KR102226098B1 - 5-[2-(피리딘-2-일아미노)-1,3-티아졸-5-일]-2,3-디하이드로-1h-이소인돌-1-온 유도체 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 및 감마의 이중 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

5-[2-(피리딘-2-일아미노)-1,3-티아졸-5-일]-2,3-디하이드로-1h-이소인돌-1-온 유도체 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 및 감마의 이중 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

[화학식 I]
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포스파티딜이노시톨 3-키나제 감마(PI3Kδ) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 감마(PI3Kγ) 활성을 억제하는 특정 신규 화합물 I(그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함), 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 포함한 임상 병태의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 화합물의 유용성, 치료법에서 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그러한 화합물의 제조 방법이 개시된다.

Description

5-[2-(피리딘-2-일아미노)-1,3-티아졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 유도체 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 및 감마의 이중 억제제로서의 이의 용도
기술 분야는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타(PI3Kδ) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 감마(PI3Kγ) 활성을 억제하는 특정 신규 화합물(그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함), 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함한 임상 병태의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 화합물의 유용성, 치료법에서 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 군은 성장, 증식, 이동 및 생존을 포함하는 다양한 세포 기능에서 중심 신호 전달 요소이다. PI3K는 포스포이노시티드 지질의 이노시톨 고리 상 3-히드록실 위치를 인산화시킴으로써 기능하고, 도메인 구조, 그것이 작용하는 지질 기질의 유형, 및 조절 방식에 기초하여 3가지 부류로 나누어질 수 있다(문헌[Biochim Biophys Acta, 1436 (1998), 127-150]). 클래스 I PI3K 촉매 하위단위들은 클래스 1A(이소형(isoform) α, β, δ) 및 클래스 IB(γ 이소형)로 추가로 세분될 수 있는데, 이는 그들의 촉매 하위단위에 기초한 것이다. 클래스 IA PI3K는 규칙적인 하위단위(p85α/p55α/p50α/p85β 또는 p55γ)를 갖는 이종이량체를 형성한다. PI3K α 및 β 이소형은 편재적으로 발현되지만, PI3Kδ는 골수계 및 림프계 세포로 대체로 제한되며, 수용체 티로신 키나제, T 및 B 세포 수용체, 톨-유사(toll-like) 수용체 및 공동자극성(co-stimulatory) 분자의 하류에서 특징을 나타낼 수 있다(문헌[Okkenhaug, Ann Rev Immunol, 31 (2013), 675-704]). PI3Kγ 발현은 또한 면역 세포(호중구, 호산구, 대식세포, 수지상 세포, T 세포 및 비만 세포)로 대체로 제한될 뿐만 아니라, 내피, 기도 평활근 세포 및 심장에서는 낮은 수준으로 존재한다(문헌[Curr Opin Cell Biol, 17 (2005), 141-149]). PI3Kγ는 p101 또는 p84/p87 어댑터와의 회합을 통해 G-단백질-결합된 수용체(GPCR)에 의해 활성화되며, 이는 이종삼량체 GTP-결합 단백질의 βγ-하위단위에 의해 활성화를 증강시킨다(문헌[Curr Biol, 15 (2005), 566-570]). 클래스 1 PI3K는 생체내에서 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PtdIns(4,5)P2)를 전환시켜 PtdIns(3,4,5)P3을 형성한다(문헌[Biochim Biophys Acta, 1179 (1993), 27-75] 및 [Science, 296 (2002), 1655-1657]). 원형질 막에서 생성된 PtdIns(3,4,5)P3은 플렉스트린-상동성(pleckstrin-homology, PH)-도메인 함유 단백질, 예컨대 단백질 키나제 B(PKB/Akt)에 대한 도킹 부위(docking site)로서의 역할을 하며, 이어서 이는 다양한 단백질에 영향을 주며, 그럼으로써 많은 상이한 세포 반응들에 영향을 미칠 수 있다(문헌[Cell, 129 (2007), 1261-1274]). PI3Kδ 키나제 불활성 녹인(knock-in) 마우스 및 PI3Kγ 녹아웃(knockout) 마우스 계통은 생존 가능하고 생식력이 있으며, 매우 다양한 전임상 모델에서 연구되어 왔다(적응 면역에서 다양한 역할을 갖는 것으로서 δ 이소형을 확인하였고, 세포, 특히 선천적 면역체계의 세포의 이주를 위한 생화학적 컴퍼스로서 γ 이소형을 확인하였음)(문헌[Science, 287 (2000), 1049-1052] 및 문헌[Science, 297 (2002), 1031-1034]). 적응적 면역체계는 전문적 제시 세포(대식세포, 수지상 세포(DC) 및 B 세포)에 의한, 림프절 내의 T 림프구에 대한 항원의 제시에 의지하며, 이때 T 림프구는 항원 침입/발견의 부위를 고갈시킨다. PI3Kδ 신호 전달은 T 림프구 자극에 대한 핵심으로, 이는 키나제-불활성 녹인 동물에서 입증된 바와 같은데, 이러한 동물은 항원 복합체 및 또한 공동자극성 분자를 통한 결손성 신호 전달을 나타낸다(문헌[EMBO J. 1999;18(5):1292-302]). 흥미롭게도, 활성화 PI3Kδ 돌연변이를 갖는 인간은 또한 결손성 면역을 특징으로 하는데, 이는 효과적인 기능성 반응에 필요한 PI3Kδ 신호 전달의 양호한 균형을 나타낸다(문헌[Clin Exp Immunol. 2016;183(2):221-9]). PI3Kγ는 DC의 폐-특이적 발생에 있어서뿐만 아니라 림프절로의 효과적인 수송에 있어서 본질적인 것으로 밝혀져 있다(문헌[Immunity 2015, 43, 674-689] 및 문헌[EMBO J. 2004, 23(17), 3505-15]). 일단 적절한 친화성으로 T 세포에 제시되면, 클론 증폭 및 상이한 아형으로의 분화의 과정이 일어난다. CD4 T 세포 하위세트는 크게 Th1, Th2 및 Th17로 세분될 수 있는데, 이들은 B 림프구 반응을 돕고, 과립구 또는 T reg 세포(이들은 면역 반응을 둔화시킴)를 동원한다. 본 발명자들 및 다른 사람들은 PI3Kδ가 T 세포 하위세트로부터의 사이토카인 생성(하위세트 성숙의 중요한 특징)에 본질적임을 보여준다(문헌[Blood. 2010, 115;2203-2213]). PI3Kγ는 T 세포 분화 과정에서 더 적은 역할을 하지만, 최적의 반응에 필요한 것으로 밝혀져 있다(문헌[Eur J Immunol. 2013, 43, 3183-3196]). 보고된 바에 의하면, γ 이소형은 케모카인/GPCR 자극을 통한 염증성 부위로의 림프구의 이주에 중요하지만, PI3Kδ가 인테그린과의 상호작용을 통해 기여할 수 있는 것으로 또한 인식되어 있다(증거는 본 발명자들의 조사결과에 따라 CD4 T 세포 이동의 더 효과적인 이중 억제에 의해 뒷받침되어 있음)(문헌[J Leuk Biol. 2008, 84;814-823]). B 세포가 항체 반응을 생성하는 데 있어서의 CD4 T 세포 '도움'은 감소된 사이토카인 생성 및 공동자극성 CD40을 통한 신호 전달 둘 모두에 대해, PI3Kδ의 부재 하에서 교란되지만, B 세포 수용체 그 자체를 통해서는 외관상 덜 그러한 것으로 보인다(문헌[J Immunol. 2010. 185;4042-4052]). 흥미롭게도, PI3Kδ가 결여되어 있는 설치류에서의 번연부 B 세포의 감소는 클래스 전환(class switching)의 비정상 제어 및 역설적으로 향상된 IgE 생성을 야기할 수 있다(문헌[J Immunol. 2012, 188;3700-3708]).
적응적 면역체계의 조절이상은 만성 염증 또는 자가면역을 초래할 수 있는데, 여기서는 T 세포 하위세트가 환경으로부터 샘플링된 무해한 항원에 대해 부적절하게 반응하거나(예를 들어, 목초 꽃가루 알러지) 또는 "자체"로부터의 것에 그러하다(예를 들어, 류마티스성 관절염). PI3Kγ가, 특히 중추 신경계(CNS) 관련 염증성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS)에서, 그러한 집단의 프라이밍(priming) 및 생존을 추진시키는 것에 대한 증거가 있다(문헌[PLoS One. 2012, 7(9)]). 그러나, PI3Kδ는 비정상 T/B 림프구 반응의 중심부에서 특징을 나타내는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Biochem Biophys Acta. 2015. 1851;882-897]).
호중구, 호산구, 대식세포 및 비만 세포를 포함한 선천성 면역 반응의 세포는 침입성 병원체에 대한 숙주 방어의 최전선을 제공하지만, 종종 조절이상 T 세포를 통한 상기 선천성 면역 반응의 세포의 연장된/지속적인 활성화가 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD에서의 현저한 만성 염증의 기저를 이룬다. 손상/감염에 대한 조기 반응인자는 호중구인데, 여기서는 전염증성 매개인자 및 주화성 인자가 호중구를 활성화시키고 손상 부위로 끌어당기며, 여기서 호중구는 식세포작용에 의해 세균을 완전히 에워싸도록 작용하고, 이어서 강력한 세린 프로테아제(즉, 호중구 엘라스타제)를 사용하여 병원체를 사멸시킨다. 그럼에도 불구하고, 호중구 엘라스타제는 또한 세포외 기질 단백질 및 응고, 보체 및 면역글로불린 인자를 분해함으로써 호중구 엘라스타제의 숙주에 대해 문제를 야기할 수 있다. α1-안티트립신에 의해 통상 제어되는 호중구 엘라스타제는 염증 부위에서의 조절을 빠져나가서 추가의 손상을 유도하고 전염증성 사이토카인, 예컨대 IL-6 및 IL-8을 방출한다. 호중구 유입/활성화는 유전성 폐기종, 만성 폐색성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 성인 호흡곤란 증후군, 허혈-재관류 손상 및 류마티스성 관절염을 포함한 다수의 질병에서 관찰된다. PI3Kδ 및 γ 이소형 신호 전달 둘 모두는 호중구 내의 반응성 산소종의 생성에 있어서 중요하다(문헌[Blood. 2005. 106, 1432-1440]). 한편, 시험관내(in vitro) 및 생체내 연구는 PI3Kγ가 염증 부위로의 호중구의 유도 및 호중구의 탈과립 및 엘라스타제 방출에 있어서 중요하다는 것을 나타내었다(문헌[Curr Top Microbiol Immunol. 2010, 346, 183-202]). 호산구는 또한 골수로부터 유래되고, 건강한 개체에서는 혈액 중 낮은 수준으로 순환한다. 잠재적으로는, 활성화된 T 세포, 선천성 림프계 세포(ILC2) 또는 기타 다른 호산구로부터의 IL-5에 의한 자극이 순환하는 호산구 수를 증가시킬 것이다(문헌[FASEB J. 2006 Mar;20(3), 455-65] 및 [Anderson et al. Allergy. 2016 DOI: 10.1111/all.12861]). 자극된 말초 혈액 단핵 세포, 또는 풍부화된 ILC 집단으로부터의 본 발명자들의 데이터는 두 집단 모두로부터의 IL-5의 방출에 있어서의 PI3Kδ에 대한 역할을 시사한다. 알러지성 염증, 또는 다발성 혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EGPA)과 같은 질환에서, 호산구는 순환을 떠나고 조직으로 이주하는데, 이는 종종 GPCR 케모카인 리간드 에오탁신에 반응한다. 동물 모델-기반 연구로부터의 증거는 PI3Kγ의 결핍이 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 호산구의 이주를 손상시켰음을 시사하였으며(문헌[Immunology. 2009, 126(3), 413-22]), 아울러 천식의 OVA/명반 모델에서의 녹아웃 마우스의 보호 표현형을 입증하는 데이터를 추가로 뒷받침한다(문헌[J Leukoc Biol, 77 (2005), 800-810]). 인간 시험관내 데이터는 또한 에오탁신 자극에 반응하여 주화성, 접착 및 호산구-유래 신경독소(EDN) 방출에 있어서의 PI3Kγ의 역할을 나타낸다(문헌[Pulm Pharmacol Ther. 2014 Apr;27(2), 164-9]).
대식세포는 신체 전체에 걸쳐 조직에서 발견되고 손상 및 병원체에 대한 방어의 최전선들 중 하나를 형성하며, COPD와 같은 질환에서 증가된다. β1- 및 β2-인테그린 의존성 단핵구 접착 및 이주는 PI3Kδ를 필요로 하기 때문에, 이의 억제는 COPD에서 관찰되는 증가된 단핵구 침윤을 손상시킬 것이다(문헌[Microcirculation. 2006. 13:6, 439-456]). PI3Kδ 발현 및 신호 전달은 COPD를 가진 환자의 폐에서 증가된다. PI3Kδ의 선택적인 억제는 생체외(ex vivo)에서 글루코코르티코이드 반응을 회복시켰다(문헌[J Allergy Clin Immunol. 2010;125(5), 1146-53]). PI3Kγ 녹아웃 마우스에서의 초기 실험은 돌연변이 동물로부터 유래된 대식세포가 다양한 주화성 물질에 의한 자극에 반응하여 PtdIns(3,4,5)P3을 생성하는 데 실패하였고, 후속 이동을 억제하였음을 입증하였다(문헌[Science. 2000, 287(5455), 1040-6]). 대식세포는 또한 전염증(M1) 및 "대안적으로 활성화된" 항염증(M2) 대식세포로 나뉠 수 있으며, 이들은 종종 각각 염증 및 치유/개조에서 순차적인 역할을 한다. 케모카인은 두 아집단에서 화학주성의 주요 매개체이지만, 세포 운동을 제어하는 GPCR 발현의 패턴은 상이하다. 케모카인 CCL19 또는 CCL21은 M1에서 MEK1-ERK1/2 및 PI3K-AKT 캐스케이드 둘 다의 활성화를 유도하고, M2 대식세포에서는 유도하지 않지만, 워트만닌(wortmannin)을 통한 pan PI3K 억제는 아마도 PI3Kγ 활성의 결핍을 통해 이동을 차단할 수 있었다[J Leukoc Biol. 2015, 97(1), 61-9]. 더욱이, M2 활성화 대식 세포를 향한 편향화(skewing)는, IL-4-자극된 뮤린 시스템에서 모델링될 때, PI3Kδ 억제에 민감하였다(문헌[Eur. J. Immunol. 2011. 41, 1742-1753]). 마지막으로, PI3Kγ 녹아웃 마우스는 병변에서 대식세포 증식을 감소시킴으로써(그러나 극성화 또는 아폽토시스는 아님) 소실된 죽상경화증을 나타낸다(문헌[PLoS One. 2013 Aug 22;8(8):e72674]).
2가지 유형의 비만 세포, 즉 단지 트립타제만을 발현하는 T-유형, 및 트립타제와 키마제 둘 모두를 발현하는 TC-유형이 확인되어 있다. 인간에서, T-유형 비만 세포는 주로 폐포 조직 및 장 점막에 위치되어 있으며, 한편 TC-유형 세포는 피부 및 결막에서 우세하다. 트립타제 및 키마제는 염증, 기관지수축, 점액 분비 및 조직 재형성의 과정에 관여하는, 알러지성 질환의 중요한 매개인자인 것으로 보인다. IgE에 의한 비만 세포 활성화 및 c-키트 자극을 통한 생존은 PI3Kδ 신호 전달에 의지한다(문헌[Nature 2004. 431, 1007-1011]). PI3Kγ는 염증 부위로의 비만 세포의 국소화/체류 둘 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[J Allergy Clin Immunol. 2013, 132(4), 959-68]). 더욱이, 효율적인 탈과립은 PI3Kγ를 통한 아데노신의 2차 파라크린 자극을 필요로 하는데, 따라서 이는, 천식과 같은 폐 질환에서의 비만 세포-매개 병리에 있어서의 PI3Kδ와 γ 이소형 사이의 진정한 파트너십을 나타낸다(문헌[Immunity. 2002 Mar;16(3), 441-51]). 적응적 면역 또는 선천적 면역에 대한 효과 외에도, 폐 구조 세포 생물학에 있어서의 PI3Kγ 및 δ 이소형에 대한 역할을 시사하는 데이터가 나오고 있다. PI3Kγ의 기도 평활근 세포 발현은 천식에서 기관지수축에 대한 일반적인 치료인 아고니즘(agonism) 후 β2 아드레날린성 수용체의 탈민감화와 연관되어 있다. 메카니즘은 세포질그물에서 내재화된 수용체의 격리를 통한 것으로 보이며, 따라서 PI3Kγ의 억제는 장기간의 사용으로 인해 손실된 β2 효능제의 효능을 약간 회복시킬 수 있다[PLoS One. 2015, 10(5), e0125803].
섬유증은 대부분의 만성 폐 질환의 특징이지만, 위치 및 중증도는 매우 다양할 수 있다. 섬유아세포가 TGFβ에 반응하여 근섬유아세포로 분화되는 섬유아세포 간엽 전이(FMT)는 이러한 병리학적 과정에서 중요하다. 특발성 폐 섬유증 면역조직학적 절편에서 나온 데이터는 증가된 PI3Kγ를 나타내었지만, α, β 또는 δ 이소형의 변화는 없다. 더욱이, (siRNA 또는 AS252424 처리를 통한) PI3Kγ 선택적 억제는 시험관내에서 FMT 및 섬유아세포 증식을 둘 모두 감소시킬 수 있으며, 따라서 이는 폐 조직 섬유증에 있어서의 γ 이소형에 대한 잠재적인 역할을 시사한다(문헌[Lab Invest. 2013, 93(5), 566-76]).
PI3Kγ 및 δ 이소형 둘 모두는 암에서 중요한 신호 전달 매개인자인 것으로 확인되어 있다. PI3Kγ 상향조절은 암, 예컨대 췌장의 상피내 종양 및 관 암종에서 종양 형성을 일으키는 것으로 나타났고(문헌[Clin Cancer Res. 2010, 16(20), 4928-37]), 설치류 종양학 모델에서 나타난 종양 성장 및 전이 둘 모두에서 역할을 하였다(문헌[Oncogene. 2012, 31(18), 2350-61]). PI3Kγ에 대한 간접적인 역할은, 현재의 검사점으로의 재발 및 항-혈관신생 억제제 치료법의 기저가 되는 과정인, 면역체계로부터 암 세포의 회피에 기여하는 면역억제성 종양 미세환경의 촉진에서 입증되었다. 골수 유래 억제 세포(MDSC)는 GPCR의 하류뿐만 아니라 사이토카인 및 성장 인자 수용체에서 PI3Kγ를 특징으로 하는 신호 전달 메카니즘을 통한 상기 면역 회피에 중심이 된다(문헌[Cancer Cell. 2011, 19(6), 715-27] 및 [Cell Rep. 2015, 11(4), 577-91]). 결과는 상향조절된 PI3Kγ가 유방암 세포에서 GPCR에 의해 개시된 전이 신호를 전달한다는 것을 나타내며, PI3Kγ가 유방암 전이를 예방하기 위한 화학치료제의 개발을 위한 신규 치료 표적일 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Biochem. Pharm. 2013, 85, 1454-1462]). 더욱이, 활성 T reg 면역이 종양원성 환경을 부여하는 경우, 최근 조사결과는 PI3Kδ 억제에 대한 특유의 민감성을 시사하며, 이에 따라 T reg가 우세한 종양에서의 치료적 억제에 대한 잠재성을 시사한다(문헌[Nature. 2014. 510;407-411]). 그럼에도 불구하고, PI3Kδ는 또한 세포독성 T 림프구(CTL)에 의한 종양 제거에 있어서 필수적인 것으로 보고되어 있다(문헌[PLoS ONE. 2012. 7;e40852]). 본 발명자들 및 다른 사람들은 CTL 이주가 PI3Kγ 억제에 민감하며, 이에 따라 (예를 들어, 바이러스 감염된 세포, 암) 내부로부터 항원을 제시하는 세포의 사멸에 영향을 줄 수 있음을 나타내었다(문헌[J Immunol. 2008. 180;2081-2088]).
따라서, GPCR 하류에서의 클래스 IB PI3Kγ 활성과 함께, 사이토카인, 성장 인자, 면역글로불린, 인테그린 및 항원 수용체 복합체에 대한 수용체의 하류에서의 클래스 IA PI3Kδ는 매우 다양한 면역 세포 및 반응에 있어서의 개별적으로의 또는 협력 상태의 두 이소형 모두에 대한 중요한 역할을 나타낸다. 폐 PI3Kγδ 이중 억제는 천식, COPD 등에서 발견되는 것과 같은 폐 조직 적응 면역 T 세포 활성화 및 결과적인 과립구 유입 및 활성화를 특징으로 하는 복합 다세포 질환을 치료할 수 있다(문헌[Biochim Biophys Acta. 2015 Jun, 1851(6), 882-97]).
문헌[J. Med. Chem. 2012, 55, 8559 - 8581]은 자가면역 질환 및 염증성 질환에서의 표적으로서의 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 역할을 강조하고, PI3Kδ 및 PI3Kγ의 소분자 억제제뿐만 아니라 이중 억제제의 개발에 대한 노력을 요약한다.
WO2012052753은 이중 PI3Kδ 및 PI3Kγ 억제제로서 6-(2-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(2-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)-N,N-비스(2-메톡시에틸)헥스-5-인아미드를 개시한다.
WO2013052699는 PI3Kδ 및 PI3Kγ를 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 개시한다.
WO2013012915, WO2013012918, WO2013032591, WO2014124757, WO2015001491 및 WO2015010641은 PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ를 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 개시한다.
WO2015198289는 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 선택적 이중 억제제로서 치환된 크로멘 유도체를 개시한다.
문헌[J. Med. Chem. 2015, 58, 7831 - 7399]은 흡입에 의한 호흡기 적응증의 치료를 위한 PI3Kδ의 선택적 억제제를 개시한다.
하나의 목적은 치료법에 유용한 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 신규한 이중 억제제를 제공하는 것이다. 추가의 목적은 PI3K 클래스 1A 이소형 α 및 β에 비하여 선택성을 나타내는 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 이중 억제제를 제공하는 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타(PI3Kδ) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 감마(PI3Kγ)의 이중 억제제인 화합물, 약제로서의 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 생성을 위한 합성 경로가 제공된다.
제1 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112019039251453-pct00001
상기 식에서,
X는 C(O) 또는 SO2이고;
Y는 SO2NHR5 또는 SO2R6이고;
R1은 C1- 4알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1- 4알킬은 사이클로프로필, 0개, 1개 또는 2개의 CH3 및 0개, 1개, 2개 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 H 또는 CH3로부터 선택되고;
R3은 H 또는 C1- 3알킬로부터 선택되고;
R4는 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1- 3알킬은 OC1- 3알킬에 의해 선택적으로 치환되거나;
R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며, 여기서 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 CH3, OH, CH2OH 또는 CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나;
N 원자 및 X와 함께 결합된 R3과 R4는 하기로부터 선택되고:
Figure 112019039251453-pct00002
또는
Figure 112019039251453-pct00003
;
R5는 C1- 3알킬 또는 (옥세탄-3-일)로부터 선택되고;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 억제제이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 구체적으로 PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ의 억제에 반응하는 장애, 질환 또는 병태, 더 구체적으로는 호흡기 질환(예컨대, COPD 및 천식)을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 입체화학이 한정되지 않은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
또 다른 구현예에서, PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ의 억제가 이로울 수 있는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 포유동물, 특히 인간에서 치료법, 특히 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 포유동물, 특히 인간에서 치료법, 특히 천식의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 포유동물, 특히 인간에서 치료법, 특히 COPD의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 호흡기 질환의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 구현예에서, 천식의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 구현예에서, COPD의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 포유동물, 특히 인간에서 PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ의 활성 수준의 감소를 초래한다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법, 및 그의 제조에 사용되는 중간체가 제공된다.
본원에서 예시된 화학식 I의 화합물은 효소 활성 분석에서 PI3Kδ 및 PI3Kγ에 대해 100 nmol/L 미만의 IC50을 갖는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 생체내에서 원하는 효과와 원하지 않는 효과를 분리함으로써 유망한 약리학적 프로파일을 나타낸다.
도 1은 실시예 1, 형태 B: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 1, 형태 A: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 10: 5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 실시예 14 N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 5는 실시예 20: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드, 형태 A에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 실시예 20: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드, 형태 B에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7은 실시예 31: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 8은 실시예 32: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 9는 실시예 33: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
이러한 상세한 설명 및 그의 구체적인 예는 구현예를 나타내지만, 단지 예시를 목적으로 하는 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 예시적인 구현예에 대한 제한은 없다. 추가적으로, 명확성을 위하여 별도의 구현예의 맥락에서 기재된 다양한 특징들이 또한 조합되어 단일 구현예를 형성할 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 반대로, 간결함을 위하여, 단일 구현예의 맥락에서 기재된 다양한 특징들이 또한 조합되어 그의 하위조합을 형성할 수 있다.
명세서 및 청구범위에 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 본 명세서에서 그룹이 "상기 정의된"에 의해 한정될 경우, 상기 그룹은 그 그룹에 대한 기타 다른 정의의 최초 및 가장 넓은 정의뿐만 아니라 각각 및 모두를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 본 명세서에서 "C1-4"는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 본 명세서에서 "C1-3"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 다를 포함하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단에 따라 사용하기에 적절한 것으로 모이어티(moiety)(예를 들어, 염, 투약 형태, 또는 부형제)를 특성화하기 위하여 사용된다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 모이어티는 모이어티가 가질 수 있는 임의의 유해한 효과를 능가하는 하나 이상의 이점을 갖는다. 유해한 효과는, 예를 들어 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 및 기타 다른 문제 및 합병증을 포함할 수 있다.
X, Y 및 R1-R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, X는 C(O) 또는 SO2이다.
추가의 구현예에서, X는 C(O)이다.
또 다른 추가의 구현예에서, X는 SO2이다.
일 구현예에서, Y는 SO2NHR5 또는 SO2R6이고;
R5는 C1- 3알킬 또는 (옥세탄-3-일)로부터 선택되고;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, Y는 SO2NHR5이며;
R5는 C1- 3알킬 또는 (옥세탄-3-일)로부터 선택된다.
또 다른 추가의 구현예에서, Y는 SO2R6이며;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, R1은 C1- 4알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1- 4알킬은 사이클로프로필, 0개, 1개 또는 2개의 CH3 및 0개, 1개, 2개 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
추가의 구현예에서, R1은 tert-부틸, 부탄-2-일, 3,3-디메틸부탄-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일, 1-사이클로프로필에틸로부터 선택된다.
또 다른 추가의 구현예에서, R1은 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 또는 1-사이클로프로필에틸로부터 선택된다.
또 다른 추가의 구현예에서, R1은 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R1은 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R1은 1-사이클로프로필에틸이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R1은 (1S)-1-사이클로프로필에틸이다.
일 구현예에서, R2는 H 또는 CH3로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, R2는 H이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R2는 CH3이다.
일 구현예에서, R3은 H 또는 C1- 3알킬로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, R3은 CH3이다.
일 구현예에서, R4는 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1- 3알킬은 OC1- 3알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
추가의 구현예에서, R4는 CH3이다.
일 구현예에서, R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며, 여기서 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 CH3, OH, CH2OH 또는 CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
X는 C(O) 또는 SO2이다.
추가의 구현예에서, R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, 1개의 추가의 N을 함유하는 7원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
X는 C(O)이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 6원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며, 여기서 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 CH3 또는 CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
X는 C(O)이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며, 여기서 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 CH3, OH, 또는 CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 0개 또는 1개의 치환체에 의해 치환되고;
X는 C(O)이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, 2-옥소피롤리딘-1-일을 형성하고;
X는 C(O)이다.
또 다른 추가의 구현예에서, N 원자 및 X와 함께 결합된 R3과 R4는 하기로부터 선택된다:
Figure 112019039251453-pct00004
또는
Figure 112019039251453-pct00005
일 구현예에서, R5는 C1- 3알킬 또는 (옥세탄-3-일)로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, R5는 C1- 3알킬로부터 선택된다.
또 다른 추가의 구현예에서, R5는 CH3이다.
또 다른 추가의 구현예에서, R5는 (옥세탄-3-일)이다.
일 구현예에서, R6은 C1- 3알킬로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, R6은 CH3이다.
하나 이상의 상기 구현예는 조합되어 추가의 구체적인 구현예를 제공할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-N-메틸아세트아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
6-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-N-메틸아세트아미드,
N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드,
(2R)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
(2S)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-에톡시-N-메틸아세트아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(8aS)-1,4-디옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2-{[6-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(에틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드,
N-에틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-tert-부틸-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(2S)-3,3-디메틸부탄-2-일]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(5S)-5-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(3R)-3-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(3S)-3-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(5R)-5-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(2R)-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2-{[6-(3,3-디메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2-{[6-(5,5-디메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(2S)-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-에틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(2S)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[4-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
6-[2-({6-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(2S)-부탄-2-일]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
2-[(2S)-부탄-2-일]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
이러한 특정 화합물 중 어느 하나는 본원에 언급된 구현예 중 어느 것으로부터 부인될 수 있다는 것을 유의하여야 한다.
또 다른 구현예는 본원에 개시된 방법 또는 실시예 중 어느 것에 의해 수득가능한 생성물이다.
약리학적 특성
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 의약품으로서의, 구체적으로 PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ 활성의 억제제로서의 활성을 가지며, 이에 따라 하기를 포함한 기도의 폐색성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다: 기관지, 알러지성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성(아스피린 및 NSAID-유발성을 포함함) 및 먼지-유발성 천식(간헐적 및 지속적인 것 둘 모두 및 모든 중증도의 것들)을 포함한 천식, 및 기도 과민반응(airway hyper-responsiveness)의 기타 다른 원인; 만성 폐색성 폐 질환(COPD); 기관지염(감염성 및 호산구성 기관지염을 포함함); 폐기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 알파-1 항트립신 결핍; EGPA(다발성 혈관염을 동반한 호산구성 육아종증, 이는 처그-스트라우스 증후군 또는 알러지성 육아종증으로도 알려짐); ABPA(알러지성 기관지 폐 아스페르길루스증); CEP(만성 호산구성 폐렴); 농부 폐증(farmer's lung) 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠원성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법 합병성 섬유증 및 만성 감염(결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 다른 진균성 감염을 포함함)을 포함한 폐섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전증성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비 병태와 관련된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료를 포함한 진해 활동; 약물성 비염 및 혈관운동 비염을 포함한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염(고초열)을 포함한 통년성 및 계절성 알러지성 비염; 코의 폴립증; 보통 감기를 포함한 급성 바이러스성 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스(SARS를 포함함) 및 아데노바이러스로 인한 감염, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS)뿐만 아니라, 전술한 각각의 기도 질환 상태의 증악, 구체적으로 모든 유형의 천식 또는 COPD의 증악.
따라서, 치료법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "치료법"은 또한 반대되는 특정 지시가 없는 한 "예방법"을 포함한다. 용어 "치료상" 및 "치료상으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
예방법은 특히 문제의 질환 또는 상태의 에피소드를 이전에 겪었거나, 그의 위험성이 증가한 것으로 생각되는 사람의 치료에 관련된 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 병태가 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 병태의 가족력을 갖는 사람, 또는 특히 질환 또는 병태가 발병하기 쉬운 것으로 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 확인된 사람을 포함한다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 천식{예컨대, 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들어, 만기 천식 또는 기도 과민성)}, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 폐색성 기도 질환 또는 병태(예를 들어, 천식 또는 COPD)의 치료 또는 그의 위험성의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색성 기도 질환 또는 병태(예를 들어, 천식 또는 COPD)의 치료 또는 그의 위험성의 감소 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, COPD의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, 천식의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, COPD의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 양태에서, 천식의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
조합 치료법
화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 상기 병태의 치료를 위하여 사용되는 기타 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 열거된 병태 중 하나 이상의 치료를 위하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 제2 활성 성분이 동시에, 순차적으로 또는 혼합하여 투여되는 조합 치료법이 존재한다. 이러한 조합은 1 종 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 항염증 및/또는 기관지 확장 화합물의 조합에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 글루코코르티코이드 수용체 효능제(스테로이드 또는 비-스테로이드)의 조합에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 항무스카린제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/항무스카린제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 p38 길항제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 잔틴 유도체의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(PDE4 억제제 또는 아이소형 PDE4D의 억제제를 포함함)의 조합에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 정의된 바와 같은
a) 글루코코르티코이드 수용체 효능제(스테로이드 또는 비-스테로이드);
b) 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제;
c) 항무스카린제;
d) p38 길항제;
e) 잔틴 유도체; 또는
f) PDE4 길항제
로부터 선택되는 적어도 1 종의 활성 성분을 포함하는 (예를 들어, 본원에 열거된 질환 또는 병태 중 하나, 예컨대 COPD 또는 천식의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한) 약제학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 정의된 것으로부터 선택되는 1 종 이상의 추가의 활성 성분과 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 열거된 질환 또는 병태 중 하나, 예컨대 호흡 기관 병태(예를 들어, COPD 또는 천식)의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 추가의 약제학적 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 추가의 약제학적 조성물은, 환자가 이미 처방받았을 수 있는 약제(예를 들어, 진료 약제(care medication)의 기존의 기준)일 수 있고, 그 자체가 상기 정의된 것으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물일 수 있다.
약제학적 조성물
상기 언급한 치료상 용도를 위하여, 투여되는 용량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은, 흡입될 경우, 체중 1 킬로그램 당 0.05 마이크로그램(μg/kg) 내지 체중 1 킬로그램 당 100 마이크로그램(μg/kg) 범위일 수 있다. 대안적으로, 화합물이 경구 투여될 경우, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 0.01 마이크로그램(μg/kg) 내지 체중 1 킬로그램 당 100 밀리그램(mg/kg) 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I 화합물/염(활성 성분)이 약제학적으로 허용되는 애쥬번트(들), 희석제(들) 또는 담체(들)와 회합된 약제학적 조성물 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002]에 기재되어 있다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 애쥬번트(들), 희석제(들) 또는 담체(들)와 회합하여 포함하는 약제학적 조성물(들)이 제공된다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 애쥬번트(들), 희석제(들) 또는 담체(들)와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 0.05 중량% 내지 99 중량%(중량 퍼센트), 예컨대 0.05 중량% 내지 80 중량%, 예를 들어 0.10 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 0.10 중량% 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 것이며, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
약제학적 조성물은 질환 상태에 대한 표준 방식으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 국소(예컨대, 폐 및/또는 기도에 또는 피부에), 흡입, 경구, 직장내 또는 비경구 투여에 의해 치료되도록 요구된다. 이를 위하여, 화학식 I의 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의해 제형화될 수 있다. 적합한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태(unit dosage form), 예를 들어 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 경구 투여에 적합한 것이다.
각각의 환자는, 예를 들어, 투여되는 활성 성분을, 예를 들어 일일 1회 내지 4회 0.0001 mgkg-1 내지 10 mgkg-1, 예를 들어 0.005 mgkg-1 내지 5 mgkg-1 범위의 용량으로 제공받을 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 애쥬번트, 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 흡입 투여(경구 및 비강 흡입을 포함함)를 위해 제형화된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기, 네뷸라이저 또는 비강 전달 장치로부터의 적합한 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 그러한 장치는 잘 알려져 있다.
건조 분말 흡입기는, 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 화학식 I의 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있으며, 이때 병용되는 경우에는, 미분화된 분말로서 또는 질서정연한(ordered) 혼합물로서 사용된다. 건조 분말 흡입기는 단회 용량 또는 다회 용량일 수 있으며, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐을 이용할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 투여된다.
DPI는 "수동식" 또는 호흡-구동식, 또는 "능동식"일 수 있으며, 능동식의 경우, 분말이 환자의 흡입 이외의 어떠한 메커니즘, 예를 들어 압축 공기의 내부 공급에 의해 분산된다. 현재, 3가지 유형의 수동식 건조 분말 흡입기, 즉 단회 용량 흡입기, 다회 단위 용량 흡입기 또는 다회 용량(저장식) 흡입기가 이용가능하다. 단회 용량 장치에서는, 통상 젤라틴 캡슐 형태로 개별 용량이 제공되며, 사용 전에 흡입기 내로 로딩되어야 하며, 이들의 예에는 Spinhaler®(Aventis), Rotahaler®(GlaxoSmithKline), AeroliserTM(Novartis), Inhalator®(Boehringer) 및 Eclipse(Aventis) 장치가 포함된다. 다회 단위 용량 흡입기는 다수의 젤라틴 캡슐로서 또는 블리스터 형태로 다수의 개별 패키징된 용량을 함유하며, 이들의 예에는 Diskhaler®(GlaxoSmithKline), Diskus®(GlaxoSmithKline), Nexthaler®(Chiesi) 및 Aerohaler®(Boehringer) 장치가 포함된다. 다회 용량 장치에서는, 약물이 벌크 분말 저장소 내에 저장되고, 이로부터 개별 용량이 계량되며, 이들의 예에는 Genuair®(AstraZeneca), Turbuhaler®(AstraZeneca), Easyhaler®(Orion), Novolizer®(ASTA Medica), Clickhaler®(Innovata Biomed), Spiromax®(Teva) 및 Pulvinal®(Chiesi) 장치가 포함된다.
DPI에 사용하기 위한 흡입 가능 약제학적 조성물은 미분화된 활성 성분(이의 공기역학적 직경은 대체로 10 μm 이하, 예컨대 5 μm 이하, 예를 들어 1 μm 내지 5 μm)을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당알코올, 또는 또 다른 폴리올과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 및 전분이다. 적합하게는, 활성 성분의 입자는 담체 입자에 접착되어 질서정연한(상호작용하는) 분말 혼합물을 형성한다. 담체 입자는 질량 중위 직경이 20 μm 내지 1000 μm, 더 통상적으로는 50 μm 내지 500 μm일 수 있다.
대안적으로, 흡입 가능 약제학적 조성물은 (예를 들어, 미분화된 활성 성분 및 미분화된 담체 입자로 이루어진) 미분화된 분말을 구체로 가공함으로써 제조될 수 있으며, 이러한 구체는 흡입 절차 동안 해체된다.
이어서, 분말 혼합물은, 필요에 따라, 경질 젤라틴 캡슐들 내로 분배될 수 있으며, 이때 각각의 캡슐은 원하는 용량의 활성 성분을 함유한다. 대안적으로, 분말 혼합물은 다회 용량 흡입기, 예를 들어 Genuair® 또는 Turbuhaler®의 저장소 내로 로딩될 수 있다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 정량식 흡입기, 특히 가압형 정량식 흡입기(pMDI)에 의해 투여된다. pMDI는 가압형 용기 내에 적합한 용액 또는 현탁액으로서 활성제를 수용한다. 활성제는 pMDI 장치 상의 밸브를 구동시킴으로써 전달된다. 구동은 수동식 또는 호흡-구동식일 수 있다. 수동-구동식 pMDI에서는, 사용자가, 예를 들어 pMDI 장치 상의 적합한 방출 메커니즘을 누름으로써 흡입함에 따라 사용자에 의해 장치가 구동된다. 호흡-구동식 pMDI는 환자가 pMDI의 마우스피스를 통해 흡입할 때 구동된다. 이것은, 장치의 구동이 환자의 흡입 시기와 일치하고, 이는 활성제의 더 일관된 투여를 가져올 수 있기 때문에 유리할 수 있다. pMDI 장치의 예에는, 예를 들어 Rapihaler®(AstraZeneca)가 포함된다.
pMDI에 사용하기 위한 흡입 가능 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 용매(예를 들어, 에탄올), 계면활성제, 윤활제 또는 안정제와 같은 추가의 부형제와 함께 또는 이것 없이 적합한 추진제 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 추진제는 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 하이드로플루오로알칸(예를 들어, 헵타플루오로알칸) 추진제, 또는 임의의 그러한 추진제들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 추진제는 P134a 및 P227이며, 이들 각각은 단독으로 또는 기타 다른 추진제 및/또는 계면활성제 및/또는 기타 다른 부형제와 조합하여 사용될 수 있다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 스페이서와 조합된 정량식 흡입기에 의해 투여된다. 적합한 스페이서는 잘 알려져 있으며, 이에는 Nebuchamber®(AstraZeneca) 또는 Volumatic®(GlaxoSmithKline)이 포함된다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 네뷸라이저에 의해 투여된다. 적합한 네뷸라이저는 잘 알려져 있으며, 이에는 eFlow®(PARI GmbH)가 포함된다.
네뷸라이저에 사용하기 위한 흡입 가능 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 적합한 수성 매체 중에 분산 또는 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 적합한 pH 및/또는 장성 조정제(tonicity adjustment), 계면활성제 및 방부제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 네뷸라이저로부터의 흡입에 적합한 조성물은 염화나트륨(9 mg/g); 건조된 시트르산(0.0735 mg/g); 시트르산나트륨(0.19 mg/g); 염화벤잘코늄(0.1 mg/g), EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산, 0.1 mg/g) 및 폴리소르베이트(Polysorbate) 80(0.3 mg/g)를 포함하는 수성 매체 중에 분산된 화학식 I의 화합물(고도로 정제된 물, 예를 들어 Milli-Q 워터 중 mg/g)을 포함한다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 비강 전달 장치, 예를 들어 스프레이 펌프 또는 MDI로부터의 스프레이로서 비강 투여된다. 대안적으로, 화합물은 적합한 DPI 장치, 예를 들어 Rhinocort®, Turbuhaler®(AstraZeneca)를 사용하여 분말로서 비강 투여될 수 있다.
스프레이 펌프 또는 MDI 비강 전달 장치에 사용하기 위한 흡입 가능 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 적합한 수성 매체 중에 분산 또는 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 적합한 pH 및/또는 장성 조정제, 계면활성제, 방부제, 윤활제, 향미제 또는 점도 조절제를 포함할 수 있다. 필요하다면, 비강으로부터의 흡수를 향상시키기 위한 첨가제, 예컨대 적합한 생체접착성 중합체가 포함될 수 있다. 비강 전달에 적합한 건조 분말 조성물은 DPI 전달과 관련하여 앞서 기재된 바와 같다. 그러나, 폐 내로의 화합물의 침투를 제한하고 비강 내에 화합물을 유지하는 것이 바람직한 경우에, 예를 들어 평균 입자 직경이 약 10 μm 초과, 예를 들어 10 μm 내지 50 μm인 더 큰 입자 크기로서 화합물을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
따라서, 본 발명의 흡입 가능 약제학적 조성물이 담긴 흡입 장치(예를 들어, 건조 분말 흡입기, 구체적으로 다회 단위 용량 건조 분말 흡입기, 또는 pMDI 흡입기)가 또한 제공된다.
화합물의 제조
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응:
[화학식 II]
Figure 112019039251453-pct00006
[화학식 III]
Figure 112019039251453-pct00007
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같으며, Hal은 할로겐임), 상기 반응은 화학식 II의 화합물의 아미노 기에 의해 화학식 III의 화합물의 할로겐의 치환이 일어나도록 하는 조건 하에서 수행되며, 필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 개별 광학 이성체들로 분리하는 단계, 및 필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계, 그리고 필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 바람직한 다형체로 전환시키는 단계를 행함; 또는
b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응:
[화학식 IV]
Figure 112019039251453-pct00008
[화학식 V]
Figure 112019039251453-pct00009
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음), 상기 반응은 화학식 IV의 염소 또는 브롬 원자를 보유하는 탄소 원자와 티아졸의 C-5 사이에 결합이 형성되는 조건 하에서 수행되며, 필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 개별 광학 이성체들로 분리하는 단계, 그리고 필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계, 그리고 필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 바람직한 다형체로 전환시키는 단계를 행함. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물은 친핵성 방향족 치환을 촉진시키는 조건 하에서 반응한다. 이 반응은 통상적으로 가열하면서(통상적으로는 60℃ 내지 140℃의 범위에서) 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수행된다. 가열은 통상적인 수단 또는 마이크로파 수단에 의해 행해질 수 있으며, 용매의 비점보다 높은 온도에서 반응이 실시될 수 있게 하는 가압 시스템의 사용이 유리할 수 있다. 이 반응은 적합한 리간드, 예컨대 두자리 리간드(bidentate) 삼치환된 포스핀, 예를 들어 Xantphos, 및 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨의 존재 하에서 전이 금속, 예를 들어 팔라듐에 의해 촉진될 수 있다. 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물은 아릴 브로마이드의 활성화, 및 활성화된 이중 결합에 의한 그들의 반응("헤크(Heck) 반응")을 촉진시키는 조건 하에서 반응한다. 이 반응은 통상적으로 가열하면서(통상적으로는 60℃ 내지 140℃의 범위에서) 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수행된다. 가열은 통상적인 수단 또는 마이크로파 수단에 의해 행해질 수 있으며, 용매의 비점보다 높은 온도에서 반응이 실시될 수 있게 하는 가압 시스템의 사용이 유리할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에서, 적합한 리간드, 예컨대 입체 장애 트리알킬포스핀, 예를 들어 트리 t-부틸포스핀의 존재 하에서 촉매량의 전이 금속, 예컨대 팔라듐.
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물 및 화학식 VI의 화합물로부터:
[화학식 IV]
Figure 112019039251453-pct00010
[화학식 VI]
Figure 112019039251453-pct00011
(상기 식에서, R1, R2 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 그리고 아릴 브로마이드의 활성화 및 활성화된 이중 결합에 의한 그들의 반응("헤크 반응")을 촉진시키는 조건 하에서 제조될 수 있다. 이 반응은 통상적으로 가열하면서(통상적으로는 60℃ 내지 140℃의 범위에서) 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수행된다. 가열은 통상적인 수단 또는 마이크로파 수단에 의해 행해질 수 있으며, 용매의 비점보다 높은 온도에서 반응이 실시될 수 있게 하는 가압 시스템의 사용이 유리할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에서, 적합한 리간드, 예컨대 입체 장애 트리알킬포스핀, 예를 들어 트리 t-부틸포스핀의 존재 하에서 촉매량의 전이 금속, 예컨대 팔라듐. 화학식 VI의 화합물은 화학식 II의 화합물과의 반응 동안, 예를 들어 아세틸 또는 BOC 기에 의해 선택적으로 보호될 수 있다. 그러한 보호기는 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 산 또는 염기 처리에 의해 제거될 수 있다.
선택적으로 유리 아민이 보호된 화학식 II의 화합물(여기서, Y는 SO2R6을 나타냄)은, 예를 들어 아세틸 또는 BOC 기에 의해 선택적으로 적합하게 보호된 화학식 VII의 화합물로부터, 통상적으로 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 적합한 작용제, 예를 들어 과산, 예컨대 mCPBA에 의해 산화함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
Figure 112019039251453-pct00012
상기 식에서, R1, R2 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다. 대안적으로, 산화제는 상온 내지 환류 온도, 예를 들어 50℃의 적합한 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올(선택적으로 물을 함유함) 중 퍼옥시모노황산칼륨("Oxone")일 수 있다.
화학식 IV의 화합물(여기서, Y는 SO2R6을 나타냄)은 화학식 VIII의 화합물로부터, 통상적으로 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 적합한 작용제, 예를 들어 과산, 예컨대 mCPBA에 의해 산화함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure 112019039251453-pct00013
상기 식에서, R1 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다. 대안적으로, 산화제는 상온 내지 환류 온도, 예를 들어 50℃의 적합한 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올(선택적으로 물을 함유함) 중 퍼옥시모노황산칼륨("Oxone")일 수 있다.
선택적으로 유리 아민이 보호된 화학식 II의 화합물(여기서, Y는 SO2NHR5를 나타냄)은 화학식 IX의 화합물(선택적으로 보호됨) 및 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 IX]
Figure 112019039251453-pct00014
[화학식 X]
Figure 112019039251453-pct00015
상기 식에서, R1, R2 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 이 반응은 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 상온에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서 염기(이는 과량의 화학식 X의 화합물일 수 있음), 또는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행된다.
선택적으로 유리 아민이 보호된 화학식 IV의 화합물(여기서, Y는 SO2NHR5를 나타냄)은 화학식 XI의 화합물(선택적으로 보호됨) 및 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 XI]
Figure 112019039251453-pct00016
[화학식 X]
Figure 112019039251453-pct00017
상기 식에서, R1 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 이 반응은 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 상온에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서 염기(이는 과량의 화학식 X의 화합물일 수 있음), 또는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행된다.
화학식 IX 또는 화학식 XI의 화합물은 적합한 염소화제 및 산화제, 예를 들어 염화설푸릴 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 사용하여 각각 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R6은 벤질을 나타냄)(선택적으로 적합하게 보호됨)로부터 제조될 수 있으며; 이 반응은 적합한 온도, 예를 들어 -5℃ 내지 상온에서 적합한 용매 혼합물, 예를 들어 아세트산을 함유하는 물 및 아세토니트릴의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
화학식 VII의 화합물(선택적으로 보호됨)은 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 알콕사이드, 예컨대 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트 또는 나트륨 t-부톡사이드의 존재 하에서, 화학식 XIII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 XII의 화합물(선택적으로 보호됨)로부터 제조될 수 있으며:
[화학식 XII]
Figure 112019039251453-pct00018
[화학식 XIII]
Figure 112019039251453-pct00019
(상기 식에서, R1, R2 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 대안적으로 사전형성된 티올레이트, 예컨대 나트륨 메탄티올레이트가 사용될 수 있으며; 이 반응은 적합한 온도에서, 통상적으로 80℃ 내지 120℃에서 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 디옥산 중에서 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물(선택적으로 보호됨)은 화학식 XIV의 화합물로부터, 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 알콕사이드, 예컨대 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트 또는 나트륨 t-부톡사이드의 존재 하에서, 화학식 XIII의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있으며:
[화학식 XIV]
Figure 112019039251453-pct00020
[화학식 XIII]
Figure 112019039251453-pct00021
(상기 식에서, R1 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 대안적으로 사전형성된 티올레이트, 예컨대 나트륨 메탄티올레이트가 사용될 수 있으며; 이 반응은 적합한 온도에서, 통상적으로 80℃ 내지 120℃에서 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 디옥산 중에서 실시될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물 및 화학식 VI의 화합물로부터, 아릴 브로마이드의 활성화, 및 활성화된 이중 결합에 의한 그들의 반응("헤크 반응")을 촉진시키는 조건 하에서 제조될 수 있다. 이 반응은 통상적으로 가열하면서(통상적으로는 60℃ 내지 140℃의 범위에서) 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수행된다. 가열은 통상적인 수단 또는 마이크로파 수단에 의해 행해질 수 있으며, 용매의 비점보다 높은 온도에서 반응이 실시될 수 있게 하는 가압 시스템의 사용이 유리할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에서, 적합한 리간드, 예컨대 입체 장애 트리알킬포스핀, 예를 들어 트리 t-부틸포스핀의 존재 하에서 촉매량의 전이 금속, 예컨대 팔라듐. 화학식 VI의 화합물은 화학식 II의 화합물과의 반응 동안, 예를 들어 아세틸 또는 BOC 기에 의해 선택적으로 보호될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해, 그리고 화학식 V의 화합물의 아미노 기에 의해 화학식 III의 화합물의 할로겐의 치환이 일어나도록 하는 조건 하에서 제조될 수 있으며; 이 반응은 통상적으로 가열하면서(통상적으로는 60℃ 내지 140℃의 범위에서) 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수행된다. 가열은 통상적인 수단 또는 마이크로파 수단에 의해 행해질 수 있으며, 용매의 비점보다 높은 온도에서 반응이 실시될 수 있게 하는 가압 시스템의 사용이 유리할 수 있다. 이 반응은 적합한 리간드, 예컨대 두자리 리간드 삼치환된 포스핀, 예를 들어 Xantphos, 및 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨의 존재 하에서 전이 금속, 예를 들어 팔라듐에 의해 촉진될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 친핵성 방향족 치환을 촉진시키는 조건 하에서 화학식 XV의 화합물 및 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 XV]
Figure 112019039251453-pct00022
[화학식 XVI]
Figure 112019039251453-pct00023
상기 식에서, X, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같으며, Hal은 할로겐이다. 이 반응은 통상적으로 가열하면서(통상적으로는 60℃ 내지 100℃의 범위에서) 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 수행된다. 가열은 통상적인 수단 또는 마이크로파 수단에 의해 행해질 수 있으며, 용매의 비점보다 높은 온도에서 반응이 실시될 수 있게 하는 가압 시스템의 사용이 유리할 수 있다. 이 반응은 적합한 리간드, 예컨대 두자리 리간드 삼치환된 포스핀, 예를 들어 Xantphos, 및 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에서 전이 금속, 예를 들어 팔라듐에 의해 촉진될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서, 화학식 XVII의 화합물 및 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 XVII]
Figure 112019039251453-pct00024
[화학식 XVIII]
Figure 112019039251453-pct00025
상기 식에서, X, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같으며, L은 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포네이트 에스테르를 나타낸다. 반응이 분자내 반응이 되도록 R3과 R4가 연결된 경우에는, 더 온화한 조건이 사용될 수 있으며, 염기는 더 약할 수 있으며, 예를 들어 피리딘이다. 그러한 경우에, 아세토니트릴이 적합한 용매이며, 반응은 온화한 온도, 예를 들어 상온 조건을 사용하여 실시될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 상온에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에서, 화학식 XIX의 화합물과 화학식 XX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XIX]
Figure 112019039251453-pct00026
[화학식 XX]
Figure 112019039251453-pct00027
상기 식에서, X, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 XVII의 화합물은 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 상온에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에서, 화학식 XXI의 화합물과 화학식 XX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XXI]
Figure 112019039251453-pct00028
[화학식 XX]
Figure 112019039251453-pct00029
상기 식에서, X 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
당업자라면 공정 중에 시약 중 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 5th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2014)] 및 ['Protecting Groups', 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)]에 기재되어 있다.
당업자는 화학식 I의 화합물의 제조의 임의의 단계에서, 화합물의 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체)이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 제조의 임의의 단계에서, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 분리를 사용하여 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체)로부터 단리시킴으로써 단일 입체이성질체가 수득될 수 있다.
또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 염은, 상이한 온도 및 습도에서의 안정성, 또는 H2O, 오일 또는 기타 다른 용매에서 바람직한 용해도와 같은 그의 화학적 또는 물리적 특성 중 하나 이상으로 인하여 유리할 수 있다. 몇몇 경우에, 화합물의 단리 또는 정제를 보조하기 위하여 염이 사용될 수 있다. 일부 구현예(특히, 염이 동물, 예를 들어 인간에게 투여되기 위한 것이거나, 동물에게 투여하도록 의도된 화합물 또는 염의 제조에 사용하기 위한 시약일 경우)에서, 염은 약제학적으로 허용된다.
화합물이 충분히 산성일 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 Na 또는 K, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 Ca 또는 Mg, 또는 유기 아민 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화합물이 충분히 염기성일 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산부가염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하전된 관능기의 수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 하나 초과의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위하여, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] 또는 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use", P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002]을 참조한다.
염에서, 화학식 I의 화합물과 염의 반대 이온 사이에 양성자 이동이 일어난다. 그러나, 몇 가지 경우에, 양성자 이동이 완전하지 않을 수 있으며, 따라서 고체는 실제 염이 아니다. 이 경우, 고체 중 화학식 I의 화합물 및 "공형성제(co-former)" 분자는 주로 수소 결합과 같은 비-이온성 힘을 통해 상호 작용한다. 양성자 이동은 실제로 연속체이고, 온도와 함께 변할 수 있으므로, 염이 공결정(co-crystal)으로 더 잘 묘사되는 지점은 다소 주관적일 수 있는 것으로 인정된다.
산 또는 염기 공형성제가 실온에서 고체이고, 화학식 I의 화합물과 이러한 산 또는 염기 공형성제 사이에 양성자 이동이 없거나 단지 부분적으로 존재할 경우, 염보다는 공형성제 및 화학식 I의 화합물의 공결정이 생성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 공결정 형태가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 그의 염 및 공결정 형태의 혼합물을 형성할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 염/공결정 혼합물이 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
염 및 공결정은 널리 공지된 기법, 예를 들어 X-선 분말 회절, 단결정 X-선 회절(예를 들어, 양성자 위치, 결합 길이 또는 결합각의 평가를 위한 것), 고체 상태 NMR, (예를 들어, C, N 또는 P 화학적 이동의 평가를 위한 것) 또는 분광 기법(예를 들어, O-H, N-H 또는 COOH 단일 및 수소 결합으로 인한 IR 피크 이동의 측정을 위한 것)을 사용하여 특성화될 수 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용매화물을 포함한 용매화된 형태, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 특정 화합물이 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 각각의 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 형태 모두가 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 화학식 I의 특정 화합물은 또한 결합 회전이 특정 연결에 관해 제한된, 예를 들어 고리 결합 또는 이중 결합의 존재로 인해 제한된 연결(예를 들어, 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 예컨대 아미드 결합)을 함유할 수 있다. 따라서, 이러한 이성질체 모두가 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 화학식 I의 특정 화합물은 또한 다수의 호변체 형태를 함유할 수 있다. 이러한 호변체 형태 모두가 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 입체이성질체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있거나, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 임의의 동위원소-표지된 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 하나 이상의 원자가 원자량 또는 원자량과 상이한 질량수 또는 통상적으로 자연에서 발견되는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물의 유도체이다. 포함될 수 있는 동위원소의 예는 2H(또한 중수소에 대해 "D"로서 기재)를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 몸에서 분해되는 프로드러그 형태로 투여되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 프로드러그의 예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성(또는 분할가능한) 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 몸에서 가수분해되어 모 산 또는 알코올을 생성하는 약제학적으로 허용되는 에스테르이다. 에스테르 프로드러그 유도체의 예에 대하여, 문헌[Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461]을 참조한다.
프로드러그의 다양한 기타 다른 형태가 관련 당업계에 공지되어 있다. 프로드러그 유도체의 예에 대하여, 문헌[Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 및 그에 인용된 문헌을 참조한다.
실시예
이제, 하기 비제한적인 실시예를 참조로 개시 내용이 추가로 설명될 것이다.
(i) 달리 언급되지 않는다면, 1H NMR 스펙트럼은 300 MHz, 400 MHz, 500 MHz 또는 600 MHz의 장 강도에서 작동하는 Bruker Avance, Avance II 또는 Avance III 분광기 상에서 기록되었다. 클로로포름-d(CDCl3; δH 7.27 ppm; δC 77.2 ppm), 디메틸설폭시드-d 6(DMSO-d6; δH 2.50 ppm; δC 39.5 ppm) 또는 메탄올-d 4(CD3OD; δH 3.31 ppm; δC 49.1 ppm)의 중심 피크가 내부 기준으로서 사용되었다.
(ii) LCMS는 2가지 설정으로 수행되었다: 1) 1.0 mL/분의 유속으로 pH 10에서 수성 46 mM NH4HCO3/NH3 완충제(A) 및 MeCN(B)의 구배(5분내 2% 내지 95% B)와 조합하거나, 물 및 TFA(0.05%)(A) 및 1.0 mL/분의 유속으로 MeCN 및 TFA(0.05%)(B)의 구배(2분내 5% 내지 95% B)와 조합한 한 BEH C18 컬럼(1.7 μm 2.1×50 mm).
(iii) 통합 MS 검출을 갖고 X-Bridge 또는 Sunfire로부터의 Prep C18 OBD 5 μm 19×150 mm 컬럼이 장착된 Waters FractionLynx 시스템으로 분취용 HPLC를 수행하였다. 대안적으로, Kromasil C8 10 μm, 20×250 ID 또는 50×250 ID mm가 장착된 통합 UV 검출을 갖는 Gilson GX-281을 사용하였다. 용리제로서, 물/MeCN/아세트산(95/5/0.1) 또는 물/0.05% TFA(A) 및 MeCN/0.05% TFA(B)의 (산성) 구배 또는 (염기성) MeCN 또는 MeOH(A) 및 물 중 0.03% NH3 또는 0.03% NH4HCO3(B)를 적용하였다.
(iv) Waters Viridis 2-EP 또는 Phenomenex Luna Hilic, 30×250 mm, 5 μm가 장착된 통합 MS 검출을 갖는 Waters Prep100 SCF 시스템으로 제조용 SCF를 수행하였다. 용리제로서, CO2(100 g/분, 120 bar, 40℃)(A) 및 MeOH/NH3(20 mM) 또는 MeOH(5% FA) 또는 MeOH(B)의 구배를 적용하였다.
(v) 실시예 및 제조의 표제 및 부표제 화합물은 Acdlabs로부터의 IUPAC 명칭 프로그램 ACD/네임(Name) 2014를 사용하여 명명하였다.
(vi) 달리 언급되지 않는다면, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하며, 모든 용매 및 상업용 시약은 실험실 등급이고, 받은 그대로 사용되었다. 달리 언급되지 않는다면, 조작은 상온, 즉 17℃ 내지 28℃ 범위에서, 적절할 경우 불활성 가스, 예컨대 질소 분위기하에 수행되었다.
(vii) X-선 회절 분석은, 예를 들어 문헌 [Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York]; [Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 또는 [Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York]에서 발견될 수 있는 표준 방법에 따라 수행되었다. 샘플을 단일 규소 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 설치하고, 분말 X-선 회절을 PANalytical X'Pert PRO(반사 기하학적 구조, X-선의 파장 1.5418 Å 니켈-여과된 Cu 방사선, 전압 45 kV, 필라멘트 방출 40 mA)로 기록하였다. 자동 가변 발산 및 반산란 슬릿을 사용하고, 샘플을 측정 동안 회전시켰다. 샘플을 PIXCEL 검출기(유효 길이 3.35 °2세타)를 사용하여 0.013° 스텝 폭 및 44초 내지 233초 계수 시간을 사용하여 2° 내지 50 °2세타 또는 2° 내지 40 °2세타에서 스캔하였다.
측정 조건(예컨대, 사용된 장비, 샘플 제조 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오류를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서 강도는 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변동될 수 있다는 것이 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절 기술분야의 당업자는 피크의 상대 강도가 시험되는 샘플의 배향 및 사용되는 기기의 유형 및 설정에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 반사 위치가 회절계에서 샘플이 장착된 정확한 높이 및 회절계의 영점 보정에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 샘플의 표면 평탄도(planarity)가 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 제시된 회절 패턴 데이터가 절대값으로 해석되어서는 안되며, 본원에 개시된 것과 실질적으로 동일한 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 개시내용의 범주 내에 포함된다는 것을 인지할 것이다(추가의 정보를 위하여, 문헌 [Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996]을 참조한다). 일반적으로, X-선 분말 회절분석도(diffractogram)에서 회절각의 측정 오류는 대략 플러스 또는 마이너스 0.1o 2-세타일 수 있고, 이러한 정도의 측정 오류는 X-선 분말 회절 데이터를 고려할 때 참작되어야 한다. 또한, 강도는 실험 조건 및 샘플 제조(예를 들어, 바람직한 배향)에 따라 변동될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 상대 강도(%)에 대하여 다음의 정의가 사용되었다: 81% 내지 100%, vs(매우 강함); 41% 내지 80%, str(강함); 21% 내지 40%, med(중간); 10% 내지 20%, w(약함); 1% 내지 9%, vw(매우 약함).
하기 약어가 사용되었다:
Figure 112019039251453-pct00030
중간체 및 최종 화합물의 분석을 위하여 하기 HPLC 조건을 사용하였다:
방법 FA
컬럼: Shimadzu Shim-pack XR-ODS 2.2 μm 3.0 × 50 mm
이동상: A: 물/0.1% FA; B: MeCN/0.1% FA
구배: 0.01분 10% B, 0.01분 내지 1.20분 10% 내지 95% B, 1.20분 내지 2.20분 95% B, 2.20분 내지 2.3분 95% 내지 10% B
총 유량: 1.0000 mL/min
온도: 40℃
방법 FA 시스템 2
컬럼: Accucore C18 2.7 μm 2.1 × 50 mm
이동상 A: 물/0.1% FA; B: MeCN/0.1% FA
구배: 10% 내지 100% B, 0.01분 내지 2.00분, 100% B 2.00분 내지 2.70분, 100% 내지 10% B 2.70분 내지 2.80분.
방법 TFA
컬럼 명칭: Waters corporation CORTECS C18 2.7 μm 2.1× 50 mm
이동상: A: 물/0.05% TFA; B: MeCN/0.05% TFA
구배: 0.01분 5% B, 0.01분 내지 1.10분 5% 내지 100% B, 1.10분 내지 1.60분 100% B, 1.60분 내지 1.70분 100% 내지 5% B
총 유량: 0.700 mL/min
온도: 45℃
방법 TFA 시스템 2
컬럼: Shimadzu Shim-pack XR-ODS 2.2 μm 3.0 × 50 mm
이동상: A: 물/0.05% TFA; B: MeCN/0.05% TFA
구배: 10% 내지 95% B, 0.01분 내지 2.20분, 95% B 2.20분 내지 3.2분 95% B, 3.2분 내지 3.3분 95% 내지 5% B
방법 염기:
컬럼 명칭: Agilent Poroshell HPH-C18, 2.7 μm 3.0 × 50 mm
이동상: A: 물/5 mM NH4HCO3; B: MeCN
구배: 0.01분 10% B, 0.01분 내지 1.10분 10% 내지 95% B, 1.10분 내지 1.60분 95% B, 1.60분 내지 1.70분 95% 내지 10% B
총 유량: 1.200 mL/min
온도: 40℃
방법 산:
컬럼 명칭: Shimadzu Shim-pack XR-ODS 2.2 μm 3.0 × 50 mm
이동상: A: 물/0.05% TFA; B: MeCN/0.05% TFA
구배: 0.01분 10% B, 0.01분 내지 1.20분 5% 내지 95% B, 1.20분 내지 2.20분 95% B, 2.20분 내지 2.30분 95% 내지 5% B
온도: 40℃
방법 pH3:
컬럼 명칭: Waters Acquity HSS C18, 1.8 μm, 2.1×50 mm
이동상: A: 물/10 mM 포름산 + 1 mM 암모니아; B: 95% MeCN, 5% 물(v/v) 10 mM 포름산 + 1 mM 암모니아
구배: 0.01분 10% B, 0.20분 내지 3.70분 10% 내지 99% B, 3.70분 내지 3.80분 99% B, 3.80분 내지 3.81분 99% 내지 10% B.
총 유량: 1.0 mL/min
온도: 60℃
방법 pH10
컬럼 명칭: Waters Acquity BEH C18, 1.7 μm, 2.1×50 mm
이동상: A: 물/6.5 mM 탄산수소암모늄 + 40 mM 암모니아; B: 95% MeCN, 5%(v/v) 물/6.5 mM 탄산수소암모늄 + 40 mM 암모니아
구배: 0.01분 10% B, 0.20분 내지 1.70분 10% 내지 99% B, 1.70분 내지 1.80분 99% B, 1.80분 내지 1.81분 99% 내지 10% B.
총 유량: 1.0 mL/min
온도: 60℃
방법 pH10 (장시간)
컬럼 명칭: Waters Acquity BEH C18, 1.7 μm, 2.1×50 mm
이동상: A: 물/6.5 mM 탄산수소암모늄 + 40 mM 암모니아; B: 95% MeCN, 5%(v/v) 물/6.5 mM 탄산수소암모늄 + 40 mM 암모니아
구배: 0.01분 10% B, 0.20분 내지 3.70분 10% 내지 99% B, 3.70분 내지 3.80분 99% B, 3.80분 내지 3.81분 99% 내지 10% B.
총 유량: 1.0 mL/min
온도: 60℃
방법 CAL
컬럼 명칭: Acquity BEH C18 1.7 μm, 30 × 4.6 mm
이동상: A: 물; B: 물 중 MeCN C 1% TFA
구배(전체에 걸쳐 3% C): 0.00분 5% B, 0.00분 내지 5.20분 5% 내지 90% B, 5.20분 내지 5.70분 90% B, 5.70분 내지 5.80분 90% 내지 5% B.
총 유량: 2.0 mL/min
온도: 40℃
중간체의 제조
중간체 1(방법 A)
5- 브로모 -7- 클로로 -2-[(1 S )-1-사이클로 프로필에틸 ]-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-온
(S)-1-사이클로프로필에탄아민(2.428 mL, 22.78 mmol)을 MeCN(80 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로벤조에이트(7.8 g, 22.78 mmol)에 첨가하였다. 붕산(1.409 g, 22.78 mmol)을 건조 고체로서 한번에 첨가한 후, 탄산칼륨(6.30 g, 45.56 mmol)을 2분에 걸쳐 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 무기물을 여과 제거하고, MeCN으로 세척하였다. 합한 MeCN 여액을 농축하여 8.3 g의 갈색 오일을 수득하였다. 12 CV에 대해 헵탄 중 5% 내지 30%의 EtOAc의 구배를 사용하여 잔류물을 비오티지(Biotage)® KP-SIL 340 g 컬럼 상에서 자동화된 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 분홍색 고체로서 제공하였다(2.4 g, 33%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.33 - 0.51 (m, 3H), 0.57 - 0.69 (m, 1H), 0.94 - 1.05 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 3.67 - 3.81 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 7.5 - 7.55 (m, 1H), 7.58 (s, 1H).
적절한 아민을 사용하여 방법 A에 의해 하기 중간체 2 내지 중간체 5를 제조하였다:
중간체 2
5- 브로모 -7- 클로로 -2-[(2 S )-3,3-디메틸부탄-2-일]-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-온
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.00 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 4.35 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 1H).
중간체 3
5- 브로모 -2- tert -부틸-7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-온
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 5H), 4.51-4.60 (m, 1H), 7.65-7.82 (m, 1H).
m/z (ES+) [M+H]+ = 303.9, 산, HPLC tR = 1.63.
중간체 4
5- 브로모 -7- 클로로 -2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-1-온
m/z (ES+), [M+H]+ = 344; 산, HPLC tR = 1.15분.
중간체 5
5- 브로모 -2-[(2 S )-부탄-2-일]-7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-온
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.62 (p, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.40 (h, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
[M+H]+ 302/304/306; 방법 pH10, HPLC tR 1.26.
중간체 6(방법 B)
N-(5-{7- 클로로 -2-[(1 S )-1-사이클로 프로필에틸 ]-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
Cs2CO3(37.3 g, 114.43 mmol)을 DMF(300 mL) 중 5-브로모-7-클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 1, 18 g, 57.21 mmol), N-(4-메틸티아졸-2-일)아세트아미드 N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(10.72 g, 68.66 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(3.32 g, 11.44 mmol) 및 Pd(OAc)2(1.285 g, 5.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM 중 0% 내지 25% MeOH의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조물로 만들어 표제 화합물(14 g, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 0.28 - 0.57 (m, 3H), 0.62 - 0.79 (m, 1H), 1.04 - 1.24 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 3.60 - 3.73 (m, 1H), 4.54 - 4.74 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
m/z (ES+) [M+H]+ = 390; 산, HPLC tR = 2.031분.
적절한 전구체를 사용하여 방법 B에 의해 하기 중간체 7 내지 중간체 9를 제조하였다:
중간체 7
N -(5-{7- 클로로 -2-[(2 S )-3,3-디메틸부탄-2-일]-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.17 (q, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 12.23 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 406.2; 산, HPLC tR = 1.27분.
중간체 8
N -[5-(2- tert -부틸-7- 클로로 -1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 1H), 1.49 (d, 10H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (d, 3H), 4.60 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 12.23 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 390; FA 시스템 2, HPLC tR = 1.091분.
중간체 9
N -(5-{7- 클로로 -1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 5.04 (p, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 418; 산, HPLC tR = 1.18분.
중간체 10(방법 C)
N-(5-{7-( 벤질설파닐 )-2-[(1 S )-1-사이클로 프로필에틸 ]-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF(500 mL) 중 N-(5-{7-클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(중간체 6, 20 g, 51.30 mmol), 페닐메탄티올(12.74 g, 102.59 mmol), 및 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트(11.30 g, 102.59 mmol)를 첨가하여 오렌지색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM 중 0% 내지 25% EtOAc의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조물로 만들어 표제 화합물(18.00 g)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 478; 산, HPLC tR = 1.177 분.
적절한 전구체를 사용하여 방법 C에 의해 하기 중간체 11 내지 중간체 13을 제조하였다:
중간체 11
N -(5-{7-( 벤질설파닐 )-2-[(2 S )-3,3-디메틸부탄-2-일]-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 494.4; 산, HPLC tR = 2.47분.
중간체 12
N -{5-[7-( 벤질설파닐 )-2- tert -부틸-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.94 (m, 4H), 0.97 - 1.20 (m, 3H), 1.26 (t, 2H), 1.34 - 1.57 (m, 20H), 2.15 (s, 6H), 2.23 (s, 5H), 2.38 (d, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.55 (s, 4H), 7.17 - 7.41 (m, 9H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 12.18 (d, 2H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 466; 산, HPLC tR = 1.58분.
중간체 13
N -(5-{7-( 벤질설파닐 )-1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.27 - 4.5 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.98 (p, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 5H), 7.49 (d, 2H), 12.18 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 506.1; 산, HPLC tR = 1.35분.
중간체 14(방법 D)
6-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일]-2-[(1 S )-1-사이클로 프로필에틸 ]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설포닐 클로라이드
설푸릴 클로라이드(8.48 g, 62.81 mmol)를 0℃에서 아세트산(60 mL), MeCN(400 mL), 및 물(4.0 mL) 중 N-(5-{7-(벤질설파닐)-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(중간체 10, 10 g, 20.94 mmol)에 일부분씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM(500 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(8.00 g)을 제공하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 454; 산, HPLC tR = 1.54 분
적절한 전구체를 사용하여 방법 D에 의해 하기 중간체 15 내지 중간체 17을 제조하였다:
중간체 15
6-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일]-2-[(2 S )-3,3-디메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설포닐 클로라이드
m/z (ES+), [M+H]+ = 470.2; 산, HPLC tR = 1.31분.
중간체 16
6-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일]-2- tert -부틸-3-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-4-설포닐 클로라이드
m/z (ES+), [M+H]+ = 442.0; 산, HPLC tR = 1.478분.
중간체 17
6-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설포닐 클로라이드
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 5.18 (dq, 1H), 7.76 - 7.9 (m, 1H), 8.24 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 482.0; 산, HPLC tR = 1.20분.
중간체 18(방법 E)
N -(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
메탄아민(THF 중 2 M, 22.0 mL, 44.0 mmol)을 질소 하에서 30분의 기간에 걸쳐 25℃에서 DCM(40 mL) 중 6-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설포닐 클로라이드(중간체 14, 2 g, 4.41 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 석유 에테르 중 30% 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(1.80 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 - 0.34 (m, 1H), 0.44 (qdd, 2H), 0.61 (tdd, 1H), 1.17 (dtt, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 3.66 (dq, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 12.31 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 449; 산, HPLC tR = 0.867분.
적절한 설포닐 클로라이드 및 아민을 사용하여 방법 E에 의해 하기 중간체 19 내지 중간체 27을 제조하였다:
중간체 19
N -(5-{2-[(2 S )-3,3-디메틸부탄-2-일]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.22 (q, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.60 (q, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 12.30 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 465.3; 산, HPLC tR = 1.24분.
중간체 20
N -{5-[2- tert -부틸-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.30 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 437; 산, HPLC tR = 0.86분.
중간체 21
N -(4- 메틸 -5-{7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H), 7.17 (q, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 12.33 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 477; 산, HPLC tR = 1.11분.
중간체 22
N -(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 에틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.30 (m, 1H), 0.37 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.65 (m, 1H), 0.94 - 0.98 (m, 3H),1.12 - 1.18 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 463; 산, HPLC tR = 1.57분.
중간체 23
N -(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-1-옥소-7-(프로판-2- 일설파모일 )-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
m/z (ES+), [M+H]+ = 535.2.
중간체 24
N -(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 옥세탄 -3- 일설파모일 )-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.15 - 0.65 (m, 4H), 1.10 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 4.33 - 4.56 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 1H), 12.29 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 491; 산, HPLC tR = 1.42분.
중간체 25
N -(5-{7-( 에틸설파모일 )-1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.06 - 5.16 (m, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 491; 산, HPLC tR = 1.49분.
중간체 26
N -(4- 메틸 -5-{1-옥소-7-(프로판-2- 일설파모일 )-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.29 - 3.36 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 12.34 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 505.3; FA, HPLC tR = 1.54분.
중간체 27
N -(4- 메틸 -5-{7-( 옥세탄 -3- 일설파모일 )-1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.48 - 4.57 (2H, m) 4.64 - 4.74 (2H, m), 4.82 (1H, d), 5.07 - 5.16 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.60 (brs, 1H), 12.34 (brs, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 519,3; FA, HPLC tR = 1.38분.
중간체 28
N -(5-{2-[(1S)-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
나트륨 메탄티올레이트(90 mg, 1.28 mmol)를 건조 DMF(5 mL) 중 N-(5-{7-클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(중간체 6, 250 mg, 0.64 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 100℃에서 알루미늄 블록에 삽입하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 추가의 나트륨 메탄티올레이트(200 mg, 2.85 mmol)를 첨가하고, 반응물을 또 다른 6시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 형성된 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(142 mg)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.19 - 0.25 (m, 1H), 0.33 - 0.43 (m, 2H), 0.53 - 0.6 (m, 1H), 1.06 - 1.14 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 402.2, TFA 시스템 2, HPLC tR = 1.08분.
중간체 29
N -(4- 메틸 -5-{7-( 메틸설파닐 )-1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
중간체 9로부터, 중간체 28의 방법을 사용하여 제조하였다.
m/z (ES+), [M+Na]+ = 430; 산, HPLC tR = 1.43분.
중간체 30
N -(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설포닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
m-CPBA(3.33 g, 19.30 mmol)를 DCM(120 mL) 중 N-(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(중간체 28, 3.1 g, 7.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(200 mL)로 켄칭(quenching)하고, DCM(3 × 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 하기 조건을 사용하여 분취용 HPLC로 조 생성물(crude product)을 정제하여, 표제 화합물(1.20 g)을 백색 고체로서 제공하였다: 컬럼: X Bridge RP 18, 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 10 nmol NH4HCO3, 이동상 B: MeCN; 유량: 30 mL/min; 구배: 8분만에 25% B 내지 75% B; 254 nm에서의 검출.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.30 (m, 1H), 0.38 - 0.46 (m, 2H), 0.57 - 0.62 (m, 1H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.59 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.30 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 434.1; TFA 시스템 2, HPLC tR = 1.340분.
중간체 31
N -(4- 메틸 -5-{7-( 메틸설포닐 )-1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
중간체 29로부터, 중간체 30에 대해 사용된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.52 (3H, d), 2.18 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.61 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.06 - 5.16 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.09 (1H, d), 12.34 (1H, s)
m/z (ES+), [M+H]+ = 462; 산, HPLC tR = 1.36분.
중간체 32
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
3 M HCl(19 mL)을 에탄올(20 mL) 중 N-(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(중간체 18)(2.6 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM(50 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 고체로서 조 생성물(1.90 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.24 - 1.03 (m, 1H), 0.62 - 0.58 (m, 1H), 0.47 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.27 (m, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 407; 산, HPLC tR = 0.90분.
적절한 아세트아미드로부터 출발하여 중간체 32에 대해 사용된 방법에 따라 하기 중간체 33 내지 중간체 40을 제조하였다.
중간체 33
5-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.29 (m, 1H), 0.37 - 0.47 (m, 2H), 0.56 - 0.62 (m, 1H), 1.09 - 1.17 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.86 - 7.89 (m, 2H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 392; TFA 시스템 2, HPLC tR = 1.12분.
중간체 34
5-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-7-( 메틸설포닐 )-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.04 - 4.57 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.03 - 5.13 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.90 - 7.92 (m, 2H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 420; 산, HPLC tR = 0.68분.
중간체 35
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N -에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.30 (m, 1H), 0.36 - 0.47 (m, 2H), 0.55 - 0.62 (m, 1H), 0.83 - 0.87 (m, 1H), 1.05 - 1.39 (m, 6H), 2.3 (s, 2H)), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.60 (q, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.82 (d, 1H); 3H는 명확하지 않음.
m/z (ES+), [M+H]+ = 421; 산, HPLC tR = 0.78분.
중간체 36
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-3-옥소- N -(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21 - 0.27 (m, 1H), 0.36 - 0.45 (m, 2H), 0.56 - 0.62 (m, 1H), 0.96 (d, 3H) 0.99 (d, 3H), 1.08 - 1.18 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.81 (m, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 435; 염기, HPLC tR = 1.30분.
중간체 37
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)- N - 메틸 -3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 1.87 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 4.59 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 435.05; TFA, HPLC tR = 1.16분.
중간체 38
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)- N -에틸-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.87 (m, 1H), 0.97 (t, 3H) 1.50 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.04 - 5.14 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 449; 산, HPLC tR = 0.74분.
중간체 39
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-3-옥소- N -(프로판-2-일)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.28 (h, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 463.3; TFA, HPLC tR = 0.77분.
중간체 40
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2-[(2 S )-3,3-디메틸부탄-2-일]- N - 메틸 -3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
m/z (ES+), [M+H]+ = 423.2; pH 3, HPLC tR = 1.19분.
중간체 41
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
물(0.2 mL) 중 LiOH(98 mg, 4.08 mmol)를 질소 하에서 MeOH(10 mL) 중 N-(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(옥세탄-3-일설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(중간체 24, 200 mg, 0.41 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 물(25 mL×2) 및 포화 염수(25 mL×2)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(160 mg, 87%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.39 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.17 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.32 - 4.39 (m, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 449.3; TFA, HPLC tR = 0.91분.
적절한 아세트아미드로부터 출발하여 중간체 41에 대해 사용된 방법에 따라 하기 중간체 42 및 중간체 43을 제조하였다.
중간체 42
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2- tert -부틸- N - 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-4-설폰아미드
조 물질을 정제 없이 다음 상태에 사용하였다.
중간체 43
6-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)- N -( 옥세탄 -3-일)-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
m/z (ES+), [M+H]+ = 476.9; NH4HCO3, HPLC tR = 0.79분.
중간체 44
벤질 (2 R )-2- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
벤질 카르보노클로리데이트(408 mg, 2.39 mmol)를 질소 하에서 25℃에서 EtOAc:물 1:1(8 mL) 중 (R)-5-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드(300 mg, 1.99 mmol) 및 탄산나트륨(633 mg, 5.98 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×5 mL)로 추출하고, 포화 염수(2×10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: MeOH 중 0% 내지 2% DCM)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 표제 화합물(410 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, 3H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 1H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 4.26 - 4.28 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 7.27 - 7.47 (m, 5H), 8.02 - 8.08 (br s, 1H).
적절한 구매 가능한 아민을 사용하여 중간체 44와 유사하게 하기 중간체 45 내지 중간체 49를 제조하였다:
중간체 45
벤질 2,2-디메틸-5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 6H), 3.13 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 4H), 8.21 (t, 1H).
중간체 46
벤질 (2 S )-2- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 2.99 (ddd, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 3.96 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 7.99 - 8.07 (m, 1H).
중간체 47
벤질 (3 R )-3- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.11 (d, 2H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 1.07 (d, 3H).
중간체 48
벤질 (3 S )-3- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (d, 3H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.80 - 4.05 (m, 2H), 5.11 (d, 2H,), 7.27 - 7.45 (m, 5H), 8.13 (s, 1H).
중간체 49
벤질 2,2-디메틸-5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 6H), 3.13 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 5H), 8.21 (t, 1H).
중간체 50
4-(6- 브로모피리딘 -2-일)모르폴린-3-온
Xantphos(1.145 g, 1.98 mmol)를 질소 하에서 25℃에서 1,4-디옥산(100 mL) 중 2,6-디브로모피리딘(3.51 g, 14.84 mmol), 모르폴린-3-온(1 g, 9.89 mmol), PdOAc2(0.111 g, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3(6.45 g, 19.78 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시키고, DCM(75 mL) 중에 재용해시키고, 물(50 mL×2) 및 포화 염수(50 mL×2)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: EtOAc 중 0% 내지 5% 석유 에테르), 및 순수한 DCM으로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물(1.20 g, 47%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 - 4.05 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.49 (1H, dd), 7.80 (1H, t), 8.10 (1H, dd).
적절한 아미드, 락탐, 카르바메이트 또는 우레아를 사용하여 중간체 50과 유사하게 하기 중간체 51 내지 중간체 72를 제조하였다.
중간체 51
1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-3- 메틸이미다졸리딘 -2-온
m/z (ES+), [M+H]+ = 356.358; 산, HPLC tR = 1.43분.
중간체 52
1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-4- 메틸피페라진 -2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H).
중간체 53
벤질 4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-3- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
m/z (ES+), [M+H]+ = 390; 산, HPLC tR = 1.56분.
중간체 54
벤질 (2 R )-4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메틸 -3- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
m/z (ES+), [M+H]+ = 404.406; 산, HPLC tR = 1.22분.
중간체 55
벤질 (2 S )-4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메틸 -3- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
m/z (ES+), [M+H]+ = 404.406; 산, HPLC tR = 1.19분.
중간체 56
벤질 (2 R )-4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
락탐 출발 재료: 중간체 44.
m/z (ES+), [M+H]+ = 404.406; 산, HPLC tR = 0.99분.
중간체 57
벤질 4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-2,2-디메틸-5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
락탐 출발 재료: 중간체 49.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.04 (d, 1H).
중간체 58
벤질 (3 R )-4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-3- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
락탐 출발 재료: 중간체 47.
m/z (ES+), [M+H]+ = 404.406; 산, HPLC tR = 0.96분.
중간체 59
벤질 (3 S )-4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-3- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
락탐 출발 재료: 중간체 48.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (d, 3H), 3.50 - 3.54 (m, 1H), 3.91 - 4.18 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.16 (d, 2H),7.21 - 7.61 (m, 6H), 7.74 - 7.98 (m, 2H).
중간체 60
( 8a S )-2- (6-브로모피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로 [1,2- a ] 피라진 -1,4- 디온
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 - 1.97 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 310.1; FA, HPLC tR = 1.21분.
중간체 61
1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-4-(2-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }에틸)피페라진-2-온
락탐 출발 재료: 문헌[J. Med. Chem., 2015, 58, 9179].
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.65 - 2.73 (m, 2H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 2H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.09 (dd, 1H).
중간체 62
벤질 (2 S )-4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메틸 -5- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
락탐 출발 재료: 중간체 46.
m/z (ES+), [M+H]+ = 404.406; 산, HPLC tR = 1.22분.
중간체 63
벤질 4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-2,2-디메틸-3- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
락탐 출발 재료: 중간체 45.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 6H), 3.81 - 3.83 (m, 2H), 3.98 - 4.03 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 5H), 7.49 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 420.0; TFA, HPLC tR = 1,77분.
중간체 64
tert -부틸 4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-3-옥소-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.77 (t, 1H).
중간체 65
tert -부틸 4-(6- 브로모피리딘 -2-일)-5-옥소-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 9H), 2.85 - 2.90 (dd, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 4H), 4.09 - 4.13 (m, 2H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 370/372; 염기, HPLC tR = 1.08분.
중간체 66
1-(6- 브로모피리딘 -2-일) 피롤리딘 -2-온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (p, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.01 - 4.14 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 1H), 8.35 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 241/243; TFA 시스템 2, HPLC tR = 1.51분.
중간체 67
(5 S )-1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-5-({[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 메틸 ) 피롤리딘 -2-온
락탐 출발 재료: 문헌[Angewandte Chemie - Int. Ed., 2006, 45, 1463].
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.18 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.94 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.50 (m, 1H), 2.65 - 2.77 (m, 1H), 3.65 - 3.81 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (dd, 1H), 4.52 - 4.70 m, (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 8.22 - 8.33 (m, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 385.387; 산, HPLC tR = 1.28분.
중간체 68
(5 R )-1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-5-({[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 메틸 ) 피롤리딘 -2-온
락탐 출발 재료: 문헌[Helv. Chim. Acta, 1990, 73, 122].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.17 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.96 - 2.02 (m, 1H), 2.19 - 2.24 (m, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.63 - 4.66 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.28 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 385.1; FA, HPLC tR = 1.48분.
중간체 69
(4 R )-1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 피롤리딘 -2-온
락탐 출발 재료: 문헌[Tetrahedron, 2000, 56, 7705].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.39 (d, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.55 - 4.61 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.30 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 373.1; TFA, HPLC tR = 1.91분.
중간체 70
(3 S )-1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-3-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 피롤리딘 -2-온
락탐 출발 재료: 문헌[Org. Lett., 2005, 7, 553].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.88 (dq, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.97 (ddd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 8.30 (ddd, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 373.0; TFA, HPLC tR = 1.94분.
중간체 71
(3 R )-1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-3-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 피롤리딘 -2-온
락탐 출발 재료: WO2014008285A1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.30 (dd, 1H).
중간체 72
6-(6- 브로모피리딘 -2-일)-6,7- 디하이드로 -5 H - 피롤로[3,4- b ]피리딘 -5-온
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.87 (dd, 1H).
중간체 66, 대안적인 제조
1-(6- 브로모피리딘 -2-일) 피롤리딘 -2-온
1) 4-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)부탄아미드
6-브로모피리딘-2-아민(5.09 g, 29.42 mmol) 및 4-브로모부타노일 클로라이드(6.55 g, 35.30 mmol)를 250 ml 플라스크 내에서 0℃에서 MeCN(50 mL)에 첨가하였다. 이어서, 피리딘(3.56 mL, 44.13 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 도달되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeCN을 농축시키고, 이어서 혼합물을 200 ml의 EtOAc로 희석시키고, 2×100 ml의 0.4 M HCl로 2회 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜, 조 화합물(9.35 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 정제 없이 추가의 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (p, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).
2) 1-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
4-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)부탄아미드(9.43 g, 29.29 mmol) 및 탄산세슘(10.73 g, 32.95 mmol)을 DMF(50 mL) 중에 희석시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 200 ml의 EtOAc 중에 희석시키고, 150 ml의 물로 2회, 100 ml의 0.2 M HCl로 1회로 세척하고, 그리고 이어서 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다.
잔류물을 Biotage® KP-SIL 340 g 컬럼 상에서의 자동화 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 15 CV에 걸친 헵탄 중 0% 내지 75%의 EtOAc의 구배를 이동상으로서 사용하였다. 생성물을 파장 254 nm를 사용하여 수집하고; (5.22 g)을 황색 유리질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (m, 2H), 2.59 (dd, 2H), 3.93 (dd, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 243.0; TFA, HPLC tR = 1.51분.
적절한 시판 ω-할로 아실 할라이드 또는 ω-할로 이소시아네이트(중간체 75)를 사용하여, 중간체 66, 대안적인 제조와 유사하게 하기 중간체 73 내지 중간체 77을 제조하였다.
중간체 73
1-(6- 브로모피리딘 -2-일)피페리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 1.91 (m, 4H), 2.46 - 2.49 (m, 2H), 3.79 - 3.83 (m, 2H - HDO에 의해 부분적으로 명확하지 않음), 7.44 (dd, 1H), 7.71 - 7.82 (m, 2H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 254; FA, HPLC tR = 1.37분.
중간체 74
3-(6- 브로모피리딘 -2-일)-1,3- 옥사지난 -2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (p, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 257.1; FA, HPLC tR = 1.30분.
중간체 75
1-(6- 브로모피리딘 -2-일) 이미다졸리딘 -2-온
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H).
중간체 76
3-(6- 브로모피리딘 -2-일)-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.20 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 243.245; 산, HPLC tR = 1.40분.
중간체 77
2- 브로모 -6-(1,1- 디옥시도 -1,2- 티아졸리딘 -2-일)피리딘
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.52 (p, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (t, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 277/279; 방법 pH10 (장시간) 1.23분.
중간체 78
N -(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메톡시 - N - 메틸아세트아미드
2-메톡시아세틸 클로라이드(128 mg, 1.18 mmol)를 질소 하에서 MeCN(50 mL) 중 Cs2CO3(697 mg, 2.14 mmol) 및 6-브로모-N-메틸피리딘-2-아민(200 mg, 1.07 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 0.1 M HCl(50 mL×2), 포화 염수(50 mL×2)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 생성물(200 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 169.7, 154.59, 141.17, 138.48, 124.94, 117.93, 71.07, 58.25, 33.86.
m/z (ES+), [M+H]+ = 261.1; 산, HPLC tR = 0.68분.
적절한 아민 및 산 염화물을 사용하여 중간체 78에 대해 기재된 방법에 따라 하기 중간체 79 및 중간체 80을 제조하였다:
중간체 79
N -(6- 브로모피리딘 -2-일)- N -에틸-2- 메톡시아세트아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.83 (t, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 275.1; 산, HPLC tR = 0.72분.
중간체 80
(2 S )- N -(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메톡시 - N - 메틸프로판아미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25 (q, 1H), 7.31 - 7.46 (m, 2H), 7.63 (t, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 272.8; 염기, HPLC tR = 0.69분.
중간체 81
(2 R )- N -(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메톡시프로판아미드
(R)-2-메톡시프로파노일 클로라이드(531 mg, 4.33 mmol)를 질소 하에서 0℃에서 DCM(20 mL) 중 피리딘(0.467 mL, 5.78 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민(500 mg, 2.89 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, DCM(2 × 25 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: EtOAc 중 0% 내지 50% 석유 에테르)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 표제 생성물(600 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 7.25 (d, 1H,), 7.58 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 258.9; 염기, HPLC tR = 0.80분.
중간체 82
N -(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 에톡시아세트아미드
중간체 81에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 259.1; 산, HPLC tR = 0.96분.
중간체 83
(2 R )- N -(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 메톡시 - N - 메틸프로판아미드
NaH(93 mg, 3.86 mmol)를 질소 하에서 0℃까지 냉각된 THF(20 mL) 중 (2R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드(중간체 81, 500 mg, 1.93 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄(411 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 석유 에테르 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 검(gum)으로서 표제 생성물(280 mg, 53%)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.16 (q, 1H), 7.54 -7.58 (m, 2H), 7.85 (t, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 275.2; 산, HPLC tR = 1.28분.
중간체 84
N -(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 에톡시 - N - 메틸아세트아미드
중간체 83에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 273.1; 산, HPLC tR = 1.33분.
중간체 85
5- 브로모 -2-[(1 S )-1-사이클로 프로필에틸 ]-7-( 메틸설파닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-온
5-브로모-7-클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 1, 5.08 g, 16.15 mmol), 나트륨 메탄티올레이트(3.38 g, 48.22 mmol) 및 1,4-디옥산(60 mL)을 불활성 분위기로 플러시(flush)된 100 mL 플라스크에 넣고, 120℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 물,그 다음 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체에 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 고체를 흡입 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 공기 건조시켜 표제 생성물(4.95 g)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.18 - 0.23 (m, 1H), 0.31 - 0.43 (m, 2H), 0.51 - 0.59 (m, 1H), 1.03 - 1.12 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).
중간체 86
5- 브로모 -2-[(1 S )-1-사이클로 프로필에틸 ]-7-( 메틸설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-온
m-CPBA(4.62 g, 26.79 mmol)를 질소하에 DCM(50 mL) 중 5-브로모-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 85, 3.8 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(2×150 mL) 및 포화 염수(150 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 DCM 중 0% 내지 5% MeOH의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조물로 만들어 표제 화합물(3.10 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 0.36 - 0.42 (m, 1H), 0.43 - 0.49 (m, 1H), 0.49 - 0.55 (m, 1H), 0.66 - 0.74 (m, 1H), 1.04 - 1.12 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 4.48 - 4.65 (m, 2H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.32 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 360.1, 산, HPLC tR = 0.81분.
중간체 87
7-( 벤질설파닐 )-5- 브로모 -2-[(2 S )-부탄-2-일]-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-온
중간체 5로부터, 방법 C에 따라 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 390.3/392.3; pH3 HPLC tR 2.67분.
중간체 88
6- 브로모 -2-[(2 S )-부탄-2-일]-3-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -4- 설포닐 클로라이드
중간체 87로부터, 방법 D에 따라 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 366/368; pH3 HPLC tR 2.11분.
중간체 89
6- 브로모 -2-[(2 S )-부탄-2-일]- N - 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -4-설폰아미드
중간체 88로부터, 방법 E를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.65 (pent, 2H), 2.63 (d, 3H), 4.33 (d, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.19 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 366/368; 방법 pH10 (장시간), HPLC tR 1.93분.
중간체 90
4-{6-[(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}모르폴린-3-온
톨루엔(15 mL) 및 DMF(1 mL) 중 4-메틸티아졸-2-아민(200 mg, 1.75 mmol), 4-(6-브로모피리딘-2-일)모르폴린-3-온(중간체 50, 450 mg, 1.75 mmol), 4-(6-브로모피리딘-2-일)모르폴린-3-온(450 mg, 1.75 mmol), (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(81 mg, 0.14 mmol) 및 탄산세슘(685 mg, 2.10 mmol)을 115℃에서 1시간 동안 전자레인지 내에서 가열하였다. 차가운 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 여과하고, 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 넣고, 헵탄 중 20% 내지 100% EtOAc로 용리하여, 표제 화합물(407 mg)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 4.06 - 4.11 (m, 2H), 4.2 - 4.27 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.75 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 291; pH10, HPLC tR 0.87분.
중간체 91
3-{6-[(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-1,3- 옥사지난 -2-온
중간체 74를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 90과 동일한 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.26 (p, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.39 - 4.5 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (t, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 291; pH10, HPLC tR 0.86분.
중간체 92
벤질 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
6-(2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드(중간체 32, 150 mg, 0.37 mmol), 벤질 4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(중간체 53, 288 mg, 0.74 mmol), Xantphos(64.1 mg, 0.11 mmol), 2세대 XantPhos 전촉매(65.6 mg, 0.07 mmol) 및 Na2CO3(117 mg, 1.11 mmol)를 DMF(5 mL) 중에서 혼합하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 2.5시간 동안 130℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중 0% 내지 3% MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(160 mg)을 담황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 716; 산, HPLC tR = 1.53분.
중간체 93
벤질 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 33 및 중간체 53을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 701; 산, HPLC tR = 1.48분.
중간체 94
벤질 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(에틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 38 및 중간체 53을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 730; 산, HPLC tR = 2.28분.
중간체 95
벤질 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-1-옥소-7-(프로판-2-일설파모일)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 39 및 중간체 53을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 744; 산, HPLC tR = 1.10분.
중간체 96
벤질 (3 R )-4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 58을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 730; 산, HPLC tR = 1.58분.
중간체 97
벤질 (3 S )-4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 59를 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
중간체 98
벤질 (2 S )-4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 62를 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 730; 산, HPLC tR = 1.61분.
중간체 99
벤질 (2 S )-4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 56을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 730; 산, HPLC tR = 1.57분.
중간체 100
벤질 (2 R )-4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 54를 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 730; 산, HPLC tR = 1.57분.
중간체 101
벤질 (2 S )-4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 55를 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 730; 산, HPLC tR = 1.22분.
중간체 102
벤질 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 57을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
중간체 103
벤질 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 63을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 744; TFA, HPLC tR = 0.38분.
중간체 104
tert -부틸 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 64를 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 696; 산, HPLC tR = 1.18분.
중간체 105
tert -부틸 4-{6-[(5-{2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
중간체 32 및 중간체 65를 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 696; 산, HPLC tR = 1.58분.
중간체 106
6-[2-({6-[4-(2-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }에틸)-2- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
중간체 32 및 중간체 61을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
중간체 107
6-[2-({6-[(3 R )-3-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
중간체 32 및 중간체 71을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 697.6; 산, HPLC tR = 1.37분.
중간체 108
6-[2-({6-[(3 S )-3-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
중간체 32 및 중간체 70을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.28 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.64 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 1.17 - 1.20 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.92 - 1.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.88 - 7.98 (m, 3H), 11.62 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 697.3; TFA, HPLC tR = 1.47분.
중간체 109
6-[2-({6-[(4 R )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
중간체 32 및 중간체 69를 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.42 - 0.45 (m, 2H), 0.60 - 0.65 (m, 1H), 0.74 (s, 9H), 1.16 - 1.18 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.59 - 4.63 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.94 (m, 3H), 11.61 (s, 1H). (1H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 697.35; TFA, HPLC tR = 1.28분.
중간체 110
6-[2-({6-[(2 S )-2-({[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
중간체 32 및 중간체 67을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 711.35; TFA, HPLC tR = 1.31분.
중간체 111
6-[2-({6-[(2 R )-2-({[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1 S )-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
중간체 32 및 중간체 68을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 711.35; TFA, HPLC tR = 1.31분.
중간체 112
6-[2-({6-[(3 S )-3-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소- N -(프로판-2-일)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
중간체 39 및 중간체 68을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.15 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.55 (d, 3H), 1.93 - 1.98 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.99 - 4.04 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 2H), 4.86 (d, 1H), 5.13 (p, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.63 (s, 1H). (2H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 753.5; FA, HPLC tR = 2.03분.
중간체 113
tert -부틸 3-(6- 브로모피리딘 -2-일)-2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카르복실레이트
디-t-부틸디카르보네이트의 용액(748 mL)을 DCM(10 mL) 중 N,N-디메틸피리딘-4-아민(757 mg) 및 1-(6-브로모피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온(중간체 75, 750 mg)에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석시켰다. 수성 층을 분리하고, DCM(25 mL)으로 재추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 석유 에테르 중 0% 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 부제 화합물(1.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9H), 3.77 - 3.81 (m, 2H), 3.87 - 3.91 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.17 (d, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 342.0; TFA, HPLC tR = 1.41분.
중간체 114
tert -부틸 3-{6-[(4-메틸-5-{7-(메틸설파모일)-1-옥소-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트
중간체 37 및 중간체 113을 사용하여 중간체 92에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9H),1.54 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.54 (d, 3H), 3.86 (dd, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.12 (p, 1H), 6.74 - 6.76 (m, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.72 - 7.73 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.60 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 696.4; FA, HPLC tR = 1.42분.
중간체 115
1-(6-((4- 메틸티아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
중간체 66을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 90과 동일한 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 - 2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 11.18 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 275; pH3, HPLC tR = 1.23분.
중간체 116
2,4- 디클로로 -6-[[[(1S)-1- 사이클로프로필에틸 ]아미노] 메틸 ]페놀
3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(16.10 g)를 메탄올(322 mL) 중에 용해시켰다. (S)-1-사이클로프로필에틸아민(9.62 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 15분 후에, 붕수소화나트륨(1.276 g)을 10분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 상온까지 가온되게 하였다. 물(644 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 수집하고, 추가의 물로 세척하여, 표제 화합물(20.02 g)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 260/262; CAL, HPLC tR = 2.91분
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.06 - 0.15 (1H, m), 0.21 - 0.32 (1H, m), 0.46 - 0.63 (2H, m), 0.69 - 0.82 (1H, m), 1.23 (3H, d), 1.89 2.13 (1H, m), 3.95 4.15 (2H, m), 6.87 (1H, dd), 7.23 (1H, d).
13C NMR (126 MHz, CDCl3, 27℃) 153.0, 128.0, 125.9, 124.9, 122.8, 121.4, 57.9, 49.5, 19.8, 16.8, 4.5, 1.7.
중간체 117
[2,4- 디클로로 -6-[[[(1S)-1- 사이클로프로필에틸 ]아미노] 메틸 ]페닐] 트리플루오로메탄설포네이트 트리플루오로설폰산 염
2,4-디클로로-6-[[[(1S)-1-사이클로프로필에틸]아미노]메틸]페놀(중간체 116, 2.54 g)을 디클로로메탄(51 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.73 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 헵탄(50 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 수집하여, 표제 화합물(4.54 g)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 392/394; CAL, HPLC tR = 5.03분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.27 - 0.37 (1H, m), 0.49 - 0.57 (1H, m), 0.66 (2H, dddd), 0.91 - 1.04 (1H, m), 1.35 (3H, d), 2.77 (1H, s), 4.25 - 4.53 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.91 (2H, s).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 27℃) -77.78, -71.97.
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, 27℃) 141.7, 134.5, 132.2, 131.3, 130.4, 128.6, 123.2, 120.0, 116.8, 113.6, 60.0, 42.5, 17.7, 13.6, 6.0, 2.5.
중간체 118
5,7- 디클로로 -2-[(1S)-1- 사이클로프로필에틸 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 이소인돌 -1-온
[2,4-디클로로-6-[[[(1S)-1-사이클로프로필에틸]아미노]메틸]페닐] 트리플루오로메탄설포네이트 트리플루오로설폰산 염(중간체 117, 9.00 g) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(377 mg), 아세트산팔라듐(II)(184 mg)를 MeCN(72 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(7.52 mL)을 첨가하였다. 베셀(vessel)을 일산화탄소(2 bar)의 분위기 하에 두고, 혼합물을 16시간 동안 45℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 용매를 증발시켰다. TBME(41 mL)를 첨가하고, 용액을 물(36 mL, 3 × 18 mL)로 세척하였다. 에탄올(18 mL)을 첨가하고, 용매를 증류 제거하여 약 20 mL의 총 부피를 남겼다. 에탄올(45 mL)을 첨가하고, 용매를 증류 제거하여 32 mL의 총 부피를 남겼다. 에탄올(13 mL)을 첨가한 후, 10분에 걸쳐 물(68 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 수집하고, 물로 2회 세척하여, 표제 화합물(3.57 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 270/272; CAL, HPLC tR = 3.58분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.19 - 0.28 (1H, m), 0.33 - 0.45 (2H, m), 0.49 - 0.64 (1H, m), 1.04 - 1.17 (1H, m), 1.27 (3H, d), 3.55 (1H, dq), 4.53 (2H, s), 7.64 (1H, d), 7.69 - 7.72 (1H, m).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27℃) 163.5, 146.3, 136.4, 130.3, 128.9, 127.4, 122.9,
51.8, 45.0, 18.0, 15.5, 3.9, 3.4.
중간체 119
5- 클로로 -2-[(1S)-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파닐 )-2,3- 디하이드로 -1H-이소인돌-1-온
5,7-디클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 118, 0.65 g)을 디옥산(6.5 mL) 중에 용해시키고, 완전히 탈기하였다. 나트륨 티오메토이드(0.19 g)를 첨가하고, 플라스크를 다시 탈기하였다. 용액을 7시간 동안 가열 환류하고, 이어서 냉각되게 하였다. 물(13 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 얼음 상에서 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 수집된 고체를 건조시켜 표제 화합물(0.66 g)을 제공하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 282/284; CAL, HPLC tR = 3.75분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.15 0.27 (1H, m), 0.31 0.45 (2H, m), 0.5 0.6 (1H, m), 1.02 - 1.15 (1H, m), 1.25 (3H, d), 2.46 (3H, s), 3.45 3.55 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.38 7.41 (1H, m).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27℃) 165.7, 144.8, 140.0, 136.6, 126.6, 121.8, 118.7,
51.5, 45.4, 18.0, 15.6, 13.1, 3.8, 3.3.
중간체 119, 대안적인 제조
5-클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-플루오로-이소인돌린-1-온(105 mg)으로 출발한 것을 제외하고는, 상기 중간체 119에 사용된 바와 동일한 일반적인 방법에 따라, 표제 화합물(110 mg)을 황백색(off-white) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.15 0.27 (1H, m), 0.31 0.45 (2H, m), 0.5 0.6 (1H, m), 1.02 - 1.15 (1H, m), 1.25 (3H, d), 2.46 (3H, s), 3.45 3.55 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.38 7.41 (1H, m).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27℃) 165.7, 144.8, 140.0, 136.6, 126.6, 121.8, 118.7,
51.5, 45.4, 18.0, 15.6, 13.1, 3.8, 3.3.
m/z (ES+), [M+H]+ = 282/284; CAL, HPLC tR = 3.75분
중간체 120
5- 클로로 -2-[(1S)-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1H-이소인돌-1-온
5-클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 119, 0.68 g)을 에탄올(6.8 mL) 및 물(0.68 mL) 중에 용해시키고, 50℃까지 가열하였다. 퍼옥시모노황산칼륨(2.2 g) 및 생성된 혼합물을 280분 동안 교반하고, 이어서 냉각되게 하였다. 반응물을 물(7 mL) 중 메타중아황산나트륨(0.71 g)의 용액을 첨가한 후 추가의 물(10 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 표제 화합물(0.69 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 314/316; CAL, HPLC tR = 2.89분
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.21 - 0.33 (1H, m), 0.35 - 0.49 (2H, m), 0.53 - 0.63 (1H, m), 1.1 - 1.21 (1H, m), 1.30 (3H, d), 3.51 - 3.7 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.94 (1H, d), 8.12 (1H, d).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, 27℃) 163.1, 147.1, 138.7, 136.0, 128.8, 128.2, 127.1, 52.2, 45.8, 43.0, 17.9, 15.4, 3.84, 3.43.
실시예
실시예 1
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00031
5-(2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 33, 150 mg), 1-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(중간체 66, 102 mg), 2세대 XantPhos 전촉매(68.1 mg), Xantphos(66.5 mg) 및 Na2CO3(122 mg)를 DMF(4 mL) 중에서 혼합하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 1시간 동안 125℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을, 용리제로서 물(0.5% NH4HCO3를 함유함) 및 MeCN의 점감적으로 극성인 혼합물을 사용하여 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 구배: CH2Cl2 중 0% 내지 4% MeOH)로 그리고 이어서 분취용 HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 직경, 150 mm 길이)로 정제하여, 표제 화합물(95 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.33 (m, 1H), 0.40 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.11 (p, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.65 (s, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.56 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 552.2; TFA 시스템 2, HPLC tR = 1.90분.
순수한 고체 잔류물(69 mg)을 에탄올 및 물의 혼합물(3:1, 1.4 mL) 중에 현탁시키고, 이 현탁액을 하기와 같은 일정 범위의 온도, 즉 110℃(4 × 30분; 매 시간 사이에는 상온까지 냉각되게 함); 110℃(60분), 90℃(60분), 80℃(60분)에서 슬러리화하고, 이어서 밤새 상온까지 냉각되게 방치하였다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(64 mg)을 수득하였으며, 이것은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 통상적인 회절분석도가 도 1에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 1 및 표 2에 열거되어 있다.
실시예 1, 형태 B에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
7.9 vs
12.7 m
13.6 m
17.6 w
22.0 vs
실시예 1, 형태 B에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
6.4 w
7.9 vs
9.3 w
9.8 vw
11.3 w
12.0 vw
12.7 m
13.6 m
15.8 w
16.5 w
17.6 w
18.4 vw
18.9 w
20.5 vw
21.2 w
22.0 vs
22.7 vw
27.1 w
28 w
28.3 w
29.2 w
실시예 1, 대안적인 방법
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00032
500 mL 둥근바닥 플라스크에 5-브로모-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 86, 8.88 g), 1-(6-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(중간체 115, 6.73 g), 1,1'-비스 (디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(0.465 g) 및 탄산세슘(17.06 g)을 장입하였다. DMF(95 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 50분 동안 75℃까지 가열하고, 이어서 추가의 5-브로모-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(228 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 30분 동안 냉각되게 하고, 물(160 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 7℃ 내지 8℃까지 냉각시키고, 15분 동안 유지하고, 이어서 고체를 수집하고, 물로 2회 세척하고(2 × 25 mL), 붉은색을 띤 고체를 흡인 하에서 2시간 동안 공기 건조시켰다. 고체를 헵탄(100 mL)으로 세척하고, 이어서 150 mL의 DCM:MeOH(9:1) 중에 용해시키고, (SiliaMetS Thiol, 로딩량 1.42 mmol/g, 3 g)로 처리하고; 현탁액을 1시간 동안 서서히 교반하고, 이후에 차콜(3.5 g)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다.
혼합물을 (200 mL의 DCM:MeOH(9:1)로 용리되는) 실리카의 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올(120 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 밤새 50℃까지 가열하였다. 고체를 수집하고, 이어서 50℃에서 밤새 메탄올(120 mL) 중에 현탁시켰다. 고체를 수집하고, 메탄올(50 mL) 그리고 이어서 헵탄(50 mL)으로 세척하고, 이어서 메탄올 : DCM(1:9, 120 mL) 중에 용해시켰다. 메탄올(120 mL)을 첨가하고, 부피를 약 120 mL까지 감소시키고; 생성된 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 메탄올(50 mL)로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(10.0 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
고체 생성물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 통상적인 회절분석도가 도 2에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 3 및 표 4에 열거되어 있다.
실시예 1, 형태 A에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
8.4 s
14.5 s
16.9 vs
19.5 m
24.7 s
실시예 1, 형태 A에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
7.2 w
8.4 s
8.7 s
11.3 vw
14.5 s
15.0 w
15.1 m
16.9 vs
17.3 m
18.0 w
18.9 m
19.5 m
21.9 m
22.2 s
22.7 s
23.1 w
23.5 w
24.7 s
25.5 w
실시예 1, 대안적인 제조 2
탄산세슘(0.56 g), 1-(6-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(중간체 115, 0.22 g), 5-클로로-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(중간체 120, 0.25 g) 및 Pd-118(0.015 g)을 DMF(2.5 mL) 중에서 배합하고, 혼합물을 완전히 탈기하였다. 혼합물을 140분 동안 85℃까지 가열하고, 이어서 냉각되게 하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 75분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 수집하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 2
N-{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설포닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드
Figure 112019039251453-pct00033
중간체 33 및 N-(6-브로모-2-피리딜)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.32 (m, 1H), 0.39 - 0.49 (m, 2H), 0.56 - 0.66 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.58 - 3.68 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 526.2; TFA, HPLC tR = 1.74분.
실시예 3
N-{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설포닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-N-메틸아세트아미드
Figure 112019039251453-pct00034
중간체 33 및 N-(6-브로모-2-피리딜)-N-메틸-아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.66 (m, 1H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 - 3.67 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 540.3; TFA 시스템 2, HPLC tR = 1.79분.
실시예 4
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피페리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00035
중간체 33 및 중간체 73을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.33 (m, 1H), 0.36 - 0.51 (m, 2H), 0.57 - 0.63 (m, 1H), 1.15 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.51 - 2.52 (m, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 566.2; 산, HPLC tR = 1.87분.
실시예 5
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 메틸 -2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00036
중간체 33 및 중간체 51을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.30 (m, 1H), 0.38 - 0.47 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 1H), 1.12 - 1.20 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.59 - 3.67 (m+s, 4H), 4.20 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.45 (s, 1H).
m/z (ES+, pH3) = 567 (M+H)+, HPLC tR = 1.99분.
m/z (ES+), [M+H]+ = 567; 산, HPLC tR = 1.87분.
실시예 6
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00037
중간체 33 및 중간체 75를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 - 0.33 (m, 1H), 0.36 - 0.50 (m, 2H), 0.55 - 0.68 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 553; 산, HPLC tR = 1.73분.
실시예 7
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 옥소모르폴린 -4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00038
중간체 33 및 중간체 50을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.39 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 4.16 - 4.19 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.05 (s, 2H), 11.66 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 568; 산, HPLC tR = 1.83분.
실시예 8
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사지난 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00039
중간체 33 및 중간체 74를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.68 (m, 1H), 1.13 - 1.30 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.05, (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 568; 산, HPLC tR = 1.78분.
실시예 9
6-{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설포닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure 112019039251453-pct00040
중간체 33 및 중간체 72를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 1H), 1.16 - 1.23 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 11.65 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 601.2; TFA, HPLC tR = 1.97분.
실시예 10
5-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00041
중간체 34 및 중간체 66을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.11 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.59 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 580.1; 산, HPLC tR = 1.94분.
고체 잔류물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 통상적인 회절분석도가 도 3에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 5 및 표 6에 열거되어 있다.
실시예 10에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.4 vs
9.0 s
10.8 s
16.3 s
18.1 vs
실시예 10에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.4 vs
9 s
9.5 w
10.8 s
14.1 m
15.4 s
16.1 m
16.3 s
18.1 vs
19.1 m
20.2 m
21.8 s
25.3 s
30.4 s
실시예 11
5-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00042
중간체 34 및 중간체 75를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.04 - 5.15 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 581.1; 산, HPLC tR = 1.77분.
실시예 12
5-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00043
중간체 32 및 중간체 76을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.39 - 4.55 (m, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.64 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 582.1; 산, HPLC tR = 1.95분.
실시예 13
N-{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}- N -메틸아세트아미드
Figure 112019039251453-pct00044
중간체 32 및 N-(6-브로모-2-피리딜)-N-메틸-아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 - 0.34 (m, 1H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 - 3.72 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.71 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 555.2; 산, HPLC tR = 1.93분.
실시예 14
N-{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시- N -메틸아세트아미드
Figure 112019039251453-pct00045
중간체 32 및 중간체 78을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
초기 생성물(306　mg)을 아세토니트릴(4　mL) 중에 현탁시키고, 55℃에서 66시간 동안, 이어서 50℃에서 24시간 동안, 이어서 40℃에서 24시간 동안, 그리고 이어서 30℃에서 24시간 동안, 그리고 마지막으로 상온에서 24시간 동안 가열하였다. 생성물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(282　mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 11.70 (s, 1H) (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 585.5; 산, HPLC tR = 1.21분.
고체 잔류물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 통상적인 회절분석도가 도 4에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 7 및 표 8에 열거되어 있다.
실시예 14에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.0 m
11.8 vs
14.8 m
17.4 m
23.6 s
실시예 14에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.0 m
11.8 vs
14.0 w
14.8 m
15.8 w
16.4 m
17.4 m
18.4 w
19.1 w
20.4 m
21.7 m
23.6 s
24.1 m
25.3 w
실시예 15
(2 R )- N -{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시- N -메틸프로판아미드
Figure 112019039251453-pct00046
중간체 32 및 중간체 83을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.43 - 0.50 (m, 2H), 0.58 - 0.65 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.17 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.57 - 3.74 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 599.2; 산, HPLC tR = 1.72분.
실시예 16
(2 S )- N -{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시- N -메틸프로판아미드
Figure 112019039251453-pct00047
중간체 32 및 중간체 80을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 - 0.36 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.54 - 0.68 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H) 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.57 - 3.73 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 599.2; 산, HPLC tR = 1.96분.
실시예 17
N -{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-에톡시- N -메틸아세트아미드
Figure 112019039251453-pct00048
중간체 32 및 중간체 84를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.33 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.66 (m, 1H), 0.98 (t, 3H), 1.16- 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H). 4H는 명확하지 않음.
m/z (ES+), [M+H]+ = 599.2; 산, HPLC tR = 2.00분.
실시예 18
N -{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 메틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}- N -에틸-2-메톡시아세트아미드
Figure 112019039251453-pct00049
중간체 32 및 중간체 79를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.39 - 0.47 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.58 - 3.67 (1H, m), 3.89 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.74 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 599.2; 산, HPLC tR = 1.99분.
실시예 19
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피페리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00050
중간체 32 및 중간체 73을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H, m), 1.16 - 1.22 (m, 1H, m), 1.33 (d, 3H, d), 1.84 - 1.96 (m, 4H, m), 3.62 - 3.68 (m, 1H), 4.07 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.62 (s, 1H). 8H는 명확하지 않음.
m/z (ES+), [M+H]+ = 581.5; TFA, HPLC tR = 2.00분.
실시예 20
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 옥소모르폴린 -4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00051
중간체 32 및 중간체 53을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.38 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.65 (m, 1H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (d, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.65 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 583.2; TFA, HPLC tR = 1.97분.
고체 잔류물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 형태 A의 통상적인 회절분석도가 도 5에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 9 및 표 10에 열거되어 있다.
실시예 20, 형태 A에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
6.5 vs
8.9 vw
12.8 w
15.2 m
21.9 m
실시예 20, 형태 A에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
6.5 vs
8.9 vw
12.8 w
15.2 m
17.8 w
21.9 m
22.2 m
26.2 w
26.4 w
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드(실시예 20, 1.00 g)를 10% MeOH/DCM(15 mL) 중에 용해시키고, 금속 포착제인 SiliaMetS® Thiol(1.34 mmol/g, 200 mg)을 첨가하고, 현탁액을 상온에서 22시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체 잔류물을 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 생성된 황색 여과액을 금속 포착제인 SiliaMetS® Thiol(1.34 mmol/g, 500 mg)의 짧은 컬럼을 통해 중력에 의해 통과시켰다. 컬럼을 수 부피의 10% MeOH/DCM으로 세척하여 모든 생성물을 용리하고, 이 공정을 반복하였다. 생성된 용액을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN 중에 흡수시키고 증발시키고, EtOH로 처리하고 증발시키고, EtOAc 중에 재용해시키고 서서히 증발시켜 1 g의 황색 고체를 수득하였다.
고체를 밀봉된 플라스크 내에서 교반하지는 않지만 와동시키면서 EtOAc(3 mL) 중에 현탁시켜 현탁액을 혼합하고, 70℃까지 가열하고, 이어서 상온에서 그대로 두었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc(3 mL)로 세척하고, 감압 하에서 40℃에서 3일 동안 건조시켰다.
고체 잔류물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 형태 B의 통상적인 회절분석도가 도 6에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 11 및 표 12에 열거되어 있다.
실시예 20, 형태 B에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
7.9 m
12.7 s
17.6 vs
19.5 s
24.1 s
실시예 20, 형태 B에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
7.9 m
8.8 m
11.2 w
12.7 s
14.6 w
15.1 m
15.9 m
16 s
16.3 m
17.6 vs
18 m
18.4 w
19 w
19.5 s
21.3 m
22.4 m
23.8 s
24.1 s
25.5 m
실시예 21
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사지난 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00052
중간체 32 및 중간체 74를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.37 - 0.50 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.19 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.55 - 3.73 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.30 - 4.51 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 583.2; TFA, HPLC tR = 1.91분.
실시예 22
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(4- 메틸 -2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00053
중간체 32 및 중간체 52를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.79 - 2.83 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.63 (s, 1H) (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 1.41분.
실시예 23
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-[2-({6-[( 8a S )-1,4- 디옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00054
중간체 32 및 중간체 60을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.17 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 2.10 - 2.16 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.68 (s, 1H). (4H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 636.2; NH4HCO3, HPLC tR = 3.16분.
실시예 24
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(2-{[6-(1,1- 디옥시도 -1,2- 티아졸리딘 -2-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00055
중간체 32 및 중간체 77을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.56 - 0.64 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.42 - 2.47 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.57 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 603.15; HPLC(pH 3) tR = 1.84분.
실시예 25
N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00056
중간체 37 및 중간체 66을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (d, 3H), 2.10 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 11.59 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.44.
m/z (ES+), [M+H]+ = 595.2; TFA, HPLC tR = 2.04분.
실시예 26
N -{6-[(5-{2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-7-( 에틸설파모일 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드
Figure 112019039251453-pct00057
중간체 35 및 중간체 78을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 599.2; 산, HPLC tR = 2.01분.
실시예 27
N -에틸-6-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 옥소모르폴린 -4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00058
중간체 38 및 중간체 50을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.87 - 2.95 (m, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.68 (s, 1H).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.56.
m/z (ES+), [M+H]+ = 625.2; TFA, HPLC tR = 2.08분.
실시예 28
6-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 옥소모르폴린 -4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소- N -(프로판-2-일)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00059
중간체 39 및 중간체 50을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 3.24 - 3.34 (m, 1H), 4.07 (dd, dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.70 (s, 1H). 3H는 명확하지 않음.
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65.
m/z (ES+), [M+H]+ = 639.2; TFA, HPLC tR = 2.15분.
실시예 29
6-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사지난 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00060
중간체 39 및 중간체 74를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 3.25 - 3.33 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 11.67 (s, 1H). 3H는 명확하지 않음.
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.66.
m/z (ES+), [M+H]+ = 639.2; TFA, HPLC tR = 2.11분.
실시예 30
6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소- N -(프로판-2-일)-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00061
중간체 39 및 중간체 75를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.22 - 3.36 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 11.50 (s, 1H).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65.
m/z (ES+), [M+H]+ = 624.2; TFA, HPLC tR = 2.03분.
실시예 31
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 옥소모르폴린 -4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00062
중간체 41 및 중간체 50을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.43 - 0.46 (m, 2H), 0.60 - 0.65 (m, 1H), 1.15 - 1.22 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 4.07 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.41 - 4.48 (m, 1H), 4.52 - 4.57 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 11.70 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 625.2; TFA, HPLC tR = 3.30분.
고체 잔류물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 통상적인 회절분석도가 도 7에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 13 및 표 14에 열거되어 있다.
실시예 31에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.6 vs
9.3 m
13.6 m
14.8 s
16.7 m
실시예 31에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.6 vs
7.0 vw
9.3 m
11.1 w
12.7 vw
13.6 m
14.8 s
16.7 m
17.2 w
18.0 w
21.6 w
23.5 w
실시예 32
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00063
중간체 41 및 중간체 66을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (q, 1H), 1.17 - 1.24 (d, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.34 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.57 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.53 - 8.60 (m, 1H), 11.57 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 609.2; TFA, HPLC tR = 1.97분.
고체 잔류물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 통상적인 회절분석도가 도 8에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 15 및 표 16에 열거되어 있다.
실시예 32에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.6 vs
9.3 s
11.1 m
14.7 vs
16.7 s
실시예 32에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
5.6 vs
7 vw
9.3 s
11.1 m
13.6 m
14.7 vs
16.7 s
17.2 w
18 w
21.4 w
24 w
25 w
실시예 33
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00064
중간체 41 및 중간체 76을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.44 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 4.33 - 4.57 (m, 9H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.60 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 611.2; TFA, HPLC tR = 1.97분.
고체 잔류물은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 확인되었으며, 통상적인 회절분석도가 도 9에 나타나 있다. 특징적인 피크 위치가 하기 표 17 및 표 18에 열거되어 있다.
실시예 33에 특징적인 5개의 피크
°2 - 세타 상대 세기
7.1 vs
10.7 w
14.2 vs
16.5 m
25.5 s
실시예 33에 특징적인 피크
°2 - 세타 상대 세기
7.1 vs
8.1 m
8.8 m
8.9 w
10.7 w
13.3 m
14.2 vs
16.2 w
16.5 m
17.9 m
19.3 w
19.6 m
19.7 m
20.8 m
22.8 m
23.7 m
24.4 w
25.5 s
26.5 m
27.7 m
실시예 34
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00065
중간체 41 및 중간체 75를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.23 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.64 - 3.69 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.33 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.56 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 610.3; TFA, HPLC tR = 1.80분.
실시예 35
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사지난 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00066
중간체 41 및 중간체 74를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.66 (m, 1H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 2.20 (p, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.34 - 4.46 (m, 5H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.55 - 8.58 (m, 1H), 11.66 (m, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 625.2; TFA, HPLC tR = 1.89분.
실시예 36
6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피페리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00067
중간체 43 및 중간체 73을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, 3H), 2.10 (p, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.36 - 4.42 (m, 2H), 4.46 - 4.58 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.06 - 5.18 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 11.59 (s, 1H). 2H는 명확하지 않음.
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.57.
m/z (ES+), [M+H]+ = 651.15; TFA, HPLC tR = 1.95분.
실시예 37
6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)- N -(옥세탄-3-일)-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00068
중간체 43 및 중간체 66을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, 3H), 1.83 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.35 - 4.42 (m, 2H), 4.44 - 4.57 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 11.64 (s, 1H).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.40.
m/z (ES+), [M+H]+ = 637.15; TFA, HPLC tR = 1.98분.
실시예 38
2- tert -부틸- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사지난 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00069
중간체 42 및 중간체 74를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 9H), 2.19 (p, 2H), 2.45 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.90 (1H, d), 7.96 (1H, d), 11.63 (s, 1H). 3H는 명확하지 않음.
m/z (ES+), [M+H]+ = 571; 산, HPLC tR = 1.93분.
실시예 39
2-[(2 S )-3,3-디메틸부탄-2-일]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 옥소모르폴린 -4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00070
중간체 40 및 중간체 74를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 2H), 4.14 - 4.19 (m, 2H), 4.22 (q, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). 3H는 명확하지 않음.
m/z (ES+), [M+H]+ = 599; pH3, HPLC tR = 1.92분.
실시예 40
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-5-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1-온
Figure 112019039251453-pct00071
BBr3(0.05 mL, 0.53 mmol)를 0℃에서 20분의 기간에 걸쳐 DCM(5 mL) 중 벤질 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(중간체 93, 120 mg, 0.17 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(20 mL)에 붓고, DCM(3 × 20 mL)으로 추출하고, 수성 층을 포화 Na2CO3를 사용하여 pH = 9로 조정하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을, 용리제로서 물(0.1% FA를 함유함) 및 MeOH의 점감적으로 극성인 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 직경, 150 mm 길이)로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.55 - 0.65 (m, 1H), 1.10 - 1.20 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H) 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.32 (br s, 2H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 567; 산, HPLC tR = 1.45분.
실시예 41
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00072
중간체 92를 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.15 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.80 - 2.92 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.64 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 582; 산, HPLC tR = 2.51분.
실시예 42
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-[4- 메틸 -2-({6-[(5 S )-5- 메틸 -2- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00073
중간체 98을 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.40 - 1.44 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.60 -3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 염기, HPLC tR = 2.53분.
실시예 43
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-[4- 메틸 -2-({6-[(3 R )-3- 메틸 -2- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00074
중간체 100을 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.95 - 3.10 (m, 1H), 3.16 -3.25 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.61 (s, 1H). (4H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 2.58분.
실시예 44
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-[4- 메틸 -2-({6-[(3 S )-3- 메틸 -2- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00075
중간체 101을 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.12 - 1.21 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.79 - 2.91 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.61 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 1.57분.
실시예 45
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-[4- 메틸 -2-({6-[(5 R )-5- 메틸 -2- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00076
중간체 99를 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 1H), 1.11 - 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 3.41 - 3.58 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.62 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 1.58분.
실시예 46
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-[4- 메틸 -2-({6-[(2 R )-2- 메틸 -6- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00077
중간체 96을 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.32 (m, 1H), 0.39 - 0.49 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 1H), 1.11 - 1.19 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.34 (s, 1H) 11.66 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 1.56분.
실시예 47
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(2-{[6-(3,3-디메틸-2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00078
중간체 103을 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 1H), 1.32 - 1.33 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.57 - 2.71 (s, 1H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.59 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 610.3; TFA, HPLC tR = 1.60분.
실시예 48
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(2-{[6-(5,5-디메틸-2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00079
중간체 102를 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.64 (dt, 1H), 1.13 - 1.22 (m, 8H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.65 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 610; 산, HPLC tR = 1.61분.
실시예 49
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-[4- 메틸 -2-({6-[(2 S )-2- 메틸 -6- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00080
중간체 97을 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.41 - 0.49 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 d, (3H), 1.12 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.86 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H). (4H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 1.58분.
실시예 50
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N -에틸-6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00081
중간체 94를 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 (p, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.63 (s, 1H). (1H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 1.64분.
실시예 51
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소- N -(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00082
중간체 95를 사용하여 실시예 40에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.57 - 0.61 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.12 - 1.23 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.64 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 610; 산, HPLC tR = 1.48분.
실시예 52
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,4- 디아제판 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00083
TFA(1 mL, 12.98 mmol)를 질소 하에서 25℃에서 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-3-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(중간체 104, 90 mg, 0.13 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3로 염기성화하고, DCM(3 × 10 mL)으로 추출하고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19 × 150 mm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN; 유량: 30 mL/min; 구배: 7분만에 20% B 내지 27% B; 254/220 nm)로 정제하여, 표제 화합물의 FA 염(13 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 1H), 1.10 - 1.24 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H). (6H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 산, HPLC tR = 1.58분.
실시예 53
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(7-옥소-1,4- 디아제판 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00084
중간체 105를 사용하여 실시예 52에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.31 (m, 1H), 0.37 - 0.47 (m, 2H), 0.56 - 0.64 (m, 1H), 1.10 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.74 - 2.81 (m, 2H), 2.85 - 2.91 (m, 2H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.99 (d, 1H). 11.63 (s, 1H). (4H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596; 염기, HPLC tR = 1.12분.
실시예 54
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-[2-({6-[(3 R )-3- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00085
트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(324 mg, 2.01 mmol)를 THF(5 mL) 중 6-[2-({6-[(3R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드(중간체 107, 140 mg)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD, 5 μm, 19 × 150 mm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/min; 구배: 8분만에 33% B 내지 55% B; 254/220 nm)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.32 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 11.56 (br s, 1H). (4H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 583; 산, HPLC tR = 1.83분.
실시예 55
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-[2-({6-[(4 R )-4- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00086
중간체 109를 사용하여 실시예 54에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.39 - 4.43 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (d, 1H). (5H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 583.2; TFA, HPLC tR = 2.82분.
실시예 56
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-[2-({6-[(3 S )-3- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00087
중간체 108을 사용하여 실시예 54에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.38 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.65 (m, 1H), 1.14 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.78 (vbrs, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.58 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 583.2; TFA, HPLC tR = 1.83분
실시예 57
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-[2-({6-[(2 S )-2-( 하이드록시메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00088
중간체 111을 사용하여 실시예 54에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.06 - 2.28 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.99 (t, 1H), 5.01 - 5.07 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 11.57 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 597; 산, HPLC tR = 1.85분.
실시예 58
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-[2-({6-[(2 R )-2-( 하이드록시메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00089
중간체 110을 사용하여 실시예 54에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (s, 1H), 1.11 - 1.21 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.98 (t, 1H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 11.49 - 11.68 (br s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 597.1; NH4HCO3, HPLC tR = 3.47분.
실시예 59
2-[(1 S )-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-[2-({6-[4-(2-하이드록시에틸)-2- 옥소피페라진 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]- N -메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00090
중간체 106을 사용하여 실시예 54에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 -0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H), 1.14 - 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.90 - 2.94 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.62 - 3.69 (1H, m), 4.08 - 4.11 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H). (6H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+ = 626; 산, HPLC tR = 1.56분.
실시예 60
6-[2-({6-[(3 S )-3- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소- N -(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00091
중간체 112를 사용하여 실시예 54에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.26 - 3.33 (m, 1H), 3.94 - 4.03 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.12 (p, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). (2H는 명확하지 않음).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65.
m/z (ES+), [M+H]+ = 639.2; TFA, HPLC tR = 2.01분.
실시예 61
2-[(2 S )-부탄-2-일]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2-옥소-1,3- 옥사지난 -3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00092
DMF(5 mL) 중 6-브로모-2-[(2S)-부탄-2-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드(중간체 89, 135 mg), 3-{6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-1,3-옥사지난-2-온(중간체 91, 125 mg), 아세트산팔라듐(II)(12 mg), 탄산세슘(245 mg) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(31 mg)를 110℃에서 30분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM 중 5% 암모니아 처리된 MeOH 50 mL로 용리되는 5 g 플래시 컬럼에 통과시켰다. 용리제를 농축시켜 암갈색 오일을 제공하였으며, 이것에 헵탄 중 10% 내지 100% EtOAc로 용리되는 크로마토그래피를 수행하였다. 생성된 생성물을 RPHPLC로 정제하여 표제 화합물(80 mg)을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.64 (p, 2H), 2.19 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.24 (q, 1H), 4.34 - 4.43 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). (3H는 명확하지 않음).
m/z (ES+), [M+H]+570; pH10 (장시간) HPLC tR = 1.88.
실시예 62
2-[(2 S )-부탄-2-일]- N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(3- 옥소모르폴린 -4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00093
중간체 89 및 중간체 90을 사용하여 실시예 61에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.64 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (d, 3H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.65 (s, 1H).
m/z (ES+), MH+571; pH10, HPLC tR = 1.16분.
실시예 63
N - 메틸 -6-(4- 메틸 -2-{[6-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2 S )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-4-설폰아미드
Figure 112019039251453-pct00094
중간체 113을 사용하여 실시예 52에 대해 기재된 바와 동일한 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.49 (s, 1H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 596.1; TFA, HPLC tR = 2.57분.
약리학적 활성
재조합 인간 PI3K α, β, δ 및 γ에 대한 효소 활성 검정
Promega로부터 구매 가능한 ADP-GloTM 키트를 사용하여 DiC8-PIP2의 인산화 후에 ADP 수준을 측정함으로써, 재조합 인간 PI3Kγ((aa144-1102)-6His) 및 PI3Kα, β, δ(6-His(p110-p85α))에 대한 활성을 결정하였다. 본 검정은 백색 저부피 384웰 플레이트 내에서 실온에서 14 μl의 최종 부피로 수행하였다. 본 검정 조건은 하기를 포함하였다: 50 mM Tris 완충액(pH 7.4), 2.1 mM DTT, 3 mM MgCl2, 0.05% CHAPS, 20 μM ATP, 80 μM DiC8-PIP2 및 1.2 nM PI3Kα, β, γ 또는 0.6 nM PI3Kδ. 잠재적 억제제를 DMSO 중에 구성하고, 이어서 본 검정에서 희석시켜 1% (v/v) DMSO를 초과하지 않는 최종 농도를 얻었다. 억제제에 대한 10-포인트 반-로그(half-log) 연속 희석물(최고 농도는 통상적으로 δ 또는 γ에 대해서는 0.1 μM이고, α 또는 β에 대해서는 33 μM임)을 시험하고, 비선형 곡선 피팅 루틴에서 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 pIC50을 결정하였다. 일상적으로, 억제제를 15분 동안 3 μl의 효소와 함께 사전-인큐베이션한 후, 추가 60분의 효소 반응을 위하여 2 μl의 기질 혼합물을 첨가하였다. 3 μl의 ADP-GloTM 시약(정지 용액)을 첨가함으로써 인산화를 정지한 후, 40분간의 인큐베이션을 수행하였다. 검출 전에, 6 μl의 ADP-GloTM 키나제 검출 시약을 첨가하고, 발광 필터를 사용하여 마이크로 플레이트 리더에서 플레이트를 판독하였다. 모든 첨가 후에는 짧은 원심분리 단계를 수행하였다.
수득된 결과가 하기 표 19에 나타나 있다.
실시예 PI3Kδ
IC50(nM)		 PI3Kγ
IC50(nM)		 PI3Kα
IC50(nM)		 PI3Kβ
IC50(nM)
1 0.7 0.9 55 1362
2 19.6 0.9 263 3727
3 1.4 0.8 127 1177
4 1.0 16 250
5 0.7 1.2 38 4708
6 0.7 0.8 23 219
7 1.4 0.9 57 688
8 1.2 1.3 23 324
9 2.7 1.0 11359 33300
10 0.6 0.9 78 575
11 1.2 0.8 54 291
12 1.6 0.9 300 4096
13 1.1 0.8 68 1573
14 0.4 0.9 80 724
15 1.2 1.0 89 1165
16 0.8 1.2 55 539
17 0.3 1.1 48 677
18 0.3 0.8 25 231
19 1.0 1.0 18 168
20 0.7 0.9 37 543
21 0.6 1.1 19 103
22 1.3 1.0 38 328
23 19.4 1.3 368 4885
24 0.4 0.9 42 897
25 0.7 1.1 70 505
26 0.5 1.1 110 562
27 0.7 0.9 65 178
28 1.2 2.6 318 798
29 0.5 2.2 47 62
30 0.5 1.4 74 722
31 1.1 0.8 85 596
32 0.7 1.3 140 2055
33 1.4 1.2 472 3421
34 0.5 0.8 30 927
35 0.9 1.0 53 484
36 1.0 1.2 50 113
37 0.6 1.1 67 395
38 1.8 0.8 84 65
39 8.9 1.4 485 10424
40 1.7 1.6 104 729
41 0.9 1.3 72 298
42 0.8 1.0 69 286
43 1.0 1.0 40 284
44 1.5 1.2 72 518
45 1.0 0.8 33 257
46 0.8 1.0 24 123
47 4.4 1.3 97 824
48 0.7 1.5 19 199
49 2.6 1.9 87 800
50 0.8 1.4 54 271
51 1.1 1.5 134 415
52 18.9 22.5
53 0.7 1.4 64 264
54 0.5 0.9 14 325
55 1.1 0.9 40 386
56 0.5 1.0 26 249
57 0.7 1.2 11 85
58 2.9 1.2 43 998
59 0.7 0.9 27 481
60 0.5 1.2 57 322
61 2.2 1.0 80 459
62 2.1 0.8 162 1152
63 0.7 1.2 32 274

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019039251453-pct00095

    (상기 식에서,
    X는 C(O) 또는 SO2이고;
    Y는 SO2NHR5 또는 SO2R6이고;
    R1은 C1- 4알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1- 4알킬은 사이클로프로필, 0개, 1개 또는 2개의 CH3 및 0개, 1개, 2개 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 H 또는 CH3로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 C1- 3알킬로부터 선택되고;
    R4는 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1- 3알킬은 OC1- 3알킬에 의해 선택적으로 치환되거나;
    R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며, 여기서 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 CH3, OH, CH2OH 또는 CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나;
    N 원자 및 X와 함께 결합된 R3과 R4는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112019039251453-pct00096
    또는
    Figure 112019039251453-pct00097

    R5는 C1- 3알킬 또는 (옥세탄-3-일)로부터 선택되고;
    R6은 C1- 3알킬로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서,
    X는 C(O)이고;
    Y는 SO2NHR5 또는 SO2R6이고;
    R1은 C1- 4알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1- 4알킬은 사이클로프로필, 0개, 1개 또는 2개의 CH3 및 0개, 1개, 2개 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 CH3이고;
    R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며, 여기서 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 CH3, OH, CH2OH 또는 CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
    R5는 C1- 3알킬 또는 (옥세탄-3-일)로부터 선택되고;
    R6은 C1- 3알킬로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y는 SO2R6이고;
    R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며, 여기서 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 CH3, OH, 또는 CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 0개 또는 1개의 치환체에 의해 치환되고;
    R6은 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 (1S)-1-사이클로프로필에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3과 R4는 N 원자 및 X와 함께 결합되어, 2-옥소피롤리딘-1-일을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-N-메틸아세트아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    6-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설포닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-N-메틸아세트아미드,
    N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드,
    (2R)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
    (2S)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
    N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(메틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-에톡시-N-메틸아세트아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2-{[6-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-7-(에틸설파모일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-2-일}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드,
    N-에틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-N-(옥세탄-3-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-tert-부틸-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(2S)-3,3-디메틸부탄-2-일]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(5S)-5-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(3R)-3-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(3S)-3-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(5R)-5-메틸-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(2R)-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2-{[6-(3,3-디메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2-{[6-(5,5-디메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-[4-메틸-2-({6-[(2S)-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-에틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(2S)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[2-({6-[4-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    6-[2-({6-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]-3-옥소-N-(프로판-2-일)-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(2S)-부탄-2-일]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    2-[(2S)-부탄-2-일]-N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(3-옥소모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    N-메틸-6-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소-2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-설폰아미드,
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    [화학식 I]
    Figure 112019039251453-pct00098

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-5-(4-메틸-2-{[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-7-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온,
    [화학식 I]
    Figure 112019039251453-pct00099

    인, 화합물.
  10. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 애쥬번트(adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기도의 폐색성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물: 천식, 또는 기관지, 알러지성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성, 또는 아스피린 및 NSAID-유발성, 및 먼지-유발성 천식, 간헐적 및 지속적 천식 둘 모두 및 모든 중증도의 천식; 만성 폐색성 폐 질환(COPD); 기관지염, 또는 감염성 및 호산구성 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 알파-1 항트립신 결핍; EGPA(다발성 혈관염을 동반한 호산구성 육아종증), 또는 처그-스트라우스 증후군 또는 알러지성 육아종증; ABPA(알러지성 기관지 폐 아스페르길루스증); CEP(만성 호산구성 폐렴); 농부 폐증(farmer's lung); 과민성 폐렴; 폐섬유증, 또는 잠원성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법 합병성 섬유증 및 만성 감염, 또는 결핵 및 아스페르길루스증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전증성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비 병태와 관련된 만성 기침, 및 의원성 기침; 급성 및 만성 비염, 또는 약물성 비염, 및 혈관운동 비염; 통년성 및 계절성 알러지성 비염, 또는 신경성 비염, 또는 고초열; 코의 폴립증; 급성 바이러스성 감염, 또는 보통 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스, 또는 SARS, 및 아데노바이러스로 인한 감염, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS); 및 또한 전술한 각각의 기도 질환 상태의 증악, 또는 모든 유형의 천식 또는 COPD의 증악.
  11. 치료법에 사용하기 위한 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물.
  12. 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물.
  13. 삭제
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