RS50384B - Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sadrže - Google Patents

Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS50384B
RS50384B YUP-53/02A YUP5302A RS50384B RS 50384 B RS50384 B RS 50384B YU P5302 A YUP5302 A YU P5302A RS 50384 B RS50384 B RS 50384B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
radical
ch2na
denotes
atoms
substituted
Prior art date
Application number
YUP-53/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Pantel
Eric Bacque
Jean-Claude Barriere
Gilles DOERFLINGER
Rosset Gilles Dutruc
Original Assignee
Novexel,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novexel, filed Critical Novexel,
Publication of YU5302A publication Critical patent/YU5302A/sh
Publication of RS50384B publication Critical patent/RS50384B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate grupe B streptogramina opšte formule:
kao i na njihove soli, kada ove postoje, koji imaju naročito povoljnu antibakterijsku aktivnost, kako sami tako i u zajednici sa derivatom iz grupe A
streptogramina.
Između poznatih streptogramina, pristinamicin (RP
7293), antibakterijsko sredstvo prirodnog porekla koji proizvodiStreptomyces pristinaespiralisje izolovan prvi
put 1955. godine. Komercijalni pristinamicin pod imenom Pvostacine® se uglavnom sastoji od pristinamicina IA u zajednici sa pristinamicinom IIA.
Druga antibakterijska materija iz klase ovih streptogramina: virginiamvcine, je izolovana polazeći odStreptomyces virginiae,ATCC 13161[ Antibiotics and Chemotherapy5 (1955) 632]. Virginiamvcine (Staphylomycine®) se uglavnom sastoji od faktora S u zajednici sa faktorom Mi.
Polusintetički derivati streptogramina koji su predstavljeni strukturom:
u kojoj
Ra označava radikal strukture -CH2R'a u kojoj R'a označava radikal tipa heterocikliltio koji može biti supstituisan ili označava radikal strukture =CHR'a u kojoj R'a označava radikal alkilamino, alkiloksi ili alkiltio koji su supstituisani, ili radikal tipa heterociklilamino, heterocikliloksi, heterocikliltio koji mogu biti supstituisani, Rb i Rc su atomi vodonika i Rd je atom vodonika ili radikal dimetilamino, ili Ra označava atom vodonika i Rb označava vodonik ili metil, Rc i Rd su
3
vodonik ili različiti supstituenti, opisani su u patentima ili patentnim prijavama EP 133097, EP 248703, EP 770132 i EP 772630.
U zajednici sa polusintetičkom komponentom iz grupe A streptogramina, oni manifestuju sinergetsko dejstvo i mogu se primeniti kao antibakterijska sredstva ubrizgavanjem samo pomoću injekcija ili samo oralnim putem.
U evropskom patentu EP 133098 su isto tako opisani derivati sinergistina iz grupe B koji nose amino-metilenil-nizove u položaju 58, koji su intermedijeri u sintezi.
Sada je nađeno, i to je predmet ovog pronalaska, da proizvodi opšte formule (I) u kojoj:
R označava radikal -NR1R2ili -SR3u kojima:
Rii R2su identični ili različiti i označavaju atom vodonika, radikal alkil (sa 1-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan hidroksi-grupom, alkenil (sa 3-8 C-atoma), cikloalkil (sa 3-8 C-atoma), alkiloksi (sa 1-8 C-atoma), dialkilamino, fenilalkil koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više atoma halogena ili radikala alkil, hidroksialkil, alkiloksi ili dialkilamino], zasićen ili nezasićen heterociklilalkil (sa 3-8 članova) koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između azota, sumpora ili kiseonika, ili označava dialkilaminoalkil, ili
Rii R2zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićen, delimično zasićen ili nezasićen monocikličan ili policikličan heterociklus sa 3-12 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više radikala hidroksi, alkil, fenil koji je u datom slučaju supstituisan atomom halogena, fenilalkil, fenilalkenil (u kojem alkenil sadrži 2-4 C-atoma), hidroksialkil, acil, alkiloksikarbonil, ili heterociklil ili heterociklilkarbonil čiji je heterociklil deo zasićen ili nezasićen (sa 4-6 članova) i sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota],
R3je radikal alkil (koji sadrži 1-8 C-atoma) ili cikloalkil (koji sadrži 3-8 C-atoma) koji su supstituisani radikalom -NRiR2u kojem su Rii R2identični ili različiti i označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterociklus kao što je gore definisano ili R3označava zasićen ili nezasićen monocikličan ili policikličan radikal heterociklil ili heterociklilmetil koji sadrži 3-7 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan radikalom alkil,
.\ Sr
—R'označava ostatak nezasićenog ciklusa (prstena)
koji nije supstituisan u položaju 5y: —H ili ostatak zasićenog ciklusa (prstena) koji je supstituisan u položaju 5y radikalom fluor: ^N^Z—p
Ra je radikal metil ili etil, i
Rb, Rc i Rd su dole definisani:
1) Rb i Rc su atomi vodonika i Rd je atom vodonika ili radikal metilamino ili dimetilamino, 2) Rb je atom vodonika, Rc je atom vodonika, hlora ili broma, ili označava radikal C3_5-alkenil i Rd označava radikal -NMe-R'" u kojem R'" označava radikal alkil, hidroksialkil (sa 2-4 atoma ugljenika) ili alkenil (sa 2-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan fenilom, C3-6-cikloalkilmetil, benzil, supstituisan benzil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili dialkilamino], heterociklilmetil ili heterocikliletil čiji je heterociklil-deo zasićen ili nezasićen i sadrži 5-6 članova i 1 ili 2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju supstituisan [radikalom alkil, alkenil (sa 2-8 atoma ugljenika), cikloalkil (sa 3-6 atoma ugljenika), zasićen ili nezasićen radikal heterociklil (sa 4-6 članova), fenil, supstituisan fenil kao što je gore dato za definiciju Riili benzil], ili R'" označava radikal cijanmetil ili karboksimetil, ili označava
-CORe ili -CH2CORe pri čemu Re označava -OR'e a R'e označava alkil (sa 1-6 atoma ugljenika), alkenil (sa 2-6 atoma ugljenika), benzil, fenil, tolil ili heterociklil-metil čiji heterociklil-deo sadrži 5-6 članova i 1 ili 2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota ili Re označava radikal alkilamino, alkilmetilamino, heterociklilamino ili heterociklilmetilamino čiji je heterociklil-deo
zasićen i sadrži 5-6 članova i 1 ili 2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju supstituisan radikalom alkil, benzil ili alkiloksikarbonil, 3) Rb označava atom vodonika, Rd je radikal -NHCH3ili -N(CH3)2i Rc je atom hlora ili broma, ili označava radikal C3-s-alkenil [ako Rd označava -N(CH3)2], 4) Rb i Rd su atomi vodonika i Rc označava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi, trifluormetoksi, tioalkil, Ci-6-alkil ili trihalogenmetil, 5) Rb i Rc su atomi vodonika i Rd označava atom halogena ili radikal etilamino, dietilamino ili metiletilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, Ci-6-alkil, fenil ili trihalogenmetil, 6) Rb je atom vodonika i Rc označava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trif luormetoksi, tioalkil, Ci_3-alkil i Rd označava atom halogena ili radikal amino, alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, tioalkil, Ci-6-alkil ili trihalogenmetil, 7) Rc je atom vodonika i Rb i Rd označavaju radikal metil,
manifestuju naročito povoljne aktivnosti, dati oralnim i parenteralnim putem.
Derivati streptogramina opšte formule (I) su naročito prikladni zbog njihove velike aktivnosti kada se daju oralnim ili parenteralnim putem kao i zbog njihove neosporne prednosti naročito u slučaju lečenja ozbiljnih (teških) infekcija u bolničkoj sredini pomoću injekcija, čemu sledi ambulantsko lečenje oralnim putem koje se lakše daje pacijentima. Tako lekar opšte prakse ne mora da pacijentu menja klasu leka u vremenskom periodu između kraja bolničkog lečenja i kraja celokupnog lečenja (tretmana).
U gore datoj opštoj formuli (I) atomi halogena mogu biti izabrani između fluora, hlora, broma ili joda; radikali alkil ili acil su pravolančani (neračvasti) ili račvasti i, osim kada je naročito pomenuto, sadrže 1-4 C-atoma. Radikali alkenil takođe mogu biti pravolančani (neračvasti) ili račvasti i sadrže 2-4 C-atoma.
Takođe se podrazumeva da u gornjoj definiciji,
kada Rii R2 označavaju heterociklilalkil, uključujući radikal heterociklil ili zajedno sa atomom azota formiraju heterociklus, ili kada R3označava radikal heterociklil ili heterociklilmetil, ovaj radikal heterociklil može biti zasićen ili nezasićen i u datom slučaju policikličan (naročito bicikličan ili tricikličan).
Kao neograničavajući primer, između gore pomenutih heterociklil-radikala naročito se mogu navesti pirolil, pirolidinil, piperidinil, pirazinil, pirimidinil, piperazinil, piridil, tetrahidropiridil, tetrahidro-hinolil, tetrahidroizohinolil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolil, oksazolil, imidazolidinil, imidazolil, benzimidazolil, furil, tienil, dioksolanil.
Prema ovom pronalasku proizvodi opšte formule (I) mogu se dobiti delovanjem sredstva za fluorovanje na derivat sinergistina iz grupe B opšte formule:
u kojoj su R, Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je gore dato, čemu sledi odvajanje fluorovanog derivata ili derivata nezasićenog u položaju 5y-58.
Ova reakcija se uopšte vrši delovanjem agensa za fluorovanje kao što je sumpor-fluorid [na primer, aminosumpor-trifluorid: morfolino-sumpor-trifluorid, dietilaminosumpor-trifluorid( Tetrahedron44(1988) 2875), bis(2-metoksietil)aminosumpor-trifluorid (Deoxofluor®) , ili na primer, sumpor-tetrafluorid{ J. Org. Chem.40(1975) 3808)] ili agens kao što je heksafluorpropil-dietilamin (JP 2 039 546) ili N-(2-hlor-1,1,2-trifluor-etil)dietilamin. Reakcija se vrši u organskom rastvaraču kao što je, na primer, neki hlorovan rastvarač (naročito dihlormetan, dihloretan, hloroform), pri temperaturi između -70 i 50°C i pogodno u inertnoj sredini (na primer, pod argonom ili azotom).
Odvajanje fluorovanog derivata i nezasićenog derivata u kojem
označava vrši se prema uobičajenim metodama koje ne menjaju ostatak molekula. Na primer, radi se uz primenu hromatografije ili kristalizacije. Prema drugoj alternativi ovog pronalaska, derivati sinergtstina opšte formule (I) u kojima tina opšte formule (I) u kojima —R' označava mogu se dobiti delovanjem tionil-halogenida, u prisustvu azotne baze, na derivat sinergistina iz grupe B opšte formule (II). Reakcija se vrši tretiranjem tionil-hloridom ili -bromidom u prisustvu azotne baze (kao što je, na primer, trietilamin ili piridin) pri temperaturi između -50 i +80°C u hlorovanom rastvaraču (naročito dihlormetanu, 1,2-dihloretanu, hloroformu) ili etru [kao što je, na primer,
tetrahidrofuran (THF)].
Derivat sinergistina iz grupe B opšte formule (II) može se dobiti redukcijom ketonske funkcije u položaju 5y derivata streptogramina opšte formule (III):
u kojoj su R, Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je gore dato, prema uobičajenim metodama koje ne menjaju ostatak molekula.
Radi se tako što se tretira redukcionim agensom kao što je hidrid, na primer, alkalni borhidrid (naročito, natrijum-borhidrid, kalijum-borhidrid, natrijum-triacetoksi-borhidrid, natrijum-cijanborhidrid), pri temperaturi između -70 i +60°C, u organskom rastvaraču kao što je neki etar (na primer, THF) ili alkohol (na primer, metanol, etanol) ili hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan).
Derivat streptogramina opšte formule (III) može se dobiti prema metodama ili analogno metodama opisanim u evropskim patentima EP 133097, EP 133098, EP 248703, EP 432029, EP 770132 ili 772630.
Prema ovom pronalasku derivati streptogramina opšte
formule (I) u kojima simbol —R' označava ?<H>takođe se mogu dobiti delovanjem amina HNRiR2ili tiola HS-R3na halogenovan derivat streptogramina opšte formule
(IV) :
u kojoj su Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je gore dato i Hal označava atom halogena.
Simbol Hal prvenstveno označava atom hlora ili broma.
Reakcija amina RiR2NH se vrši u organskom rastvaraču kao što je neki amid (na primer, dimetilformamid) ili nitril (na primer, acetonitril) ili hlorovan rastvarač
(na primer, hloroform) pri temperaturi između 0 i 80°C. U datom slučaju se radi u prisustvu trietilamina. Kada reaguje tiol HS-R3, radi se u baznoj sredini, na primer, u prisustvu alkalnog hidrida (na primer, natrijum-hidrida), u organskom rastvaraču kao što je neki amid (na primer, dimetilformamid) ili nitril (na primer, acetonitril), u datom slučaju u prisustvu trietilamina, pri temperaturi između 0 i 80°C.
Derivat streptogramina opšte formule (IV) može se dobiti tretiranjem agensom za halogenovanje 58-metilen-streptogramina opšte formule (V):
u kojoj su Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je gore dato.
Pogodno se radi pomoću uobičajenih agenasa za halogenovanje koji ne menjaju ostatak molekula. Naročito se reaguje tionil-hlorid ili -bromid u organskom rastvaraču kao što je hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan, dihloretan, hloroform) ili etar (na primer, tetrahidrofuran) ili se radi u smeši ovih rastvarača, pri temperaturi između -60 i 80°C.
Derivat streptogramina opšte formule (V) može se dobiti redukcijom ketonske funkcije u položaju 5y sinergistina opšte formule (VI):
u kojoj su Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je gore dato.
Reakcija se vrši pod uslovima analognim uslovima koji su opisani za dobivanje derivata streptogramina opšte formule (II) polazeći od derivata opšte formule (III). Pogodno se radi u organskom rastvaraču kao što je neki alkohol (na primer, metanol) ili hlorovan rastvarač
(na primer, dihlormetan, dihloretan, hloroform) ili u smeši ovih rastvarača alkohol/hlorovan rastvarač (na primer, kao što je smeša metanol/dihlormetan), u
prisustvu anhidrovanog cerijum-hlorida, pri temperaturi između -60 i 60°C.
Derivat streptogramina opšte formule (VI) može se dobiti prema metodama opisanim u evropskim patentima EP 133098 i EP 432029, ili analogno ovim metodama ili metodama opisanim u EP 248703, EP 770132, EP 772630, EP 821697 ili WO 99/43699 ili metodama opisanim u donjim primerima.
Derivati streptogramina opšte formule (I) ili (IV) mogu se prečistiti u datom slučaju pomoću fizičkih metoda kao što su kristalizacija ili hromatografija.
Derivati streptogramina opšte formule (II) u kojima su R, Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je gore dato su novi proizvodi. Podrazumeva se da ovi proizvodi takođe ulaze u opseg ovog pronalaska.
Neki derivati streptogramina opšte formule (I) mogu se transformisati pomoću poznatih metoda u adicione soli sa kiselinama. Podrazumeva se da ove soli, kada postoje, takođe ulaze u opseg ovog pronalaska.
Kao primeri adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama mogu se navesti soli formirane sa mineralnim kiselinama (hlorhidrati, bromhidrati, sulfati, nitrati, fosfati) ili sa organskim kiselinama (sukcinati, fumarati, tartarati, acetati, propionati, maleati, citrati, metansulfonati, etansulfonati, fenilsulfonati, p-toluensulfonati, isetionati, naftilsulfonati ili kamforsulfonati) ili sa supstituisanim derivatima ovih jedinjenja.
U datom slučaju, derivati koji nose karboksi-supstituent mogu se transformisati u metalne soli ili adicione soli sa azotnim bazama prema po sebi poznatim metodama. Ove soli se mogu dobiti delovanjem metalne baze (na primer, alkalno-metalne ili zemno alkalno-metalne baze), amonijaka ili amina, na proizvod prema ovom pronalasku, u odgovarajućem rastvaraču kao što je neki alkohol, etar ili voda, ili reakcijom izmene sa nekom soli neke organske kiseline. Formirana so se taloži posle eventualnog koncentrovanja rastvora, ona se zatim odvaja filtriranjem, dekantovanjem ili liofilizacijom. Kao primeri farmacutski prihvatljivih soli mogu se navesti soli sa alkalnim metalima (natrijumom, kalijumom, litijumom) ili sa zemnoalkalnim metalima (magnezijumom, kalcijumom), amonijumove soli, soli azotnih baza (kao što su etanolamin, dietanolamin, trimetilamin, trietilamin, metilamin, propilamin, diizopropilamin, N,N-dimetil-etanolamin, benzilamin, dicikloheksilamin, N-benzil-<p->fenetilamin, N,N<1->dibenziletilendiamin, difenilendiamin, benzhidrilamin, kinin, holin, arginin, lizin, leucin, dibenzilamin).
Derivati streptogramina prema ovom pronalasku imaju antibakterijske osobine i sinergetske osobine sa antibakterijskom aktivnošću derivata streptogramina iz grupe A. Oni su naročito prikladni zbog njihove aktivnosti kako samih tako i u zajednici sa komponentama (jedinjenjima) iz grupe A streptogramina i pre svega zbog njihove aktivnosti pri davanju oralnim i parenteralnim putem što trasira put davanju pri intermedijarnom ambulantnom lečenju bez modifikovanja prirode leka.
Kada su udruženi sa komponentom ili derivatom iz grupe A streptogramina, ovi poslednji se mogu naročito odabrati već prema tome da li se želi dobiti oblik koji se može davati oralnim ili parenteralnim putem, između prirodnih komponenata (jedinjenja): pristinamicina IIA, pristinamicina IIB, pristinamicina IIC, pristinamicina IID, pristinamicina IIE, pristinamicina IIF, pristinamicina IIG ili između polusintetičkih derivata kao što su derivati opisani u patentima ili patentnim prijavama US 4 590 004 i EP 191662 ili takođe između polusintetičkih derivata opšte formule a:
koji su opisani u međunarodnoj prijavi WO 99/051265, u kojoj Rioznačava radikal -NR'R" u kojem R' označava atom vodonika ili radikal metil i R" označava atom vodonika ili radikal alkil, cikloalkil, alil, propargil, benzil, ili označava -0R"1 , pri čemu R"' označava atom vodonika, radikal alkil, cikloalkil, alil, propargil ili benzil, ili označava -NR3R4pri čemu R3 i R4 mogu označavati radikal metil, ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani označavaju zasićen ili nezasićen heterociklus sa 4 ili 5 članova koji osim toga može sadržati drugi heteroatom odabran između azota, kiseonika ili sumpora, R2označava atom vodonika ili radikal metil ili etil, i veza — označava prostu (jednostruku) ili dvostruku vezu, i njihovih soli. Derivati iz grupe A mogu biti takođe asocirani sa derivatima odabranim između polusintetičkih derivata opšte formule (P):
u kojoj Rioznačava atom halogena ili radikal azido ili tiocijanato, R2označava atom vodonika ili radikal metil ili etil, R3označava atom vodonika, ili ostatak alifatič-nog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan, i veza — označava prostu (jednostruku) vezu (stereohemije21R)ili dvostruku vezu, i njihovih soli kada ove postoje. Naročito se mogu odabrati proizvodi opšte formule (P) u kojima ostatak estra R3može biti odabran između radikala R'3-CO- u kojima R'3označava fenil ili fenilalkil koji nisu ili jesu supstituisani na radikalu fenil [sa jednim ili više radikala odabranih između alkila, koji u datom slučaju nose radikal NR"R"' čiji su radikali R" i R"<1>identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili ovi alkil-radikali zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati zasićen ili nezasićen heterociklil-radikal sa 3-8 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu pomenuti heterociklus sam može biti supstituisan sa jednim ili više radikala (alkil, hidroksialkil, alkiloksialkil, alkiloksikarbonilalkil, aril, heterociklil, heterociklilalkil koji su zasićeni ili nezasićeni sa 3-8 članova ili -CH2-CO-NR"R"<1>), ili R" i/ili R"' mogu označavati radikal hidroksialkil, fenil, zasićen ili nezasićen heterociklilalkil sa 3-8 članova,
-CO-NR"R"' u kojem je NR"R"' definisan kao što je gore
dato, ili alkil ili acil koji su supstituisani sa NR"R"' koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala fenil ili fenilalkil koji su supstituisani na radikalu fenil sa jednim ili više radikala [odabranih između alkila, koji mogu biti supstituisani radikalom alkiloksi ili alkiltio koji sami u datom slučaju nose radikal karboksi ili radikal NR"R"' koji je definisan kao što je gore dato, ili odabranih između aciloksi koji mogu biti supstituisani sa NR"R"' koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala alkil ili cikloalkil koji su u datom slučaju supstituisani [radikalom karboksi, karboksialkildisulfanil ili radikalom NR"R"', -CH2-NR"R"',
-CO-NR"R"' ili radikalom alkiloksikarbonil, alkiloksi ili alkildisulfanil koji u datom slučaju mogu biti supstituisani sa NR"R"' ili -CO-NR"R"' u kojima je NR"R"' definisan kao što je gore dato] ili R'3može biti odabran između zasićenih ili nezasićenih heterociklil-radikala sa 3-8 članova koji su u datom slučaju supstituisani [alkilom ili acilom koji su u datom slučaju sami supstituisani sa
NR"R" '].
U gore datoj opštoj formuli (0) se podrazumeva da kada Rioznačava halogen, ovaj može biti odabran između hlora, broma, fluora ili joda, i da asocijacije (zajednice) derivata prema ovom pronalasku i streptogramina iz grupe A takođe ulaze u opseg ovog pronalaska.
Delujućiin vitronaStaphylococcus aureus209P, derivati streptogramina prema ovom pronalasku su se pokazali aktivnim u koncentracijama između 0,25 i 32 u.g/ml u asocijaciji sa nekim derivatom iz grupe A streptogramina kao što je pristinamicin IIB i u koncentracijama između 0,5 i 32 p.g/ml naStaphylococcus aureusSchiclia (koji je rezistentan prema meticilinu) u asocijaciji sa pristinamicinom IIB;in vivooni sinergetski potpomažu antimikrobnu aktivnost pristinamicina IIB na eksperimentalne infekcije miša saStaphylococcus aureusIP8203 u dozama između 10 i 150 mg/kg potkožnim putem (DC50) i oralnim putem u dozama između 24 i 150 mg/kg (DC50) [asocijacije 30/70].
Najzad, proizvodi prema ovom pronalasku su naročito prikladni zbog njihove male toksičnosti. Nijedan od ovih proizvoda ne pokazuje toksičnost u dozi od 150 mg/kg oralnim putem (dva davanja).
Između ovih proizvoda su naročito značajni proizvodi opšte formule (I) u kojoj
R označava radikal -NR]R2ili -SR3u kojima:
Ri i R2su identični ili različiti i označavaju atom vodonika, radikal alkil (sa 1-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan hidroksi-grupom, alkenil (sa 3-8 C-atoma), cikloalkil (sa 3-8 C-atoma), alkiloksi (sa 1-8 C-atoma), dialkilamino, fenilalkil koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više atoma halogena ili radikala alkil, hidroksialkil, alkiloksi ili dialkilamino], zasićen ili nezasićen heterociklilalkil (sa 3-8 članova) koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između azota, sumpora ili kiseonika, ili označava dialkilaminoalkil, ili
Rii R2zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićen, delimično zasićen ili nezasićen monociklični ili policiklični heterociklus sa 3-12 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više radikala hidroksi, alkil, fenil koji je u datom slučaju supstituisan atomom halogena, fenilalkil, hidroksialkil, acil, alkiloksikarbonil, ili heterociklil ili heterociklilkarbonil čiji je heterociklil deo zasićen ili nezasićen (sa 4-6 članova) i sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota],
R3je radikal alkil (koji sadrži 1-8 C-atoma) koji je supstituisan radikalom -NR1R2u kojem su Rii R2 identični ili različiti i označavaju radikal alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterociklus kao što je gore definisano, ili R3označava zasićen ili nezasićen monociklični ili policiklični heterociklil ili heterociklilmetil koji sadrži 3-7 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan alkil-radikalom,
označava ostatak nezasićenog ciklusa (prstena) koji nije supstituisan u položaju 5y: ostatak zasićenog ciklusa (prstena) koji je supstituisan u položaju 5y radikalom fluor:
Ra je radikal etil, i
Rb, Rc i Rd su dole definisani:
1) Rb i Rc su atomi vodonika i Rd je radikal metilamino ili dimetilamino, 2) Rb označava atom vodonika, Rc je atom vodonika ili hlora i Rd je radikal -NMe-R"' u kojem R"' označava radikal C2-8_alkenil, heterociklilmetil ili označava -COOR'e gde R'e označava alkil (sa 1-6 C-atoma),
alkenil (sa 2-6 C-atoma), fenil ili tolil,
3) Rb je atom vodonika, Rd je radikal -NHCH3ili -N(CH3)2i Rc označava atom hlora.
I između ovih proizvoda su naročito aktivni
55- (l-morfolino)metil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
55-[N-metil-N-2- (1, 3-dioksolanil)metil]aminometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-morfolinometil-4(^-metilamino-4^-desdimetilamino-55, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-morfolinometil-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58,5y-dehidro-4e-hlor-pristinamicin IE,
58-[bis (2-metoksietil) aminometil]-55, 5y-dehidro-pristinamicin IE.
Proizvodi koji su navedeni u primerima su naročito pogodni; dole dati derivati streptogramina su takođe prikladni proizvodi: 4s-hlor-58-(dietilaminoetiltiometil)-58,5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-(dietilaminoetiltiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-58- (dietilaminoetiltiometil)-4£-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
55- (3-dietilaminopropiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58-(3-dietilaminopropiltiometil)-55, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
55- (3-dietilaminopropiltiometil) -4£-metilamino-4č,-desdimetilamino-55, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58- (3-dietilaminopropiltiometil) - 4/ 1,-
metilamino-4^-desdimetilamino-56, 5y-dehidro-pristinamicin Ie,
55- (dimetilaminoetiltiometil) -56, 5y-dehidro-pristinamicin IE/
4s-hlor-55- (dimetilaminoetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
55- (dimetilaminoetiltiometil) -4^-metilamino-4i^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-58-(dimetilaminoetiltiometil)-4£-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-55- (l-metil-2-imidazoliltiometil) -55, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
55- (l-metil-2-imidazoliltiometil) -4^-metilamino-4<^-desdimetilamino-56, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-55-(l-metil-2-imidazoliltiometil)-4£-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin Ie,
58- (morf olinoetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-58- (morfolinoetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (morfolinoetiltiometil) -4<^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58- (morfolinoetiltiometil) -4(^-metilamino-4^-desdimetilamino-56, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-55- (2-piperidinoetil) tiometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (2-piperidinoetil)tiometil-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58- (2-piperidinoetil) tiometil-4<^-metilamino-4č,-đesdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (3-piperidinopropil) tiometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58-(3-piperidinopropil)tiometil-58,5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-(3-piperidinopropil)tiometil-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58- (3-piperidinopropil) tiometil-4i£-metilamino-4£-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin
U,
4s-hlor-58-(4-piridilmetiltiometil)-58,5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (4-piridilmetiltiometil) -4^-metilamino-4<£-desdimetilamino-55, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58-(4-piridilmetiltiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-55-(3-piridilmetiltiometil)-58,5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (3-piridilmetiltiometil) -4^-metilamino-4<^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-58-(3-piridilmetiltiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (2-piridilmetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58- (2-piridilmetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (2-piridilmetiltiometil) -4C,-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-58- (2-piridilmetiltiometil) -4^-metilamino-4(^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-{[2- (4-metilpiperazin-l-il) etil]tiometil}-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-55-{[2- (4-metilpiperazin-l-il) etil]tiometil}-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-{[2- (4-metilpiperazin-l-il) etil]tiometil}-4č;-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin Ie,
4s-hlor-58-{[2- (4-metilpiperazin-l-il) etil]tiometil}-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (butoksikarbonilaminoetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58-(butoksikarbonilaminoetiltiometil)-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-(butoksikarbonilaminometiltiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-5S- (butoksikarbonilaminoetiltiometil) -4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin
IE,
58- (aminoetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin Ie,
4e-hlor-58- (aminoetiltiometil) -55, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (aminometiltiometil) -4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-5S- (aminoetiltiometil) -4^-metilamino-4t,-desdimetilamino-56, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (pirolidinoetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-58-(pirolidinoetiltiometil)-58,5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (pirolidinoetiltiometil) -4^-metilamino-4i^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58- (pirolidinoetiltiometil) -4^-metilamino-4(^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-(diizopropilaminoetiltiometil) -58,5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58-(diizopropilaminoetiltiometil)-58,5y-dehidro-pristinamicin IE,
58- (diizopropilaminoetiltiometil) -4^-metilamino-4(^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58-(diizopropilaminoetiltiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-55, 5y-dehidro-pristinamicin lE,
58- (N-etil-N-metilaminoetiltiometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-58-(N-etil-N-metilaminoetiltiometil)-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
58-(N-etil-N-metilaminoetiltiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4s-hlor-58-(N-etil-N-metilaminoetiltiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin
IE,
58-{( 2R)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
4e-hlor-5S-(( 2R)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-56, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
56- ( ( 2R) -3-dietilaminopropil-2-tiometil) - 4C,-
metilamino-4£-desdimetilamino-5S, 5y-dehidro-pristinamicin Ie,
4s-hlor-56-({ 2R)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-4^-
metilamino-44-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin Ie,
58-((2S)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-55, 5y-dehidro-pristinaraicin IE,
4s-hlor-58- ((2S) -3-dietilaminopropil-2-tiornetil) -
55, 5y-dehidro-pristinamicin IE,
55-((2S)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-4^-metilamino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin Ie,
4s-hlor-58- ( (2S) -3-dietilarainopropil-2-tiometil) -4^-metilamino-4<^-desdimetilaraino-56, 5y-dehidro-pristinamicin Ie-
Derivati streptogramina opšte formule (a), kao i njihovo dobivanje, opisani su u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 99/05165 koja je ovde inkorporirana referencom.
Derivati streptogramina opšte formule (p) koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 01/02427 su dobiveni halogenovanjem, transformacijom u azid ili transformacijom u tiocijanat, derivata streptogramina opšte formule (y) :
u kojoj je R2definisan kao što je gore dato, veza ?? označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku (dvogubu) vezu, i čija je hidroksi-funkcija u položaju 14 prethodno zaštićena, čemu sledi eliminacija zaštitnog radikala i u datom slučaju, za dobivanje derivata opšte formule (P) u kojoj je R3različit od atoma vodonika, uvođenjem ostatka alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan (R3) prema uobičajenim metodama koje ne menjaju ostatak molekula.
Reakcije halogenovanja, transformacije u azid ili transformacije u tiocijanat mogu se vršiti u prisustvu aminosumpor-trifluorida [na primer, dietilaminosumportrifluorida, bis(2-metoksietil)aminosumpor-trifluorida (Deoxofluor®) , morfolino-sumpor-trifluorida] ili alternativno u prisustvu sumpor-tetrafluorida, pomoću reagensa kao što su tetraalkilamonijum- (tetrametil-amonijum-, tetraetilamonijum-, tetrapropilamonijum-, tetrabutilamonijum-), trialkil-benzilamonijum- ili trialkilfenilamonijum-halogenid, -nitrid (-azid) ili
-tiocijanat, ili pomoću alkalnometalnog halogenida, nitrida (azida) ili tiocijanata uz eventualni dodatak krunskog etra (kruna etra). Reakcija se vrši u hlorovanom organskom rastvaraču (dihlormetanu, dihloretanu, hloroformu) ili u etru (tetrahidrofuranu) pri temperaturi
između -78 i 40°C, pogodno pod argonom ili azotom. Prerada hidroksi-derivata konfiguracije (16S) vodi do derivata konfiguracije{ 16R).Zaštita i deprotekcija (uklanjanje zaštitnih grupa) radikala hidroksi u položaju 14 se vrši prema uobičajenim metodama koje ne deluju na ostatak molekula [T.W. Greene i P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(drugo izdanje), A. Wiley - Interscience Publication (1991)].
Za dobivanje proizvoda (P) u kojem R3označava alifatični, cikloalifatični, aromatični, aralifatični, heterociklični ili heterociklilalifatični estar koji mogu biti supstituisani, esterifikacija se vrši reakcijom kiseline ili reaktivnog derivata kiseline (hlorida kiseline, reaktivnog estra, anhidrida kiseline), u prisustvu ili bez prisustva sredstva za kuplovanje (kao što je karbodiimid, na primer, dicikloheksilkarbodiimid)
i tercijarnog amina (trialkilamina: trietilamina, diizopropiletilamina, piridina ili nekog derivata) i u datom slučaju katalizatora kao što je 4-W-dimetilamino-piridin, pri temperaturi između -40 i +80°C u organskom rastvaraču kao što je amid (na primer, dimetilformamid ili N-metil-2-pirolidinon), piridin, halogenovan rastvarač (na primer, dihlormetan, dihloretan ili hloroform) ili etar (na primer, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan). Funkcije koje mogu interreagovati sa ovom reakcijom su prethodno zaštićene.
Sledeći primeri su dati kao neograničavajući primeri koji ilustruju ovaj pronalazak.
U sledećim primerima, NMR spektri su proučavani (snimani) u deuterohloroformu, korišćena nomenklatura je ona iz reference J.O. Anteunis et al.,Eur. Biochem.58
(1975) 259 i naročito:
Hromatografije na koloni su realizovane, osim pomenutih izuzetaka, pod atmosferskim pritiskom uz primenu silikagela od 0,063-0,02 mm. U nekim određenim slučajevima prečišćavanja su izvršena pomoću fleš hromatografije uz primenu silikagela od 0,04-0,063 mm ili pomoću tečne hromatografije sa visokim performansama (HPLC) na polimerizovanom (umreženom) silikagelu C8ili Cia. Prema tome kako se izvodi hromatografija, sve frakcije su analizirane pomoću hromatografije na tankom sloju (TLC), na pločama silikagela firme Merck 60F254 ili pomoću HPLC analitike. Frakcije koje odgovaraju istoj Rf vrednosti ili istim retencionim vremenima su sakupljene i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (30-45°C, 2,7 kPa). Tako dobiveni proizvodi su analizirani pomoću uobičajenih spektroskopskih tehnika (NMR, IR, MS) što je omogućilo identifikaciju očekivanih proizvoda.
Primer 1
U trogrli balon koji sadrži 500 cm<3>acetonitrila, sipa se 60 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEkoji je dobiven pod dole opisanim uslovima, potom 18 cm<3>morfolina. Reakciona smeša je zagrevana 5 sati uz refluksovanje a zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C dajući 68,8 g čvrste materije koja je primljena u 200 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i 200 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana a zatim osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pri 45°C (2,7 kPa) dajući 56,4 g žute čvrste materije u koju je dodato 300 cm<3>vode i 140 cm<3>1N hlorovodonične kiseline. Dobivena vodena faza je sukcesivno ekstrahovana etilacetatom (4 x 100 cm<3>) i dihlormetanom (1 x 100 cm<3>), a potom je podešena na pH 7-8 dodavanjem 12 g natrijum-bikarbonata i potom ekstrahovana dihlormetanom (1 x 400 cm3) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva dajući 41,3 g žute čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na 200 g silikagela (eluens: dihlormetan/metanol 98/2 zapr.). Tako je dobivena čvrsta materija koja je kristalisana u smeši metanol/voda (90/10 zapr.). Druga kristalizacija 5,05 g tako kristalisane čvrste materije u 20 cm<3>metanola dovela je, posle filtriranja i sušenja na 45°C (90Pa) do 4,5 g 55-(1-morfolino)metil-56,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku beličastog praha koji se topi
na 180°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,08 (vrlo širok d, J = 16,5 Hz, IH, IH iz CH3na 5P) , 1,27 (m, 2H, IH iz CH2na 3p i IH iz CH2na 3y), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,57 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,66 i 1,72 (2 m, svaki IH, CH2na 2P) , 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,36 (mf, 4H, NCH2iz morfolina), 2,47 (širok dd, J = 16,5 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5P) , 2,85 (s, 2H, CH2N) , 2,94 (s, 6H, ArN(CH3)2),
2,99 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 4P) , 3,17 (m, IH, drugi H iz CH2na 4P) , 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,27 (m, IH, IH iz CH2na 36), 3,34 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e), 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,70 (m, 4H, CH20 iz morfolina), 4,57 (dd, J = 8 i 5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,82 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5s) , 4,89 (dd, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,11 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,27 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,50-5,55 (m, IH, CH na 5y), 5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na IP), 6,58 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,65 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,45 (m, 7H koji
odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,76 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6), 8,47 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,51 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,69 (s, IH, OH).
58-Hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicin IEse mogao dobiti na sledeći način: U trogrli balon koji sadrži 100 cm<3>acetonitrila, sipa se 5,9 g (5y.R, 5yS) -5y-hidroksi-5y-deoksi-55-metilen-pristinamicina IA(smeše dva izomera sa odnosom 50/50) a potom 1 cm<3>tionil-hlorida. Reakciona smeša je mešana jednu noć pri 20°C a potom je filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom pri 45°C dajući čvrstu materiju koja je primljena u 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i 100 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva. Tako je dobiveno 1,45 g sirovog proizvoda koji je prečišćen pomoću dve sukcesivne hromatografije na
silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 98/2 zapr.) dajući 1,24 g sirove smeše koja sadrži 50 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije.
(5y.R)i (5yS)-5y-Hidroksi-5y-deoksi-58-metilen-pristinamicin IAsu se mogli dobiti na sledeći način: U trogrli balon koji sadrži 100 cm<3>metanola i 50 cm<3>dihlormetana sipa se 10 g 58-metilen-pristinamicina IAi 2,8 g anhidrovanog cerijum-hlorida. U ovu smešu ohlađenu na 0°C dodato je u malim porcijama 0,47 g natrijum-borhidrida. Reakciona smeša je zatim mešana 3 sata a potom je razblažena sa 100 cm<3>vode. pH vodene faze je podešen na 5 dodavanjem sirćetne kiseline. Dobivena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Preostala vodena faza je podešena na pH 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, zatim je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 50 cm3) . Organske faze su spojene i potom osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C dajući 7,6 g čvrste materije čija su 2 g prečišćena pomoću tri sukcesivne preparativne tečne hromatografije sa visokim performansama (HPLC) na 450 g silikagela C810 um (eluens: voda/acetonitril 70/30 zapr. koji sadrži 0,1% trifluorsirćetne kiseline). Frakcije koje sadrže očekivani 5yS izomer su sakupljene, acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i pH vodene faze je podešen na 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Formiran talog je odfiltriran i potom mešan u 20 cm<3>dietiletra. Dobivena čvrsta materija je odfiltrirana i sušena na 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,19 g (5yS)-5y-
hidroksi-5y-deoksi-58-metilen-pristinamicina IAu obliku bele čvrste materije koja se topi na 166°C. Radeći na isti način sa frakcijama koje sadrže 5y.R-izomer dobiveno je 0,18 g( SyR) -5y-hidroksi-5y-deoksi-58-metilen-pristinamicina IA u obliku bele čvrste materije koja se topi na 246°C.
(5yS) -5y-hidroksi-5y-deoksi-58-metilen-pristinamicin
IA:
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,47 (dt, J = 15 i 5,5 Hz, IH, IH iz CH2na 5P) , 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y), 1,10 (m, IH, IH iz CH2na 3P) , 1,25-1,40 (m, IH,
IH iz CH2na 3y) , 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55-1,80 (m, 3H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y i CH2na 2P), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,13 (širok d, J=15 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5P), 2,90 (dd, J = 13 i 5 Hz, IH, IH iz CH2na 4p) , 2,98 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,15-3,35 (m, 2H, drugi H iz CH2na 4P i IH iz CH2na 38), 3,20 (s, 3H, NCH3), 3,38 (d, J = 14,5 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,52 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3, 90 (m, IH, CH na 5y) , 4,53 (t, J = 7,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,81 (m, IH, CH na 2a), 4,88 (d, J = 14,5 Hz, IH, drugi H iz CH2 na 5e), 4,91 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la) , 5,03 (širok d, J =5,5 Hz, IH, CH na 5a), 4,95 i 5,00 (2 široka s, svaki IH, =CH2), 5,17 (dd, J = 11 i 5 Hz, IH, CH na 4a), 5,70 (d, J = 8 Hz, IH, OH na 5y) , 5,77 (d, J = 8,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,92 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na lp), 6,54 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,35 (m, 5H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a), 7,38 (ograničen AB sistem, 2H, 1' H4i 1' H5) , 7,78 (m, IH, 1' H6) , 8,44 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 9,10 (d, J = 8,5 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
(5yi?) -5y-hidroksi-5y-deoksi-55-metilen-pristinamicin Ia:<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,17 (razdvojen t, J = 12 i 5,5 Hz, IH, IH iz CH2na 5p) , 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,18 (m, IH, IH iz CH2na 3p) , 1,28 (m, IH, IH iz CH2na 3y) , 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) ,
I, 57 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1, 60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 2p), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,39 (dd, J = 12 i 6 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5P) , 2,90-3,00 (m, IH, IH iz CH2na 4p), 2,96 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,06 (d, J = 14 Hz, IH, IH iz CH2na 58), 3,17 (s, 3H, NCH3), 3,20 (dd, J = 13,5 i 10 Hz, IH, drugi H iz CH2na 4P), 3,28 i 3,49 (2 m, svaki IH, CH2na 35), 4,55 (dd, J = 8 i 7 Hz, IH, CH na 3a), 4,70 (m, IH, CH na 5y) , 4,79 (m, IH, CH na 2a), 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,00-5,15 (m, 3H, CH na 5a, drugi H iz CH2 na 5s i IH iz =CH2), 5,17 (širok s, IH, drugi H iz =CH2) , 5,21 (dd, J = 10 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,65 (d, J = 8,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,90 (m, IH, CH na IP), 6,56 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 45), 7,20-7,45 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,76 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,41 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,61 (d, J = 8,5 Hz, IH, CONH na 6), II, 66 (s, IH, OH) .
Primer 2
U trogrli balon koji sadrži 350 cm<3>dihlormetana sipa se 21,2 g 56-(1-morfolino) metil-5y-deoksi-5y-hidroksi-pristinamicina IA(smeše 56 i 5y izomera) . U ovu smešu ohlađenu na 0°C, dodato je 14,3 cm đietilaminosumpor-trifluorida. Posle dodavanja je reakciona smeša mešana 18 sati na 20°Ca potom je sipana u 400 cm<3>vode. pH vodene faze je podešen na 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana, ispirana sa 200 cm<3>vode, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana, koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom i primljena u 200 cm etilacetata. Formiran nerastvorni deo je odfiltriran i filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Tako je dobiveno 10,6 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na 250 g silikagela (eluens: dihlormetan/metanol 97,5/2,5 zapr.) dajući 4,5 g čvrste materije koja je prečišćena u dva dela (1,5 g i 3 g), pomoću dve sukcesivne preparativne tečne hromatografije sa visokim performansama (HPLC) na 450 g silikagela C810 um (eluens: voda/acetonitril 70/30 zapr., koji sadrži 0,1% trifluorsirćetne kiseline). Sakupljene su frakcije 4-8 odnosno 3-5 i acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i pH preostale vodene faze je podešen na 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Formiran talog je odfiltriran, ispiran sa 20 cm<3>vode i 20 cm<3>diizopropiletra, potom je osušen na 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,35 g (1,7%) 56-(1-morf olino)-metil-56, 5y-dehidro-pristinamicina IE.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,08 (vrlo širok d, J = 16,5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,27 (ra, 2H, IH iz CH2na 3<p>i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,57 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,66 i 1,72 (2 m, svaki IH, CH2na 20),
2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,36 (mf, 4H, NCH2iz morfolina), 2,47 (širok dd, J = 16,5 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,85 (s, 2H, CH2N) , 2,94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,99 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,17 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,27 (m, IH, IH iz CH2na 38), 3,34 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5s), 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,70 (m, 4H, CH20 iz morfolina), 4,57 (dd, J = 8 i 5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,82 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2 na 5s), 4,89 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,11 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,27 (dd, J=9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,50-5,55 (m, IH, CH na 5y) ,
5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,58 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatič-ni H na 4s) , 6,65 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,45 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,76 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6), 8,47 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,51 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,69 (s,
IH, OH).
58- (1-morf olino) metil-5y-deoksi-5y-hidroksi-pristinamicin IA(smeša 58 i 5y izomera) se mogao dobiti na sledeći način: U balon je sipano 11 g 58-(1-morfolino)metil-pristinamicina IA(smeše 58S- i 58K-izomera sa odnosom 90/10) u 120 cm<3>1,2-dimetoksietana, a potom je dodato 0,42 g natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku jedne
noći na 20°C, dodato je 60 cm<3>izopropanola i dodatna 0,42 g natrijum-borhidrida. Potom je mešanje nastavljeno u toku 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom, razblažena sa 40 cm<3>dihlormetana i 400 cm<3>destilovane vode kojoj je dodata 1N hlorovodonična kiselina na takav način da se pH podesi na 3. Vodena faza je dekantovana a potom ispirana dihlormetanom (3 x 30 cm<3>). Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom dajući 10,84 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 98/2 do 96/4 zapr.) dajući 1,6 g proizvoda koji je mešan u 50 cm<3>dietiletra. Posle filtriranja i sušenja na 50°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dobiveno je 1,14 g 58-(1-morfolino)metil-5y-deoksi-5y-hidroksi-pristinamicina IA(smeše izomera 90/10 u 58 i 50/50 u 5y) u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 180°C (nečista).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,42 (dt, J = 15 i 5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,02 (m, IH, IH iz CH2na 30), 1,15-1,35 (m, IH iz CH2na 3y) , 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,45-1,80 (m, 4H koji odgovaraju CH na 58, drugom H iz CH2na 3y i CH2na 20), 1,97 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,13 (širok d, J = 15 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,27 (dd, J = 12 i 6 Hz, IH, IH iz CH2N) , 2,30-2,50 (m, 4H, drugi H iz CH2N, IH iz 2 NCH2iz morfolina i IH iz CH2na 5s) , 2,45-2,60 (m, 2H, drugi H iz 2 NCH2iz morfolina), 2,80-3,00 (m, IH, IH iz CH2na 40), 2,96 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,10-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 40), 3,21 (s, 3H, NCH3) , 3,40-3,60 (m, 2H, drugi H iz CH2na 38 i CH na 5y) , 3,76 (m, 4H, 2 0CH2iz
morfolina), 4,46 (širok d, J = 13 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,50 (t, J = 8 Hz, IH, CH na 3a), 4,81 (m, IH, CH na 2a), 4,90 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,04 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,25-5,35 (m, 2H, OH
na 5y i CH na 4a), 5,80 (d, J = 9 Hz, IH, CH na 6a), 5,98 (dq, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na lp), 6,56 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,15-7,35 (m, 5H, aromatični H na 6a), 7,40 (ograničen AB sistem, 2H, 1' H4i 1' H5), 7,86 (dd, J - 4 i 2 Hz, IH, 1' H6) , 8,48 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 9,15 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
58-(1-Morfolino)metil-pristinamicin IA(smeša 58.R- i 58S-izomera sa odnosom 90/10) mogao se dobiti na sledeći način: U balon održavan pod atmosferom azota sipan je rastvor od 4 g 58-metilen-pristinamicina IAu smeši od 10 cm<3>dihlormetana i 50 cm<3>metanola i zatim je dodato 1,8 cm<3>morfolina. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 4 dana, zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom pri 30°C. Dobiveni ostatak je mešan u 40 cm<3>dietiletra. Gornji bistri sloj je odbačen, a dobivena čvrsta materija je mešana u 40 cm<3>dietiletra, filtrirana i potom osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 3,54 g 58-(1-morf olino) metil-pristinamicina IA(smeše 58.R-i 58S-izomera sa odnosom 90/10) u obliku beličaste čvrste materije koja sadrži 1 mol morfolina na mol proizvoda. Ova čvrsta materija je kao takva upotrebijena u daljim reakcijama.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,68 (dd, J = 15 i 5,5 Hz, IH, IH iz CH2na 5P) , 0,91 (t, J = 7,5 Hz,
3H, CH3na 2y) , 1,12 (m, IH, IH iz CH2na 3p) , 1,15-1,35 (m, IH iz CH2na 3y) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,45-1,70 (m, 2H, drugi H iz CH2na 3y i IH iz CH2na 2(3), 1,75 (m, IH, drugi H iz CH2na 2P) , 2,01 (m, IH, drugi H iz CH2na 3p) , 2,20-2,45 (m, 5H, CH na 58, drugi H iz CH2na 5P, IH iz NCH2i IH iz 2 NCH2iz morfolina), 2,40-2,60 (m, 3H, IH iz CH2na 5e i drugi H iz 2 NCH2iz morfolina), 2,79 (d, J = 12,5 i 4 Hz, IH, drugi H iz NCH2) , 2,80-2,95 (m, IH, IH iz CH2na 4P) , 2,92 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,15-3,25 (m, IH, IH iz CH2na 38), 3,25 (s, 3H, NCH3) , 3,32 (t, J = 12 Hz, IH, drugi H iz CH2 na 4P), 3,53 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,72 (m, 4H koji odgovaraju 2 CH20 iz morfolina), 4,54 (t, J = 8 Hz, IH, CH na 3a), 4,82 (m, IH, CH na 2a), 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 4,95 (širok dd, J = 13 i 6 Hz, IH, drugi H iz CH2 na 5s), 5,25 (dd, J = 12 i 4 Hz, IH, CH na 4a), 5,29 (širok d, J =5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,85 (d, J = 9,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,89 (m, IH, CH na lp), 6,49 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,61 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,10-7,35 (m, 5H,
aromatični H na 6a), 7,44 (ograničen AB sistem, 2H, 1' H4i 1' H5) , 7,83 (dd, J = 4 i 1,5 Hz, IH, 1' H6) , 8,40 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,75 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 6) .
Primer 3
Frakcije 10-14 odnosno 7-13 iz hromatografije iz primera 2 tretirane su pod istim uslovima kao u primeru 2 dajući 0,37 g (1,8%)(58i?, 5yS)-5y-deoksi-5y-f luor-58-(1-morfolino)metil-pristinamicina IAu obliku bele čvrste materije koja se topi na 162-164°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,29 (m, IH, IH iz CH2na 50), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3 na 2y) , 1,10 (m, IH, IH iz CH2na 3(5), 1,26 (m, IH, IH iz CH2na 3y) , 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2
na 3y) , 1,65 (m, IH, IH iz CH2na 2p), 1,75 (m, 2H, CH na 58 i drugi H iz CH2na 20), 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2
na 30), 2,05 (t, J = 13,5 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 2,22 (širok t, J = 11,5 Hz, IH, IH iz CH2N) , 2,30-2,45 (m, 3H, drugi H iz CH2na 5p i 2H iz 2 CH2N morfolina), 2,55-2,65 (m, 3H, drugi H iz CH2N i dva druga H iz 2 CH2N morfolina), 2,90-3,00 (m, IH, IH iz CH2na 40), 2,95 (s,
6H, ArN(CH3)2), 3,15-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 35 i drugi H iz CH2na 40), 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,49 (m, IH, drugi H na 38), 3,77 (m, 4H, 2 CH20 morfolina), 4,53 (t, J = 7,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,65-4,90 (m, 2H, CH na 5y i drugi H
iz CH2na 5s), 4,79 (m, IH, CH na 2a), 4,88 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,09 (m, IH, CH na 5a), 5,27 (dd, J = 10 i 6 Hz, IH, CH na 4a), 5,65 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,89 (širok q, IH, CH na 10), 6,55 (d, J = 10 Hz,
IH, CONH na 2), 6,64 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,97 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 46), 7,15-7,45 (m, 5H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a), 7,36 (ograničen AB sistem, 2H, 1' H4i 1' H5), 7,84 (dd, J = 4 i 2 Hz, IH, 1' H6) , 8,42 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,70 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
Primer 4
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 5 g sirove smeše koja sadrži 50 molarnih % 56-hlormetil-56,5y-dehidro-pristinaraicina IE, i od 1,2 cm<3>di-n-propilamina. Reakciona smeša je zagrevana 2 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 5,2 g čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: dihlormetan/ metanol 98/2 zapr.). Tako je dobiveno 1,35 g čvrste materije koja je prečišćena u dva dva dela (0,5 g i 0,75
g) pomoću dve sukcesivne HPLC preparativne hromatografije na koloni od 450 g silikagela C810 um (eluens: voda/
acetonitril 60/40 zapr. i koji sadrži 0,1% trifluor-sirćetne kiseline). Za svaki deo, frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene i acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Preostala vodena faza je podešena na vrednost pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata a zatim je ekstrahovana sa 400 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana, koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Tako dobivene dve čvrste materije su kristalisane svaka u 100 cm<3>cikloheksana dajući 0,3 g odnosno 0,28 g čvrste materije. Ova dva dela su spojena, rastvorena u 10 cm<3>dihlormetana i 3 cm<3>etanola, koncentrovana do suva a potom mešana u 20 cm<3>diizopropil-etra. Dobiveni talog je odfiltriran i osušen na 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,35 g 58-dipropil-aminometil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belih kristala koji se tope na 200-202°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3) : 0,85-0, 95 (m, 9H, CH3na 2y i 2 CH3iz dipropilamina) , 1,10 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH3na 50), 1,25 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) ,
1,45 (m, 4H, 2 centralna CH2iz dipropilamina), 1,50-1,65 (m, IH koji odgovara drugom H iz CH2na 3y) , 1,66 i 1,74 (2 m, svaki IH, CH2na 2(3) , 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,30 (m, 4H, 2 NCH2iz dipropilamina), 2,47 (širok dd, J = 16 i 4,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,80-3,05 (m, 3H, IH iz CH2 na 4(3 i CH2N) , 2,94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,15-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 35 i drugi H iz CH2na 40), 3,17 (s, 3H, NCH3), 3,33 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5s) , 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 4,57 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,84 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 56), 4,89 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,13 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 10 i 8 Hz, IH, CH na
4a), 5,47 (m, IH, CH na 5y) , 5,56 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,88 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 45), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H«i 1' H5), 7,70 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,42 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
Primer 5
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 7 0 cm<3>acetonitrila, 5 g sirove smeše koja sadrži 50 molarnih % 58-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IE, i od 0,7 cm<3>piperidina. Reakciona smeša je zagrevana 45 minuta uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 5,7 g čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99/1 do 95/5 zapr.)- Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su spojene a zatim koncentrovane do suva. Dobivena čvrsta materija je mešana u 100 cm<3>cikloheksana, filtrirana i osušena pod sniženim pritiskom dajući 0,58 g čvrste materije koja je kristalisana u 50 cm<3>cikloheksana a zatim u 4 0 cm<3>istog rastvarača. Tako dobivena čvrsta materija je filtrirana i osušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) na 40°C dajući 0,37 g 58-piperidinometil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku pahuljaste bele čvrste materije koja se topi na 200-202°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,08 (vrlo širok d, J = 16,5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,35-1,75 (m, 8H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y, CH2CH2CH2iz piperidina i IH iz CH2na 20), 1,75 (m, IH, drugi H iz CH2na 20), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,29 (mf, 4H, NCH2iz piperidina), 2,48 (širok dd, J = 16,5 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,81 (s, 2H, CH2N) , 2,94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,98 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,10-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na
35), 3,18 (s, 3H, NCH3), 3,33 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e), 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 4,59 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,83 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,88 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,23 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na
4a), 5,47 (m, IH, CH na 5y) , 5,53 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,89 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 45),
7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,72 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,35-8,45 (m, 2H, CONH na 1 i CONH na 6), 11,68 (s, IH, OH).
Primer 6
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 50 cm<3>acetonitrila, 5,3 g sirove smeše koja sadrži 25 molarnih % 55-hlormetil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEkoji je dobiven pod uslovima identičnim onima koji su opisani u primeru 1, i od 0,4 cm<3>pirolidina. Reakciona smeša je zagrevana 45 minuta uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je mešana u 100 cm<3>cikloheksana i 100 cm<3>dietil-etra. Formiran talog je odfiltriran, ispiran sa 25 cm<3>dietiletra i potom prečišćen HPLC preparativnom hromatografijom na 450 g silikagela Cs10 um (eluens: voda/acetonitril 65/35 zapr. koji sadrži 0,1% trifluorsirćetne kiseline). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene i acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Preostali vodeni rastvor je podešen na pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata a zatim je ekstrahovan sa 100 cm<3>dihlormetana. Organska faza je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom dajući čvrstu materiju koja je mešana u 20 cm<3>diizopropil-etra, filtrirana i potom osušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) na 45°C. Tako je dobiveno 0,49 g 55-(1-pirolidinilmetil)-55,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belih kristala koji se tope na 164-166°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,11 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,24 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,54 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y), 1,60-1,85 (m, 6H koji odgovaraju CH2na 20 i CH2iz pirolidina), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,42 (m^4H, NCH2iz pirolidina), 2,48 (širok dd, J = 17 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,90-3,05 (m, IH, IH iz CH2na 40), 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,98 (s, 2H, CH2N), 3,15-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2 na 38), 3,16 (s, 3H, NCH3), 3,38 (širok d, J=18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,45 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 4,58 (dd, J = 8,5 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,77 (ra, IH, CH na 2a), 4,80-4,95 (m, 2H, drugi H iz CH2na 5e i CH na la) , 5,10 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 10 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,50 (m, IH, CH na 5y) , 5,54 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,86 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,71 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6), 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,43 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
Primer 7
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 10 g sirove smeše koja sadrži 50 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IE, i od 3,7 cm<3>2,6-dimetilmorfolina (smešecis-i trans-izomera). Reakciona smeša je zagrevana 1 sat uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C dajući 13,4 g čvrste materije koja je primljena u 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, Dobivena smeša je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 100 cm<3>). Organske faze su sakupljene, osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva dajući 1,12 g žute čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve sukcesivne hromatografije na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 98/2 zapr.) dajući čvrstu materiju koja je mešana u 30 cm<3>dietiletra, filtrirana i potom osušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 40°C. Tako je dobiveno 0,5 g 58-(2,6-dimetil-morfolinometil)-55,5y-dehidro-pristinamicina Ie(smeše izomera) u obliku čvrste materije krem boje koja se topi oko 165°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : Mi smo primetili smešu dva diastereoizomeracis-itrans-na morfolinu: 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y), 1,02 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 5P) , 1,15 i 1,20 (2 d, J = 7 Hz, IH, svaki 3H, CH3iz 2,6-dimetilmorfolina), 1,20-1,45 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,75 (m, 3H koji odgovaraju IH iz CH2na 2p i 2H iz NCH2iz 2,6-dimetilmorfolina), 1,74 (m, IH, drugi H iz CH2na 2|3), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,45 (širok dd, J = 17 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5(3), 2,68 (m, 2H, 2 druga H iz NCH2iz 2,6-dimetilmorfolina), 2,77 i 2,86 (2 d, d, J = 13 Hz, svaki IH, CH2N) , 2, 90-3, 00 (m, IH, IH iz CH2na 4P), 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,15-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 4p i IH iz CH2na 38), 3,17 (s, 3H, NCH3), 3,32 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5s) , 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,60 i 3,70 (2 m, svaki IH, CHO morfolina), 4,58 (dd, J = 8,5 i 5,5 Hz, IH,
CH na 3a), 4,77 (m, IH, CH na 2a), 4,84 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,88 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,10 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,21 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,48 (m, IH, CH na 5y), 5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na lp), 6,56 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,58 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,72 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,48 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH) .
Primer 8
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 10 g sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-5S, 5y-dehidro-pristinamicina IE i od 3,8 g hlorhidrata 4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina i 2,75 cm<3>trietilamina. Reakciona smeša je zagrevana 1 sat uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (45°C, 2,7 kPa) dajući 14,3 g smeđe čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve preparativne hromatografije HPLC na koloni od 450 g silikagela C810 um [eluens: voda/acetonitril (65/35 zapr.) koji sadrži 0,1% trifluorsirćetne kiseline]. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene i acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Vrednost pH preostale vodene faze je podešena na 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Dobiveni talog je odfiltriran, ispiran sa 50 cm<3>diizopropil-etra, potom osušen na 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,63 g 55-[4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridilmetil]-55,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 172°C.
<X>H-NMR spektar (600 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y), 1,13 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 5(3) , 1,21 (m, 2H, IH iz CH2na 3(3 i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,53 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,65 i 1,73 (2 m, 2H koji odgovaraju CH2na 2p), 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,40-2,65 (m, 5H, NCH2CH2iz 1,2,3,6-tetrahidropiridina i drugi H iz CH2na 5p), 2,90-3,05 (m, 3H, CH2N i IH iz CH2na 4P), 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,06 (m, 2H, NCH2iz 1,2,3,6-tetrahidropiridina), 3,10-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 4p i IH iz CH2na 35), 3,15 (s, 3H, NCH3) , 3,40 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,45 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 4,56 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,76 (m, IH, CH na 2a), 4,83 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5s), 4,86 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,22 (dd, J = 9 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,54 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,56 (m, IH, CH na 5y) , 5,87 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na IP), 6,00 (m, IH, CH= iz 1,2,3,6-tetrahidropiridina) , 6,56 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 46), 6,97 (t, J = 8,5 Hz, 2H, aromatični H u orto-položaju prema F), 7,20-7,30 (m, 5H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a), 7,30-7,40 (m, 4H, aromatični H u meta-položaju prema F, 1' H4 i 1' H5), 7,71 (d, J = 4 Hz, IH, 1' H6), 8,48 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,45 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,65 (s, IH, OH).
Primer 9
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 50 cm<3>acetonitrila, 5 g sirove smeše koja se sastoji od 50 molarnih % 55-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 0,6 g tiomorfolina. Reakciona smeša je zagrevana 2 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) na 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 100 cm<3>vode. Nerastvorni deo je odfiltriran, ispiran sa 20 cm<3>vode dajući 5,4 g smeđe čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99/1 do 98/2 zapr.) a potom HPLC preparativnom hromatografijom na koloni od 450 g silikagelaCq10 um (eluens: voda/ acetonitril 65/35 zapr. koji sadrži 0,1% trifluor-sirćetne kiseline). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene, acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i vrednost pH preostale vodene faze je podešena na 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Dobiveni talog je odfiltriran, ispiran sa 20 cm<3>vode i osušen na 45°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,31 g 56-tiomorfolino-metil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku bele čvrste materije koja se topi na 160°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,04 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 5(3), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 3(3 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,85 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 2(3), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 3(3), 2,46 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5p), 2,65 (mf,
8H, NCH2CH2S iz tiomorfolina) , 2,90 (širok s, 2H, CH2N) , 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2, 95-3,05 (m, IH, IH iz CH2na
4P), 3,10-3,25 (m, 2H, drugi H iz CH2na 4p i IH iz CH2na 35), 3,19 (s, 3H, NCH3), 3,29 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,47 (m, IH, drugi H na 35), 4,59 (dd, J = 8 i 6,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,75-4,85 (m, IH, CH na 2a),
4,82 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,89 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,11 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (m, IH, CH na 4a), 5,50 (m, IH, CH na 5y) , 5,53 (d, J = 8,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,89 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na lp), 6,55-6,65 (m, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 46), 7,20-7,45 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,74 (m, IH, 1' H6) , 8,41 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, IH, CONH na 6), 11,68 (s, IH, OH).
Primer 10
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 200 cm<3>acetonitrila, 6 g sirove smeše koja sadrži 50 molarnih % 56-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 4,8 g 4-acetil-4-fenil-piperidina. Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 100 cm<3>vode i 100 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana, potom osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva dajući 10,6 g smeđe čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve sukcesivne hromatografije na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 97/3 zapr.). Tako je dobivena čvrsta materija koja je mešana u 30 cm<3>dietil-etra, filtrirana i potom osušena na 45°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,46 g 58-(4-acetil-4-fenil-piperidinometil) -58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 171°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y), 1,06 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 5p), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 3(3 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,53 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,85 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 2(3) , 1, 90-2,25, 2,45 i 2,62 (3 serije m, ukupno 8H, NCH2CH2iz piperidina), 1,91 (s, 3H, COCH3) , 2,00 (m, IH,
drugi H iz CH2na 3p) , 2,40-2,45 (m, IH, drugi H iz CH2na 5P), 2,82 (širok s, 2H, CH2N) , 2,85-3, 05 (m, IH, IH iz CH2
na 4p) , 2,94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,10-3,30 (m, 2H, drugi H
iz CH2na 4<p>i IH iz CH2na 38), 3,16 (s, 3H, NCH3) , 3,31
(širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,48 (m, IH,
drugi H iz CH2na 38), 4,58 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5e) , 4,89 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,10 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,23 (dd, J = 9 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,47 (m, IH, CH na 5y) , 5,56 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,89 (širok q, J -1Hz, IH, CH na lp), 6,55-6,65 (m, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,15-7,40 (m, 12H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, aromatičnim H iz fenila, 1' H4i 1' H5), 7,74 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,42 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,49 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (s, IH, OH).
Primer 11
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 6 g sirove smeše koja sadrži 4 0 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina Iei od 2,4 cm<3>N-metilbutilamina. Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 100 cm<3>vode i dobivena smeša je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 70 cm3) . Organska faza je dekantovana a zatim osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva dajući 6,5 g sirovog proizvoda koji je prečišćen pomoću dve sukcesivne hromatografije na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 97/3 zapr.). Tako je dobivena čvrsta materija koja je mešana u 30 cm<3>dietiletra, filtrirana i potom osušena pri 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,50 g 58-N-metil-N-butilaminometil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 168°C.
<1>H-NMR spektar (500 MHz, CDC13) : 0, 85-0, 95 (m, 6H, CH3na 2y i CH3iz butila), 1,10 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 50) , 1,15-1,30 (m, 2H, IH iz CH2na 3p i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,34
i 1,44 (2 m, svaki 2H, centralni CH2CH2iz butila), 1,54 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,66 (m, IH, IH iz CH2na 2P), 1,74 (m, IH, drugi H iz CH2na 2p) , 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P), 2,11 (s, 3H, NCH3) , 2,27 (m, 2H, NCH2iz butila), 2,47 (širok dd, J = 16 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2 na 5p) , 2,83 (AB, J = 13 Hz, 2H, CH2N) , 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,98 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 4P), 3,15-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 4P) , 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,34 (širok d, J = 18 Hz, IH,
IH iz CH2na 5e) , 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 4,57 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,75-4,85 (m, IH, CHna 2a), 4,80 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 58), 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,11 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,48 (m, IH, CH na 5y) , 5,56 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na lp), 6,52 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,35 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,72 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6), 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,43 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,68 (s, IH, OH).
Primer 12
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 6 g sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 2 cm<3>(S)-prolinola. Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 200 cm<3>vode i 100 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana a zatim osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva dajući 6,2 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 95/5 zapr.). Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u 30 cm<3>dietiletra i 30 cm<3>petroletra, filtrirana i potom osušena pri 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,67 g 58-[ (S) -2-hidroksimetilpirolidino]metil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 147°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,01 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 5<p>), 1,15-1,30 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,57 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1, 60-2,00 (m, 6H koji odgovaraju CH2na 20 i CH2iz pirolidina), 2,02 (m, IH, drugi H iz CH2na 3p), 2,30 (m, IH, IH iz NCH2iz<p>irolidina), 2,44 (širok dd, J = 17 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5p) , 2,62 (m, IH, NCH iz pirolidina), 2,77 (širok d, J = 12 Hz, IH, IH iz CH2N), 2,85-3,05 (m, IH, IH iz CH2na 4<p>), 2,94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3, 05-3,35 (m, 5H, drugi H iz NCH2iz pirolidina, drugi H iz CH2na 4P, drugi H iz CH2N, IH iz CH na 35 i IH iz CH2na 5e) , 3,19 (s, 3H, NCH3) , 3,40
(m, IH, IH iz CH20) , 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 36), 3,64 (dd, J = 11,5 i 3 Hz, IH, drugi H iz CH20) , 4,56 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,88 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la) , 4,94 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e), 5,12 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,51 (m, IH, CH na 5y) , 5,59 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na IP), 6,55-6,70 (m, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 46), 7,20-7,4 0 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,74 (dd, J = 4 i 1,5 Hz, IH, 1' H6) , 8,41 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,49 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), II, 68 (širok s, IH, OH).
Primer 13
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 50 cm<3>
acetonitrila, 2 g sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 0,75 cm<3>2-(N-metil-N-aminometil)-1,3-dioksolana. Reakciona smeša je zagrevana 3 sata a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 100 cm<3>vode i 100 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana a zatim osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva dajući 2,0 g žute čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 97/3 zapr.). Posle koncentrovanja frakcija, dobivena čvrsta materija je osušena pri 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,24 g 55-[N-metil-N-2- (1, 3-dioksolanil)metil]aminometil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 149°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y), 1,01 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 5<p>), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 3<p>i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,53 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y), 1, 60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20) 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 3p) , 2,28 (s, 3H, NCH3) , 2,44 (širok dd, J = 16 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5P), 2,50 i 2,58 (2 dd, d, J = 13 i 4,5 Hz, svaki IH, NCH2) , 2,85-3,05 (m, 3H, IH iz CH2na 4<p>i CH2N na 58), 2, 94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,10-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 4<p>i IH iz CH2na 38), 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,36 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5s) , 3,44 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 3,75-4,00 (m, 4H, 0CH2CH20) , 4,56
(dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,76 (m, IH, CH na 2a), 4,83 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,88 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 4,97 (t, J = 4,5 Hz, IH, OCHO), 5,11 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,21 (dd, J = 9 i 6 Hz, IH, CH na 4a), 5,48 (m, IH, CH na 5y) , 5,57 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,93 (d, J=8 Hz, 2H, aromatični H na 45), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,72 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,44 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (širok s,
IH, OH) .
Primer 14
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 10 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-56,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 3,5 g 4-piperidin-etanola. Reakciona smeša je zagrevana 2 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 50 cm<3>vode i 50 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva dajući 6,2 g smeđe čvrste materije koja je prečišćena pomoću hromatografije na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 95/5 zapr.) a potom pomoću HPLC na 450 g silikagela C810 um (eluens: voda/acetonitril 70/30 zapr. koji sadrži 0,1% trifluor-sirćetne kiseline). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene, acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i pH preostale vodene faze je podešen na 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 50 cm3) . Organske faze su sakupljene, potom osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane doi suva. Dobivena čvrsta materija je mešana u 25 cm<3>dietiletra, filtrirana, ispirana sa 10 cm<3>diizopropiletra a potom osušena na 40°C (90 Pa) dajući 0,70 g 58-[4-(2-hidroksietil)piperidino]-metil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku bele čvrste materije koja se topi na 240°C.
<1>H-NMR spektar (500 MHz, CDC13) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,10 (vrlo širok d, J = 16,5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y), 1,15-1,80 (m, 5H, CH2iz piperidina i CH iz piperidina), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,45-1,60 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,51 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2iz hidroksietila), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2na 20), 1,84 (širok t, J = 11 Hz, 2H, aksijalni H iz NCH2iz piperidina), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,49 (širok dd, J = 16,5 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,75-2,90 (m, 4H, CH2N i ekvatorijalni H iz NCH2iz piperidina), 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,99 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,15-3,35 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na 38), 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,35 (širok d, J = 17,5 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H, CH20) , 4,59 (dd, J = 8,5 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,83 (širok d, J = 17,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e), 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la) , 5,12 (d, J =5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 8 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,48 (m, IH, CH na 5y) , 5,54 (d, J = 7,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,89 (q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,55-6,65
(m, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,25-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1<1>H4i 1' H5), 7,73 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, IH, CONH na
6) , 11,67 (s, IH, OH) .
Primer 15
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 7 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 1,25 cm<3>1-(2-piridil)piperazina. Reakciona smeša je zagrevana 2 sata na 60°C, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 50 cm<3>vode i 100 cm<3>dihlormetana. Vodena faza je ekstrahovana sa 30 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva dajući 7,6 g bež obojene čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve sukcesivne fleš hromatografije na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 95/5 potom 98/2 zapr.). Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u 60 cm<3>dietiletra, filtrirana i osušena pri 40°C (90 Pa) dajući 1,5 g 58-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]metil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku praha bež boje koji se topi pri 148°C.
<*>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,06 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,22 (m, 2H, IH iz CH2na 3<p>i IH iz CH2na 3y) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P), 2,40-2,55 (m, 5H,
drugi H iz CH2na 5p i CH2N iz piperazina), 2,90 (s, 2H, CH2N), 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,98 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH iz CH2na 40), 3,10-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 4(5) , 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,36 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e), 3,40-3,65 (m, 5H, drugi H iz CH2na 38 i CH2NAr iz piperazina), 4,60 (dd, J - 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,88 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,88 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,12 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,51 (m, IH, CH na 5y) , 5,54 (d, J = 8,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na lp), 6,50-6,70 (m, 3H, CONH na 2, H na 3 iz piridina i H na 5 iz piridina), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) ,
7,46 (razdvojen t, J = 8 i 2 Hz, IH, H na 4 iz piridina), 7,73 (dd, J = 4 i 1,5 Hz, IH, 1' H6) , 8,18 (dd, J = 5 i 2 Hz, IH, H na 6 iz piridina), 8,40 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (s, IH,
OH) .
Primer 16
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 30 cm<3>acetonitrila, 3 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehiđro-pristinamicina IEi od 1,4 cm<3>N-benziletanolamina. Reakciona smeša je zagrevana 8 sati uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 50 cm<3>vode i 10 cm<3>2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (2 x 100 cm<3>) i dietiletrom (2 x 100 cm<3>) a potom je dodato 2 g natrijum-bikarbonata. Formiran beli talog je filtriran i potom primljen u 50 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran vodom (3 x 50 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 50 cm<3>) i potom osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom dajući 2 g belog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99/1 do 96/4 zapr.). Tako je dobivena čvrsta materija koja je mešana u 60 cm<3>dietiletra, filtrirana i potom osušena na 40°C (90 Pa) dajući 0,68 g 55-[N-benzil-N-(2-hidroksietil) ]- aminometil-55, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku čvrste materije koja se topi na 148°C.
U rastvor ove čvrste materije u 10 cm<3>etilacetata, dodato je 0,0 63 g metansulfonske kiseline. Dobivena smeša je mešana 1 sat a zatim je razblažena sa 10 cm<3>dietil-etra. Posle mešanja u toku noći, formiran talog je fitriran, ispiran dietiletrom (2x5 cm<3>) i potom osušen pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C iznad fosfor-pentoksida. Tako je dobiveno 0,5 g metansulfonata 58-[N-benzil-N- (2-hidroksietil) ]aminometil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belih kristala koji se tope na 165°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,85-1,05 (m, IH, IH iz CH2na 5p) , 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,10-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 3p i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,56 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,65 i 1,72 (2 m, svaki IH, CH2na 2P) , 2,02 (m, IH, drugi H iz CH2na 3p), 2,44 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5P), 2,84 (s, 3H, S02CH3) , 2, 90-3,30 (m,
2H, NCH2), 2,95-3,05 (m, IH, IH iz CH2na 4<p>), 2,98 (širok s, 6H, ArN(CH3)2), 3,10-3,25 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 4p) , 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3, 35-4, 00 (2 raširena mf, ukupno 2H, CH2N), 3,40-3,55 (m, 2H, IH iz CH2na 5e i drugi H iz CH2na 38), 3,90 (vrlo širok s, 2H, CH20), 4, 40 i 4,54 (2 m, svaki IH, ArCH2N) , 4,54 (m, IH, CH na 3a), 4,76 (m, IH, CH na 2a), 4,85-4,95 (m, IH, drugi H iz CH2na 5s) , 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,13 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,18 (dd,J= 9,5 i 5,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,66 (m, IH, CH na 6a), 5,80-5,95 (mf, IH, CH na 5y) , 5,86 (širok q, J = 7 Hz,
IH, CH na l<p>), 6,53 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 6,55-6,95 (raširen mf, 2H, aromatični H na 4e) , 6,98 (mf, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,55 (m, 12H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, aromatičnim H iz benzila, 1' H4i 1' H5), 7,73 (mf, IH, 1' H6) , 8,34 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,72 (raširen mf, IH, CONH na 6), 9,60-10,50 (vrlo raširen mf, IH, OH iz metansulfonata), 11,64 (s, IH, OH).
Primer 17
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 80 cm<3>acetonitrila, 8 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 1,48 cm<3>N-etiloksikarbonilpiperazina. Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 200 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je ispiran vodom (2 x 100 cm<3>), dekantovan i potom osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva dajući 7,4 g zelene (sirove) čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve fleš hromatografije na silikagelu (eluens: dihlormetan/ metanol 95/5 potom 98/2 zapr.) a zatim pomoću dve preparativne HPLC hromatografije na 500 g silikagela 20-45 um (eluens: dihlormetan/metanol 98/2 i 99/1 zapr.) i najzad pomoću preparativne HPLC hromatografije na 450 g silikagela C810 um (eluens: voda/acetonitril 60/40 zapr. koji sadrži 0,1% trifluor-sirćetne kiseline). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene, acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i pH vodene faze je podešen na 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Formiran talog je filtriran, sukcesivno ispiran vodom (30 cm3) , diizopropiletrom (2 x 30 cm<3>), potom osušen na 40°C (90 Pa) dajući 0,36 g 58-[4-etiloksikarbonilpiperazin-l-il]metil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belog praha koji se topi oko 165°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,06 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 5<p>), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 3<p>i IH iz CH2na 3y) , 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3iz etila), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y), 1,60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 2P) , 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,15-2,60 (raširen mf, 4H,
CH2N iz piperazina), 2,46 (dd, J = 16 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5P) , 2, 85-3,05 (m, 3H, CH2N i IH iz CH2na 4P), 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,15-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 4p) , 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,30-3,75 (raširen mf, 4H, CH2NCO iz piperazina), 3,34 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5s), 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 4,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H, COOCH2) , 4,57 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,77 (m, IH, CH na 2a), 4,83 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,11 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,21 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,50-5,60 (m, IH, CH na 5y), 5,53 (d, J = 7,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,50-6,60 (m, IH, CONH na 2), 6,58 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatičniHna 45), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,72 (dd, J = 4 i 1,5 Hz, IH, 1' H5) , 8,38 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,51 (d, J = 7,5 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
Primer 18
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 30 cm<3>acetonitrila, 3 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 5S-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 1,8 g 1-(2-furoil)piperazina. Reakciona smeša je zagrevana 24 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 50 cm<3>vode i 10 cm<3>2N hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je sukcesivno ekstrahovan etilacetatom (3 x 100 cm<3>) i dietiletrom (2 x 100 cm<3>) i potom je dodato 2 g natrijum-bikarbonata. Formiran beli talog je filtriran, ispiran vodom (6 x 20 cm<3>) i potom rastvoren u 80 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran vodom (3 x 50 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 50 cm<3>) i potom koncentrovan do suva dajući 2,15 g čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 100/0 do 97/3 zapr.). Dobivena je čvrsta materija koja je primljena u 80 cm<3>dietiletra, filtrirana, ispirana dietiletrom (3 x 10 cm<3>), potom osušena pri 40°C (90 Pa) dajući 0,73 g 58-[4- (2-f uroil) piperazin-l-il]metil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku uvijenih (izlomljenih) belih kristala koji se tope oko 148°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,08 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 5p) , 1,25 (m, 2H, IH iz CH2na 3<p>i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,56 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 2p) , 2,0.0 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,25-2,55 (raširen mf, 4H, 2 CH2N iz piperazina), 2,46 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5p), 2,88 (s, 2H, CH2N) , 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,98 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 4p) , 3,15-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 4P) , 3,19 (s, 3H, NCH3) , 3,34 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,50-4,10 (vrlo raširen mf, 4H, 2 CH2NC0 iz piperazina), 4,58 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,77 (m, IH, CH na 2a), 4,84 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5s) , 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,12 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 9,5 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,50 (m, IH, CH na 5y) , 5,53 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na IP), 6,46 (dd, J = 3 i 2 Hz, IH, H na 4 furana), 6,55-6,65 (m, IH, CONH na 2), 6,58 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 6,98 (dd, J = 3 Hz, IH, H na 3 furana), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1<*>H5), 7,48 (dd, J = 2 Hz, IH, H na 5 furana), 7,73 (dd, J = 4 i 1,5 Hz, IH, 1' H6) , 8,41 (d, J = 10 Hz, IH,
CONH na 1), 8,53 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (s,
IH, OH).
Primer 19
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 60 cm<3>acetonitrila, 6 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 55-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 4,1 cm<3>N<1->benzil-N,N-dimetiletilendiamina. Reakciona smeša je zagrevana 15 sati uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 100 cm<3>vode i 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline tako da se dobije pH 1. Vodena faza je ekstrahovana dietiletrom (2 x 100 cm<3>) i etilacetatom (2 x 100 cm3) , podešena na pH 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i potom ekstrahovana dihlormetanom (2 x 100 cm<3>). Organska faza je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom dajući 7,4 g čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: dihlormetan/ metanol 98/2 zapr.). Tako je dobivena čvrsta materija koja je mešana u 50 cm<3>dietiletra, filtrirana i potom osušena dajući 0,64 g bele čvrste materije koja je primljena u 20 cm<3>vode i vodeni rastvor hlorovodonične kiseline tako da se dobije pH 1. Ekstrahovano je dietiletrom (2 x 20 cm3) . U vodenu fazu je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata i formiran talog je filtriran i osušen pri 20°C (90 Pa) iznad P205dajući 0,14 g 58-N-benzil-N-(2-dimetilaminoetil)aminometil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belog praha koji se topi na 182°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,06 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,20-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1, 50-1, 85 (m, 3H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y i CH2na 20), 2,02 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,33 (mf, 6H, 2 NCH3iz dimetilamina), 2,43 (širok dd, J = 16 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,59 (mf, 4H, NCH2CH2N) , 2,85-3,05 (m, IH, IH iz CH2na 40), 2,91 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,00
(s, 2H, CH2N), 3,15-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 40), 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,33 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na
38), 3,55 (s, 2H, ArCH2N) , 4,57 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,87 (širok d, J=18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e), 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,13 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J = 10 i 6 Hz, IH, CH na 4a), 5,46 (d, J = 8 Hz, IH, CH
na 6a), 5,55 (m, IH, CH na 5y) , 5,85 (razdvojen q, J = 7
i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,54 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,57 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,15-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,71 (dd, J = 4 i 1,5 Hz, IH, 1' H6), 8,38 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,53 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (mf, IH,
OH) .
Primer 20
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 20 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IE i od 4,5 g hlorhidrata 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina i 3,25 cm<3>trietilamina. Reakciona smeša je zagrevana 1,5 sat uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 100 cm<3>vode a potom je filtrirana, ispirana sa 20 cm<3>vode i osušena pod sniženim pritiskom dajući 26 g čvrste materije. Ova čvrsta materija je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: dihlormetan/ metanol 97/3 zapr.) potom pomoću preparativne hromatografije HPLC na koloni od 450 g silikagela C810 um [eluens: voda/acetonitril (65/35 zapr.) koji sadrži 0,1% trifluor-sirćetne kiseline]. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene, acetonitril je eliminisan na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i vrednost pH preostalog vodenog rastvora je podešena na 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Dobiveni talog je odfiltriran, ispiran sa 20 cm<3>vode i osušen na 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,47 g 58-[l-(4-fenil)-1,2,3, 6-tetrahidropiridil]metil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IE u obliku bele čvrste materije koja se topi na 154°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,00-1,15 (raširen mf, IH, IH iz CH2na 50) , 1,22 (m, 2H, IH iz CH2na 3<p>i IH iz CH2na 3y) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,54 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1, 60-1, 85 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,40-2,80 (m, 5H, NCH2CH2iz 1,2,3,6-tetrahidropiridina i drugi H iz CH2na 5<p>), 2, 90-3,30 (m, 7H, CH2N, CH2na 4<p>, NCH2 iz 1,2,3,6-tetrahidropiridina i IH iz CH2na 38), 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,35-3,55 (m, 2H, IH iz CH2
na 5e i drugi H iz CH2na 38), 4,57 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,77 (m, IH, CH na 2a), 4,80-4,95 (m, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,14 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,22 (m, IH, CH na 4a), 5,50-5,65 (mf, IH, CH na 5y) , 5,57 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,06 (m, IH, CH= iz 1,2,3,6-tetrahidropiridina), 6,56 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,45 (m, 12H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, aromatičnim H iz fenila, 1' H4i 1' H5), 7,73 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6), 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,49 (mf, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
Primer 21
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 30 cm<3>acetonitrila, 3 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 1,9 g 4-benzil-4-hidroksi-piperidina. Reakciona smeša je zagrevana 20 sati uz refluksovanje a zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 50 cm<3>vode i 10 cm<3>2N hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je sukcesivno ekstrahovan etilacetatom (4 x 50 cm<3>) i dietiletrom (2 x 50 cm<3>), zatim je podešen na pH 7-8 dodavanjem 2 g natrijum-bikarbonata i potom je ekstrahovan dihlormetanom (3 x 100 cm3) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C dajući 2,6 g čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99,5/0,5 potom 90/10 zapr.). Tako je dobivena čvrsta materija koja je
mešana u 50 cm<3>diizopropil-etra, potom filtrirana i
osušena na 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,2 g 58- (4-benzil-4-hidroksi-piperidino-metil) -58, 5y-dehidro-pristinamicina Ieu obliku belih kristala koji se tope na 172°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,03 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 3p i IH iz CH2na 3y), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,50-1, 90 (m, 3H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y i CH2na 20), 1,50-1,90, 2,10-2,35 i 2,50-2,65 (3 serije m, ukupno 10H koji odgovaraju NCH2CH2iz piperidina i CH2Ar) , 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,45 (m, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,75-3,05 (m, 3H, CH2N i IH iz CH2na 40), 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,15-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na 38), 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,30 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 58), 3, 47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 4,58 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,80-4,90 (m, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,11 (širok d, J =5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,22 (dd, J = 9 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,47 (m, IH, CH na 5y) , 5,54 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,55-6,65 (m, IH, CONH na 2), 6,58 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,10-7,40 (m, 12H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, aromatičnim H iz fenila, 1' H4i 1' H5), 7,72 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6), 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,46 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (s, IH, OH).
Primer 22
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 30 cm<3>acetonitrila, 3 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi (55J?)-58-metilen-5y-hlor-pristinamicina IEsa odnosom 33/67) i od 1,25 g N-alil-ciklopentilamina. Reakciona smeša je zagrevana 28. sati uz refluksovanje a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 50 cm<3>vode i 10 cm<3>2N hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je sukcesivno ekstrahovan etilacetatom (4 x 50 cm<3>) i dietiletrom (2 x 50 cm<3>) i potom je pH podešen na 8 dodavanjem 2 g natrijum-bikarbonata. Dobiveni talog je filtriran, ispiran vodom radi eliminisanja eventualnih mineralnih ostataka i potom je rastvoren u 50 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran vodom (4 x 50 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 50 cm<3>) i potom je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Tako je dobiveno 2,3 g čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 100/0 a potom 98/2 zapr.). Tako je dobivena čvrsta materija koja je mešana u 50 cm<3>diizopropiletra, filtrirana, ispirana diizopropiletrom (3 x 10 cm<3>) i potom osušena pri 20°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,59 g 58-(N-alil-N-ciklopentil) aminometil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belih kristala koji se tope na 140°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, IH, 3H, CH3na 2y) , 1,07 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 5(3), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 3(3 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,35-1,85
(m, 11H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y, CH2iz
ciklopentana i CH2na 20), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,85-3,05 (m, 3H, IH iz CH2na 40 i CH2N) , 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,05-3,20 {m, 3H, NCH i NCH2iz alila), 3,15-3,45 (m, 3H, IH iz CH2na 38, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na 5e) , 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 4,58 (dd, J = 8,5 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,80-4,95 (m, IH, drugi H iz CH2na 5e), 4,86 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la) , 5,00-5,30 (m, 4H, =CH2iz alila, CH na 5a i CH na 4a), 5,47 (m, IH, CH na 5y) , 5,55 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,80-5,95 (m, 2H, CH= iz alila i CH na 10), 6,56 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,35 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1<*>H5), 7,73 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6), 8,35-8,45 (m, 2H, CONH na 1 i CONH na 6), 11,66 (s, IH, OH).
Primer 23
Radeći kao u primeru 1, ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 5S-hlormetil-55, 5y-dehidro-4s-hlor-pristinamicin Ie, dobiveno je 0,5 g 58-morfolinometil-55,5y-dehidro-4e-hlor-pristinamicina IEu obliku bele čvrste materije koja se topi pri 150°C.
<*>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,10-1,35 (m, 3H, IH iz CH2na 50, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,57 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,67 i 1,75 (2 m, svaki IH, CH2na 20), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 30),
2,35 (mf, 4H, NCH2iz morfolina) 2,57 (širok dd, J = 16 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,80 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,88 (ograničen AB, J = 14 Hz, 2H, CH2N) , 3,02 (dd, J = 14 i 7,5 Hz, IH, IH iz CH2 na 40), 3,10-3,25 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,14 (s, 3H, NCH3) , 3,28 (m, IH, IH iz CH2na 35), 3,36 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,48 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 3,70 (m, 4H, CH20 iz morfolina), 4,56 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,75-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5e), 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,13 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,26 (dd, J = 8 i 7,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,50 (d,J= 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,55 (m, IH, CH na 5y) , 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,56 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,87 (ograničen AB sistem, 2H, aromatični H na 4e i aromatični H u para-položaju prema Cl), 7,09 (d, J = 2 Hz, IH, aromatični H na 46 i aromatični H u orto-položaju prema Cl), 7,25-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1" H4i l<1>H5), 7,69 (dd, J = 4 i 2 Hz, IH, 1' H6) , 8,33 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,46 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,68 (s,
IH, OH).
5S-Hlormetil-55, 5y-dehidro-4s-hlor-pristinamicin IEse mogao dobiti polazeći od 4s-hlor-56-metilen-pristinamicina IA radeći analogno postupku opisanom u primeru 1.
4e-Hlor-55-metilen-pristinamicin IAse mogao dobiti na sledeći način: U rastvor 8-metilen-pristinamicina IA(11,4 g) u 120 cm<3>acetonitrila dodato je pod atmosferom argona 1,9 gN-hlorsukcinimida. Reakciona smeša je mešana 2 sata uz
refluksovanje a potom je dodato još 34 6 mg N-hlor-sukcinimida. Posle refluksovanja u toku 1,5 sat i mešanja na 20°C u toku 18 sati, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 30°C. Dobivena čvrsta materija je mešana 4 sata u 250 cm<3>dietiletra, filtrirana, ispirana i potom osušena u eksikatoru iznad sušila pri 20°C dajući 11,7 g 4e-hlor-55-metilen-pristinamicina IAu obliku ružičastog praha koji je kao takav upotrebljen u daljim reakcijama.
Primer 24
Rađeno je kao u primeru 1 ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 58-hlormetil-58,5y-dehidro-4e-hlor-pristinamicin IEpri čemu je dobiveno 0,25 g 55-piperidinometil-56, 5y-dehidro-4s-hlor-pristinamicina IEu obliku bele čvrste materije koja se raspada oko 160°C.
<X>H-NMR spektar (500 MHz, CDC13) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,10-1,35 (m, 3H, IH iz CH2na 5p, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,35-1,75 (m, 8H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y, CH2CH2CH2iz piperidina i IH iz CH2na 2p) , 1,74 (m, IH, drugi H iz CH2na 2P) , 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,27 (mf, 4H, NCH2iz piperidina), 2,50-2, 65 (m, IH, drugi H iz CH2na 5p) , 2,78 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,80 (s, 2H, CH2N) , 3,01 (m, IH, IH iz CH2na 4p) , 3,10-3,25 (m, IH, drugi H iz CH2na 4P) , 3,14 (s, 3H, NCH3) , 3,26 (m, IH, IH iz CH2na 35), 3,36 (m, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 4,56 (dd, J = 7 i 6 Hz, IH,CHna 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5e), 4,86 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,25 (m, IH, CH na 4a), 5,45-5,55 (m, 2H, CH na 5y i CH na 6a), 5,87 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,55 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 6,86 (m, 2H, aromatični H na 4s i aromatični H na 45 upara-položaju prema Cl), 7,09 (širok s, IH, aromatični H na 45 u orto-položaju prema Cl), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,69 (m, IH, 1' H6) , 8,30-8, 45 (m, 2H, CONH na 1 i CONH na 6), II, 68 (s, IH, OH) .
Primer 25
Rađeno je kao u primeru 1 ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 56-hlormetil-55,5y-dehidro-4e-hlor-pristinamicin IEpri čemu je dobiveno 0,35 g 55-(2,6-dimetilmorf olino) -metil-56, 5y-dehidro-4e-hlor-pristinamicina IEu obliku bele čvrste materije koja se topi pri 179°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : Mi smo primetili smešu dvacis-i trans-diastereoizomera na morfolinu, kao i prisustvo malih tragova drugih neidentifikovanih pristinamicina i konformera.
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1, 05-1, 40 (m, 3H, IH iz CH2na 5P, IH iz CH2na 3P i IH iz CH2na 3y) , 1,15-1,19 (2 d, J = 7 Hz, IH, svaki 3H, CH3iz 2,6-dimetil-morfolina), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,50-1,75 (m, 4H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y, IH iz CH2na 2P i 2H iz NCH2iz 2, 6-dimetil-morfolina) , 1,75 (m, IH, drugi H iz CH2na 2P) , 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P), 2,57 (širok dd, J = 16 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz
CH2na 50), 2,66 (m, 2H, 2 druga H iz NCH2iz 2,6-dimetil-morf olina), 2,80 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,85 (širok s, CH2N), 3,03 (dd, J = 14 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,10-3,25 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,16 (s, 3H, NCH3) , 3,30 (m, IH, IH iz CH2na 38), 3,35 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,48 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,59 i 3,69 (2 m, svaki IH, CHO morfolina), 4,58 (dd, J = 7 i 5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5e) , 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,13 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,27 (m, IH, CH na 4a), 5,51 (d, J = 7,5 Hz, IH, CH na 6a), 5,53 (m, IH, CH na 5y) , 5,88 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,87 (m, 2H, aromatični H na 48i aromatični H na 48 u para-položaju prema Cl), 7,11 (širok s, IH, aromatični H na 48 u orto-položaju prema Cl), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,70 (m, IH, 1' H6) , 8,35 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,46 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11, 68 (s, IH, OH) .
Primer 26
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 58-hlormetil-58, 5y-dehidro-4e-hlor-pristinamicin IE. Dobiveno je 0,46 g 55-N,N-dipropil-aminometil-58, 5y-dehidro-4s-hlor-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 139°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0, 85-0, 95 (m, 9H, CH3na 2y i CH3iz dipropilamina), 1,14 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH3na 50), 1,20-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na
ly) , 1,44 (m, 4H, centralni CH2iz dipropilamina), 1,57 (m, IH koji odgovara drugom H iz CH2na 3y) , 1, 60-1,80 (2 m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,15-2,40 (m, 4H, NCH2iz dipropilamina), 2,56 (širok dd, J = 16 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,78 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,84 i 2,98 (2 d, J = 13 Hz,
svaki IH, CH2N), 3,02 (dd, J = 14 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,15-3,30 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na
40), 3,15 (s, 3H, NCH3), 3,38 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 4,55 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s), 4,88 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,14 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,27 (dd, J = 7,5 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,49 (m, IH, CH
na 5y), 5,54 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,86 (d, J = 8 Hz, IH, aromatični H na 4s) , 6,89 (dd, J = 8 i 1,5 Hz, IH, aromatični H na 48 upara-položaju prema Cl), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, IH, aromatični H na 48 u orto-položaju prema Cl), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,67 (m, IH, 1' H6), 8,34 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,40 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,68 (mf, IH, OH).
Primer 27
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 58-hlormetil-4^-metilamino-4Č,-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE. Dobiveno je 0,5 g 58-morfolinometil-4£-metilamino-4ć;-desdimetil-amino-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi pri 173°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,15-1,40 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y), 1,16 (vrlo širok d, J = 16,5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,56 (m, IH,
drugi H iz CH2na 3y), 1, 60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,35 (mf, 4H, NCH2iz morfolina), 2,49 (širok dd, J = 16,5 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,84 i 2,86 (2 s, ukupno 5H, ArNCH3i CH2N) , 2,97 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,10-3,20 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,17 (s, 3H, NCH3), 3,26 (m, IH, IH iz CH2na 38), 3,33 (širok d, J
= 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e), 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,70 (m, 4H, CH20 iz morfolina), 4,56 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,77 (m, IH, CH na 2a), 4,82
(širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,25 (dd, J = 9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,53 (m, IH, CH na 5y) , 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,45 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,60 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1<1>H4i 1<*>H5), 7,72 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,42 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,50 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), II, 68 (s, IH, OH) .
Primer 28
Rađeno je kao u primeru 1 ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 58-hlormetil-4<£-metilamino-4^-desdimetilamino-48-hlor-55, 5y-dehidro-pristinamicin IE. Dobiveno je 0,88 g 55-morfolinometil-4^-metilamino-4£-desdimetilamino-4e-hlor-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 170°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y), 1,15-1,40 (m, 3H, IH iz CH2na 30, IH iz CH2na 3y i IH iz CH2na 50), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,57 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y), 1, 60-1,85 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2, 35 (mf, 4H, NCH2iz morfolina), 2,59 (širok dd, J = 16,5 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,85-3,05 (m, 3H, CH2N i IH iz CH2na 40), 2,88 (d, J = 5 Hz, 3H,
ArNCH3) , 3, 05-3,25 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,14 (s, 3H, NCH3), 3,28 (m, IH, IH iz CH2na 38), 3, 36 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 58), 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3, 68 (m, 4H, CH20 iz morfolina), 4,30 (q, J = 5 Hz, IH, ArNH), 4,56 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4, 85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s) , 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,18 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,20-5,35 (m, IH, CH na 4a), 5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,57 (m, IH, CH na 5y) , 5,88
(razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,43 (d, J = 8Hz, IH, aromatični H na 4e) , 6,57 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 2), 6,83 (dd, J = 8 i 1,5 Hz, IH, aromatični H na 48 u para-položaju prema Cl), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, IH, aromatični H na 48 u orto-položaju prema Cl), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,64 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,35 (d, J = 10
Hz, IH, CONH na 1), 8,51 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11, 68 (s, IH, OH) .
Primer 29
Rađeno je kao u primeru 1 ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 58-hlormetil-4^-(N-metil-N-aliloksi-karbonil) amino-4^-desdimetilamino-4s-hlor-55, 5y-dehidro-pristinamicin IE. Dobiveno je 0,85 g 58-morfolinometil-4£-(N-metil-N-aliloksikarbonil)amino-4^-desdimetilamino-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku čvrste materije krem boje koja se topi na 154°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,13 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,15-1,40 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,55-1,85 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,35 (mf, 4H, NCH2iz morfolina), 2,55 (širok dd, J = 16 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,85 (s, 2H, CH2N) , 3,08 (dd, J = 14,5 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,15 (s, 3H, NCH3) , 3,20-3,35 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na 38), 3,29 (s, 3H, ArNCH3), 3,35 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5s) , 3,48 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3, 68 (m, 4H, CH20 iz morfolina), 4,56 (dd, J = 8,5 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H, ArNCOOCH2) , 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,82 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e), 4,85 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,19 i 5,27 (2 široka d, J = 11 Hz odnosno J = 18 Hz, svaki IH, =CH2) , 5,31 (dd, J = 9 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,50-5,60 (m, IH, CH na 5y) , 5,53 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,80-6,00 (m, IH, CH=), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,56 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,68 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,37 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,44 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6) , 11,67 (s, IH, OH) .
Radeći kao u primeru 1 dobiven je 58-hlormetil-4^-(N-metil-N-aliloksikarbonil) amino-4<£-desdimetilamino-4e-hlor-58, 5y-dehidro-pristinamicin IE.
Primer 30
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 150 cm<3>acetonitrila, 15 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 2,5 cm<3>tetrahidroizohinolina. Reakciona smeša je zagrevana 1
sat uz refluksovanje a zatim je koncentrovana do suva. Dobivena čvrsta materija je tri puta primljena u smešu đihlormetan/zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata. Posle dekantovanja, organska faza je koncentrovana do suva (45°C, 2,7 kPa) dajući 15,4 g čvrste materije. Ova je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99,5/0,5 potom 98,5/1,5 zapr.) a potom pomoću preparativne HPLC hromatografije na 450 g silikagela Kromasil C8 10 um 100A [eluens: smeša voda/acetonitril (60/40 zapr.) koja sadrži 0,1% trifluor-sirćetne kiseline]. Posle koncentrovanja frakcija radi eliminisanja acetonitirla, vodena faza je podešena na pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-
bikarbonata. Formiran talog je filtriran, ispiran sa 25 cm<3>vode i mešan preko noći u zasićenom vodenom rastvoru natrijum-bikarbonata. Dobivena čvrsta materija je filtrirana, ispirana sa 20 cm<3>vode a potom osušena pri 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,73 g 58-(tetrahidroizohinolil)metil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belih kristala koji se tope na 212-214°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,12 (vrlo širok d, J = 16,5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,23 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y), 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,54 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1, 60-1,85 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 1,96 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,51 (širok d, J = 16,5 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2, 66 (m, 2H, ArCH2), 2,80-3,05 (m, 3H, IH iz CH2na 40 i NCH2) , 2,94
(s, 6H, ArN(CH3)2), 3,03 (AB, J = 13 Hz, 2H, CH2N) , 3,10-3,35 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na 38), 3,16 (s, 3H, NCH3) , 3,39 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 58), 3, 46 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,57 (s, 2H, ArCH2N), 4,57 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,77 (m, IH, CH na 2a), 4,84 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e), 4,87 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH, CH na la) , 5,13 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,23 (dd, J = 9 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,51 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,58 (m, IH, CH na 5y) , 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,00-7,40 (m, 11H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 4 aromatična H iz 3,4-dihidro-lH-izohinolina, 1' H4i 1' H5), 7,73 (dd, J - 4 i 1 Hz, IH,
1' H6), 8,35-8,45 (m, 2H, CONH na 1 i CONH na 6), 11,68 (s, IH, OH).
Primer 31
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 150 cm<3>
acetonitrila, 15 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 3,6 g 4-fluorfenilpiperazina. Reakciona smeša je zagrevana 4 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana do suva. Dobivena čvrsta materija je primljena u 250 cm<3>etilacetata. Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran vodom (3 x 150 cm<3>) i hlorovodoničnom kiselinom (3 x 150 cm3) . Vodene faze su spojene i potom podešene na pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Formiran talog je filtriran, ispiran vodom (50 cm<3>) i potom osušen dajući 11,2 g čvrste materije. Dobivena čvrsta materija je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: dihlormetan/metanol 99/1 zapr.) a potom pomoću dve sukcesivne preparativne HPLC hromatografije na 450 g silikagela Kromasil C810 um 100A [eluens: smeša voda/acetonitril (60/40 zapr.) koja sadrži 0,1%
trifluorsirćetne kiseline]. Posle koncentrovanja frakcija radi eliminisanja acetonitrila, preostala vodena faza je podešena na pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Formiran talog je filtriran dajući 0,7 g čvrste materije koja je mešana u 20 cm<3>etra, filtrirana i potom osušena na 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa). Tako je dobiveno 285 mg 58-[4-(4-fluorfenil)-piperazin-l-il]metil-55, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku uvijenih belih kristala koji se tope na 165-167°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,03 (vrlo širok d, J = 16 Hz, IH, IH iz
CH2na 50), 1,21 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na ly) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,53 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,55-3,35 (m, 10H, CH2N iz piperazina i CH2N) , 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,98 (m, IH, IH iz CH2na 40), 3,10-3,35 (m, 2H, IH iz CH2na 38 i drugi H iz CH2na 40), 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,35-3,50 (m, 2H, IH iz CH2na 5e i drugi H iz CH2na 38), 4,56 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,77 (m, IH, CH na 2a), 4,83 (m, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,88 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,14 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,20 (dd, J = 9 i 6 Hz, IH, CH na 4a), 5,54 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,65 (mf, IH, CH na 5y), 5,88 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,56 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e), 6,80-7, 05 (m, 6H, aromatični H na 48 i aromatični H iz fluorfenila), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,73 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,38 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,57 (mf, IH, CONH na 6), II, 66 (s, IH, OH).
Primer 32
Rađeno je kao u primeru 1 ali polazeći od sirove smeše koja sadrži 58-hlormetil-4^-metilamino-4<^-desdimetilamino-58,5y-dehidro-pristinamicin IEpri čemu je dobiveno 0,61 g 58-piperidinometil-4^-metilamino-4£-desdimetilamino-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belih kristala koji se tope na 234°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm) . Primetili smo prisustvo malih tragova drugih neidentifikovanih pristinamicina i konformera.
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,16 (vrlo širok d, J = 17,5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,23 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,35-1, 65 (m, 7H, drugi H iz CH2na 3y i CH2iz piperidina), 1,60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju drugom CH2na 20), 1,97 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,20-2,40 (mf, 4H, NCH2iz piperidina), 2,49 (širok dd, J = 17,5 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,78 (s, 2H, CH2N) , 2,82
(s, 3H, ArNCH3) , 2,95 (dd, J = 14 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,10-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na
38), 3,15 (s, 3H, NCH3), 3,35 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,45 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3, 60-3,80 (raširen mf, IH, ArNH), 4,55 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,90 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s), 4,86 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la) , 5,10 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,22 (dd, J = 10 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,48 (m, IH, CH na 5y) , 5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,85 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,45 (d, J = 8 Hz, IH, aromatični H na 4e) , 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,71 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1'
H6) , 8,41 (m, 2H, CONH na 1 i CONH na 6), 11,67 (s, IH,
OH) .
Primer 33
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 30 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 2,9 cm<3>2-metoksietilamina. Reakciona smeša je zagrevana 2 sata uz refluksovanje a zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Dobivena čvrsta materija je primljena u 50 cm<3>dihlormetana i 0,1N hlorovodoničnu kiselinu (3 x 50 cm3) . Vodeni rastvor je podešen na pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, zatim je ekstrahovan dihlormetanom (2 x 50 cm3) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C. Tako je dobiveno 8,5 g čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 98/2 potom 97/3 zapr.). Dobijena je čvrsta materija koja je mešana u 25 cm<3>dietiletra, filtrirana, ispirana dietiletrom (10 cm<3>) i potom osušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 45°C dajući 0,77 g 58-(2-metoksi-etilaminometil)-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku čvrste materije krem boje koja se topi na 200°C.
■"■H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) . Primetili smo prisustvo neznatnih tragova drugih neidentifikovanih pristinamicina i konformera.
0,92 (t, d, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,20 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 5p) , 1,25 (m, 2H, IH iz CH2na 3P i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1, 60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 2P), 1,98 (m, IH, drugi H iz CH2na 3p), 2,51 (širok dd, J = 17 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5<p>), 2,71 (m, 2H, NCH2) , 2, 85-2, 95 (m, IH, NH),
2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,99 (dd, J = 14 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,10-3,30 (m, 4H, drugi H iz CH2na 40, IH iz CH2na 35 i CH2N) , 3,13 (s, 3H, NCH3), 3, 30-3,40 (m, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,33 (s, 3H, OCH3) , 3, 40-3, 55 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H, OCH2) , 4,57 (dd, J = 8,5 i 5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5e), 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,25 (dd, J = 8 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,53 (m, IH, CH na 5y) , 5,56 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,86 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,50-6,65 (m, IH, CONH na 2), 6,57
(d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 46), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,69 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6), 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,54 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,65 (raširen mf, IH, OH).
Primer 34
Rađeno je kao u primeru 1, ali polazeći od 100 cm<3>acetonitrila, 10 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 56-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEi od 2,27 g bis-(2-metoksietil)amina. Reakciona smeša je zagrevana 18 sati uz refluksovanje a zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C dajući čvrstu materiju koja je primljena u 200 cm<3>dihlormetana i 100 cm<3>vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. pH vrednost vodene faze je podešena na pH 7-8 dodavanjem natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C dajući 9,4 g žute meringe koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu
(eluens: dihlormetan/metanol 97/3 zapr.). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su koncentrovane do suva. Tako dobivena čvrsta materija je primljena u 200 cm<3>dihlormetana. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 0,1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 x 150 cm3) . Vodena faza je primljena u zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata i potom ekstrahovana dihlormetanom (3 x 150 cm<3>). Organske faze su sakupljene, potom koncentrovane do suva dajući 2 g proizvoda koji je kristalisan u 30 cm<3>metanola. Tako dobivena čvrsta materija je filtrirana, ispirana metanolom (2x5 cm<3>) i potom osušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 45°C dajući 1,38 g 58-[bis-(2-metoksietil)aminometil]-55, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku belih kristala koji se tope na 180-182°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm). Primetili smo prisustvo neznatnih tragova drugih neidentifikovanih pristinamicina i konformera.
0,91 (t, d, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y), 1,05 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,24 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,45-1,55 (m, IH koji odgovara drugom H iz CH2na 3y) , 1,66 i 1,73 (2 m, svaki IH, CH2na 20), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,46 (širok d, J = 17 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,68 (m, 4H, NCH2) , 2, 90-3,05 (m, IH, IH iz CH2na 40), 2, 94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,05 (širok s, 2H, CH2N), 3,10-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40i 1 H iz
CH2na 35), 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,25-3,40 (m, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,33 (s, 6H, OCH3) , 3, 40-3, 55 (m, IH, drugi H iz CH2na 36), 3, 48 (t, J = 6 Hz, 4H, OCH2) , 4,58 (m, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,80-4,95 (m, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,22 (m, IH, CH na 4a), 5,48 (m, IH, CH na 5y) , 5,57 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,86 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na lp), 6,55 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH na 2), 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 46), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,70 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,37 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,45 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6) , 11, 66 (s, IH, OH) .
Primer 35
U trogrli balon koji sadrži 50 cm<3>acetonitrila, sukcesivno je sipano 0,14 g 2-merkapto-l-metil-imidazola a potom 62 mg natrijum-hidrida, 0,33 cm<3>trietilamina i 2,5 g sirove smeše koja sadrži 33 molarna % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IE. Reakciona smeša je zagrevana 48 sati na 4 0°C. Posle dodavanja 2 cm<3>vode, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (45°C, 2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 25 cm<3>dihlormetana i dobivena smeša je ispirana vodom (2 x 20 cm3) . Organska faza je dekantovana, potom ekstrahovana sa 0,1N hlorovodoničnom kiselinom (3 x 20 cm<3>). Posle dekantovanja vodena faza je podešena na pH 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 25 cm3) , osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva. Dobiveni ostatak je primljen u 20 cm<3>diizopropiletra, filtriran i osušen pri 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 0,6 g 58-(l-metil-2-imidazolil-tiometil)-55,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku čvrste materije krem boje koja se topi na 147°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm). Primetili smo prisustvo neznatnih tragova drugih neidentifikovanih pristinamicina i konformera.
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,15-1,35 (m, 3H, IH iz CH2na 50, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly), 1,56 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y), 1,64 i 1,72 (2 m, svaki IH, CH2na 20), 1,98
(m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,38 (širok dd, J = 17 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,90-3,00 (m, IH, IH iz CH2na 40), 2,92 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,10-3,30 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH2na 38), 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,30 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz CH2 na 5e), 3,47 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,55 (d, J = 14 Hz, IH, IH iz SCH2), 3,65 (s, 3H, NCH3), 3,81 (d, J = 14 Hz, IH, drugi H iz SCH2), 4,56 (dd, J = 8 i 7 Hz, IH, CH na 3a), 4,76 (m, 2H, CH na 2a), 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,00 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5s) , 5,05 (d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,17 (dd, J = 10 i 6 Hz, IH, CH na 4a), 5,50 (m, IH, CH na 5y) , 5,58 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na 10), 6,53 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,57 (d, J = 9 Hz, 2H, CONH na 2), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 6,93 i 7,10 (2 široka s, svaki IH, CH=CH iz imidazola), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i l<1>H5), 7,68 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6), 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,45 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,65 (raširen mf, IH, OH).
Primer 36
U trogrli balon koji sadrži 25 cm<3>acetonitrila, sukcesivno je sipano 0,57 cm<3>2-(dietilamino)etantiola, 18 mg natrijum-hidrida i 0,54 cm<3>trietilamina. U dobiveni rastvor je dodat rastvor od 50 cm<3>acetonitrila i 7,5 g sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IE(koji je dobiven na način opisan u primeru l)y koji je prvo podešen na pH 7 dodavanjem trietilamina. Reakciona smeša je zagrevana 48 sati na 45°C. Zatim je dodato 2 cm<3>vode i dobivena smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (45°C, 2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 50 cm<3>dihlormetana i dobiveni rastvor je ispiran vodom (2 x 25 cm3) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva dajući 6 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 98/2 do 95/5 zapr.)- Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene a zatim koncentrovane do suva i dobiveni ostatak je primljen u 20 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je filtriran i potom koncentrovan do suva (45°C, 2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u. 25 cm<3>diizopropil-etra, filtriran, osušen pri 40°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 1 g 58-dietilaminoetiltiometil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku bledožutog hemihlorhidrata koji se topi na 135°C.
<1>H-NMR spektar (600 MHz, CDC13, 8 u ppm) ) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,10 (m, IH, IH iz CH2na 50), 1,17 (mf, 6H, CH3etila), 1,15-1,35 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,57 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,66 i 1,73 (2 m, svaki IH, CH2na 20), 2,01 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,47 (širok dd, J = 17 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na
5p), 2,55-2,95 (m, 6H, NCH2) , 2,94 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,00 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,09 (d, J = 15 Hz, IH, IH iz CH2S), 3,10-3,30 (m, 3H, drugi H iz CH2na 40, IH iz CH2na 35 i drugi H iz CH2S) , 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,46 (m, IH, IH iz CH2na 35), 3,53 (širok d, d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5s), 4,58 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s), 4,87 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la),
5,11 (d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,22 (dd, J = 10 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,47 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,56 (m, IH, CH na 5y) , 5,86 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na lp), 6,55-6,65 (m, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 45), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,72 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6), 8,40 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,54 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (mf, IH, OH).
Primer 37
Rađeno je kao u primeru 36 ali polazeći, s jedne strane, od 25 cm<3>acetonitrila, 0,32 cm<3>(4-piridil)-metantiola, 120 mg natrijum-hidrida, i, s druge strane, od 5 g sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi rastvora trietilamina u 40 cm<3>acetonitrila. Reakciona smeša je zagrevana 1,5 sat na 4 5°C a zatim je tretirana kao što je opisano u primeru 36 dajući 5 g sirovog proizvoda koji je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu 0,04-0,063 mm (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99/1 do 98/2 zapr.). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su sakupljene a zatim koncentrovane do suva dajući 1,2 g žute meringe koja je uz snažno mešanje izdrobljena u 25 cm<3>diizopropil-etra u toku 1 sat. Dobivena čvrsta materija je filtrirana, ispirana sa 10 cm<3>diizopropiletra i potom osušena na 45°C pod sniženim pritiskom (90 Pa). Tako je dobiveno 0,85 g 58-(4-piridilmetil)tiometil-58, 5y-dehidro-pristinamicina Ieu obliku bledožute čvrste materije koja se topi na 138°C.
4-Piridilmetantiol se mogao dobiti prema referenci J. Barnes et al.,£ur. J. Med. Chem.23 (1988) 211-216.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) ) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,08 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2 na 5|5) , 1,20-1,35 (m, 2H, IH iz CH2 na 3p i IH iz CH2na 3y) , 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,58 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,67 i 1,74 (2 m, svaki IH, CH2na 20), 2,01 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P), 2,53
(širok dd, J = 17 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5p), 2,85-3,00 (m, 2H, CH2S), 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 3,00 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 4P), 3,10-3,25 (m, IH, drugi H iz CH2na 4P), 3,19 (s, 3H, NCH3) , 3,32 (m, IH, IH iz
CH2na 38), 3,45-3, 60 (m, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,50 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,54 i 3,62 (2 d, J = 14 Hz, svaki IH, SCH2Ar) , 4,60 (dd, J = 8 i 6 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s) , 4,90 (širok d, J = 10 Hz, IH, CH na la), 5,13 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,26 (dd, J = 9,5 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,39 (širok d, J = 4 Hz, IH, CH na 5y) , 5,60 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,89 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na lp), 6,50-6,65 (m, IH, CONH na 2), 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 9H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4, 1 * H5i aromatičnim H na P iz piridina), 7,74 (širok d, J = 4 Hz, IH, 1' H6) , 8,40 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,45-8,60 (m, 3H, CONH na 6 i aromatični H na a iz piridina), 11,68 (s, IH, OH).
Primer 38
Rađeno je kao u primeru 36 ali polazeći, s jedne strane, od 25 cm<3>acetonitrila, 0,84 g (3-piridil)metan-tiola, 0,24 g natrijum-hidrida, i, s druge strane, od 10 g sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi rastvora trietilamina u 75 cm<3>acetonitrila. Reakciona smeša je zagrevana 2 sata na 60°C a zatim je tretirana kao u primeru 36 dajući 8 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99/1 do 98/2 zapr.). Tako je dobiveno 2,1 g proizvoda koji je ponovo prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu 0,040-0,063 mm (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99/1 do 97/3 zapr.). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su koncentrovane i dobiveni ostatak je osušen na 45°C pri 90 Pa dajući 0,19 g 58-3-piriđilmetiltiometil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute čvrste materije koja se topi na 128°C.
(3-Piridil)metantiol se mogao dobiti prema referenci T. Brown et al.,J. Med. Chem.35(1992) 3613-3624.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) ) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,08 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 5P) , 1,27 (m, 2H, IH iz CH2na 2p i IH iz
CH2na 3y), 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,58 (m, IH, drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 20), 2,01 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,55 (dd, J = 17 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,93 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,85-3,05 (m, 3H, IH iz CH2na 40 i SCH2), 3,15-3,25 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,18 (s, 3H, NCH3) , 3,31 (m, IH, IH iz CH2na 35), 3,45-3, 60 (m, 2H, IH iz CH2na 5e i drugi H iz CH2na 38), 3,57 i 3,66 (2 d, J = 14 Hz, svaki IH, SCH2Ar) , 4,60 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,75-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s) , 4,88 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH, CH na la), 5,12 (d, J=5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,24 (dd, J=9 i 6,5 Hz, IH, CH na 4a), 5,54 (vrlo širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5y), 5,60 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9Hz, IH, CONH na 2), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,25-7,45 (m, 8H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H na 5 iz piridina, 1' H4i 1' H5) , 7,70-7,80 (m, 2H, 1' H6i H na 4 iz piridina), 8,41 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,48 (dd, J = 5 i 1 Hz, IH, H na 6 iz piridina), 8,51 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 8,58 (d, J = 1 Hz, IH, H na 2 iz piridina), 11,68 (s, IH, OH) .
Primer 39
Rađeno je kao u primeru 36, ali polazeći, s jedne strane, od 2 litra acetonitrila, 12,2 g 2-piperidino-etantiola, 4,7 g natrijum-hidrida, i, s druge strane, od 190 g sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-58,5y-dehidro-pristinamicina IEi od rastvora trietilamina u acetonitrilu (1 litar). Reakciona smeša je zagrevana 4 sata na 55 C a potom je tretirana kao u primeru 36 dajući 215 g sirovog proizvoda koji je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu 0,04-0,063 mm (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 100/0 do 95/5 zapr.). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su koncentrovane a potom ponovo prečišćene preparativnom tečnom hromatografijom sa visokim prerformansama (HPLC) na 500 g silikagela Kromasil C8 10 mu., 100A, pri čemu je kao eluens upotrebijena smeša voda/acetonitril (70/30 zapr.) koja sadrži 0,1% trifluorsirćetne kiseline. Posle koncentrovanja frakcija koje sadrže očekivani proizvod, preostala vodena faza je podešena na pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i potom je ekstrahovan dihlormetanom (1 x 100 cm3) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva. Dobiveni ostatak je osušen pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 45°C dajući 5,2 g 58-piperidinoetiltiometil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku žute meringe koja se topi na 128°C.
2-Piperidinoetantiol je dobiven preme referenci Clinton et al., J.Am. Chem. Soc.70 (1948) 950-951.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,10 (vrlo širok d, J = 16,5 Hz, IH, IH iz CH2na 50), 1,26 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,43 (m,
2H, CH2) , 1,59 (m, 5H, 2 CH2i drugi H iz CH2na 3y) , 1,60-1,80 (m, 2H, CH2 na 20), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,35-2,60 (ra, 5H, SCH2CH2N i drugi H iz CH2na 50), 2,58 (mf, 4H, NCH2) , 2,95 (s, 6H, ArN(CH3)2), 2,99 (dd, J = 14 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,09 (širok s, 2H,
SCH2), 3,10-3,20 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,28 (m, IH, IH iz CH2na 35), 3,40-3,55 (m, 2H, IH iz CH2na 5e i drugi H iz CH2na 36), 4,57 (dd, J = 8 i 5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,84 (širok d, J = 18 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,87 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH, CH na la), 5,09 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,22 (dd, J = 9 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,50 (vrlo širok đ, J = 4,5 Hz, IH, CH na 5y) , 5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1,5 Hz, IH, CH na 10), 6,58 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 6,61
(d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 45), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5), 7,70 (dd, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,38 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,45 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (mf, IH, OH).
Primer 40
Rađeno je kao u primeru 36, ali polazeći, s jedne strane, od 4 cm<3>acetonitrila, 67,3 mg 2-merkapto-benzimidazola, 21,5 mg natrijum-hidrida, i, s druge strane, od 750 mg sirove smeše koja sadrži 40 molarnih % 58-hlormetil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEi od rastvora trietilamina u acetonitrilu (2 cm3) . Reakciona smeša je zagrevana 4 sata na 45°C a potom je tretirana kao u primeru 36 dajući sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu 32-63 um (eluens: gradijent dihlormetan/metanol 99/1 do 95/5 zapr.)- Frakcije koje sadrže očekivani proizvod su koncentrovane a dobiveni ostatak je osušen pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 45°C dajući 115 mg 56-2-benzimidazoliltiometil-55,5y-dehidro-pristinamicina IEu obliku bele čvrste materije.
Primeri 41-49
Radeći analogno primeru 29 ili pomoću postupka opisanog u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 99/43699 dobiveni su sledeći proizvodi:Primer 41
4C-desdimetilamino-4£-(N-metil-N-4-piridilmetil)-amino-58-morf olinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku crvenkaste čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,03 (m, IH, IH iz CH2na 5p) , 1,25 (m, 2H, IH iz CH2na 3p i IH iz CH2na 3y) , 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1, 40-1,80 (m, 3H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y i CH2na 2P), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,39 (mf, 4H, NCH2), 2,48 (vrlo širok d, J = 17 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5P) , 2,85-3,05 (m, 3H, IH iz CH2na 4<p>i NCH2) , 3,09 (s, 3H, ArNCH3) , 3,10-3,45 (m, IH, drugi H iz CH2na 4P, IH iz CH2na 38 i IH iz CH2na 5e), 3,16 (s, 3H, NCH3) , 3,46 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,73 (m, 4H, CH20) , 4, 53 (AB, J = 17 Hz, 2H, ArNCH2Ar) , 4,57 (dd, J = 8,5 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s) , 4,87 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH, CH na la), 5,10 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,20 (dd, J = 10 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,50-5,65 (mf, IH, CH na 5y) , 5,53 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,86 (razdvojen q, J = 7 i 1,5 Hz, IH, CH na lp), 6,52 (d, J = 8 Hz, IH, aromatični H na 4e) , 6,90 (d,
J = 8 Hz, IH, aromatični H na 48), 7,00 (mf, IH, CONH na 2), 7,20-7,40 (m, 9H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, aromatičnim H na p iz piridina, 1' H4i 1<*>H5) , 7,62 (širok d, J = 4 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,37 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,48 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 8,60 (d, J = 6 Hz, 2H, aromatični H na a iz piridina), 11,65 (s, IH, OH).
Primer 42
4^-desdimetilamino-4£-(N-metil-N-feniloksikarbonil)-amino-55-morfolinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku amorfnog belog praha.
Maseni spektar - hemijska jonizacija DCI (Desorption Chemical Ionization - amonijak)
m/z 1056 koji odgovara M+H<+.>
Čistoća 85% (HPLC eluens: voda-CH3CN 50/50 zapreminski + 0,1% trifluorsirćetne kiseline).
Primer 43
4(^-desdimetilamino-4^- (N-metil-N-propiloksikarbonil) - amino-58-morfolinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku amorfnog belog praha.
Maseni spektar - hemijska jonizacija DCI (Desorption Chemical Ionization - amonijak)
m/z 1022 koji odgovara M+H<+>.
Čistoća 86% (HPLC eluens: voda-CH3CN 50/50 zapreminski + 0,1% trifluorsirćetne kiseline).
Primer 44
4£-desdimetilamino-4£-(N-metil-N-izobutiloksi-karbonil) amino-58-morfolinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku amorfnog belog praha koji se topi oko 148°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,80-1,00 (m, 9H, CH3na 2y i CH3iz izobutila), 1,15-1,35 (m, 3H, IH iz CH2na 50, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55-1,80 (m, 3H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y i CH2na 20), 1,85-2,05 (m, 2H, drugi H iz CH2na 30 i CH iz izobutila), 2,36 (mf, 4H, NCH2) , 2,59 (širok dd, J = 18 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,86 (s, 2H, NCH2) , 3,09 (dd, J = 14 i 6,5 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,14 (s, 3H, NCH3) , 3,20-3,35 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH238), 3,30 (s, 3H, ArNCH3) , 3,36 (širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 5s) , 3,49 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,70 (m, 4H, CH20) , 3,93 (d, J = 7 Hz, 2H, ArNCO0CH2) , 4,56 (dd, J = 7 i 5,5
Hz, IH, CH na 3a), 4,75-4,90 (m, 3H, CH na 2a, drugi H iz CH2na 5s i CH na la), 5,15 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,35 (m, IH, CH na 4a), 5,54 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,56 (m, IH, CH na 5y) , 5,88 (razdvojen g, J = 7 i 1,5 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,15-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,70
(širok d, J = 4,5 Hz, IH, 1' H6) , 8,37 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,46 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,68 (s,
IH, OH).
Primer 45
4i^-desdimetilamino-4£- (N-metil-N-etiloksikarbonil) - amino-55-morf olinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku amorfnog belog praha koji se topi oko 158°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,05-1,20 (m, IH, IH iz CH2na 5p) , 1,20-1,40 (m, 2H, IH iz CH2na 3p i IH iz CH2na 3y), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,50-1,80 (m, 3H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y i CH2na 2p), 2,01 (m, IH, drugi H iz CH2na 3P) , 2,37 (mf, 4H, NCH2), 2,54 (m, IH, drugi H iz CH2na 5P) , 2,86 (s, 2H, NCH2), 3,08 (dd, J = 13 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 4P), 3,17 (s, 3H, NCH3) , 3,20-3, 40 (m, 2H, drugi H iz CH2na 4P i IH iz CH238), 3,28 (s, 3H, ArNCH3) , 3,35 (širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 5s), 3,50 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3, 70 (m, 4H, CH20) , 4,21 (q, J = 7 Hz, 2H, ArNCOOCH2), 4,58 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4, 70-4, 90 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s) , 4,88 (širok d, J=10 Hz, IH, CH na la), 5,13 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,31 (dd, J = 10 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,50-5,60 (m, 2H, CH na 5y i CH na 6a), 5,88 (širok q, J = 7 Hz, IH, CH na ip), 6,56 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4s) , 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,68 (širok d, J = 4,5 Hz, IH, 1' H6) , 8,37 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,45 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (s,
IH, OH).
Primer 46
4^-desdimetilamino-4i£- (N-metil-N-para-toliloksi-karbonil) amino-55-morfolinometil-55, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku amorfnog belog praha koji se topi oko 147°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm) : 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,15-1,35 (m, IH, IH iz CH2na 5p, IH iz CH2na 3p i IH iz CH2na 3y), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,50-1,80 (m, IH koji odgovara drugom H iz CH2na 3y) , 1,67 i 1,77 (2 m, svaki IH, CH2na 2P) , 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 3p), 2,30-2,40 (mf, 4H, NCH2) , 2,35 (s, 3H, ArCH3), 2,52 (m, IH, drugi H iz CH2na 5P) , 2,82 (s, 2H, NCH2), 3,11 (dd, J = 14 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 4p), 3,16 (s, 3H, NCH3) , 3,20-3, 50 (m, 3H, drugi H iz CH2na 4P, IH iz CH235 i IH iz CH2na 5e) , 3,40 (širok s, 3H, ArNCH3) , 3,50 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 3, 70 (m, 4H, CH20), 4,58 (dd, J = 8 i 6,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,75-4,90 (m, 3H, CH na 2a, drugi H iz CH2na 5s i CH na la), 5,13 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,34 (dd, J = 7,5 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,4 (mf, IH, CH na 5y) , 5,53 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,87 (razdvojen q, J = 7 i 1,5 Hz, IH, CH na ip), 6,56 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 6,95-7,40 (m, 15H koji odgovaraju aromatičnim H na 4s, aromatičnim H na 46, aromatičnim H iz tolila, aromatičnim
H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,64 (širok d, J = 4,5 Hz, IH, 1' H6) , 8,35 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,44 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,67 (s, IH, OH).
Primer 47
4^-desdimetilamino-4C-(N-metil-N-3-buteniloksi-karbonil) amino-58-morf olinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku bele čvrste materije koja se topi na 138-140°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 1,15-1,35 (m, IH, IH iz CH2na 50, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,50-1,65 (m, IH koji odgovara drugom H iz CH2na 3y), 1, 65-1,80 (m, 2H, CH2na 20), 2,00 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,30-2,45 (m, 2H, CH2) , 2,37 (mf, 4H, NCH2), 2,57 (širok dd, J = 17 i 5,5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,86 (s, 2H, NCH2) , 3,09 (dd, J = 14 i 7 Hz, IH, IH iz CH2na 40), 3,14 (s, 3H, NCH3) , 3,15-3,35 (m, 2H, drugi H iz CH2na 40 i IH iz CH235), 3,27 (s, 3H, ArNCH3), 3,36 (širok d, J = 17 Hz, IH, IH iz CH2na 5e) , 3,50 (m, IH, drugi H iz CH2na 35), 3,69 (m, 4H, CH20) , 4,19 (t, J = 7 Hz, 2H, ArNCOOCH2) , 4,57 (dd, J = 8 i 6,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5s) , 4,87 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH, CH na la), 5,05-5,15 (m, 2H, =CH2) , 5,14 (širok d, J = 5,5 Hz, IH, CH na 5a), 5,34 (dd, J = 7,5 i 7 Hz, IH, CH na 4a), 5,54
(d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,56 (m, IH, CH na 5y) , 5,65-5,85 (m, IH, CH=), 5,88 (razdvojen q, J = 7 i 1,5 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 7,04 (d, J=8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,69 (dd, J = 4,5 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,37 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,46 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,68 (s, IH,
OH) .
Primer 48
4^-desdimetilamino-4(^- (N-metil-N-neopentiloksi-karbonil) amino-58-morf olinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin IEu obliku bele čvrste materije koja se topi na 140-146°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,75-1,00 (m, 12H, CH3na 2y i C(CH3)3), 1,15-1,35 (m, 3H, IH iz CH2na 50, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,50-1,80 (m, 3H koji odgovaraju drugom H iz CH2na 3y i CH2na 20), 1,99 (m, IH, drugi H iz CH2na 30), 2,35 (mf, 4H, NCH2) , 2,59 (širok dd, J = 17 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 50), 2,85 (s, 2H, NCH2) , 3,10-3,40 (m, 4H, IH iz CH2na 40, IH iz CH238 i IH iz CH2na 5s) , 3,12 (s, 3H, NCH3) , 3,30 (s, 3H, ArNCH3) , 3,49 (m, IH, drugi H iz CH2na 38), 3,68 (m, 4H, CH20) , 3,84 (s, 2H, ArNCOOCH2) , 4,55 (dd, J = 7 i 5 Hz, IH, CH na 3a), 4,70-4,85 (m, 2H, CH na 2a i drugi H iz CH2na 5e) , 4,86 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH, CH na la), 5,15 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,35 (t, J = 8 Hz, IH, CH na 4a), 5,50-5, 60 (m, 2H, CH na 6a i CH na 5y) , 5,87
(razdvojen q, J = 7 i 1,5 Hz, IH, CH na 10), 6,57 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 48), 7,20-
7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,69 (dd, J = 4,5 i 1 Hz, IH, 1' H6) , 8,37 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,46 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11, 67 (s, IH, OH) .
Primer 49
U trogrli balon koji sadrži 30 cm<3>dioksana sipano je 1,3 g 4<^-desdimetilamino-4£-(N-metil-N-aliloksikarbonil) - amino-55-morfolinometil-55, 5y-dehidro-pristinamicina IE, koji je dobiven kao u primeru 29, zatim 10 mg trifenil-fosfina i 20 mg trisbenziliden-aceton-paladijuma.
Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 39 sati uz dodavanje novih porcija trisbenziliden-aceton-paladi juma (3 x 20 mg) u toku poslednjih 21 sat.
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 1,1 g zelene meringe koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (eluens: dihlormetan/
metanol 95/5 zapr.). Dobiveno je 0,45 g proizvoda koji je ponovo prečišćen preparativnom HPLC na 450 g silikagela Kromasil C8 10 um 100A (eluens: voda/acetonitril 65/35
zapr. koji sadrži 0,1% trifluorsirćetne kiseline). Posle koncentrovanja frakcija koje sadrže očekivani proizvod, preostala vodena faza je podešena na pH 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Dobivena smeša je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva. Dobiveni ostatak je osušen na 45°C pod sniženim pritiskom (90 Pa) dajući 130 mg 4<^-desdimetilamino-4^- (N-metil-N-alil) - amino-58-morf olinometil-58, 5y-dehidro-pristinamicina IE
u obliku bledožute čvrste materije koja se topi na 156°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm) : 0,92 (t, J
= 7,5 Hz, 3H, CH3na 2y) , 0, 90-1, 00 (m, IH, IH iz CH2na 5(3), 1,23 (m, 2H, IH iz CH2na 30 i IH iz CH2na 3y) , 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3na ly) , 1,55 (m, IH, drugi H iz CH2
na 3y), 1, 60-1, 80 (m, 2H koji odgovaraju CH2na 2p) , 2,00
(m, IH, drugi H iz CH2na 3p) , 2,37 (mf, 4H, NCH2) , 2,43
(širok dd, J = 17 i 5 Hz, IH, drugi H iz CH2na 5p) , 2,85
(mf, 2H, NCH2) , 2, 90-3, 00 (m, IH, IH iz CH2na 40), 2,96
(s, 3H, ArNCH3) , 3,15-3,25 (m, IH, drugi H iz CH2na 40), 3,20 (s, 3H, NCH3), 3,33 (širok d, J = 18 Hz, IH, IH iz
CH2na 5e) , 3,47 (m, IH, IH iz CH238), 3, 65-3,80 (m, 5H, drugi H iz CH2na 38 i CH20) , 3,91 i 3,99 (2 dd, J = 16 i 5 Hz, svaki IH, ArNCH2) , 4,60 (dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH, CH na 3a), 4,78 (m, IH, CH na 2a), 4,85 (širok d, J = 18 Hz,
IH, drugi H iz CH2na 5e) , 4,88 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH,
CH na la), 5,10 (širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5a), 5,10-5,25 (m, 3H, =CH2i CH na 4a), 5,49 (vrlo širok d, J = 5 Hz, IH, CH na 5y) , 5,52 (d, J = 8 Hz, IH, CH na 6a), 5,80-5,95 (m, IH, CH=), 5,86 (razdvojen q, J = 7 i 1,5 Hz, IH, CH na lp), 6,56 (d, J = 9 Hz, IH, CONH na 2),
6,57 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatični H na 4e) , 6,93 (d, J=8 Hz, 2H, aromatični H na 45), 7,20-7,40 (m, 7H koji odgovaraju aromatičnim H na 6a, 1' H4i 1' H5) , 7,75 (dd, J = 4,5 i 1 Hz, IH, 1' H6), 8,39 (d, J = 10 Hz, IH, CONH na 1), 8,47 (d, J = 8 Hz, IH, CONH na 6), 11,66 (s, IH,
OH) .
Kao primer derivati streptogramina opšte formule (P) mogu se dobiti prema ili analogno dole datom postupku:Referentni primer
{ 16R)-16-Deoksi-16-fluor-pristinamicinIIB
U rastvor{ 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIB(1,12 g) u 10 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,2 cm<3>sirćetne kiseline i 0,6 g tetra-n-butilamonijum-fluorid-trihidrata. Posle mešanja u toku 168 sati, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1 g smeđeg ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol/acetonitril (90/5/5 zapr.)]. Dobiveno je 0,3 g (16i?)-16-deoksi-16-f luor-pristinamicina IIBu obliku čvrste materije svetio bež boje koja se topi oko 125°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,83 (s, 3H) , 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 2,98 (m, IH), 3,21 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,55 (m, IH) , 4,75-4,90 (m, 3H), 5,14 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,39 (d, J = 9 Hz, IH), 5,71 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
( 16R)-16-Deoksi-16-fluor-14-O-(terc-butildifenil-silil)-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor (16S)-16-hidroksi-14-0-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina IIB(2 g) u 50 cm<3>dihlormetana, polako je dodato pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,464 cm<3>dietilaminosumportrifluorida. Posle mešanja u
toku 2 sata, reakciona smeša je sipana u 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana, ispirana vodom (2 x 100 cm3) , osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 2,1 g čvrste materije oker boje koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/acetonitril/metanol (100/0/00; 99/0,5/0,5 zatim 98/1/1 zapr.)]. Dobiveno je 1,35 g ( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-(terc-butildifenil-silil)-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 116°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 8 u ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00-1,15 (m, 12H), 1,29 (s, 3H), 1,55-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, IH), 2,13 (m, IH), 2,24 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,03 (m, IH), 3,39 (m, IH), 3,80 (m, IH), 4,01 (m, IH), 4,57 (m, IH), 4,72 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,01 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,38 (d, J = 9 Hz, IH), 5,50 (m, IH), 5,81 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,97 (m, IH), 6,10 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,63 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 7,68 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 8,08 (s, IH).
(16S)-16-Hidroksi-14-0- (terc-butildifenilsilil)-pristinamicin IIB mogao se dobiti na sledeći način: U rastvor (165)-16-hidroksi-pristinamicina IIB(22 g) u 200 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 29 cm<3>diizopropiletilamina, zatim ukapavanjem 43,2 cm<3>terc-butildifenilhlorsilana i 1,01 g 4-dimetil-aminopiridina. Posle mešanja u toku 22 sata, reakciona smeša je sipana u 600 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Vodena faza je dekantovana, zatim
ekstrahovana dihlormetanom (2 x 100 cm ) . Organske faze su spojene, ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 400 cm<3>), osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 70,6 g narandžastog viskoznog ulja koje je mešano u 600 cm<3>diizopropiletra u toku 16 sati. Posle filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 28 g (16S)-16-hidroksi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicinaIIBu obliku ružičaste čvrste materije koja se topi oko 133°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm) : 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00-1,05 (m, 9H), 1,08 (s, 9H), 1,40-1,80 *
(m, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 2,23 (širok d, J = 14 Hz,
IH), 2,75 (m, IH), 2,83 (dd, J = 17 i 11 Hz, IH), 3,10 (dd, J = 17 i 2,5 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,49 (m, IH), 4,56 (m, IH), 4,60-4,70 (m, 2H), 4,87 (m, IH), 5,49 (m, IH), 5,74 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,78 (d, J = 9 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,04 (d, J = 16 Hz, IH),
6,41 (dd, J = 17 i 4 Hz, IH), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,64
(dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H) ,
8,11 (s, IH).
(16S)-16-Hidroksi-pristinamicin IIB mogao se dobiti na sledeći način: Suspenzija natrijum-borhidrida (11,35 g) u 550 cm<3>dihlormetana zagrevana je uz refluksovanje u toku 20 minuta. Zatim je ukapavanjem dodato, u toku 30 minuta, 68,6 cm<3>sirćetne kiseline a zatim, u toku 45 minuta, rastvor (koji je prethodno osušen iznad natrijum-sulfata) od 52,75 g pristinamicina IIBu 230 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 4,5 sata uz refluksovanje a
zatim 16 sati na 20°C. Zatim je u reakcionu smešu dodato 500 cm<3>dihlormetana i 1500 cm<3>vode. Organska faza je dekantovana a vodena faza je ekstrahovana sa 500 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene i pH je podešen na 8 sporim dodavanjem 1000 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Dobivena organska faza je sukcesivno ispirana sa 1000 cm<3>vode i 1000 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, a zatim tretirana biljnim ugljem 3S, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 50 g svetložute čvrste materije. U rastvor prethodno dobivene čvrste materije u 900 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 378 cm<3>0,5M vodenog rastvora amonijum-hidroksida. Posle 16 sati mešanja pri 20°C, organska faza je dekantovana, ispirana sa 1000 cm<3>vode a zatim sa 1000 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 46 g bledožute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (98/2 zatim 97/3 zapr.)]. Dobiveno je 31,68 g (16S)-16-hidroksipristinamicina IIBu obliku izlomljene (uvijene) bele čvrste materije koja se topi oko 131°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 6 u ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,97 (m, 2H),
2,12 (m, IH), 2,26 (širok d, J = 14,5 Hz, IH), 2,56 (d, J = 3 Hz, IH), 2,76 (m, IH), 2,90 (dd, J = 16 i 10 Hz, IH), 3,08 (dd, J = 16 i 3 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,82 (m, 2H) , 3,99 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 4,40-4,55 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,03 (m, IH), 5,65-5,85 (m, 3H), 6,01 (m, IH),
6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,46 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedan derivat streptogramina prema ovom pronalasku, u datom slučaju u obliku soli, u čistom stanju ili u obliku asocijacije sa jednim ili više kompatibilnih i farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili adjuvanasa. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na gore date farmaceutske smeše kada one sadrže, pored ostalog, najmanje jedan derivat streptogramina iz grupe A, ili u datom slučaju jednu od svojih soli, koji su udruženi (asocirani) sa streptograminom (streptogrami-nima) opšte formule (I).
Smeše prema ovom pronalasku mogu se primenjivati oralnim, parenteralnim, lokalnim (topičkim), rektalnim načinom ili u obliku aerosolova.
Kao čvrste smeše za oralno davanje mogu se primenjivati tablete, pilule, gelule, praškovi ili granule. U ovim smešama, aktivni proizvod prema ovom pronalasku, uopšte u obliku asocijacije je smeša sa jednim ili više inertnih razblaživača ili adjuvanasa, kao što su saharoza, laktoza ili amidon. Ove smeše mogu sadržati i druge supstance kao razblaživače, na primer, mazivo kao što je magnezijum-stearat ili omotač namenjen za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance.
Kao tečne smeše za oralno davanje mogu se primeniti farmaceutski prihvatljivi rastvori, suspenzije, emulzije, sirupi i eliksiri koji sadrže inertne razblaživače kao što su voda ili parafinsko ulje. Ove smeše takođe mogu sadržati i druge supstance kao razblaživače, na primer, sredstva za kvašenje, zaslađivanje ili aromu.
Smeše za parenteralno davanje, mogu biti sterilni rastvori ili emulzije. Kao rastvarač ili prenosnik može se koristiti propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja, naročito maslinovo ulje, organski estri koji se mogu ubrizgavati injekcijom, na primer, etil-oleat. Ove smeše takođe mogu sadržati adjuvanse, naročito sredstva za kvašenje, izotonizaciju, emulgovanje, dispergovanje i stabilizovanje.
Sterilizacija se može vršiti na više načina, na primer, pomoću bakteriološkog filtra, ozračivanjem ili,, zagrevanjem. Ove smeše se takođe proizvode u obliku sterilnih čvrstih smeša koje se mogu rastvoriti u trenutku upotrebe u sterilnoj vodi ili svim drugim sterilnim medijima koji se mogu ubrizgavati injekcijom.
Smeše za lokalno (topičko) davanje mogu biti, na primer, kreme, pomade, losioni ili aerosolovi.
Smeše za rektalno davanje su supozitorije ili rektalne kapsule, koje osim aktivne supstance sadrže ekscipijente kao što su maslac kakaoa, polusintetički gliceridi ili polietilenglikoli.
Smeše takođe mogu biti aerosolovi. Za primenu u obliku tečnih aerosolova, ove smeše mogu biti stabilni sterilni rastvori ili čvrste smeše koje se rastvaraju u trenutku primene u apirogenoj sterilnoj vodi, u serumu ili svim drugim farmaceutski prihvatljivim prenosnicima. Za primenu u obliku suvih aerosolova namenjenih za direktno inhaliranje, aktivni princip je fino raspodeljen i asociran u čvrstom razblaživaču ili prenosniku koji je rastvoran u vodi i ima veličinu zrna od 30-60 um, kao što su, na primer, dekstran, manitol ili laktoza.
U humanoj terapiji, novi derivati streptogramina prema ovom pronalasku su naročito korisni u lečenju infekcija bakterijskog porekla. Doze zavise od traženog efekta i dužine trajanja lečenja. Lekar određuje pozologiju koja se određuje u funkciji lečenja, starosti, težine, stepena infekcije pacijenta i drugih odgovarajućih faktora vezanih za osobu koja se leči. Uopšte uzevši, doze iznose između 1 i 3 g aktivne supstance u 2 ili 3 davanja na dan, oralnim ili parenteralnim putem za odraslu osobu.
Sledeći primer ilustruje smešu prema ovom pronalasku.
Primer
Prema uobičajenoj tehnici se proizvode tablete u dozama od 250 mg aktivnog proizvoda, koji ima sledeći sastav:

Claims (16)

1. Derivat streptogramina grupe B opšte formule: u kojoj R označava radikal -NR1R2ili -SR3u kojima: Rii R2su identični ili različiti i označavaju atom vodonika, radikal alkil (1-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan hidroksi-grupom, alkenil (3-8 C-atoma), cikloalkil (3-8 C-atoma), alkiloksi (1-8 C-atoma), dialkilamino, fenilalkil koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više atoma halogena ili radikala alkil, hidroksialkil, alkiloksi ili dialkilamino], zasićen ili nezasićen heterociklilalkil (sa 3-8 članova) koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između azota, sumpora ili kiseonika, ili označava dialkilaminoalkil, ili Rii R2zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićen, delimično zasićen ili nezasićen monocikličan ili policikličan heterocikl sa 3-12 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više radikala hidroksi, alkil, fenil koji je u datom slučaju supstituisan atomom halogena, fenilalkil, fenilalkenil (u kojem alkenil sadrži 2-4 C-atoma) , hidroksialkil, acil, alkiloksika-rbonil, ili heterociklil ili heterociklil-karbonil čiji je heterociklil deo zasićen ili nezasićen (sa 4-6 članova) i sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota], R3je radikal alkil (koji sadrži 1-8 C-atoma) ili cikloalkil (koji sadrži 3-8 C-atoma) koji su supstituisani radikalom -NRiR2u kojem su Rii R2identični ili različiti i označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterocikl kao što je gore definisano, ili R3označava zasićen ili nezasićen monocikličan ili policikličan radikal heterociklil ili heterociklilmetil koji sadrži 3-7 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan radikalom alkil, označava ostatak nezasićenog prstena koji nije supstituisan u položaju 5y: ostatak zasićenog prstena koji je supstituisan u položaju 5y radikalom fluor: Ra je radikal metil ili etil, i Rb, Rc i Rd su dole definisani: 1) Rb i Rc su atomi vodonika i Rd je atom vodonika ili radikal metilamino ili dimetilamino, 2) Rb je atom vodonika, Rc je atom vodonika, hlora ili broma, ili označava radikal C3-5~alkenil i Rd označava radikal -NMe-R'" u kojem R'" označava radikal alkil, hidroksialkil (2-4 C-atoma) ili alkenil (2-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan fenilom, C3_6-cikloalkilmetil, benzil, supstituisan benzil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili dialkilamino], heterociklilmetil ili heterocikliletil čiji je heterociklil-deo zasićen ili nezasićen i sadrži 5-6 članova i 1 ili 2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju supstituisan [radikalom alkil, alkenil (2-8 C-atoma), cikloalkil (3-6 C-atoma), zasićen ili nezasićen heterociklil (4-6 članova), fenil, supstituisan fenil kao što je gore dato za definiciju Riili benzil], ili R'" označava radikal cijanmetil ili karboksimetil, ili označava -CORe ili -CH2CORe pri čemu Re označava -OR'e a R'e označava alkil (1-6 C-atoma), alkenil (2-6 C-atoma), benzil, fenil, tolil ili heterociklilmetil čiji heterociklil-deo sadrži 5-6 članova i 1 ili 2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota ili Re označava radikal alkilamino, alkilmetilamino, heterociklilamino ili heterociklil-metilamino čiji je heterociklil-deo zasićen i sadrži 5-6 članova i 1 ili 2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju supstituisan radikalom alkil, benzil ili alkiloksikarbonil, 3) Rb označava atom vodonika, Rd je radikal -NHCH3ili -N(CH3>2i Rc je atom hlora ili broma, ili označava radikal C3-s-alkenil [ako Rd označava -N(CH3)2]' 4) Rb i Rd su atomi vodonika i Rc označava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi, trifluormetoksi, tioalkil, Ci_6-alkil ili trihalogenmetil, 5) Rb i Rc su atomi vodonika i Rd označava atom halogena ili radikal etilamino, dietilamino ili metiletilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, Ci-6-alkil, fenil ili trihalogenmetil, 6) Rb je atom vodonika i Rc označava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, tioalkil, Ci-3alkil i Rd označava atom halogena ili radikal amino, alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, tioalkil, Ci-6-alkil ili trihalogenmetil, 7) Rc je atom vodonika i Rb i Rd označavaju radikal metil, pri čemu se podrazumeva da su, osim u slučaju naročite napomene, radikali alkil ili acil pravolančani ili račvasti i sadrže 1-4 C-atoma i da su radikali alkenil takode pravolančani ili račvasti i sadrže 2-4 C-atoma, kao i njegove soli kada postoje.
2. Derivat streptogramina grupe Bprema zahtevu 1, naznačen time, što R označava radikal -NR;^ ili -SR3u kojima: RI i R2su identični ili različiti i označavaju atom vodonika, radikal alkil (1-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan hidroksi-grupom, alkenil (3-8 C-atoma), cikloalkil (3-8 C-atoma), alkiloksi (1-8 C-atoma), dialkilamino, fenilalkil koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više atoma halogena ili radikala alkil, hidroksialkil, alkiloksi ili dialkilamino], zasićen ili nezasićen heterociklilalkil (3-8 članova) koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između azota, sumpora ili kiseonika, ili označava dialkilaminoalkil, ili Rii R2zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićen, delimično zasićen ili nezasićen monociklični ili policiklični heterocikl sa 3-12 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan [sa jednim ili više radikala hidroksi, alkil, fenil koji je u datom slučaju supstituisan atomom halogena, fenilalkil, hidroksialkil, acil, alkiloksikarbonil, ili heterociklil ili heterociklilkarbonil čiji je heterociklil deo zasićen ili nezasićen (sa 4-6 članova) i sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota], R3je radikal alkil (koji sadrži 1-8 C-atoma) koji je supstituisan radikalom -NR1R2u kojem su Rxi R2identični ili različiti i označavaju radikal alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterocikl kao što je gore definisano, ili R3označava zasićen ili nezasićen monociklični ili policiklični heterociklil ili heterociklilmetil koji sadrži 3-7 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota i koji je u datom slučaju supstituisan alkil-radikalom, označava ostatak nezasićenog prstena koji nije supstituisan u položaju 5y: ostatak zasićenog prstena koji je supstituisan u položaju 5y radikalom fluor: Ra je radikal etil i Rb, Rc i Rd su dole definisani:
1) Rb i Rc su atomi vodonika i Rd je radikal metilamino ili dimetilamino,
2) Rb označava atom vodonika, Rc je atom vodonika ili hlora i Rd je radikal -NMe-R'" u kojem R'" označava radikal C2_B-alkenil, heterociklilmetil ili označava -COOR'e gde R'e označava alkil (1-6 C-atoma), alkenil (2-6 C-atoma), fenil ili tolil,
3) Rb je atom vodonika, Rd je radikal -NHCH3ili -N(CH3)2i Rc označava atom hlora, kao i njegove soli, kada ove postoje.
3. Derivat streptogramina grupe B prema zahtevu 1, naznačen time, što je 55-(1-morfolino)metil-55,5y-dehidro-pristinamicin L.
4. Derivat streptogramina grupe B prema zahtevu 1, naznačen time, što je 55-[N-metil-N-2-(1,3-dioksolanil)-metil] aminometil-58, 5y-dehidro-pristinamicin Ir.
5. Derivat streptogramina grupe B prema zahtevu 1, naznačen time, što je 55-morfolinometil-4^-metilamino-4£-desdimetilamino-55, 5y-dehidro-pristinamicinh.
6. Derivat streptogramina grupe B prema zahtevu 1, naznačen time, što je 55-morfolinometil-4£|-metilamino-4£-desdimetilamino-55, 5y-dehidro-4E-hlor-pristinamicin Ir.
7. Derivat streptogramina grupe B prema zahtevu 1, naznačen time, što je 55-[bis (2-metoksietil) aminometil]-55, 5y-dehidro-pristinamicin 1?.
8. Postupak za dobijanje derivata streptogramina prema zahtevu 1, naznačen time, što reaguje sredstvo za fluorovanje sa derivatom sinergistina grupe B opšte formule: u kojoj su R, Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je dato u zahtevu 1, potom odvoji fluorovan derivat ili derivat nezasićen u položaju 5y, 55 i u datom slučaju dobijeni derivat streptogramina se transformiše u so.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što se odvajanje fluorovanog derivata i derivata nezasićenog u položaju55, 5yvrši pomoću hromatografije ili kristalizacije.
10. Postupak za dobijanje derivata streptogramina prema zahtevu 1, u kojem simbol označava naznačen time, što se reaguje tionil-halogenid, u prisustvu azotne baze, sa derivatom sinergistina grupe B opšte formule: u kojoj su R, Ra, Rb, Rc đ_ Rd definisani kao što je dato u zahtevu 1, potom u datom slučaju dobijeni derivat streptogramina se transformiše u so.
11. Postupak za dobijanje derivata streptogramina prema zahtevu 1, u kojem simbol označava naznačen time, što se reaguje amin HNRiR2ili tiol HS-R3sa halogenovanim derivatom streptogramina opšte formule: u kojoj su R, Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je dato u zahtevu 1, i Hal označava atom halogena, potom u datom slučaju dobiveni derivat streptogramina se transformiše u so.
12. Derivat streptogramina opšte formule: u kojoj su R, Ra, Rb, Rc i Rd definisani kao što je dato u zahtevu 1.
13. Farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedan derivat streptogramina grupe B prema zahtevu 1, u čistom stanju ili u obliku asocijacije sa najmanje jednim derivatom streptogramina grupe A, u datom slučaju u obliku soli, i/ili u obliku asocijacije sa jednim ili više kompatibilnih i farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili adjuvanasa.
14. Farmaceutske smeše prema zahtevu 13, naznačene time, što je derivat streptogramina grupe A odabran između pristinamicina IIA, pristinamicina IIB, pristinamicina IIC, pristinamicina 110, pristinamicina IIE, pristinamicina IIF, pristinamicina IIG ili između poznatih polusintetičkih derivata ili derivata opšte formule: u kojoj Rioznačava radikal -NR'R" u kojem R' označava atom vodonika ili radikal metil i R" označava atom vodonika ili radikal alkil, cikloalkil, alil, propargil, benzil, ili označava -0R"', pri čemu R"' označava atom vodonika, radikal alkil, cikloalkil, alil, propargil ili benzil, ili označava -NR3R4pri čemu R3i R4mogu označavati radikal metil, ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićen ili nezasićen heterocil sa 4 ili 5 članova koji osim toga može sadržati drugi heteroatom odabran između azota, kiseonika ili sumpora, R2označava atom vodonika ili radikal metil ili etil, i veza označava prostu (jednostruku) ili dvostruku vezu, ili takođe između polisintetskih derivata opšte formule: u kojoj Rioznačava atom halogena ili radikal azido ili tiocijanato, R2označava atom vodonika ili radikal metil ili etil, R3označava atom vodonika, ili ostatak alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan, i veza označava prostu (jednostruku) vezu (stereohemije27R)ili dvostruku vezu, i njihovih soli kada ove postoje, naročito proizvodi opšte formule (|J) u kojima ostatak estra R3može biti odabran između radikala R'3-CO- u kojima R'3označava fenil ili fenilalkil koji nisu ili jesu supstituisani na radikalu fenil [sa jednim ili više radikala odabranih između alkila, koji u datom slučaju nose radikal NR"R"<1>, čiji su radikali R" i R<1>" identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili ovi alkil-radikali zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati zasićen ili nezasićen heterociklil-radikal sa 3-8 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu pomenuti heterocikl sam može biti supstituisan sa jednim ili više radikala (alkil, hidroksialkil, alkiloksialkil, alkiloksikarbonilalkil, aril, heterociklil, heterociklilalkil koji su zasićeni ili nezasićeni sa 3-8 članova ili -CH2-CO-NR"R"' ili R" i/ili R"' mogu označavati radikal hidroksialkil, fenil, zasićen ili nezasićen heterociklilalkil sa 3-8 članova, -00-NR"R'" u kojem je NR"R'", definisan kao što je gore dato, ili alkil ili acil koji su supstituisani sa NR"R'" , koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala fenil ili fenilalkil koji su supstituisani na radikalu fenil sa jednim ili više radikala [odabranih između alkila, koji mogu biti supstituisani radikalom alkiloksi ili alkiltio koji sami u datom slučaju nose radikal karboksi ili radikal NR"R'", koji je definisan kao što je gore dato, ili odabranih između aciloksi koji mogu biti supstituisani sa NR"R'", koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3 može biti odabran između radikala alkil ili cikloalkil koji su u datom slučaju supstituisani [radikalom karboksi, karboksialkildisulfanil ili radikalom NR"R"<1>, -CH2-NR"R"', -C0-NR"R,<M>ili radikalom alkiloksikarbonil, alkiloksi ili alkildisulfanil koji u datom slučaju mogu biti supstituisani sa NR"R<1>" ili -C0-NR"R"' u kojima je NR"R'" , definisan kao što je gore dato] ili R3može biti odabran između zasićenih ili nezasićenih heterociklil-radikala sa 3-8 članova koji su u datom slučaju supstituisani [alkilom ili acilom koji su u datom slučaju sami supstituisani sa NR"R"'] .
15. Kombinacija derivata streptogramina grupe B, prema zahtevu 1, sa najmanje jednim derivatom streptogramina grupe A kao što je definisano u zahtevu 14.
16. Kombinacija prema zahtevu 15 sa (16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicinom IIB*
YUP-53/02A 1999-07-27 2000-07-26 Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sadrže RS50384B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909708A FR2796949B1 (fr) 1999-07-27 1999-07-27 Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU5302A YU5302A (sh) 2006-05-25
RS50384B true RS50384B (sr) 2009-12-31

Family

ID=9548546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-53/02A RS50384B (sr) 1999-07-27 2000-07-26 Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sadrže

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6541451B1 (sr)
EP (1) EP1204675B1 (sr)
JP (1) JP4326178B2 (sr)
KR (3) KR20080077414A (sr)
CN (1) CN1360592B (sr)
AP (1) AP1376A (sr)
AR (1) AR024937A1 (sr)
AT (1) ATE240970T1 (sr)
AU (1) AU778033B2 (sr)
BG (1) BG65108B1 (sr)
BR (1) BR0012761B1 (sr)
CA (1) CA2380305C (sr)
CL (1) CL2004001094A1 (sr)
CZ (1) CZ2002227A3 (sr)
DE (1) DE60002891T2 (sr)
DK (1) DK1204675T3 (sr)
DZ (1) DZ3204A1 (sr)
EA (1) EA004297B1 (sr)
EE (1) EE05038B1 (sr)
ES (1) ES2199855T3 (sr)
FR (1) FR2796949B1 (sr)
GE (1) GEP20063973B (sr)
HR (1) HRP20020047B1 (sr)
HU (1) HUP0202594A3 (sr)
IL (2) IL146812A0 (sr)
MA (1) MA26809A1 (sr)
MX (1) MXPA02000319A (sr)
NO (1) NO328544B1 (sr)
NZ (1) NZ516621A (sr)
OA (1) OA11996A (sr)
PL (1) PL201854B1 (sr)
PT (1) PT1204675E (sr)
RS (1) RS50384B (sr)
SK (1) SK1132002A3 (sr)
TN (1) TNSN00164A1 (sr)
UA (1) UA73512C2 (sr)
WO (1) WO2001010895A1 (sr)
ZA (1) ZA200200312B (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775288B1 (fr) * 1998-02-26 2000-03-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent
US6596717B2 (en) 2000-12-21 2003-07-22 Aventis Pharma S.A. Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them
US7232799B2 (en) 2000-12-21 2007-06-19 Aventis Pharma Sa Streptogramin derivatives and compositions thereof
AU2021279243A1 (en) 2020-05-27 2023-01-05 Fondazione Giovanni Celeghin - Onlus New therapy for the treatment of tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549063B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2599036B1 (fr) * 1986-05-22 1988-09-09 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2722210B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles streptogramines et procede de preparation de streptogramines par mutasynthese
FR2723372B1 (fr) * 1994-08-02 1996-10-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2733236B1 (fr) 1995-04-18 1997-05-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de streptogramines
FR2775288B1 (fr) * 1998-02-26 2000-03-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
DK1204675T3 (da) 2003-09-15
JP4326178B2 (ja) 2009-09-02
ZA200200312B (en) 2003-06-25
CL2004001094A1 (es) 2005-06-03
BR0012761B1 (pt) 2015-03-10
PT1204675E (pt) 2003-10-31
HUP0202594A2 (hu) 2002-11-28
KR20020015718A (ko) 2002-02-28
GEP20063973B (en) 2006-11-27
EE200200043A (et) 2003-04-15
AU7008300A (en) 2001-03-05
MXPA02000319A (es) 2002-06-21
UA73512C2 (en) 2005-08-15
CA2380305C (fr) 2011-06-28
AP1376A (en) 2005-03-11
NO20020404L (no) 2002-03-21
DE60002891T2 (de) 2004-03-11
US6541451B1 (en) 2003-04-01
IL146812A0 (en) 2002-07-25
NO20020404D0 (no) 2002-01-25
CN1360592B (zh) 2010-04-14
OA11996A (fr) 2006-04-18
AR024937A1 (es) 2002-10-30
YU5302A (sh) 2006-05-25
HRP20020047B1 (en) 2005-08-31
JP2003532625A (ja) 2003-11-05
DE60002891D1 (de) 2003-06-26
EP1204675A1 (fr) 2002-05-15
EE05038B1 (et) 2008-06-16
SK1132002A3 (en) 2002-06-04
TNSN00164A1 (fr) 2002-05-30
EA200200197A1 (ru) 2002-06-27
NO328544B1 (no) 2010-03-15
NZ516621A (en) 2004-07-30
DZ3204A1 (fr) 2001-02-15
ATE240970T1 (de) 2003-06-15
PL353306A1 (en) 2003-11-17
EP1204675B1 (fr) 2003-05-21
PL201854B1 (pl) 2009-05-29
ES2199855T3 (es) 2004-03-01
CZ2002227A3 (cs) 2002-09-11
AU778033B2 (en) 2004-11-11
KR20070067244A (ko) 2007-06-27
IL146812A (en) 2009-07-20
EA004297B1 (ru) 2004-02-26
HUP0202594A3 (en) 2003-10-28
BG106352A (en) 2002-09-30
HRP20020047A2 (en) 2003-12-31
KR20080077414A (ko) 2008-08-22
FR2796949A1 (fr) 2001-02-02
BG65108B1 (bg) 2007-02-28
CN1360592A (zh) 2002-07-24
MA26809A1 (fr) 2004-12-20
FR2796949B1 (fr) 2001-09-21
HK1047114A1 (zh) 2003-02-07
BR0012761A (pt) 2002-04-02
CA2380305A1 (fr) 2001-02-15
KR100824479B1 (ko) 2008-04-22
AP2002002402A0 (en) 2002-03-31
WO2001010895A1 (fr) 2001-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU781923B2 (en) Streptogramin derivatives, preparation and compositions containing them
JPH0631252B2 (ja) プリスチナマイシン誘導体
HRP20000452A2 (en) Streptogramin derivatives, preparation method and compositions containing the same
RS50384B (sr) Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sadrže
AU8867798A (en) Streptogramines, their preparation and compositions containing them
HK1047114B (en) Streptogramin derivatives, production thereof and compositions containing the smae
US20020132765A1 (en) Streptogramin derivatives, their preparation and compositions containing them