RO131479A2 - Nucleozide carbociclice cu un radical norbornanic funcţionalizat în locul fragmentului glicozidic - Google Patents
Nucleozide carbociclice cu un radical norbornanic funcţionalizat în locul fragmentului glicozidic Download PDFInfo
- Publication number
- RO131479A2 RO131479A2 ROA201500338A RO201500338A RO131479A2 RO 131479 A2 RO131479 A2 RO 131479A2 RO A201500338 A ROA201500338 A RO A201500338A RO 201500338 A RO201500338 A RO 201500338A RO 131479 A2 RO131479 A2 RO 131479A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- radical
- amino
- carbon atoms
- chloro
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 carbocyclic nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTKCFMFHEMNDTE-UHFFFAOYSA-N 6-chloropurine Chemical compound ClC1=NC=NC2=NC=N[C]12 YTKCFMFHEMNDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFWWMEIGMVAZCI-UHFFFAOYSA-N [Cl].C1=NC=C2NC=NC2=N1 Chemical group [Cl].C1=NC=C2NC=NC2=N1 MFWWMEIGMVAZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 abstract description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709675 Coxsackievirus B3 Species 0.000 description 2
- 241000709673 Coxsackievirus B4 Species 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGDWBHWHVHOAD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=C(Cl)N=CN=C1Cl NIGDWBHWHVHOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701087 Felid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJGUKOUQXNFAGM-YTFOTSKYSA-N [(1S,2S,4S,5S,7R)-2-chloro-5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)amino]purin-9-yl]-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound CN1CCN(CC1)Nc1ncnc2n(cnc12)[C@H]1C[C@@H]2[C@@H](Cl)C[C@H]1[C@H]2CO VJGUKOUQXNFAGM-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical compound [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N [CH]1[CH]CC[CH]1 Chemical compound [CH]1[CH]CC[CH]1 MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VKONPUDBRVKQLM-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diol Chemical group OC1CCC(O)CC1 VKONPUDBRVKQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi de nucleozide carboxilice optic active (+)-, (-)- sau racemice, pentru utilizare ca agenţi virali şi/sau antitumorali. Derivaţii conform invenţiei au formula generală I: conţinând, ca bază heterociclică, adenine sau adenine substituită în poziţia 6 sau 6-alcoxipurină (RRN este o grupă eterică OR), iar ca rest glicozidic, un radical norbornanic cu funcţionalizare specifică.
Description
Invenția se referă la nucleozide carbociclice cu baza adenină (ne)substituită în poziția 6 sau purină cu o grupă 6-alchileter și un fragment optic activ biciclic, cu activitate antivirală și/sau antitumorală.
Se cunoaște că analogii nucleozidici glicozidici sau carbociclici sunt utilizați cu succes la tratarea afecțiunilor antivirale și antitumorale, dar efectele secundare legate în principal de toxicitatea acestora și de rezistența dobîndită în timp la utilizarea pe termen lung au determinat extinderea cercetărilor pentru noi analogi cu efecte secundare cît mai scăzute si cu aplicabilitate specifică la tipuri selectate de viruși.
Modificarea radicalului glicozidic, înlocuirea oxigenului enoleteric cu o grupă metilenică și funcționalizarea inelului ciclopentanic, substituția radicalului glicozidic cu alte fragmente structurale au condus la substanțe active ce constituie principiul activ al unor medicamente nucleozidice consacrate cu activitate antivirală sau antitumorală.
In locul radicalului glicozidic au fost utilizați radicali ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil (ultimii doi si cu o dublă legătură) funcționalizați corespunzător și deasemenea radicali ciclopentil și ciclohexil legați de un radical ciclopropil creindu-se astfel o structură rigidă cu o conformație S (de la south) sau N (de la north). De menționat numai cîțiva dintre cei mai activi compuși ce conțin un radical ciclopentenil: abacavir (anti-HTV) [Daluge S.M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 1082-1093], carbovir (anti-HTV) [Vince R et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 17-21], entecavir (anti-HBV) [Innaimo S.F., Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41, 1444-1448; Levine S., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2525-2532], ciclobutil·. lobucavir (anti-HBV) [Slusarchyk W.A. et al. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 6453; Bisacchi G.S. et al. J. Med. Chem., 1991, 34, 1415], în present abandonat după faza a Ul-a de testare clinică [KamiyaN et al. JAntimicr. Chemo. 2003, 51,1085-1089] și analogi [D.C. Liotta, US2009/0149416/2009], ciclohexenil: D- și L-ciclohexenil G [Herdewijn P. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 11, 1591-1597; Wang J. et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 7820-7827; Wang J. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 736-745; Wang J. et al. Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20, 727-730], etc.
-Ϊ(λ- 2 Ο 1 5 - - 003381? -05- 2015 ο
ΗΟ
νη2
Abacavir
Carbovir
Entecavir
Ω
Ο
ΗΟ
OH
ΝΗ2
Lobucavir
Ciclohexenil-G
Numeroase fragmente carbociclice au fost studiate pentru obținerea de nucleozide carbociclice, printre acestea și un fragment norbomanic cu diverse funcționalizări, dar majoritatea compușii nucleozidici obținuți nu au avut activitate biologică antivirală sau antitumorală. Sunt totuși de remarcat unele structuri ce conțin ca bază 6-cloropurină sau 2amino-6-cloropurină, iar în locul fragmentului glicozidic un radical norbomanic rigidizat întro conformație S [Dejmek, M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22(11), 2974-83.] sau N [Dejmek, M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23(1), 184-191] cu o punte CH2CH2 în poziția
1,3 respectiv 2,4 dintre care unii prezintă activitate antivirală împotriva coxsackievirus B3, B4 sau feline herpes virus la un EC50 7-9.0 pg.mL'1. Similar analogii rigidizați cu un inel tetrahidrofuramc între atomii C2-C4, cu atomul de oxigen legat la C2 [Sala, M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4374-4384] și chiar numai cu un radical norbomanic [Sala, M. et al. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2011, 21, 4271-4275] prezintă activitate antivirală împotriva coxsackievirus B3 la un ECso 0.8-5.4 μΜ. Analogul carbociclic 9-norbomil-6-cloro-purină sa dovedit a avea și activitate antileucemică [Plakova P. et al. Anticancer Res., 2013, 33(8), 3163-3168]; nici unul dintre compușii menționați mai sus nu a avut activitate biologică suficientă de mare pentru a fi promovați in faza I de testare preclinică.
~2(λ- 2 Ο 1 5 - - 0 0 3 3 8 1 3 -05- 2015
Invenția se referă la derivați de nucleozide ce conțin un radical norbomanic funcționalizat specific cu activitate antivirală sau antitumorală potențială
DESCRIEREA INVENȚIEI
Invenția se referă la derivați nucleozidici optic activi (+)-, (-)- sau racemici, cu formula generală I, ce conțin ca bază heterociclică adenină sau adenină substituită în poziția 6, iar ca rest glicozidic un radical norbomanic cu funcționalizare specifică:
NR1R2 ,3
I în care:
-R1 este H sau un rest alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de carbon, un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical fenil nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituienți ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, nitro, amino, etc., un radical ciclic (cu excepția ciclopropil, ciclopentil si ciclohexil) cu la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radical piridinil (ne)substituit în o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2-(5metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, halogen, trifluormetil, 4-hidroxi-ciclohexanolil (cis or trans), 4-metil-piperazinil-amino, adamantil, un radical R5 al unui ester de aminoacid sau al unui aminoalcool obținut prin reducerea grupei esterice a unui aminoacid:
-31 ο 1 5 - - 0 0 3 3 01 3 -05- 2015
R6OOC(CH2)m-i\ /R4
R5
ΝΗ2
Ester de aminoacid
HO(CH2) nh2
Aminoalcool obtinut prin reducerea grupei carboxil a unui aminoacid în care:
- R4 este fragmentul corespunzător de aminoacid
-R6 este un radical alchil linear sau ramificat cu unul la 10 atomi de carbon -m = 1 la 6
-R3 este H sau o grupă protectoare esterică, eterică sau silil-eterică.
- R2 este identic cu R1 sau diferit sau R’R2N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon.
Deasemenea invenția se referă la derivați nucleozidici optic activi (+)-, (-)- sau racemici, cu formula generală I, ce conțin ca bază heterociclică 6-halopurină sau 6-alcoxipurină, în care:
-NR*R2 este un atom de halogen sau o grupă alcoxi OR7, în care:
R7 este un radical alchil sau ramificat cu unul la 20 atomi de carbon.
-R2, R3, R4, Rs și R6 au semnificația de mai sus.
Compușii I se obțin prin alchilarea compușilor 6-halopurinici cu formula generală II:
-b^-2015--0033813 -05- 2fli5
Cl
în care:
-R3 are semnificația de mai sus cu amine primare R'Nfh, în care:
- R1 are semnificația de mai sus sau cu amine secundare R*R2NH în care:
- R1 are semnificația de mai sus
-R2 este identic sau diferit de R1, în acest caz fiind un radical dintre cei mențioați la R1, sau R*,R2N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon, îhtr-un solvent inert, ca de ex.: dioxan, tetrahidrofuran, dimetilformamida, dicloretan, metanol, etanol, n-propanol sau isopropanol, n- sau z-butanol, etc., în prezența unei baze cuaternare, ca de ex.: piridină, trietilamină, triisopropilamină, tributilamină, diisopropiletilamină, N-metilpirolidină, etc., pentru neutralizarea acidului clorhidric format în reacție, în prezență de DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între temperature camerei și 120°C.
Compușii I, în care -NR’R2 este o grupă eterică OR7, se obțin prin alchilarea compușilor II cu un alcool R7OH, în prezența unui alcoxid alcalin, de preferat de litiu, sodiu sau potasiu, la temperature cuprinse între temperature camerei si reflux sau, pentru alcoolii superiori pînă la 11O°C.
Intermediarii Π se pot obține din amine norbomanice prin reacție cu 5-amino-4,6dicloropirimidină și închiderea inelului de 5 atomi al 6-cloro-purinei [C.Tănase et al., Bioorg. Med. Chem. 2014, 513-522], prin substituția unei grupe 5-endo-mesA sau 5-endotrifluorometansulfonil cu 6 cloropurină sau substituția unei grupe 5-endo-hidroxil prin reacție Mitsunobu cu 6-cloropurină.
-5Λ’ 2 Ο 1 5 - - 003381 3 -05- 2015
Compușii I prezintă activitate antivirală și/sau antitumorală. De ex., la testarea pe virusuri influenza și coxsackie B4, unii compuși au avut activitate antivirală semnificativă, cîteva rezultate fiind prezentate în Tabelul 1:
Tabelul 1. Testarea compușilor I la acțiunea virusului Influenza și a virusului Coxsackie B4.
| Influenza virus | Coxsackievirus B4 | ||||||
| Nr substanță/R1 | CTD50, pg/mL EC50, pg/mL | SI | CTD50, pg/mL | EC50, pg/mL | SI | ||
| 1. H | >330 | 2,2 | 150 | 98 | >33 ) | 3 | |
| 2. Ciclopropil | 378 | 2,5 | 151 | 82.6 | 5,6 } | 15 | |
| 3. Morfolind | 364 | 6,8 | 54 | 35,5 | >33 | 1 | |
| 4. Fenilalani noii | 176 | 56 | 3 | 84,6 | 0,6 : | 141 | |
| S. 4-Metil-laminopiperazinil | >330 | 4,5 | 73 | >100 | >100 | 1 | |
| 6. Radical biciclic al aminei III | >330 | 4.5 | 73 | >100 | 28,6 | 3 |
In Tabelul 1, analogii nucleozidici carbocilici au R2 = H, R3 = H, iar R1 are semnificația prezentată în tabel.
Pe virusul influenza, activitate mai mare au compușii 1 și 2, iar pe virusul coxsackie B4, compusul 4 este foarte activ.
In continuare invenția va fi ilustrată prin următoarele exemple de realizare, care, pentru o persoana cu cunoștințe în domeniu, nu pot limita în nici un fel invenția la aceste exemple.
Procedeu general pentru sinteza analogilor carbociclici cu formula generala I
La 0.4 mmoli (125.3 mg) intermediar 6-cloropurinic Π (R3 = H) se adaugă 0.8 mmoli amină,
3.5 mL etanoi si 0.3 mL trietilamină, iar amestecul se agită la temperatura camerei pînă cînd reacția este terminată conform monitorizării prin CSS. Amestecul de reacție este neutralizat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, este concentrat la presiune redusă, iar produsul brut ί\ 2 Ο 1 5 - - 0 0 3 3 8 1 3 -05- 2015
este purificat prin cromatografie rapidă sub presiune pe o coloană de silicagel (eluent: diclormetan-metanol, 9:1).
Exemplul 1. Sinteza {(lS,2S,4S,5S,7R)-2-Clor-5-[6-(2-(3-fenil-l-propanol)amino)-9H-purin9-il]biciclo[2.2.1 ]heptan-7-il}metanol, 4.
Amestecul de reacițe a fost agitat 6 zile la temperatura camerei controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rf(ii) = 0.68, Rf(4)= 0.44). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent diclormenat-metanol, 9:1), rezultînd 148.2 mg (86.6%) produs pur 4 sub formă de spumă solidă, p.t. 83.2-87.5°C, [a]D = -72.18° (1% in EtOH), IR: 3298brs, 2970m, 2878m, 1613vs, 1527w, 1472s, 1453m, 1405m, 1370m, 1335m, 1297m, 1234s, 1031m, 905w, 7OOw, 637w, ’H-NMR (DMSO, δ, ppm, J Hz): 8.29 (s, 1H, H8’), 8.17 (s, 1H, H-2’), 7.27-7.10 (m, 5H, H-Ar), -4.87 (brs, 1H, NH), 4.48 (t, 1H, OH, 5.2),
4.39 (dd, 1H, H-5, 4.7, 8.5), 4.19 (dd, 1H, H-2, 4.1, 8.2), 3.75 (dd, 1H, H-8, 5.2, 11.0); 3.72 (dd, 1H, H-6”, 5.2, 10.8), 3.67 (dd, 1H, H-8, 5.8, 11.0); 3.54 (rn^v, 1H, H-5”, 5.2), 3.44 (m, 1H, H-5”), 2.94 (m, 2H, CH2Ph), 2.57 (d, 1H, H-4, 4.4), 2.47 (d, 1H, H-1, 4.1 in DMSO), 2.33-2.22 (m, 3H, H-7, H-3, H-6), 2.06 (dt, 1H, H-3, 4.7, 14.8), 2.01 (dd, 1H, H-6, 8.5, 14.0), 13C-NMR (DMSO, δ, ppm, J Hz): 154.34 (Cq, C-6’); 152.08 (C-25), 148.94 (C-45), 139.48 (C-85), 138.21 (C-4”), 129.04 (CH, C-2”), 128.03 (C-3”), 125.77 (C-4”), 119.43 (C-5’), 62.50 (C-5”), 59.96 (C-2), 58.43 (C-8), 55.70 (C-5), 53.20 (C-6”), 50,50 (C-7), 46.44 (C-l), 44.39 (C-4), 37.93 (C-3), 36.37 (CH2Ph, C-7”), 35.35 (C-6), MS for C22H26C1N5O2 = 427/429 (3/1): [M+l]: 428/430 (3/1). [ 294/296 (10.2/9.8), 270 (100, BP), 252 (11,3/15,7), 136 (31,9/48,8), 117(11,9/4,7),91(8,3/11,1)].
Exemplul 2. Sinteza {(1S,2S,4S,5S, 7R)-2-clor-5-(6-((4-metilpiperazin-l-il)amino)-9H-purin9-il)biciclo[2.2.1 ]heptan-7-il}metanol, 5.
-7CK'1 · 1 5 - - 0033813 -05 - 20B
Amestecul de reacție a fost agitat 48 h la temperatura camerei controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (diclormetan-metanol, 9:1, eluat de două ori, Rf(ii)= 0.78, Rf<5)= 0.11). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent diclormenat-metanol, 9:1), rezultînd 127 mg (81%) produs pur sub formă de spumă, |α]υ = +26.9° (1% in EtOH), IR: 3339m, 3164m, 3O31br, 2966m, 2561br, 2458w, 1612vs, 1574s, 1470s, 1399s, 1326m, 131 Îs, 1232s, 1043m, 981m, 880w, 850w, 794w, 641m. lH-NMR (DMSO, «5, ppm, J Hz):
8.32 (s, IH, H-8’), 8.22 (s, IH, H-2’), 6.96 (IH, NH), 4.92 (s, IH, OH), 4.41 (dd, IH, H-5, 4.7, 8.2), 4.19 (dd, IH, H-2, 3.6, 8.0), 3.74 (dd, IH, H-8, 8.8, 11.3), 3.66 (dd, IH, H-8, 5.8, 11.3), 2.93 (t, 4H, H-3”, 4.7), 2.65 (br s, 4H, H-2”), 2.57 (d, IH, H-4, 4.1), 2.47 (d, IH, H-l, ~4.7, in DMSO), 2.31-2.22 (m, 3H, H-3, H-6, H-7), 2.06 (dt IH, H-3, 4.7, 14.6), 2.01 (dd, IH, H-6, 8.5, 13.7), 1.91 (CH3N), 13C-NMR (DMSO, δ, ppm, J Hz): 153.54 (C-6’), 152.11 (C-2’); 149.83 (C-4’), 138.72 (Οδ’), 118.33 (C-5’), 59.99 (C-2), 58.37 (C-8), 55.71 (C-5), 53.96 (C-3”), 53.31 (C-2”), 50.51 (C-7), 46.48 (C-l), 44.71 (CHs-N), 44.42 (C-4), 37.93 (C-3), 35.38 (C-6), MS for C18H26CIN7O = 391/393 (3/1): [M+I]: 392/394 (3/1). [ 294/296 (10,2/9,8), 270 (100, BP), 252 (11,3/15,7), 136 (31,9/48,8), 117 (11,9/4,7), 99 (100, BP), 72 (2,2/3,2)].
Exemplul 3. Sinteza ((lS,2S,4S,5S,7R)-2-clor-5-((9-((lS,2S,4S,5S7R)-5-clor-7(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-9H-purin-6-il)amino)biciclo[2.2.1 ]heptan-7yl)metanol, 6.
<2015-- 003301 3 -05- 2015
Amestecul de reacție [125.3 mg (0.4 mM) II, 70.3 mg (0.4 mM) amină I, 3.5 mL etanol, 0.3 mL trietilamină] a fost agitat 6 zile la temperatura camerei controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rf(ii)= 0.78, Rf(6) = 0.35). S-a concentrat la sec sub vid, s-au adăugat 30 mL diclormetan și 20 mL apă, s-a agitat lh, precipitatul format s-a filtrat, s-a spălat pe filtru cu apă și diclormetan, rezultînd 128 mg (%) produs pur sub formă de pulbere cu [a]D = +23.3° (l%in EtOH), IR: 3293s, 3139w, 2977w, 1631 vs, 1584w, 1475m, 1406m, 1376m, 131 lm, 1245m, 1183w, 1040w, 1023s, 987w, 903m, 794m, ’H-NMR (DMSO, <5, ppm, JHz): 8.31 (s, 1H, H-8’), 8.21 (brs, 1H, H-2’), 7.69 (d, 1H, NH, 6.8) 4.50 (t, 1H, OH, 5.2), 4.43-4.37 (m, 2H, H-5, H-5), 4.19 (dd, 1H, H-2, 3.7, 7.5), 4.06 (dd, 1H, H-2, 3.7, 7.5), 3.90 (brs, 1H, OH), 3.78-3.60 (m, 4H, H-8), 2.65 (d, 1H, H-4, 4.4), 2.50 (br t, 1H, H-l), 2.47 (d, 1H, H-4.0), 2.40-2.20 (m, 6H, H-7, H-7’, 2H-3, 2H-3’), 2.15 (dd, 1H, H-6, 8.1, 14.1), 2.09 (dd, 1H, H-6’, 8.6, 14.1), 2.02,1H, H-6’, 4.9, 14.1), 1.97 (dt 1H, H-6’, 4.6, 14.1), 13C-NMR (DMSO, <5, ppm, JHz): 153.82 (C-6’), 152.10 (C-2’), 149.01 (C-4’), 138.25 (C8’), 119.55 (C-5’), 60.78 (C-2), 59.97 (C-2), 58.82 (C-8), 58.44 (C-8), 55.69 (C-5), 52.07 (C5), 50.52 (C-7), 49.71 (C-), 46.47 (C-1), 46.24 (C-), 44.39 (C-4), 44.06 (C-), 37.94 (2C-3), 36. 35 (C-), 35.41 (C-6) (Cu italic, atomii de carbon corespunzători din fragmentul biciclic din poziția 6 a adeninei), MS for C21H27CI2N5O2 = 451/453/455 (10/6/1): [M+l]:
452/454/456 (10/6/1). [434/436/438 (12.7/15.1/12.6), 292/294/296 (57,8/42.5/62.0),
276/278/280 (26.6/99.2/23.5), 240 (12,5/24,5/32,7), 136 (100, BP)].
Claims (7)
- REVENDICĂRI:1. Derivați de nucleozide carbociclice optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală I:I în care:-R1 este H sau un rest alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de carbon, un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical fenil nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituienți ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, nitro, amino, etc., un radical cyclic (cu excepția ciclopropil, ciclopentil si ciclohexil) cu 3 la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radical piridinil (ne)substituit în o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2-(5metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, halogen, trifluormetil, 4-hidroxi-ciclohexanolil (cis or trans), 4-metil-piperazinil-amino, adamantil, un radical R5 al unui ester de aminoacid sau al unui aminoalcool obținut prin reducerea grupei esterice a unui aminoacid:R6OOC(CH2),HO(CH2)m. /R4NH2R5 nh2Ester de aminoacidAminoalcool obtinut prin reducerea grupei carboxil a unui aminoacid în care:- R4 este fragmentul corespunzător de aminoacid-R6 este un radical alchil linear sau ramificat cu unul la 10 atomi de carbon -m = 1 la 6
- 2 0 1 5 - - 0 0 3 3 0 - 2 ’ 3-U5- 2015 / sau un radical aminic norbomanic ΙΠ:în care:-R3 este H sau o grupă protectoare esterică, eterică, tritil sau silil-eterică.- R2 este identic cu R1 sau diferit, sau R*R2N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon, sau-R’R^ este un atom de halogen sau o grupă eterică OR7, în care:R7 este un radical alchil sau ramificat cu unul la 20 atomi de carbon.-R2, R3, R4, R5 și R6 au semnificația de mai sus.2. Derivat de nucleozide carbociclice conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este {(15',25,45',55',77?)-2-Cloro-5-[6-(2-(3-fenil-l -propanol)amino)-9H-purin-9il]biciclo[2.2.1]heptan-7-il}metanol, în care R1 si R3 sunt H, iar R2 este restul R5 al Dfenilalaninolului.
- 3. Derivat de nucleozide carbociclice conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este {(1 S,2S,4S,5S,7R)-2-cloro-5-(6-((4-metilpiperazin-l-il)amino)-9H-purin-9il)biciclo[2.2.1]heptan-7-il}methanol, în care R1 si R3 sunt H, iar R2 este (4-metilpiperazin-lil)amino.
- 4. Derivat de nucleozide carbociclice conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ((lS,2S,4S,5S,7R)-2-cloro-5-((9-((lS,2S,4S,5S,7R)-5-cloro-7(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-9H-purin-6-il)amino)biciclo[2.2.1]heptan-7il)methanol, în care R1 si R3 sunt H, iar R2 este (9-((lS,2S,4S,5S,7R)-5-cloro-7(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il).
- 5. Derivați de nucleozide carbociclice conform revendicărilor 1, 2, 3, 4 cu R1, R2, R3 = H, sau cu R1, R3 = H, iar R2 = ciclopropil, pentru utilizarea ea agenți antivirali și/sau antitumorali.<v 2 fl 1 5 - - 0 0 3 3 8 î 3 -05- 20154/
- 6. Procedeu de obținere a derivatilor de nucleozide carbociclice I din intermediarii 6cloropurinici II prin substituția atomului de clor purinic cu o amină primară R'NFfi sau secundară R^NH, în care R1 și R2 au semnificația de mai sus, într-un solvent inert, ca de ex.: dioxan, tetrahidrofuran, dimetilformamidă, dicloretan, metanol, etanol, n-propanol sau isopropanol, n- sau z-butanol, etc., în prezența unei baze terțiare, ca de ex.: piridină, trietilamină, triisopropilamină, tributilamină, diisopropiletilamină, N-metilpirolidină, etc., pentru neutralizarea acidului clorhidric format în reacție, în prezență de DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între temperature camerei și 120°C. După prelucrarea amestecului de reacție, produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, iar produsul pur este cristalizat din solventul corespunzător (pentru compușii cristalizați).
- 8. Procedeu de obținerea a derivaților de nucleozide carbociclice I, (R^^N este o grupă eterică OR7), în care:-R2, R3, R4, R5, R6 și R7 au semnificația de mai sus. prin reacția de alchilarea compușilor II cu un alcool R7OH, în prezența unui alcoxid alcalin, de preferat de litiu, sodiu sau potasiu, la temperature cuprinse între temperature camerei si reflux sau, pentru alcoolii superiori pînă la 110 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO201500338A RO131479B1 (ro) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | Nucleozide carbociclice cu un radi- cal norbornanic funcţionalizat în locul fragmentului glicozidic |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO201500338A RO131479B1 (ro) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | Nucleozide carbociclice cu un radi- cal norbornanic funcţionalizat în locul fragmentului glicozidic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO131479A2 true RO131479A2 (ro) | 2016-11-29 |
| RO131479B1 RO131479B1 (ro) | 2021-03-30 |
Family
ID=57351254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO201500338A RO131479B1 (ro) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | Nucleozide carbociclice cu un radi- cal norbornanic funcţionalizat în locul fragmentului glicozidic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO131479B1 (ro) |
-
2015
- 2015-05-13 RO RO201500338A patent/RO131479B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO131479B1 (ro) | 2021-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5736549A (en) | Hypoxanthine and guanine compounds | |
| EP0159264B1 (en) | Antiviral compounds | |
| EP2326647A1 (en) | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives and 6-substituted 2-(imidazoioý4,5- c¨pyridinyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression | |
| SK171499A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process for their production pharmaceutical composition containing said derivatives and use of said derivatives | |
| WO2008043019A1 (en) | 8-substituted 2-(benzimidazolyl) purine derivatives for immunosuppression | |
| WO2013052699A2 (en) | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k | |
| EA035790B1 (ru) | Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций | |
| AU2019210664A1 (en) | Sialic acid derivatives | |
| RO111768B1 (ro) | Derivati de oxazolil si procedee pentru prepararea acestora | |
| KR102602328B1 (ko) | 3-치환된 5-아미노-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 화합물의 제조 방법 | |
| JP2017512774A5 (ro) | ||
| EP3224248B1 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
| AU668829B2 (en) | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate | |
| EP1261350A4 (en) | METHODS OF SYNTHESIS OF 2-CHLORO-9- (2-DEOXY-2-FLUORO- $ G (B) -D-ARABINOFURANOSYL) - i 9H / i -PURINE-6-AMINE | |
| RO131479A2 (ro) | Nucleozide carbociclice cu un radical norbornanic funcţionalizat în locul fragmentului glicozidic | |
| Richichi et al. | Stereoselective synthesis of new bicyclic N, O-iso-homonucleoside analogues | |
| Páv et al. | Novel phosphanucleoside analogs of dideoxynucleosides | |
| Páv et al. | A new class of phosphanucleosides containing a 3-hydroxy-1-hydroxymethylphospholane 1-oxide ring | |
| Weising et al. | Stereoselective Synthesis of 1′, 2′-cis-Disubstituted Carbocyclic ribo-Nucleoside Analogues | |
| Šála et al. | Synthesis of novel racemic conformationally locked carbocyclic nucleosides derived from 7-substituted bicyclo [2.2. 1] hept-5-ene-2, 2-dimethanols | |
| Šála et al. | Synthesis of novel racemic carbocyclic nucleosides derived from 5, 6-disubstituted norbornene | |
| RO135359A2 (ro) | Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 | |
| RO134615A2 (ro) | Analogi noi 1 - homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo (2.2.1) heptanic | |
| WO2017130221A1 (en) | Improved process for the preparation of idelalisib | |
| WO2025219947A1 (en) | Thio-substituted 1,3,5-triazine cx3cr1 modulators |