RO131309A2 - Dispozitiv protetic tubular, stratificat, cu proprietăţi antimicrobiene - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un dispozitiv protetic cu proprietăţi antimicrobiene, şi la un procedeu pentru obţinerea acestuia, utilizat în domeniul medicinii. Dispozitivul conform invenţiei este o tubulatură având un diametru interior de 4...32 mm şi o grosime de 0,5...1,5 mm, compusă din două straturi suprapuse (1 şi 2), exterior, respectiv, interior, realizate din recepturi pe bază de policlorură de vinil plastifiat cu tributil 2-acetilcitrat, stratul (1) exterior având conţinut de aditiv antibacterian şi o grosime de 0,1...0,7 mm. Procedeul conform invenţiei constă în realizarea a două recepturi A şi B din amestecarea policlorurii de vinil de uz medical, cu stabilizatori de uz medical, un aditiv de prelucrare de tip acrilat, plastifiant tributil 2-acetilcitrat şi un lubrifiant ulei de soiaepoxidat, receptura A având în componenţă nanoparticule de argint cu dimensiuni de 2...20 nm, încapsulate în material ceramic; recepturile sunt prelucrate sub formă de fire, fiind încărcate în extrudere, unde sunt aduse în starea de topitură la temperatura de 158...170°C , după care sunt transportate printr-o duză de coextrudare tubulatură, rezultând o tubulatură compusă din două straturi, în care stratul exterior are proprietăţi antimicrobiene.

Description

DISPOZITIV PROTETIC TUBULAR STRATIFICAT CU PROPRIETĂȚI ANTIMICROBIENE

HCtUL DE STAT PENTRU INVENȚII Șl MĂRCI Cerere de brevet de invenție

.......

Data depozit.....A.L'flOM

DESCRIERE

Prezenta invenție se refera la dispozitiv protetic stratificat cu proprietăți de inhibare sau reducere a dezvoltării biofilmului bacterian pe suprafața sa, in timpul utilizării in contact cu corpul uman.

In prezent se cunosc numeroase exemple de dispozitive medicale protetice tubulare, implantabiie in corpul uman pentru o perioada prelungita de timp, precum: catetere central venoase, catetere de dializa, catetere urinare si catetere centrale inserate periferic Aceste dispozitive pot fi utilizate pentru administrarea agenților terapeutici sau altor fluide pacienților, pe perioade ce pot depăși mai multe saptamani.

Concomitent cu utilizarea dispozitivelor medicale implantate in corpul uman pot avea loc efecte nedorite precum infecții in fluxul sangvin, tromboza, sau formarea biofilmului pe suprafața tubulaturii. Utilizarea materialelor polimerice pentru realizarea de dispozitive medicale si progresele înregistrate pe piața industriei biomedicale, au condus la noi provocări privind imbunatatirea continua a biocompatibilitatii si biofunctionalitatii lor. Conceptul de bîomaterial inert se refera la toleranta lui de către organismul uman. Caracteristicile fizico-chimice ale suprafeței materialelor polimerice (structura chimica, hidrofilia, hidrofobia, grupele ionice, morfologia si rugozitatea) pentru realizarea de implanturi, sonde, drenuri, catetere, dispozitive pentru dializa renala, sunt responsabile pentru reacțiile biologice la interfața si pot determina toleranta. Biomaterialele nu trebuie sa producă disconfortul pacientului prin modificări in tesutul cu care vin in contact, cum ar fi reacții trobogenice, alergice si toxice. De-a lungul timpului, au fost efectuate numeroase cercetări privind minimizarea acestor efecte nedorite, prin modificări ale suprafețelor cateterelor. Astfel, brevetul US 8784402 relateaza despre încercările de a inhiba formarea trombilor pe suprafețele cateterelor prin înglobarea in materialul polimeric a unor compuși precum heparina, albumina si celule endoteliale. De asemenea, in același brevet se relateaza despre cercetări privind modificarea materialului cateterelor prin înglobarea sărurilor de argint in masa polimerica, pentru a împiedica formarea biofilmului [ 1 ].

Dispozitivele medicale protetice tubulare sunt fabricate din polimeri flexibili precum PVC plastifiat, poliuretan sau cauciuc siliconic. Ponderea cea mare a utilizării materialelor polimerice o constituie PVC plastifiat datorita prețului de cost scăzut si posibilității ajustării proprietăților fizico-mecanice si chimice prin varierea compoziției materialului.

întrucât PVC plastifiat este un material a cărei suprafața prezintă caracter hidrofob, este adesea vulnerabil la atacuri bacteriene, care pot da naștere la complicații grave precum infecții nosocomiale [2-4], Infecțiile nosocomiale rezulta din colonizarea cu bacterii pe suprafața unui dispozitiv medical pe baza de polimer. Infecțiile nozocomiale pot fi infecții urinare, infecții ale plăgilor si pneumonie nosocomială. Cateterele utilizate pentru acces vascular, atât arterial si venos, tubulaturile pentru cavitatea abdominală, saci de drenaj, cu diverși conectori sunt· surse comune de infecție. In tratarea unor afecțiuni urinare, un procent mare de pacienți au nevoie de catetere urinare pe termen lung dezvoltând frecvent infecții cronice ale tractului urinar, asociate cu febră, frisoane si durere. Astfel de pacienți sunt expuși riscului de a dezvolta bacteriemie sau pielonefrita cronică, condiții de morbiditate si mortalitate ridicata.

Din acest motiv, modificarea suprafeței polimerului este de mare interes, urmarindu-se obținerea caracterului hidrofil pentru minimizarea interacțiunilor chimice si fizice dintre corpul

0(- 2 0 1 5 -- 0 0 1 0 51 6 -02- 2W5 uman si polimeri din aplicații intra si extracorporale pe termen lung. Ca urmare, se pot dezvolta noi tipuri de dispozitive medicale performante, cu proprietăți antimicrobiene capabile sa prevină si sa controleze apariția acestor complicații.

Se cunosc puține metode de prevenire și combatere a aderentei si proliferării microorganismelor pe suprafața biomaterialului, printre care: modificarea chimica a suprafeței cu acoperiri de respingere a proteinelor si bacteriilor; crearea de suprafețe cu amoniu cuaternar; includerea antibioticelor care pot fi eliberate din suprafața materialului; utilizarea unor metale nobile, in special argint, in acoperiri antimicrobiene ale suprafețelor dispozitivelor medicale. Tratarea infecției când biofilmul este deja format este foarte dificila. Antibioticele administrate sistematic nu vor penetra biofilmul si de aceea bacteriile nu vor fi distruse. Aplicarea unor agenți de distrugere a biofilmului împreuna cu antibiotice, pare sa fie o strategie mai eficienta, dar in practica nu se utilizează frecvent datorita naturii agresive a substanțelor chimice implicate. De aceea, modificarea suprafeței dispozitivelor medicale din material plastic poate fi o strategie mai eficienta de combaterea infectării. Ionii si sărurile de argint au o influenta toxica redusă in vtvo. Cateterele care conțin acoperiri cu nanoparticule de argint pot fi o opțiune reala pentru a reduce rata de infectare si riscul trombozei. Inhibarea colonizării bacteriene inițiale pe suprafața este un subiect de prima importanta in stiinta biomaterialelor. Aceasta va putea evita numeroase infectări ale tubulaturilor si formarea biofilmelor [5],

Utilizarea dispozitivelor protetice tubulare cu acoperiri de argint se poate dovedi a fi un avantaj real pentru spitale conducând la descreșterea numărului de infecții legate de dispozitive medicale. Natura particulelor de argint, precum si modul in care acestea sunt incorporate in stratul de acoperire va determina eficacitatea unor astfel de dispozitive medicale modificate

Tehnica utilizării acoperirii antimicrobiene se bazează pe incorporarea directa a agentului antimicrobian la suprafața sau in masa materialul polimeric. In prelucrarea in topitura, aditivii antimicrobieni se comporta in mod analog cu o umplutura. Concentrația agentului antimicrobian in matricea polimerică nu depășește de obicei 20 %vol. Un avantaj clar al acestei metode este faptul ca, in majoritatea cazurilor, parametrii de prelucrare, precum si tehnologia nu necesita modificări semnificative. Datorita conținutului scăzut al aditivului antimicrobian, proprietățile mecanice ale materialelor modificate rezultate sunt similare cu cele din matricea polimerului nemodificat. Agentul antimicrobian reprezintă un aditiv sintetizat chimic, ale cărui proprietăți inhiba dezvoltarea microorganismelor [6],

O metoda de obținere a unui dispozitiv medical stratificat consta in obținerea tubulaturii polimerice prin extrudare si imersarea ei intr-o soluție a polimerului care conține agentul antimicrobian [7],

S-a demonstrat ca nanoparticule de argint înglobate in matrice polimerică au condus la rezultate pozitive privind imbunatatirea activitatilor antimicrobiene [8, 9], eficienta lor fiind testata împotriva unor organisme patogene, precum: Staphylococcus epidermidis (MRSE) și Streptococcus pyogenes. O activitate antimicrobiană moderata a fost observata in cazul agenților patogeni gram negative Salmonella typhi si Klebsietla pneumonia [10]. Dimensiunile nanoparticulelor de argint au un rol important in activitatea antimicrobiană si se pot situa in domeniul (44, 50, 35, și 25 nm) [11].

Alta metoda de obținere a dispozitivelor medicale tubulare stratificate, asa cum se relateaza in unele brevete o constituie tehnologia de coextrudare in topitura a doua sau mai multe materiale polimerice termoplastiee. Astfel, brevetul WO/2002/002171A2 relateaza despre faptul ca se cunosc mai multe tipuri de catetere coextrudate in domeniul dispozitivelor medicale, întrucât datorita diferitelor funcții terapeutice, tubulatura nu trebuie sa fie realizata pe toata lungimea ei din material cu flexibilitate mare [ 12 ]. De asemenea, brevetul USP 5538510 descrie un cateter intravascular care pe toata lungimea lui este compus din doua straturi polimerice diferite care pot fi legate chimic intre ele. In locul utilizării unei singure rășini polimerice, tubulatura este prelucrata prin extrudarea simultana a doua sau mai multe materiale. Aceasta se realizează prin utilizarea mai multor extrudere, fiecare prelucrând cate un singur

Cț-2 O 1 5 - - 0 0 1 0 5 1 6 -02- 20» material si alimentând polimer topit intr-o duza comuna. Produsele coextrudate pot realiza proprietăți superioare celor prelucrate monostrat dintr-un singur material. Efectul sinergetic al proiectării si prelucrării prin coextrudare este similar cazului in care produsul este obtinut prin asamblarea a doua materiale diferite, asemanator a doua conducte concentrice. Forma si dimensiunile finale ale cateterului sunt influențate de factori precum proprietățile de curgere in topitura, temperaturile pe zone, viteza de extrudare si manipularea post extrudare. Materialele termoplastice utilizate pentru realizarea cateterelor pot fi poliolefine (polietilene, polipropilene, etc.), policlorura de vinii, nylon, polifluorocarbon, poliuretani termoplastici, polistiren, elastomeri nevulcanizati, rășini celulozice, rășini acrilice si siliconi. Materialele sunt selectate astfel incat sa ofere caracteristicile fizice dorite. De ex. stratul exterior poate fi realizat din polietilena pentru a oferi flexibilitate, duritate si coeficient de frecare redus. Materialul pentru stratul interior poate fi selectat din clasa elastomerilor termoplastici precum copolimer etilen vinilacetat [13 ].

Referitor la materialele polimerice utilizate la prelucrarea in topitura prin coextrudare, in brevetul EP0669142 se arata ca daca stratul exterior este realizat din nylon, polietilena, poliuretan sau polietilentereftalat, atunci stratul interior poate fi din politetrafluoretilena, care oferă coeficient de frecare redus pe suprafața lumenului. Cu toate acestea, s-a constatat ca, materialul PTFE poate conferi tubulaturii un caracter de rigiditate ridicata, fiind supusa răsucirii in mod nejustificat, ca urmare tubulatura se transforma intr-un colt ascutit in corpul pacientului in care este utilizat. PTFE este un polimer rigid, de aceea, daca se folosește in coextrudarea tubulaturii medicale, grosimea stratului exterior trebuie ajustata. Acest lucru va conduce la scăderea caracteristicilor polimerului. De asemenea, daca PTFE este utilizat in stratul exterior al tubului nu realizează legătură cu PET sau nylon in stratul interior. Este de preferat sa se realizeze o legătură chimica intre stratul interior si exterior ai tubului. Daca se dorește realizarea unei tubulaturi coextruse din doua straturi compuse din PTFE sau PEID la interior, stratul exterior nu trebuie sa fie din nylon, întrucât nu se realizează legătură dintre cele doua materiale, nici chiar in topitura. Stratul de nylon va aluneca pe langa stratul din PTFE sau PEID. De aceea, selectarea materialelor trebuie sa fie efectuata in scopul optimizării performantelor dispozitivului. Unele catetere pot fi realizate avand suprafața interioara acoperita cu silicon in forma lichida, după care se usucă. Acest procedeu de obținere a tubulaturilor dublu strat este dificil de realizat, mai ales in cazul cateterelor intravasculare sau urinare, ale căror diametre interioare sunt foarte mici.

In condițiile utilizării a doua materiale plastice incompatibile, legarea straturilor se poate realiza prin utilizarea unui strat intermediar in general compus din poli(etilen vinilacetat) copolimerizat cu o cantitate mica de acid maleic sau alti acizi carboxilici nesaturati precum: acid fumărie, acid cinamic, acid crotonic, acid linoleic sau alții asemenea. Astfel, materialele plastice, in mod normal incompatibile pot fi coextrudate împreuna in tubulatura medicala incat sa ofere atat o legătură ferma cat si caracteristicile dorite ale materialelor respective selectate [ 14 ].

Conform brevetului US 5538510, in cazul tubulaturilor coextrudate pentru dispozitiv subțiri tip cateter, este de preferat ca stratul interior sa aiba o grosime de aproximativ 0,013 0,076 mm, iar grosimea stratului interior sa fie de 0,076 - 0,152 mm rezultând o grosime totala a peretelui de cca 0,127 - 0,203 mm. Totodată diametrul interior total al cateterului poate fi de aproximativ 0,508 - 0,889 mm, iar diametrul exterior de 1,016 - 1,27 mm [15].

Au fost efectuate numeroase eforturi pentru realizarea tubulaturilor polimerice care sa prezinte proprietăți antimicrobiene. Brevetele U.S. Pat. Nos. 4,723,950 si 5,554,373 fac referire la utilizarea unor substanțe microbicide care pot fi amestecate cu rasina polimerica înainte de extrudare sau pot fi impregnate pe partea exterioara a tubului extrus, pentru a produce efect antimicrobian [ 16, 17 ]. De asemenea, brevetul US Pat. Appl. 20030031728 prezintă un aditiv emitator de ioni de argint cum ar fi zeolit de argint sau zeolit de argint si zinc ca microbicid care poate fi compoundat cu poliuretan sau PVC înainte de extrudare. Ca urmare, nu sunt prezente substanțe microbicide pe suprafața interioara a tubului, care sa se elibereze in fluidul ce curge prin tub ci sunt utilizați numai ioni de argint netoxici, pentru a inhiba creșterea microbiană pe interiorul tubului polimeric si in fluid. Natura zeolitului determina eliberarea continua a ionilor de ^-2015-- 0 0 1 0 5 1 6 -uz- 2015 argint către interiorul si exteriorul tubului. Ionii de argint împiedica creșterea microbiana pe interiorul si exteriorul tubului, iar microbii din fluid, care se deplasează către tub sunt distruși [18].

Obiectivul invenției il constituie realizarea unui dispozitiv protetic tubular stratificat care conține un polimer de baza, acoperit cu un strat care conține agent antimicrobian distribuit uniform in masa polimerului. Polimerii utilizați pentru realizarea dispozitivului stratificat pot fi identici. Dispozitivul stratificat din prezenta invenție poate fi realizat prin coextrudarea polimerilor in stare topita.

Metoda de obținere a unui dispozitiv protetic tubular stratificat cu proprietăți antimicrobiene, conform invenției, implica realizarea simultana in extrudere diferite, a doua topituri omogene dintre care una este compusa dintr-un polimer cu hidrofilie imbunatatita si un agent antimicrobian, iar cealalta compusa dintr-un polimer diferit sau identic cu primul si coextrudarea topiturilor printr-o matrita adecvata pentru a forma tubulaturi multistrat. Dispozitivul medical stratificat, conform invenției, este compus din doua straturi polimerice, dintre care, in stratul exterior aditivul antimicrobian este uniform distribuit in masa polimerului.

Se cunosc dispozitive medicale compuse din tubulaturi monostrat obținute din recepturi flexibile pe baza de policlorura de vinii de uz medical, plastifianti ftaiati si stabilizatori pe baza de complex Ca - Zn.

Se cunoaște utilizarea plastifiantilor tip ftaiati, citrati, esteri, adipati, trimelitati pentru utilizări in compounduri flexibile ale policlorurii de vinii. Plastifiantii au un rol foarte important în realizarea compoundurilor polimerice, întrucât îmbunătățesc prelucrabilitatea in topitura iar in funcție de continui conferă materialului flexibilitate sau alungire la rupere, facand posibila formarea prin injecție sau extrudare.

Se cunoaște utilizarea plastifiantilor tip ftaiati, citrati, esteri, adipati, trimelitati pentru utilizări in compounduri pentru domenii de aplicație sensibile, cum ar fi: jucării, dispozitive medicale, ambalaje alimentare.

Prezenta invenție oferă soluții pentru obținerea unor dispozitive protetice tubulare antimicrobiene cu proprietăți imbunatatite de rezistenta la tracțiune, stabilitate si/sau flexibilitate. Aceste proprietăți fizice imbunatatite se intenționează a se păstră pe o perioada de depozitare pe termen lung a dispozitivelor. Se prezintă recepturi imbunatatite pentru producerea de dispozitive antimicrobiene din PVC plastifiat cu duritate redusa. Tubulaturile multistrat pot fi folosite pentru realizare de catetere, canule si alte dispozitive medicale utilizate intr-o varietate de aplicații medicale. Aceasta invenție se refera la dispozitive medicale protetice tubulare cu proprietăți antimicrobiene si antibiofilm, realizate din polimeri termoplastici prin tehnologia de coextrudare. Procedeul de prelucrare in topitura permite realizarea unui produs format din doua sau mai multe straturi compuse din materiale diferite. Avantajul utilizării de materiale multiple consta in obținerea unor dispozitive medicale cu proprietăți fizice superioare privind flexibilitatea, rigiditatea, coeficientul de frecare si unghiul de contact al suprafețelor, necesare in funcționarea corespunzătoare.

Conform invenției dispozitivul protetic tubular este realizat din doua recepturi ale PVC plastifiat diferite prin compoziția lor, care aduse in starea de topitura in extrudere, curg prin conducte diferite pana când fluxurile se amesteca chiar înainte de intrarea in duza de coextrudare. Fuziunea celor doua fluxuri de topire pune fiecare flux in contact intim cu celalalt intr-un model de curgere doua fluide. Ca atare, componenta exterioara formează un tub exterior iar componenta interioara formează un tub interior in contact intim cu tubul exterior, astfel incat tubul exterior si tubul interior formează împreuna un singur tub. Componenta exterioara si componenta interioara sunt adiacente atat radial de-a lungul circumferinței la interfața lor, cat si longitudinal de-a lungul canalului de curgere. Se asigura o producție continua de tub avand secțiunea transversala ca in figura 1. Tubul continuu obtinut este răcit pana se solidifica si apoi este taiat la lungimea dorita. Forma si dimensiunile tubului sunt impuse prin proiectarea matriței

Ο 1 5 - - 0 Ο 10 5 1 6 -02- 2015

de coextrudare. Invenția se refera la realizarea unui dipozitiv protetic tubular compus din doua straturi polimerice coplanare la ambele capete.

Tubulatura pentru realizarea dispozitivelor protetice tubulare antimicrobiene care fac obiectul invenției, conține doua straturi interior si exterior legate unul de altul si este realizata prin coextrudarea a doua recepturi pe baza de PVC plastifiat, in scopul obținerii caracteristicilor fizico-mecanice si legăturii dintre straturile polimerice. Conform acestei invenții, dispozitivele medicale protetice tubulare sunt realizate pe toata lungimea tubulaturii din material plastic flexibil. Tubulatura conține un strat exterior din PVC plastifiat cu continui de aditiv antimicrobian, pe baza de săruri de argint si un strat interior din PVC plastifiat, cele doua materiale fiind diferite si legate covalent intre ele. Stratul interior din material plastic definește lumenul, al cărui perete prezintă caracteristici de fricțiune mai reduse comparative cu stratul exterior.

Tubul multistrat din această invenție conține polimerul cu proprietăți antimicrobiene in stratul exterior, care in timpul coextrudarii se sudeaza chimic cu materialul stratului polimeric interior. Grupele funcționale ale materialului stratului interior se leaga de materialul stratului exterior. Materialele selectate pentru coextrudare sunt compatibile intre ele asigurând o legaturi covalente puternice intre straturi si asigurând rigiditatea concomitent cu flexibilitatea si coeficientul de fricțiune a suprafeței dorite. Pentru a se obține cea mai buna legătură intre straturi, trebuie respectate condițiile specifice de extrudare. Tubulatura multistrat pentru fabricare dispozitive medicale protetice antimicrobiene poate fi realizata prin tehnologia convenționala de coextrudare. Fluxurile de material plastic topit vin in contact fizic la trecerea prin duza de coextrudare, unde se formează stratul exterior si stratul interior, coaxial in jurul dornului, rezultând tubul. In timpul acestui proces se considera ca PVC din receptura pentru stratul exterior reacționează formând legaturi vinilice cu PVC din receptura pentru stratul interior, formând o legătură puternica intre straturi. Ulterior, tubul obtinut poate fi asamblat conform fisei tehnologice pentru a forma dispozitivul medical care face obiectul acestei invenții.

Scopul prezentei invenții este acela de a crea dispozitive protetice tubulare, din recepturi polimerice plastifiate, biocompatibile, pe baza de policlorura de vinii si aditivi de compoundare, in vederea prelucrării prin coextrudare pentru obținere tubulaturi stratificate, ale căror suprafețe cu proprietăți antimicrobiene sa interactioneze activ cu sistemul biologic prin împiedicarea aderentei microorganismelor din mediul înconjurător si formarii biofilmului. Aditivii utilizați au fost selectați astfel incat difuzia plastifiantilor prin matricea polimerica sa fie minimizata. Recepturile polimerice pot fi folosite la fabricarea de dispozitive medicale tip sonde, drenuri, catetere sau tubulaturi capabile sa fie asamblate cu un film sau alt substrat, prin sudura cu curenti de înalta frecventa aproximativ 13.56 MHz ... 40.68 MHz, pentru obținerea de saci medicali de colectare fluide biologice sau administrare intravenoasa a medicamentelor si soluțiilor perfuzabile.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția se referă la obținerea unor recepturi pe baza de policlorura de vinii cu biocompatibilitate imbunatatita datorita utilizării plastifiantilor tip compuși ai citratilor si adipatilor, care prezintă difuzie redusa prin masa polimerului, comparativ cu o receptura uzuala pe baza de policlorura de vinii si plastifiant di 2 -etilhexil ftalat. Recepturile obținute pot fi compoundate cu aditivi antimicrobieni, in scopul prelucrării prin coextrudare cu recepturile inițiale sau cu alti polimeri pentru obținerea de dispozitive tubulate stratificate cu suprafețe modificate pentru împiedicarea aderentei si formarii de colonii ale microorganismelor din mediul biologic cu care vin contact.

Dispozitivul protetic stratificat obtinut pe baza de policlorura de vinii si aditivi de compoundare: plastifianți, stabilizatori, lubrifianți și aditivi cu proprietăți antimicrobiene, este destinat producției dispozitivelor medicale tip sonde, drenuri, catetere.

Recepturile plastifiate, biocompatibile conform invenției se obțin prin amestecarea in topitură a 100 phr policlorura de vinii obtinut prin polimerizare in suspensie avand o valoare Kvert 68...71, 0,5,,,3,7 phr acrilați aditivi de prelucrare, 1...40 phr plastifianti sintetici precum esteri ai acidului ftalic si fosforic ex. dietil ftalat, dimetil ftalat, dibutil ftalat, dioctil ftalat, difenil ftalat, tricresil ftalat, trifenil fosfat, citrati precum dimetil citrat, acetil trîetil citrat, acetil tributil c\~ 2 0 1 5 - - 0 0 1 0 5 1 6 -02- 2015 citrat, trimelitati, esteri, sebacati precum di(n-butil) sebacat, adipati precum dimetil adipat si plastifianti sintetizați din resurse regenerabile, oligo(isosorbit adipat), oligo(isosorbid suberat) si isosorbid dihexanoat evaluați ca alternativa viabila la plastifiantii ftalati tradiționali, lubrifiant ulei de soia epoxidat sau alte uleiuri vegetale epoxidate, 2,..20 phr stabilizator termic tip compuși pe baza de Cd-Zn, Ba/Cd/Zn, 2...25 phr aditiv antimicrobian pe baza de săruri metalice precum nanoparticule de argint, nanoparticule de aur, nanoparticule de oxid de magneziu, nanoparticule de oxid de cupru, nanoparticule de aluminiu, nanoparticule de dioxid de titan, nanoparticule de oxid de zinc.

Formula generala a compoziției pe baza de PVC plastifiat este prezentata in tabelul 1. Tabel 1- Compoziția biocompatibila pe baza de PVC suspensie

Material	phr
Policlorura de vinii suspensie	100
Aditiv de prelucrare	0,5...3,7
Stabilizator	0,6...10
Plastifiant	18...65
Lubrifiant	1...5,5
Adtiv antimicrobian	2...20

Procedeul de obținere a recepturilor pe baza de policlorura de vinii se realizează prin parcurgerea etapelor uzuale convenționale si anume, amestecare fizica (dry blend) urmata de amestecare in topitura a componenților si granulare.

In vederea amestecării fizice, toti componentii sub forma de pulbere sunt uscați in etuva cu circulație de aer la temperatura de 80°C, timp de o ora, pentru a îndepărtă umiditatea. Materialele sunt cântărite conform recepturii. Policlorura de vinii, stabilizatorii si agentul antimicrobian (in cazul realizării recepturilor antimicrobiene) sunt introduși intr-un amestecator tip Fluid-Misher, la o temperatura inițiala de 18°C. Procesul de amestecare începe cu o viteza de 1700 rpm care apoi creste la valori cuprinse intre 2100 rpm ... 3000 rpm, La temperatura de 82°C viteza de amestecare este redusa la valoarea de 1700 rpm si este introdus plastifiantul in amestec. Temperatura de amestecare este crescută la o valoare cuprinsa intre 87°C si 96°C si se introduce lubrifiantul in amestec. Când se atinge temperatura de 103°C, se introduce apa de răcire in mantaua utilajului. Când temperatura ajunge la 21°C, amestecul omogenizat este descărcat din amestecator. Durata de amestecare este cuprinsa in intervalul 5 ... 30 minute.

Compoundul amestecat fizic este introdus apoi intr-un extruder cu dublu snec tip Leistritz. Compușii sunt transportați in interiorul extruderului si amestecați in stare topita utilizandu-se o viteza mica de extrudare, cuprinsa intre 40 rpm ... 70 rpm. Profilul de temperatura in extruder, de la alimentare pana la duza este 140°C, 143°C, 152°C, 155°C si 164°C. Amestecul compoundat este prelucrat sub forma de fire care sunt răcite sub apa si apoi sunt introduse intr-un granulator, rezultând granule cilindrice.

Miscibilitatea si proprietățile amestecului sunt evaluate prin determinarea rezistentei la tracțiune, alungirii la rupere si durității Shore. De asemenea, se determina migrarea plastifiantului din recepturi, conform SR EN ISO 177: 2003. Procedura presupune următoarele etape: prelevarea unor epruvete circulare cu diametrul 60 mm si grosime 1 mm, din recepturile polimerice plastifiate; așezarea a cate unei epruvete din PVC plastifiat intre doua epruvete circulare din polistiren capabil sa absoarba plastifiant avand dimensiuni: diametru 60 mm si grosime 1 mm, in contact strâns, pentru a forma o structura tip sandwich, care se expune unei temperaturi de 35°C timp de șapte zile. Pierderea de masa a epruvetei din PVC plastifiat constituie o măsură a migrării plastifiantului.

^- 2 0 1 5 -- 0 0 1 0 5 1 F -02- 2B1S

Proprietățile de biocompatibilitate si antibiofilm sunt demonstrate prin teste citotoxice si antimicrobiene. Evaluarea in vitro a cîtotoxicitatii recepturilor polimerice plastifiate inițiale si a celor cu aditiv antimicrobian a fost efectuata pe culturi celulare Vero, utilizând tehnica de cultivare a celulelor in suspensie, cu mediu DME (Dulbecco's Medium Essential), cu conținut de 10% ser bovin fetal. Viabilitatea celulelor a fost evaluata prin efectuarea testului MTT cu observarea aspectului morfologic al celulelor, prin examinare după colorare cu hematoxilin eosina. Durata de cultivare a fost de 48 ore [ 19 ].

Testele antimicrobiene au fost efectuate conform EN ISO 22196, utilizând ca microorganisme de testare Staphylococcus aureus ATCC 6538P si Eșcherichia coli ATCC 8739 [20],

EXEMPLUL 1

Dispozitivul protetic tubular stratificat cu proprietăți antimicrobiene la exterior este realizat prin coextrudarea a doua recepturi A si B pe baza de policlorura de vinii plastifiat.

Realizarea recepturii A cu proprietăți antimicrobiene presupune amestecarea intr-un amestecator dry blend tip Fluid-Mischer cu capacitate de 10 I, a următoarelor materiale: 100 phr policlorura de vinii de uz medical obtinuta prin polimerizare in suspensie, cu valoare K-vert 68,..71 si absorbție de plaștifiant de minimum 155%, stabilizatori de uz medical stearat de calciu 2 ... 10 phr, stearat de zinc 0,4...0,7 phr, acrilat aditiv de prelucrare 0,2 ... 3,9 phr, aditiv antibacterian pe baza de nanoparticule de argint cu dimensiuni cuprinse intre 2 ... 20 nm încapsulate in material ceramic 2 ... 20 phr, plaștifiant tributil 2-acetilcitrat 15...60 phr si lubrifiantul ulei de soia epoxidat 0,9... 5,0 phr, la temperaturi cuprinse intre 18°C si 100°C si viteza de amestecare cuprinsa intre 1500 rpm pana la 2900 rpm. Durata de amestecare este 30 minute. Amestecul omogenizat si răcit la temperatura 21°C este descărcat din amestecator si este introdus apoi intr-un extruder cu dublu snec tip Leistritz prevăzut cu granulator. Viteza de extrudare este 45 rpm. Profilul de temperatura in extruder, de la alimentare pana la duza este cuprins intre 140°C...168°C. Amestecul compoundat este prelucrat sub forma de fire care sunt răcite sub apa si apoi sunt introduse intr-un granulator, rezultând granule cilindrice.

Caracteristicile fizico-mecanice ale recepturii A sunt: densitatea 1,25 g/cm³, rezistenta la tracțiune 21,67 MPa, alungirea la rupere 373%, duritatea Shore 85°Sh, indicele de curgere in topitura 9,52 g/10minute.

Amestecul B realizat in aceleași condiții cuprinde 100 phr policlorura de vinii de uz medical obtinuta prin polimerizare in suspensie, cu valoare K-vert 68...71 si absorbție de plaștifiant de minimum 155%, stabilizatori de uz medical stearat de calciu 2 ... 10 phr, stearat de zinc 0,4...0,7 phr, acrilat aditiv de prelucrare 0,2 ... 3,9 phr, plaștifiant triacetil... 15...60 phr si lubrifiant ulei de soia epoxidat 0,9... 5,0 phr.

Caracteristicile fizico-mecanice ale recepturii B sunt: densitatea 1,13 g/cm³, rezistenta la tracțiune 19,75 MPa, alungirea la rupere 293%, duritatea Shore 89°Sh, indicele de curgere in topitura 6,08 g/10minute.

Receptura A este incarcata in extruderul I iar receptura B este incarcata in extruderul II, cele doua materiale sunt aduse in stare de topitura prin prelucrare la temperaturi cuprinse intre 158°C ... 170°C pentru a fi transportate cu viteza de 45 rot/min in extruderul I si 47 rot/min in extruderul II intr-o duza de coextrudare tubulaturi. Rezulta tubulatura compusa din doua straturi pe baza de policlorura de vinii plastifiat cu tributil 2-acetilcitrat, dintre care stratul exterior are proprietăți antibacteriene. In funcție de cerințe duzele de coextrudare pot fi proiectate si realizate pentru obținere tubulaturi cu dimensiuni ale diametrului interior cuprinse intre 4...32 mm, iar grosimea totala a peretelui cuprinsa intre 0,5 mm si 1,5 mm. Stratul exterior cu proprietăți antimicrobiene poate avea grosimea de 0,1...0,7mm.

2015-- 00105 f -02- 2015

Se realizează ca in exemplul 1, doua recepturi C si D pe baza de policlorura de vinii plastifiate cu bis(2-(2-butoxietoxi)etil)adipat, dintre care una conține aditiv antimicrobian nanoparticule de argint cu dimensiuni cuprinse intre 2 ... 20 nm încapsulate in material ceramic 0,5 ... 8 phr. Parametrii de amestecare in utilajul Fluid-Mischer sunt: temperaturi cuprinse intre 20°C si 100°C, viteza de amestecare cuprinsa intre 1600 rpm pana la 2850 rpm, durata de amestecare este 30 minute. Amestecul omogenizat si răcit la temperatura 21 °C este descărcat din amestecator si este introdus apoi intr-un extruder cu dublu snec tip Leistritz prevăzut cu granulator. Viteza de extrudare este 45 rpm. Profilul de temperatura in extruder, de la alimentare pana la duza este cuprins intre 150°C...170°C. Amestecul compoundat este prelucrat sub forma de fire care sunt răcite sub apa si apoi sunt introduse intr-un granulator, rezultând granule cilindrice.

Receptura C cuprinde 100 phr policlorura de vinii de uz medical, obtinut prin polimerizare in suspensie, cu valoare K-vert 68...71 si absorbție de plastifiant de minimum 155%, plastifiant bis(2-(2-butoxietoxi)etil)adipat 18...62 phr, stabilizator termic compus pe baza de Ba/Cd/Zn de uz medical 2 ... 10 phr, aditiv de prelucrare tip acriiat 0,5 ... 3,7 phr.

Proprietățile fizico-mecanice ale recepturii C sunt: densitatea 1,35 g/cm³, rezistenta la tracțiune 21,67 MPa, alungirea la rupere 347%, duritatea Shore 93°Sh, indicele de curgere 8,24 g/10 minute.

Receptura D care cuprinde 100 phr policlorura de vinii de uz medical, obtinut prin polimerizare in suspensie, cu valoare K-vert 68...71 si absorbție de plastifiant de minimum 155% stabilizator termic compus pe baza de Ba/Cd/Zn de uz medical 1,5 ... 12 phr, lubrifiantul ulei de soia epoxidat 0,7... 5,5 phr si aditiv de prelucrare tip acriiat 0,5 ... 3,7 phr.

Proprietățile fizico-mecanice ale recepturii D sunt: densitatea 1,33 g/cm³, rezistenta la tracțiune 18,5 MPa, alungirea la rupere 373%, duritatea Shore 83°Sh, indicele de curgere 10,3 g/10 minute.

Extruderul I este alimentat cu granule din receptura C iar extruderul I este alimentat cu granule din receptura D. Prelucrarea materialelor se efectuează la temperaturi cuprinse intre 160°C si 173°C. Materialele in stare topita sunt transportate cu ajutorul snecurilor cu viteze de 45 rot/min extruderul I si 47 rot/min extruderul II, intr-o duza de coextrudare, pentru a obține tubulatura stratificata, avand proprietăți antimicrobiene la partea exterioara.

Se obțin dispozitive protetice tubulare stratificate cu proprietăți antimicrobiene, din recepturi ale PVC plastifiat de uz medical, rezultat prin polimerizare in suspensie. Caracteristicile PVC de uz medical sunt: valoare K-vert 68...71 si absorbție de plastifiant de minimum 155%. Plastifiantii utilizați sunttributil 2-acetilcitrat si bis{2-(2-butoxietoxi)etil)adipat, iar stabilizatorii termici de uz medical sunt: stearat de calciu si stearat de zinc, respectiv stabilizator termic compus pe baza de Ba/Cd/Zn. Tubulaturile sunt compuse din cate doua straturi polimerice, dintre care straturile exterioare au conținut aditiv antimicrobian pe baza de nanoparticule de argint încapsulate in matrice ceramica.

Rezultatele au demonstrat ca utilizarea plastifiantilor pe baza de cifrat si adipat alaiuri de ceilalți aditivi au condus la diminuarea pierderii de plastifiant, fenomen des întâlnit in cazul utilizării plastifiantilor tip ftalat. De asemenea, utilizarea de aditiv pe baza de nanoparticule de argint încapsulate in material ceramic in stratul exterior al dispozitivelor nu au prezentat efecte citotoxice si au conferit acestora, proprietăți antimicrobiene la testarea lor in contact cu Staphylococcus aureus ATCC 6538P si Escherichia coti ATCC 8739, respectiv, s-a constatat o reducere a germenilor cu peste 90% in ambele tipuri de dipozitiv stratificat.

Proprietățile fizico-mecanice precum rezistenta la tracțiune si alungirea la rupere se incadreaza in limitele admise prevăzute de standardele de produs.

Claims (6)

1. REVENDICĂRI

   1. Recepturi polimerice plastifiate, biocompatibile, pe baza de policlorura de vinii de uz medical, cu densitate 1,22 ... 1,25 g/cm³, duritate Shore de 85°ShA, rezistenta la tracțiune 14,8...21,2 MPa, alungirea la rupere 390...415% si pierdere de plastifiant 3. .10%, caracterizata prin aceea ca rezulta prin amestecare in topitură a componentilor conform tabelului 1; PVC 100 phr, stabilizator 2 ... 10 phr, aditiv de prelucrare 0,5 ... 3,7 phr, plastifiant 18...65 phr, lubrifiant 1... 5,5 phr.
2. 2. Recepturi polimerice plastifiate, biocompatibile, pe baza de policlorura de vinii de uz medical, ca in revendicarea 1, cu deosebirea ca prezintă proprietăți antimicrobiene, datorita utilizării aditivului compus din nanoparticule de argint încapsulate in material ceramic.
3. 3. Procedeu de obținere a recepturilor polimerice definite in revendicările 1 si 2 caracterizat prin aceea ca, materiile prime sunt amestecate fizic intr-un amestecator dry blend tip Fluid-Misher, timp de 25 minute, la temperaturi cuprinse intre 18°C si 103°C si viteza de amestecare cuprinsa intre 1800 rpm ... 3000 rpm, după care amestecul omogenizat si răcit este introdus intr-un extruder reactiv cu doua snecuri tip Leistritz, unde are loc amestecarea in topitură a componentilor la temperaturi cuprinse intre 140°C... 165°C, debit de extrudare de 15...48 g/10 min si viteza de extrudare 45 rpm, urmat de racirea firelor extruse si granularea lor, rezultând granule cilindrice.
4. 4. Recepturi polimerice caracterizate prin aceea ca PVC obtinut prin polimerizare in suspensie, cu valoare K-vert 68...71, absorbție de plastifiant de minimum 155% este compoundat cu: plastifianți - di-2-etilhexil-ftalat, dimetil citrat, stabilizatori, lubrifianți, destinate producției dispozitivelor medicale tip sonde, drenuri, catetere.
5. 5. Procedeu de obținere dispozitive protetice tubulare stratificate cu proprietăți antimicrobiene, caracterizat prin aceea ca materialul polimeric care conține agentul antimicrobian este coextrus împreuna cu materialul polimeric fara agent antimicrobian astfel incat suprafața lumenului sa nu conțină nici un agent antimicrobian.
6. 6. Dispozitiv protetic tubular stratificat antimicrobian, caracterizat prin aceea ca stratul de la suprafața tubului prezintă activitate antimicrobiana in scopul prevenirii sau reducerii migrării microbiene către canalul tubului, in timp ce suprafața interioara a dispozitivului nu conține agent antimicrobian.