan je u smeši etanola i vode (3:1, 1,4 ml), i ta suspenzija je mešana u rasponu temperatura na sledeći način: 110 °C (4 × 30 min uz ostavljanje da se ohladi na sobnu temperaturu između svakog intervala); 110 °C (60 min), 90 °C (60 min), 80 °C (60 min), i zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i osušena radi dobijanja naslovnog jedinjenja (64 mg) za koje je pomoću XRPD utvrđeno da je kristalno i tipičan difraktogram je prikazan na slici 1. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 1 i 2.

Tabela 1. Pet pikova karakterističnih za Primer 1, oblik B

Tabela 2. Pikovi karakteristični za Primer 1, oblik B

°2-teta Relativni intenzitet

Primer 1, alternativna metoda

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0286] U bocu sa okruglim dnom od 500 ml dodati su 5-brom-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 86, 8,88 g), 1-(6-((4-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer 115, 6,73 g), 1,1'-bis (di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (0,465 g) i cezijum karbonat (17,06 g). Dodat je DMF (95 ml) i reakciona smeša je zagrevana na 75 °C tokom 2 h 50 min, zatim je dodato još 5-brom-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona (228 mg) i smeša je zagrevana još jedan sat. Smeša je ostavljena da se ohladi tokom 30 min i dodata je voda (160 ml). Smeša je ohlađena na 7–8 °C, ostavljena tokom 15 min i čvrsta supstanca je zatim sakupljena, dva puta isprana vodom (2 x 25 ml) i crvenkasta čvrsta supstanca je osušena na vazduhu pod vakuumom tokom dva sata. Čvrsta supstanca je isprana heptanom (100 ml), a zatim rastvorena u 150 ml DCM:MeOH 9:1 i tretirana pomoću (SiliaMetS Thiol, naneto 1,42 mmol/g, 3 g); suspenzija je polako mešana tokom 1 h, nakon čega je dodat aktivni ugalj (3,5 g), i mešanje je nastavljeno preko noći.

[0287] Smeša je filtrirana kroz sloj silika gela (eluiranje sa 200 ml DCM:MeOH 9:1) i uparena do suva. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u metanolu (120 ml) i suspenzija je zagrevana na 50 °C preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena i zatim suspendovana u metanolu (120 ml) na 50 °C preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana metanolom (50 ml) a zatim heptanom (50 ml) i nakon toga rastvorena u metanolu: DCM-u (1:9, 120 ml). Dodat je metanol (120 ml) i zapremina je smanjena na oko 120 ml; dobijena suspenzija je mešana tokom 24 h na 50 °C. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana metanolom (50 ml) i osušena radi dobijanja naslovnog jedinjenja (10,0 g) kao žute čvrste supstance.

[0288] Pomoću XRPD je otkriveno da je proizvod kristalni, i tipičan difraktogram je prikazan na slici 2. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 3 i 4.

Tabela 3. Pet pikova karakterističnih za Primer 1, oblik A

Tabela 4. Pikovi karakteristični za Primer 1, oblik A

°2-teta Relativni intenzitet

1

Primer 1, alternativna priprema 2

[0289] Cezijum karbonat (0,56 g), 1-(6-((4-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer 115, 0,22 g), 5-hlor-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (Intermedijer 120, 0,25 g) i Pd-118 (0,015 g) spojeni su u DMF-u (2,5 ml), i smeša je temeljno degasirana. Smeša je zagrevana na 85 °C tokom 140 min i zatim ostavljena da se ohladi. Dodata je voda (5 ml) i smeša je mešana tokom 75 min pre nego što je istaložena čvrsta supstanca sakupljena radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. Primer 2

N-16-[(5-12-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}acetamid

[0290]

[0291] Priprema se istim opštim postupkom kao što je opisano za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i N-(6-brom-2-piridil)acetamid.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.32 (m, 1H), 0.39 - 0.49 (m, 2H), 0.56 - 0.66 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.58 - 3.68 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.43 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 526.2; TFA, HPLC Rt = 1.74 min.

Primer 3

2

N-16-[(5-12-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-N-metilacetamid

[0292]

[0293] Priprema se istim opštim postupkom kao što je opisano za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i N-(6-brom-2-piridil)-N-metil-acetamid.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.66 (m, 1H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 - 3.67 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 540.3; TFA sistem 2, HPLC Rt = 1.79 min.

Primer 4

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0294]

[0295] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i Intermedijer 73.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.33 (m, 1H), 0.36 - 0.51 (m, 2H), 0.57 - 0.63 (m, 1H), 1.15 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.51 - 2.52 (m, 2H), 3.60 3.64 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 566.2; kiselina, HPLC Rt = 1.87 min.

Primer 5

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(3-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0296]

[0297] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i Intermedijer 51.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.30 (m, 1H), 0.38 - 0.47 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 1H), 1.12 - 1.20 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.59 - 3.67 (m+s, 4H), 4.20 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.45 (s, 1H).

m/z (ES+, pH3) = 567 (M+H)<+>, HPLC Rt = 1.99 min.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 567; kiselina, HPLC Rt = 1.87 min.

Primer 6

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0298]

4

[0299] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i Intermedijer 75

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 - 0.33 (m, 1H), 0.36 - 0.50 (m, 2H), 0.55 - 0.68 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 553; kiselina, HPLC Rt = 1.73 min.

Primer 7

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0300]

[0301] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i Intermedijer 50

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.39 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 4.16 - 4.19 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.05 (s, 2H), 11.66 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 568; kiselina, HPLC Rt = 1.83 min.

Primer 8

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0302]

[0303] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i Intermedijer 74.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.68 (m, 1H), 1.13 - 1.30 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.05, (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 568; kiselina, HPLC Rt = 1.78 min.

Primer 9

6-16-[(5-12-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on

[0304]

[0305] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 33 i Intermedijer 72.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 1H), 1.16 - 1.23 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 11.65 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 601.2; TFA, HPLC Rt = 1.97 min.

Primer 10

5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0306]

[0307] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 34 i Intermedijer 66

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.11 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.59 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 580.1; kiselina, HPLC Rt = 1.94 min.

[0308] Pomoću XRPD je otkriveno da je čvrsti ostatak kristalni, i tipičan difraktogram je prikazan na slici 3. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 5 i 6.

Tabela 5. Pet pikova karakterističnih za Primer 10

Tabela 6. Pikovi karakteristični za Primer 10

Primer 11

5-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il] -2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0309]

[0310] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 34 i Intermedijer 75.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.04 - 5.15 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 581.1; kiselina, HPLC Rt = 1.77 min.

Primer 12

5-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0311]

[0312] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 76

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.39 - 4.55 (m, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.64 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 582.1; kiselina, HPLC Rt = 1.95 min.

Primer 13

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-N-metilacetamid

[0313]

[0314] Priprema se istim opštim postupkom kao što je opisano za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i N-(6-brom-2-piridil)-N-metil-acetamid.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.34 (m, 1H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 -3.72 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.71 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 555.2; kiselina, HPLC Rt = 1.93 min.

Primer 14

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilacetamid

[0315]

[0316] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 78.

Inicijalni proizvod (306 mg) je suspendovan u acetonitrilu (4 ml) i zagrevan na 55 °C tokom 66 h, zatim na 50 °C tokom 24 h, zatim na 40 °C tokom 24 h, a zatim na 30 °C tokom 24 h, i konačno na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Proizvod je sakupljen i osušen radi dobijanja naslovnog jedinjenja (282 mg).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 11.70 (s, 1H) (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 585.5; kiselina, HPLC Rt = 1.21 min.

[0317] Pomoću XRPD je otkriveno da je čvrsti ostatak kristalni, i tipičan difraktogram je prikazan na slici 4. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 7 i 8.

Tabela 7. Pet pikova karakterističnih za Primer 14

°2-teta Relativni intenzitet

Tabela 8. Pikovi karakteristični za Primer 14

1

°2-teta Relativni intenzitet

Primer 15

(2R)-N-16-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilpropanamid

[0318]

[0319] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 83.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.43 - 0.50 (m, 2H), 0.58 - 0.65 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.17 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.57 - 3.74 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 -7.88 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 599.2; kiselina, HPLC Rt = 1.72 min.

Primer 16

(2S)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilpropanamid

2

[0321] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 80.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 - 0.36 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.54 - 0.68 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H) 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.57 - 3.73 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 -7.88 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 599.2; kiselina, HPLC Rt = 1.96 min.

Primer 17

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-etoksi-N-metilacetamid

[0322]

[0323] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 84.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.33 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.66 (m, 1H), 0.98 (t, 3H), 1.16- 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.62 3.69 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).4H zaklonjeno.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 599.2; kiselina, HPLC Rt = 2.00 min.

Primer 18

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-N-etil-2-metoksiacetamid

[0324]

[0325] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 79.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.39 - 0.47 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.58 -3.67 (1H, m), 3.89 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.74 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 599.2; kiselina, HPLC Rt = 1.99 min.

Primer 19

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0326]

4

[0327] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 73.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H, m), 1.16 - 1.22 (m, 1H, m), 1.33 (d, 3H, d), 1.84 - 1.96 (m, 4H, m), 3.62 - 3.68 (m, 1H), 4.07 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.62 (s, 1H).8H zaklonjeno.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 581.5; TFA, HPLC Rt = 2.00 min.

Primer 20

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0328]

[0329] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 53.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.38 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.65 (m, 1H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (d, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.65 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 583.2; TFA, HPLC Rt = 1.97 min.

[0330] Pomoću XRPD je otkriveno da je čvrsti ostatak kristalni, i tipičan difraktogram oblika A je prikazan na slici 5. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 9 i 10.

Tabela 9. Pet pikova karakterističnih za Primer 20, oblik A

Tabela 10. Pikovi karakteristični za Primer 20, oblik A

[0331] 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid (Primer 20, 1,00 g) je rastvoren u 10% MeOH/DCM (15 ml), dodat je SiliaMetS® tiol, sakupljač metala (1,34 mmol/g), 200 mg, i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 h, filtrirana, i čvrsti ostatak je ispran sa 10% MeOH/DCM. Dobijeni žuti filtrat je slobodnim padom propušten kroz kratku kolonu SiliaMetS® tiola, sakupljača metala (1,34 mmol/g), 500 mg. Kolona je isprana sa nekoliko zapremina 10% MeOH/DCM kako bi se eluirali svi proizvodi, i taj postupak je ponovljen. Dobijeni rastvor je filtriran i koncentrovan. Ostatak je prenet u MeCN i uparen, tretiran sa EtOH i uparen, ponovo rastvoren u EtOAc i polako uparen do 1 g žute čvrste supstance.

[0332] Čvrsta supstanca je suspendovana u EtOAc (3 ml) i zagrevana na 70 °C u zaptivenoj boci bez mešanja ali uz centrifugiranje kako bi se suspenzija pomešala, zatim ostavljena na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOAc (3 ml) i osušena pod sniženim pritiskom, na 40 °C tokom 3 dana.

[0333] Pomoću XRPD je otkriveno da je čvrsti ostatak kristalni, i tipičan difraktogram oblika B je prikazan na slici 6. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 11 i 12.

Tabela 11. Pet pikova karakterističnih za Primer 20, oblik B

Tabela 12. Pikovi karakteristični za Primer 20, oblik B

°2-teta Relativni intenzitet

Primer 21

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-l,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0334]

[0335] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 74.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.37 - 0.50 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.19 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.55 - 3.73 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.30 - 4.51 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 583.2; TFA, HPLC Rt = 1.91 min.

Primer 22

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0336]

[0337] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 52.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.79 - 2.83 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.63 (s, 1H) (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 1.41 min.

Primer 23

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(8aS)-1,4-dioksoheksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0338]

[0339] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 60.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.17 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 2.10 - 2.16 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.68 (s, 1H). (4H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 636.2; NH4HCO3, HPLC Rt = 3.16 min.

Primer 24

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0340]

[0341] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 77.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.56 - 0.64 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.42 - 2.47 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.57 (s, 1H).

1

m/z (ES+), [M+H]<+>= 603.15; HPLC (pH 3) Rt = 1.84 min.

Primer 25

N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0342]

[0343] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 37 i Intermedijer 66.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (d, 3H), 2.10 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 11.59 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.44.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 595.2; TFA, HPLC Rt = 2.04 min.

Primer 26

N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(etilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilacetamid

[0344]

1 1

[0345] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 35 i Intermedijer 78.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 599.2; kiselina, HPLC Rt = 2.01 min.

Primer 27

N-etil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0346]

[0347] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 38 i Intermedijer 50.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.87 - 2.95 (m, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.68 (s, 1H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.56.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 625.2; TFA, HPLC Rt = 2.08 min.

Primer 28

6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]aminol-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0348]

1 2

[0349] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 39 i Intermedijer 50.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 3.24 - 3.34 (m, 1H), 4.07 (dd, dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.70 (s, 1H).

3H zaklonjeno.

<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 639.2; TFA, HPLC Rt = 2.15 min.

Primer 29

6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0350]

[0351] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 39 i Intermedijer 74.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 3.25 - 3.33 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 11.67 (s, 1H).3H zaklonjeno.

1

<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.66.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 639.2; TFA, HPLC Rt = 2.11 min.

Primer 30

6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0352]

[0353] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 39 i Intermedijer 75.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.22 -3.36 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 11.50 (s, 1H).

<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 624.2; TFA, HPLC Rt = 2.03 min.

Primer 31

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0354]

1 4

[0355] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 41 i Intermedijer 50.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.43 - 0.46 (m, 2H), 0.60 - 0.65 (m, 1H), 1.15 - 1.22 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 4.07 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.41 - 4.48 (m, 1H), 4.52 - 4.57 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 11.70 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 625.2; TFA, HPLC Rt = 3.30 min.

Pomoću XRPD je otkriveno da je čvrsti ostatak kristalni, i tipičan difraktogram je prikazan na slici 7. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 13 i 14.

Tabela 13. Pet pikova karakterističnih za Primer 31

Tabela 14. Pikovi karakteristični za Primer 31

1

°2-teta Relativni intenzitet

Primer 32

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0356]

[0357] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 41 i Intermedijer 66.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (q, 1H), 1.17 - 1.24 (d, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.34 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.57 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.53 - 8.60 (m, 1H), 11.57 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 609.2; TFA, HPLC Rt = 1.97 min.

Pomoću XRPD je otkriveno da je čvrsti ostatak kristalni, i tipičan difraktogram je prikazan na slici 8. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 15 i 16.

Tabela 15. Pet pikova karakterističnih za Primer 32

1

°2-teta Relativni intenzitet

Tabela 16. Pikovi karakteristični za Primer 32

Primer 33

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0358]

1

[0359] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 41 i Intermedijer 76.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.44 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 4.33 - 4.57 (m, 9H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.60 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 611.2; TFA, HPLC Rt = 1.97 min.

[0360] Pomoću XRPD je otkriveno da je čvrsti ostatak kristalni, i tipičan difraktogram je prikazan na slici 9. Karakteristične pozicije pika su navedene u Tabelama 17 i 18.

Tabela 17. Pet pikova karakterističnih za Primer 33

Tabela 18. Pikovi karakteristični za Primer 33

1

°2-teta Relativni intenzitet

Primer 34

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0361]

1

[0362] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 41 i Intermedijer 75.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.23 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.64 - 3.69 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.33 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.56 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.46 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>= 610.3; TFA, HPLC Rt = 1.80 min.

Primer 35

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0363]

[0364] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 41 i Intermedijer 74.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.66 (m, 1H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 2.20 (p, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.34 - 4.46 (m, 5H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.55 - 8.58 (m, 1H), 11.66 (m, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 625.2; TFA, HPLC Rt = 1.89 min.

11

Primer 36

6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0365]

[0366] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 43 i Intermedijer 73.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, 3H), 2.10 (p, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.36 - 4.42 (m, 2H), 4.46 - 4.58 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.06 - 5.18 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 11.59 (s, 1H).2H zaklonjeno.

<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.57.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 651.15; TFA, HPLC Rt = 1.95 min.

Primer 37

6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0367]

[0368] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 43 i Intermedijer 66.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, 3H), 1.83 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.35 - 4.42 (m, 2H), 4.44 - 4.57 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 11.64 (s, 1H).

<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.40.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 637.15; TFA, HPLC Rt = 1.98 min.

Primer 38

2-terc-butil-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0369]

[0370] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 42 i Intermedijer 74.

<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 9H), 2.19 (p, 2H), 2.45 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.35 -4.40 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.90 (1H, d), 7.96 (1H, d), 11.63 (s, 1H).3H zaklonjeno.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 571; kiselina, HPLC Rt = 1.93 min.

Primer 39

2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0371]

[0372] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 1 koristeći Intermedijer 40 i Intermedijer 74.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 2H), 4.14 - 4.19 (m, 2H), 4.22 (q, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).3H zaklonjeno.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 599; pH3, HPLC Rt = 1.92 min.

Primer 40

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on

[0373]

[0374] BBr3(0,05 ml, 0,53 mmol) je u kapima dodat u benzil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-oksopiperazin-1-karboksilat (Intermedijer 93, 120 mg, 0,17 mmol) u DCM-u (5 ml) na 0 °C u periodu od 20 min. Dobijena smeša je mešana na rt tokom 4 h. Reakciona smeša je izlivena u led (20 ml), ekstrahovana pomoću DCM-a (3 × 20 ml), vodeni sloj je podešen na pH = 9 zasićenim Na2CO3i ekstrahovan pomoću DCM-a (10 ml × 3). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona XBridge Prep C18 OBD, 5µ silika gel, prečnik 19 mm, dužina 150

11

mm), koristeći smeše opadajuće polarnosti vode (sadrži 0,1% FA) i MeOH kao eluente radi dobijanja naslovnog jedinjenja (25 mg) kao žute čvrste supstance.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.55 - 0.65 (m, 1H), 1.10 - 1.20 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H) 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.32 (br s, 2H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 567; kiselina, HPLC Rt = 1.45 min.

Primer 41

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-1[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0375]

[0376] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 92.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.15 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.80 - 2.92 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.64 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 582; kiselina, HPLC Rt = 2.51 min.

Primer 42

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(5S)-5-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0377]

[0378] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 98.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.40 - 1.44 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.60 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 11.72 (br s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; baza, HPLC Rt = 2.53 min.

Primer 43

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(3R)-3-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0379]

[0380] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 100.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.95 - 3.10 (m, 1H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d,

11

1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.61 (s, 1H). (4H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 2.58 min.

Primer 44

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(3S)-3-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0381]

[0382] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 101.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.12 - 1.21 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.79 - 2.91 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.61 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 1.57 min.

Primer 45

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-(16-[(5R)-5-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0383]

11

[0384] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 99.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 1H), 1.11 - 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 3.41 - 3.58 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.62 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 1.58 min.

Primer 46

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(2R)-2-metil-6-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0385]

[0386] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 96.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.32 (m, 1H), 0.39 - 0.49 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 1H), 1.11 - 1.19 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.20

11

(d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.34 (s, 1H) 11.66 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 1.56 min.

Primer 47

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(3,3-dimetil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0387]

[0388] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 103.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 1H), 1.32 - 1.33 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.57 - 2.71 (s, 1H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.59 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 610.3; TFA, HPLC Rt = 1.60 min.

Primer 48

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(5,5-dimetil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0389]

11

[0390] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 102.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.64 (dt, 1H), 1.13 - 1.22 (m, 8H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.65 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 610; kiselina, HPLC Rt = 1.61 min.

Primer 49

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(2S)-2-metil-6-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0391]

[0392] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 97.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.41 - 0.49 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 d, (3H), 1.12 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.86 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H). (4H zaklonjeno). m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 1.58 min.

11

Primer 50

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-etil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0394] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 94.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 (p, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.63 (s, 1H). (1H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 1.64 min.

Primer 51

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0395]

12

[0396] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 40 koristeći Intermedijer 95.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.57 - 0.61 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.12 - 1.23 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.22 -3.28 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.64 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 610; kiselina, HPLC Rt = 1.48 min.

Primer 52

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-1[6-(2-okso-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0397]

[0398] TFA (1 ml, 12,98 mmol) je dodata u terc-butil 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-3-okso-1,4-diazepan-1-karboksilat (Intermedijer 104, 90 mg, 0,13 mmol) u DCM-u (5 ml) na 25 °C u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na rt tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je zalužena zasićenim Na2CO3i ekstrahovana pomoću DCM-a (3 × 10 ml) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC: (Kolona: XSelect CSH Prep C18 OBD, 5um, 19 × 150 mm; Mobilna faza A:voda (0,1% FA), Mobilna faza B: MeCN; Protok: 30 ml/min; gradijent: 20% B do 27% B za 7 min; 254/220 nm) radi dobijanja FA soli naslovnog jedinjenja (13 mg) kao žute čvrste supstance.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 1H), 1.10 - 1.24 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H). (6H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; kiselina, HPLC Rt = 1.58 min.

Primer 53

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-1[6-(7-okso-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0399]

[0400] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 52 koristeći Intermedijer 105.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.31 (m, 1H), 0.37 - 0.47 (m, 2H), 0.56 - 0.64 (m, 1H), 1.10 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.74 - 2.81 (m, 2H), 2.85 - 2.91 (m, 2H), 3.13 -3.18 (m, 2H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.99 (d, 1H).11.63 (s, 1H). (4H zaklonjeno). m/z (ES+), [M+H]<+>= 596; baza, HPLC Rt = 1.12 min.

Primer 54

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-(16-[(3R)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0401]

[0402] Trietilamin trihidrofluorid (324 mg, 2,01 mmol) je dodat u 6-[2-({6-[(3R)-3-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid (Intermedijer 107, 140 mg) u THF-u (5 ml). Dobijena smeša je mešana na rt tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: XBridge Shield RP18 OBD, 5 µm, 19 × 150 mm; Mobilna faza A:voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: MeCN; Protok: 25 ml/min; Gradijent: 33% B do 55% B za 8 min; 254/220 nm) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (40 mg) kao žute čvrste supstance.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.32 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.93 -4.02 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.54 -7.62 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 11.56 (br s, 1H). (4H zaklonjeno). m/z (ES+), [M+H]<+>= 583; kiselina, HPLC Rt = 1.83 min.

Primer 55

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0403]

[0404] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 54 koristeći Intermedijer 109.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.39 - 4.43 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (d, 1H). (5H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 583.2; TFA, HPLC Rt = 2.82 min.

Primer 56

12

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(3S)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0405]

[0406] Pripremljen pomoću istog opšteg postupka koji je opisan za Primer 54 koristeći Intermedijer 108.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.38 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.65 (m, 1H), 1.14 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.78 (vbrs, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.58 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 583.2; TFA, HPLC Rt = 1.83 min

Primer 57

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-(16-[(2S)-2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso- 2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0407]

[0408] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 54 koristeći Intermedijer 111.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.06 - 2.28 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.99 (t, 1H), 5.01 - 5.07 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 11.57 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 597; kiselina, HPLC Rt = 1.85 min.

Primer 58

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(2R)-2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0409]

[0410] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 54 koristeći Intermedijer 110.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (s, 1H), 1.11 - 1.21 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.98 (t, 1H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 11.49 - 11.68 (br s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 597.1; NH4HCO3, HPLC Rt = 3.47 min.

Primer 59

2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[4-(2-hidroksietil)-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0411]

12

[0412] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 54 koristeći Intermedijer 106.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 -0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H), 1.14 - 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.90 - 2.94 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.62 - 3.69 (1H, m), 4.08 - 4.11 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H). (6H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 626; kiselina, HPLC Rt = 1.56 min.

Primer 60

6-[2-(16-[(3S)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il]amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0413]

[0414] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 54 koristeći Intermedijer 112.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.26 - 3.33 (m, 1H), 3.94 - 4.03 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.64

12

(d, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.12 (p, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). (2H zaklonjeno).

<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65.

m/z (ES+), [M+H]<+>= 639.2; TFA, HPLC Rt = 2.01 min.

Primer 61

2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-1[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0415]

[0416] 6-brom-2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid (Intermedijer 89, 135 mg), 3-{6-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-1,3-oksazinan-2-on (Intermedijer 91, 125 mg), paladijum (II) acetat (12 mg), cezijum karbonat (245 mg) i tri-t-butilfosfonijum tetrafluorborat (31 mg) u DMF-u (5 ml) zagrevani su u mikrotalasnoj pećnici na 110 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je propuštena kroz fleš kolonu od 5 g uz eluiranje sa 50 ml 5% amonijačnog MeOH u DCM-u. Eluent je koncentrovan radi dobijanja tamnosmeđeg ulja koje je hromatografisano uz eluiranje sa 10–100% EtOAc u heptanu. Dobijeni proizvod je prečišćen pomoću RPHPLC radi dobijanja naslovnog jedinjenja (80 mg)<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.64 (p, 2H), 2.19 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.24 (q, 1H), 4.34 - 4.43 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). (3H zaklonjeno).

m/z (ES+), [M+H]+570; pH10 (dugačak) HPLC Rt = 1.88.

Primer 62

2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

12

[0418] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 61 koristeći Intermedijer 89 i Intermedijer 90.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.64 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (d, 3H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.65 (s, 1H).

m/z (ES+), MH+571; pH10, HPLC Rt = 1.16 min.

Primer 63

N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamid

[0419]

[0420] Pripremljen pomoću iste opšte metode koja je opisana za Primer 52 koristeći Intermedijer 113.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.49 (s, 1H).

m/z (ES+), [M+H]<+>= 596.1; TFA, HPLC Rt = 2.57 min.

12

FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST

Test enzimske aktivnosti za rekombinantnu humanu PI3K α, β, δ i γ.

[0421] Aktivnost rekombinantne humane PI3Kγ ((aa144-1102)-6His) i PI3Kα, β, δ (6-His(p110-p85α)) određena je merenjem nivoa ADP nakon fosforilacije DiC8-PIP2 koristeći komercijalno dostupan komplet ADP-Glo TM kompanije Promega. Test je izveden na belim pločama male zapremine sa 384 bunarčića u finalnoj zapremini od 14 µl na R.T. Uslovi za test obuhvatali su sledeće: 50 mM Tris pufer pH 7,4, 2,1 mM DTT, 3 mM MgCl2, 0,05% CHAPS, 20 µM ATP, 80 µM DiC8-PIP2 i 1,2 nM PI3Kα, β, γ ili 0,6 nM PI3Kδ. Potencijalni inhibitori su napravljeni u DMSO-u a zatim razblaženi u testu kako bi se dobila konačna koncentracija koja ne prelazi 1% (V/V) DMSO. Ispitane su semilogaritamske serije razblaženja inhibitora u 10 tačaka (najviša koncentracija je obično 0,1 µM za δ ili γ i 33 µM za α ili β), i određen je pIC50 koristeći 4-parametarsku logističku jednačinu kod nelinearnog postavljanja krive. Rutinski, inhibitori su prethodno inkubirani sa 3 µl enzima tokom 15 min pre dodavanja 2 µl smeše supstrata za dodatnu enzimsku reakciju od 60 min. Fosforilacija je prekinuta dodavanjem 3 µl reagensa ADP-GloTM (rastvor za zaustavljanje) nakon čega sledi 40 minuta inkubacije. Pre detekcije je dodato 6 µl reagensa za detektovanje kinaze ADP-GloTM i ploče su očitane u čitaču za mikroploče koristeći luminescentni filter. Nakon svih dodavanja, postojao je kratak korak centrifugiranja.

Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 19 u nastavku.

Tabela 19

Primer PI3Kδ IC50(nM) PI3Kγ IC50(nM) PI3Kα IC50(nM) PI3Kβ IC50(nM)

12

1 Primer PI3Kδ IC50(nM) PI3Kγ IC50(nM) PI3Kα IC50(nM) PI3Kβ IC50(nM)

1 1

12

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)

   naznačeno time što X je C(O) ili SO2; Y je SO2NHR<5>ili SO2R<6>; R<1>je izabran od C1-4alkila, naznačeno time što je pomenuti C1-4alkil opciono supstituisan sa ciklopropilom, 0, 1 ili 2 CH3i 0, 1, 2 ili 3 F; R<2>je izabran od H ili CH3; R<3>je izabran od H ili C1-3alkila; R<4>je izabran od C1-3alkila, naznačeno time što je pomenuti C1-3alkil opciono supstituisan OC1- 3alkilom; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 5, 6 ili 7-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom izabran od N ili O, naznačeno time što je pomenuti cikloheteroalkil prsten supstituisan sa 0, 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od CH3, OH, CH2OH ili CH2CH2OH; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X su izabrani od

   R<5>je izabran od C1-3alkila ili (oksetan-3-ila); R<6>je izabran od C1-3alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što X je C(O); Y je SO2NHR<5>ili SO2R<6>; R<1>je izabran od C1-4alkila, naznačeno time što je pomenuti C1-4alkil opciono supstituisan sa ciklopropilom, 0, 1 ili 2 CH3i 0, 1, 2 ili 3 F; R<2>je CH3; R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 5, 6 ili 7-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom izabran od N ili O, naznačeno time što je pomenuti cikloheteroalkil prsten supstituisan sa 0, 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od CH3, OH, CH2OH ili CH2CH2OH; R<5>je izabran od C1-3alkila ili (oksetan-3-ila); R<6>je izabran od C1-3alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeno time što Y je SO2R<6>; R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 5-člani cikloheteroalkil prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom izabran od N ili O, naznačeno time što je pomenuti cikloheteroalkil prsten supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom nezavisno izabranim od CH3, OH, ili CH2OH; R<6>je CH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačeno time što R<1>je (1S)-1-ciklopropiletil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačeno time što R<1>je (2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačeno time što R<3>i R<4>zajedno sa atomom N i X grade 2-oksopirolidin-1-il; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. 7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 izabrano od: 1 4 N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}acetamida, N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-N-metilacetamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(3-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona, 6-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona, 5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1 -ona, 5-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1 -ona, 5-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona, N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-N-metilacetamida, N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilacetamida, (2R)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilpropanamida, (2S)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilpropanamida, N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(metilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-etoksi-N-metilacetamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 1 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino[-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(8aS)-1,4-dioksoheksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-7-(etilsulfamoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-2-il}-2-metoksi-N-metilacetamida, N-etil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 1 6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-N-(oksetan-3-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-terc-butil-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3 -dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(5S)-5-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(3R)-3-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(3S)-3-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(5R)-5-metil-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(2R)-2-metil-6-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(3,3-dimetil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(2-{[6-(5,5-dimetil-2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-[4-metil-2-({6-[(2S)-2-metil-6-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-etil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksopiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-N-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 1 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(7-okso-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(3R)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(3S)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(2S)-2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[(2R)-2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-6-[2-({6-[4-(2-hidroksietil)-2-oksopiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-N-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 6-[2-({6-[(3S)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il]piridin-2-il}amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-3-okso-N-(propan-2-il)-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, 2-[(2S)-butan-2-il]-N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(3-oksomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, N-metil-6-(4-metil-2-{[6-(2-oksoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-3-okso-2-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-sulfonamida, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on, 1

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 2-[(1S)-1-ciklopropiletil]-5-(4-metil-2-{[6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on,
10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) kao što se traži u bilo kom od zahteva 1 do 9 i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač.
11. 11. Jedinjenje formule (I) kao što se traži u bilo kom od zahteva 1 do 9 za upotrebu u terapiji.
12. 12. Jedinjenje formule (I) kao što se traži u bilo kom od zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća.
13. 13. Kombinacija jedinjenja formule (I) kao što se traži u bilo kom od zahteva 1 do 9 i jednog ili više agenasa nezavisno izabranih od: • agonista glukokortikoidnog receptora (steroidnog ili nesteroidnog); • selektivnog agonista β2adrenoceptora; • antimuskarinskog agensa; 1 antagonista p38; derivata ksantina; ili antagonista PDE4. 14