RO133818B1 - Compoziţie pe bază de ape minerale sulfuroase şi utilizare - Google Patents

Description

Invenția se referă la o compoziție medicamentoasă pentru terapia cu aerosoli a infecțiilor tractului respirator inferior, inclusiv a celor pulmonare, precum și la procedeul de aplicare a acesteia.

Terapia cu aerosoli reprezintă o metodă de tratare a diverselor afecțiuni, inclusiv a celor obstructive ale căilor respiratorii și pulmonare. Metoda constă în introducerea medicamentului adecvat direct în căile respiratorii inferioare, prin intermediul aerosolilor, fapt ce permite obținerea unui efect topic remarcabil prin utilizarea dozelor mici de medicament. Prin acest procedeu se tratează performant afecțiuni precum traheite, bronșite, sinuzite, răceli, alergii, astm, bronho-pneumopatia obstructivă cronică (BPOC), emfizemul pulmonar, tusea convulsivă, rinita, fibroza chistică. Terapia cu aerosoli poate fi utilizată și în cazul ventilației mecanice, ca parte a terapiei bronho-dilatatoare, a medicației antiinflamatoare și pentru instilarea antibioticelor sau mucoliticelor.

Se cunosc principiile generării de aerosoli care constau în dizolvarea medicamentului în apă distilată sau în ser fiziologic, introducerea soluției obținute într-un dispozitiv special denumit nebulizator, în care prin barbotare de aer sub presiune se declanșează procesul de generare a aerosolului, iar picăturile microscopice formate antrenează medicamentul prescris, ușor de inhalat, cu beneficierea rapidă de efectul terapeutic obținut. În esență, problema este redusă la o sursă de aer comprimat, un nebulizator cu mască de inhalat, cu piesă bucală sau nazală pentru inhalarea aerosolului.

Terapia cu aerosoli generează o serie de avantaje prin aceea că:

- utilizează cantități mici de substanțe medicamentoase;

- are eficiență crescută, cu efecte adverse sistemice reduse;

- răspunsul este rapid la tratamentul neinvaziv și favorabil.

Literatura de specialitate aduce în atenție tratamente ale afecțiunilor căilor respiratorii care utilizează apele termale. Astfel, Keller, S. și colab. în “Thermal water applications in the treatment of upper respiratory tract diseases: a systematic review and metaanalysis”, Journal of Allergy, vol. 2014, 2014 prezintă rezultatele unor studii privind tratamentul afecțiunilor căilor respiratorii superioare folosind apele termale. Studiul a dovedit eficiența semnificativ îmbunătățită a tratamentelor cu ape termale sulfuroase sau cu radon, ca tratamente non-farmaceutice, în tratarea infecțiilor recurente ale tractului respirator superior, a rinitelor alergice sau non-alergice și a rino-sinuzitelor acute și cronice, comparativ cu tratamentele care utilizează soluții saline izotonice. De asemenea, Lopalco M., și colab. în articolul “Therapeutic effect of the association between pulmonar ventilation and aerosol-inhalation with sulphurous mineral water in the chronic bronchopneumopathies”, La Clinica Terapeutica, 2004, 155(4), 115-120, prezintă rezultatele unor studii asupra eficienței terapiei cu ape minerale sufuroase la pacienții care suferă de bronhopneumopatie; s-a constat o îmbunătățire semnificativă a funcției respiratorii a pacienților tratați prin ventilație mecanică asociată cu inhalare de aerosoli cu ape sulfuroase, în sensul reducerii simptomelor precum dispneea și tusea.

Rouby J-J. și colab. în studiile din articolul “Aerosolized antibiotics for ventilator-associated pneumonia” , Anesthesiology, 2012, 117(6), 1364-1380, prezintă rezultatele experimentale asupra antibioticelor administrate sub formă de aerosoli pacienților cu pneumonie asociată ventilației mecanice; doza adecvată de antibiotic administrat sub formă de aerosoli poate fi determinată ca fiind doza intravenoasă la care se adaugă depunerea extrapulmonară; dacă se respectă condițiile impuse de utilizare a ventilației și dozarea antibioticului, este de așteptat ca distrugerea bacteriilor să fie eficientă; au fost testate aminoglicozide, cefalosporine, colistin.

Pentru generarea aerosolilor medicamentoși se utilizează aparate adecvate, care 1 constau dintr-un micro-compresor, un nebulizator și un tub de legătură dintre aceste componente. 3

Se cunosc, de asemenea, diferite tipuri constructive de aparate generatoare de aerosoli prevăzute cu compresor, nebulizator, mască, piesa bucală și nazală pentru inspirat 5 aerosolul format și tubul de legătură dintre nebulizator și compresor. Caracteristicele acestor aparate, indiferent de tip, au următoarele valori: presiunea dezvoltată de 2-2,5 bar, presiunea 7 de lucru de 1,1-1,3 bar, debitul aerului comprimat de 14-20 L/min, la un nivel de zgomot cuprins între 50-75 dB. 9

Toate aceste aparate au, pe de o parte, dezavantajul ca la pătrunderea aerului comprimat în nebulizator are loc o destindere, care produce răcirea aerului, asftel încât 11 aerosolul generat are temperatura sub 20°C putând produce, la utilizare, efecte nedorite pentru pacient, iar pe de altă parte oferă doar un singur post de tratament. 13

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în îmbunătățirea eficienței compozițiilor medicamentoase pentru utilizare în terapia cu aerosoli pentru tratarea infecțiilor 15 tractului respirator inferior, inclusiv a celor pulmonare.

Compoziția medicamentoasă pentru terapia cu aerosoli a infecțiilor tractului respirator 17 inferior, inclusiv a celor pulmonare, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că este constituită din 46,0% v/v ape minerale sulfuroase, 15,4% soluție antibiotice 19 de tip colistin în ser fiziologic, conținând 20 mg/ml colistin, 15,4% v/v soluție de medicamente antiinflamatorii de tip dexametazonă, de preferință, dexametazonă fosfat, conținând 4 mg/ml 21 substanță activă, 23,2% v/v soluție medicamente fluidifiante de tip acetilcisteină, conținând 100 mg/ml acetilcisteină. 23

Compoziția medicamentoasă conform invenției este constituită din ape sulfuroase cu un conținut de 3857...3940 mg/L CI^-, 1298...1396 mg/L HCO3^-, 63,7...98 mg/L Ca²⁺, 40...6525 mg/L Mg²⁺, 0,03-0,05 mg/L NH4+, 0,3-0,6 mg/L NO2^-, 0,07-0,18 mg/L NO3^-, 1200-1500 mg/L SO4^2-, 240-260 mg/L S^2-.27

Compoziția medicamentoasă, conform invenției, este utilizată în tratarea infecțiilor tractului respirator inferior, inclusiv a celor pulmonare, prin adăugarea într-un nebulizator, în29 care aerul de antrenare este introdus la 50...60°C, astfel încât aerosolii să fie eliberați la o temperatură de 30...32°C.31

Studiile realizate au demonstrat că apele sulfuroase prezintă efecte favorabile în tratarea afecțiunilor menționate mai sus și, în mod deosebit, în tratarea afecțiunilor33 pulmonare. Apele minerale sulfuroase folosite sub formă inhalatorie au o acțiune de umectare a traiectului bronșic, favorizând drenajul secrețiilor bronșice. Apele sulfuroase cu35 mg la mie H2S au importante roluri în organism prin elementul sulf, care intră în compoziția acizilor aminați, indispensabili organismului (cisteina, arginina etc). Datorită efectelor 37 produse de H₂S, care se resoarbe prin mucoasele căilor aeriene superioare și bronhopulmonare, apele sulfuroase acționează favorabil și asupra leziunilor cronice ale mucoaselor 39 căilor respiratorii (bronșite, rinite cronice). De asemenea, sulful având și efect desensibilizant și antialergic are indicații în astmul bronșic. Terapia prin inhalații cu ape sulfuroase s-a 41 dovedit a fi utilă în afecțiuni respiratorii și ORL datorită efectelor antiinflamatorii, antiseptice și desenzibilizante asupra mucoasei căilor aeriene superioare și traheo-bronșice, cu 43 eliminarea secrețiilor. Tratamentele cu ape sulfuroase sunt utile, prin inhalații și pulverizări, și la bolnavii cu BPOC, sinuzite, rinite alergice, ozenă. 45

Apele sulfuroase utilizate în prezenta invenție au următoarea caracteristici: Cloruri Cl^--........................................... 3857-3940 mg/l 47

Hidrogencarbonați .................................... 1298-1396 mg/l

Calciu, Ca²⁺ .. Magneziu, Mg²⁺ Amoniu, NH4⁺ . Azotiți, NO2- .. Azotați, NO₃- .. Sulfați, SO₄ ^2- .. Sulfuri, S² ....

. 63,67-98,2 mg/l .. 40,8-65,8 mg/l .. 0,03-0,05 mg/l .. 0,39-0,63 mg/l .. 0,07-0,18 mg/l 1224,5-1532 mg/l ... 241-262 mg/l

Medicamentele chimioterapice antomicrobiene utilizabile pentru tratarea infecțiilor bacteriene, conform invenției, administrate sub formă de aerosoli sunt antibioticele de tip colistin, cloramfenicol, levofloxacină, cefalosporine selectându-se produsul cel mai activ pentru tipul agentului patogen, de preferință, colistin sau cloramfenicol.

Medicamentele antiinflamatoare utilizabile în tratamentele cu aerosoli sunt de tip flixotide, hidrocortizon, dexametazonă, de preferință dexametazona, la care se adaugă medicamente fluidifiante de tip ACC (acetilcisteină), ambroxol, fluimucil, de preferință ACC și eventual medicamente bronho-dilatatoare de tip miofilin, atrovent, salbutamol atunci când aerosolii se utilizează în tratamentul afecțiunilor pulmonare.

Compoziția, în procente volumetrice, a soluției generatoare de aerosoli medicamentoși, conform invenției, este:

- 46,0% v/v - ape sulfuroase (cu caracteristicele specifice prezentate mai sus);

- 15,4% v/v - soluție de colistin în ser fiziologic (conținând 20 mg colistin, echivalent cu 250000 Ul/ml);

- 15,4% v/v - soluție dexametazonă fosfat (conținând 4 mg substanță activă/ml);

- 23,2% v/v - soluție ACC (conținând 100 mg/ml acetilcisteina).

Procedeul de generare și aplicare a aerosolilor medicamentoși utilizați în terapie, conform invenției, se caracterizează prin aceea că utilizează o instalație cu utilizatori multipli (3-10 posturi de tratamente simultane), care asigură obținerea aerosolilor la temperatura de 30-32°C, înlăturând astfel neajunsurile procedeelor actuale. Instalația concepută, conform invenției, include un compresor, fără ungere cu ulei, amplasat într-un spațiu izolat fonic, care generează aer comprimat la 5 atm echivalentul a 5,06625 bar, traductoare de presiune cu reducerea presiunii pe circuitul general, traductoare pentru fiecare post de tratament, serpentine de cupru sau aluminiu amplasate într-un vas cu etilen glicol, montat pe o plită electromagnetică, pentru încălzire și agitare, prevăzută cu un regulator de temperatură, nebulizator pentru generarea aerosolilor, ajutaj bucal și nazal. Aerul comprimat trece prin cele două traductoare, pătrunde în serpentina de încălzire unde își ridică temperatura la 3638°C, după care pătrunde în nebulizatorul în care se găsește soluția conținând antibioticul, medicamentul antiinflamator și medicamentul fluidifiant și generează aerosolul cu temperatura de 30-32°C, care pătrunde în organism prin ajutajul bucal sau nazal și realizează efectul terapeutic.

Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:

- valorificarea efectelor terapeutice specifice generate de apele minerale sulfuroase în tratamentele căilor respiratorii și pulmonare prin metoda cu aerosoli generați utilizând medicamete de tip antibiotice, antiinflamatoare și fluidifiante;

- posibilitatea tratării simultane a mai multor pacienți prin cele 3-10 posturi de tratament simultan, cu aerosoli generați la temperatura de 30-32°C, care asigură condiții ideale pentru obținerea efectelor terapeutice dorite;

În continuare, se prezintă 3 exemple nelimitative de realizare a invenției.

Exemplul 1 1

Într-un nebulizator (dispozitivul pentru generarea aerosolilor), prevăzut cu un ajutaj bucal sau nazal și tubul pentru accesul aerului, se introduc 6 ml apă minerală sulfuroasă 3 peste care se adaugă 2 ml soluție colistin în ser fiziologic, conținând 40 mg colistin (500000 UI), obținută prin dizolvarea conținutului unui flacon de 80 mg colistin în 4 ml ser fiziologic. 5 Apoi se adaugă 2 ml soluție de dexametazonă sodică conținând 8 mg substanță activă și 3 ml soluție de acetilcisteină conținând 300 mg substanță activă și se realizează conexiunea 7 cu sursa de aer, care generează formarea aerosolilor. Aerul comprimat, după reducerea presiunii în două trepte, cu ajutorul traductoarelor de presiune de la 4,9 bar la 4,5 bar în prima 9 etapă și apoi la 4 bar la intrarea în serpentina de încălzire, este preîncălzit prin intermediul serpentinei de cupru amplasată într-un vas de sticlă umplut cu etilenglicol 50%, montat pe 11 o plită electromagnetică prevăzută cu sistem de agitare și termocuplu. Etilenglicoolul se încălzește la temperatura de 50-60°C, apoi se încălzește aerul la trecerea prin serpentina 13 de cupru, astfel încât la ieșirea din nebulizator temperatura să fie de 30-32°C. În aceste condiții durata tratamentului este de 12-15 min, timp în care toată cantitatea de soluție din 15 nebulizator este transformată în aerosoli și utilizată pentru tratament.

În același mod se pregătesc toate posturile prevăzute pentru tratament simultan. 17 Exemplul 2

Pentru 10 posturi de tratament simultan se prepară inițial soluția pentru aerosoli prin 19 amestecarea într-un pahar steril a 60 ml apă minerală sulfuroasă, cu caracteristicele prezentate mai sus, cu 20 ml soluție colistin conținând 400 mg colistimetat de sodiu peste 21 care se adaugă 20 ml soluție de dexametazonă, conținând 80 mg substanță activă și 30 ml soluție de acetilcisteină conținând 3000 mg substanță activă. 23

Din această soluție se introduc, în cele 10 nebulizatoare, câte 13 ml soluție, se realizează legătura cu aerul preîncălzit prin procedeul prezentat în exemplul 1, se generează 25 aerosolul și se începe tratamentul care durează 12-15 min.

Exemplul 3 27

Pentru 10 posturi de tratament simultan se prepară soluția pentru aerosoli se amestecă 60 ml apă minerală sulfuroasă cu 20 ml soluție de dexametazonă, conținând 80 mg 29 substanță activă, și 30 ml soluție de acetilcisteină, conținând 3000 mg substanță activă; din această soluție se adaugă câte 10 ml în nebulizator, se generează aerosolii cu aer cald și 31 se începe tratamentul care durează 12-15 min.

Claims (3)

1. RO 133818 Β1

   1 Revendicări

   3 1. Compoziție medicamentoasă pentru terapia cu aerosoli a infecțiilor tractului respirator inferior, inclusiv a celor pulmonare, pe bază de ape minerale sulfuroase, 5 caracterizată prin aceea că, aceasta conține 46,0% v/v ape minerale sulfuroase, 15,4% soluție antibiotice tip colistin, de preferință, soluție de colistin în ser fiziologic conținând 7 20 mg/ml colistin, 15,4% v/v soluție de medicamente antiinflamatorii de tip dexametazonă, de preferință, dexamatazonă fosfat conținând 4 mg/ml substanță activă, 23,2% v/v soluție

   9 medicamente fluidifiante tip acetilcisteină, conținând 100 mg/ml acetilcisteină.
2. 2. Compoziție medicamentoasă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că,

   11 apele sulfuroase conțin 3857...3940 mg/L CI', 1298...1396 mg/L HCO;, 63,7...98 mg/L Ca²⁺, 40...65 mg/L Mg²⁺, 0,03-0,05 mg/L NH4⁺, 0,3-0,6 mg/L ΝΟ2; 0,07-0,18 mg/L NO;,

   13 1200-1500 mg/L SO₄ ²', 240-260 mg/L S²'.
3. 3. Compoziție medicamentoasă definită în revendicarea 1 pentru utilizare în tratarea

   15 infecțiilor tractului respirator inferior, inclusiv a celor pulmonare, prin adăugarea într-un nebulizator, în care aerul de antrenare este introdus la 5O...6O°C, astfel încât aerosolii să fie

   17 eliberați la o temperatură de 3O...32°C.

   Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci sub comanda nr. 457/2023