RO129088A2 - Noi derivaţi ai acidului para-cloro-orto-sulfonamido-fenoxiacetic şi procedeul de preparare a lor - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi ai acidului para-clor-orto-sulfonamido-fenoxiacetic şi la un procedeu pentru prepararea acestora, utilizaţi ca stimulatori de creştere la plante. Derivaţii conform invenţiei sunt acidul 2[(4"-metil-piperidino)-sulfonil]-4-clor-fenoxi acetic şi acidul 2-(piperidino-sulfonil)-4-clor-fenoxi acetic. Procedeul conform invenţiei constă din reacţia de hidroliză a esterilor etlici ai acidului para-clor-orto-sulfonamido-fenoxiacetic în mediu bazic, la un raport molar între ester:NaOH de 1:2,5 la reflux, timp de 1 h.

Description

Invenția se refera la derivați ai acidului pcira-cloro-orto-sulfonamido-fenoxiacetic si la un procedeu de preparare al lor, utilizați ca produse chimice caracterizate prin efect erbicid sau regulator de creștere si auxinic sau ca intermediari in sinteza unor compuși cu acțiune stimulatoare asupra sistemului nervos central.

Se cunosc săruri ale acizilor fenoxi acetici sulfonamidati, compuși cu proprietăți biologice valoroase, ca stimulatori de creștere la plante [ RO 109646]

SO2NHR3

Af INVENȚII Șl MĂRCI ίυp.·..de irv/eniie

Λ/L in care : R reprezintă ioni de litiu, sodiu, potasiu, amoniu, magneziu, Ri,R2 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor sau un radical metil in pozițiile orto, meta sau para, R3 reprezintă un atom de hidrogen sau ioni de litiu, sodiu sau potasiu.

Se cunosc deasemenea acizii fenoxiacetici sulfonamidati, precum si sărurile, esterii, amidele si hidrazidele lor, care au prezentat activitate biologica ridicata. [RO 77264]

Cl

Se cunoaște esterul dietilaminoetilic al acidului 2-cloro-4-dimetilamido-sulfonilfenoxiacetic, utilizat ca produs medicamentos cu acțiune stimulatoare asupra sistemului nervos central, datorita efectului neurotropic [RO 103317]

CI

Sulfonamidele constituie astazi o clasa importanta de produse chimice caracterizate prin efect erbicid sau regulator de creștere si auxinic, prin lipsa toxicității pentru ^pâfe^^z<

i.C.C.F. 3UCUREȘ11 Ș m

140/963/1997^

\.*// X · ' M FN-F

Ο 1 1 - 0 0 9 48-2 6 -09- 2011

3/ sulfonamidelor o reprezintă faptul ca introducerea grupei sulfonamido intr-un nucleu aromatic sau heterociclic determina o scădere pronunțata a toxicității produselor si in corelare cu substituentii existenti in aceste nuclee determina gama larga de acțiuni biologice.

Prezenta invenție lărgește gama derivaților acidului /rara-cloro-orto-sulfonamidofenoxiacetic cu noi compuși care corespund formulei generale I:

in care R]R₂ reprezintă un heterociclu: piperidina nesubstituita sau substituita, piperazina nesubstituita sau substituita, pirolidina nesubstituita sau substituita, morfolina nesubstituita sau substituita.

Acești derivați se prepara conform Schemei de reacții Nr.l, schema ce implica următoarele faze:

- faza de obținere a acizilor /irtra-cloro-fenoxiacetici (2) prin condensarea fenolatului de sodiu cu sarea de sodiu a acidului monocloroacetic, urmata de acidulare cu acid sulfuric.

- faza de esterificare a acizilor /?ara-cloro-fenoxiacetici (2) in cataliza acida;

- faza de clorosulfonare a esterilor (3);

- faza de condensare cu heterocicli cu generarea esterilor sulfonamidati (5).

- faza de hidroliză a esterilor sulfonamidati (5).

4-2 0 1 1 - 0 0 9 4 8 - 2 6 -03- 2011

Schema Nr. 1

Exemplul 1. Sinteza acidului para-cloro-fenoxi acetic

0,5 Moli (64,28 g) para-cloro-fenol se dizolva in 120 ml NaOH 20%, după care se adauga 0,7 moli(66,15 g) acid monocloracetic dizolvați in 145 ml apa. Se agita masa de reacție si se controlează pH-ul soluției care trebuie sa ramana intre 8,5-9,0 pe tot timpul regimului de reacție. Masa de reacție se menține la reflux timp de 3 ore, după care se răcește la 20°C, se acidulează cu acid sulfuric 50%. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si se usucă. Se obține acid para-clorofenoxi acetic: p.t.° 157,5-159°C; rând. 90%.

C₈H₇C1O₃: M= 186,5933 g/mol

Valori teoretice: C: 51,50% H: 3,78% Cl: 19,00%

Valori găsite : C: 51,23% H: 3,65% Cl: 18,86%

FT-IR(ATR in solid, v cm'¹): 3040 CH aromatic, 1619,1595,1487 C=C nucleu fenilic,

1115,1086,1022 CH fenilic, 796 fenil para-substituit 1269 C-O(fenolic), 1274, 1576,

1731,1702, 1427, 1230, 930 COOH, 1450 CH₂ adiacent grupei COOH, 631 C-Cl

Exemplul 2. Sinteza esterului etilic al acidului para-cloro-fenoxi aceti6 ? _r î.c.C.f. ψΖ

BUCUREȘTI J4O/993//997<?A - Z-'A .1 φ ΓΤ1 | I

J40/9e-3/l997x>? ?// ·- * // ^201 1 - 0 0 9 4 Β - 2 6 -D9- 2011 .η

Esterificarea acidului para-cloro-fenoxi acetic cu alcool etilic se realizează in cataliza acida omogena utilizând un raport molar alcool: acid organic de 1:10 la reflux, timp de 3 ore. Un amestec format din acid para-cloro-fenoxi acetic (0,5 moli, 93,3 g), alcool etilic (143 ml,) acid sulfuric conc. (0,5 % fata de cantitatea de alcool)se încălzește sub agitare si încălzire la reflux timp de 3 ore. La finalul regimului, amestecul de reacție se distila la vid pentru îndepărtarea alcoolului etilic in exces. Peste reziduul de la distilare se adauga o soluție de NaOH IN, (pana la pH bazic), după care se filtrează si se spala cu apa. Se obține ester etilic al acidului para-clorofenoxi acetic : p.t.° 49-50,1°C; p.f.°C 140-143 (p=15-18 mm Hg), rând. 97%.

Ci₀HiiC1O₃:M= 214,6469 g/mol

Valori teoretice: C: 55,96% H: 5,16% Cl: 16,52%

Valori găsite : C: 56,03% H: 4,95% Cl: 16,42%

FT-IR(ATR in solid, v cm'¹): 3062 CH nucleu fenilic 1683,1595,1483 C=C nucleu fenilic, 1110,1096,1022 CH nucleu fenilic, 786 fenil para-substituit, 1281 CO(fenolic), 1742, 1389, 1213 COOR, 1447 CH₂ adiacent grupei COOR, 631 C-Cl

Exemplul 3. Sinteza esterului etilic al acidului 2-clorosulfonil 4-cloro-fenoxi acetic

Esterul etilic al acidului para-cloro-fenoxi acetic obtinut a fost supus reacției de clorosulfonare prin tratare cu acid clorsulfonic.[2]Reactia se va realiza cu un exces de acid clorsulfonic folosind un raport molar acid clorsulfonic: ester fenoxiacetic de 7:1. Peste o soluție de ester etilic al acidului para-cloro-fenoxi acetic(0,09 moli, 19,32 g) in 200 ml cloroform, răcită la 0°C se introduc 0,63 moli (42,2 ml) acid clorsulfonic astfel incat temperatura din masa de reacție sa nu depaseasca 5-6°C.Dupa adaugarea acidului clorsulfonic se continua agitarea la rece timp de 30 minute, apoi se ridica treptat temperatura masei de reacție pana la 35°C si se menține la aceasta temperatura timp de 2 ore. Final masa de reacție se toama peste 200g (gheata+apa). Se separa stratul cloroformic. Se mai extrage de 2 ori cu cloroform stratul apos. Soluțiile organice reunite se spala cu apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru si concentrează la vid. Produsul brut obtinut se recristalizeaza din alcool etilic. Se obține esterul etilic al acidului 2-clorosulfonil 4-cloro-fenoxi: p.t.° 74,1-74,7°C; rând. 50%,

De, ‘S BUCURtȘTI Ș rn I > J4Q/963/1997g'gli ^* 2 0 1 1 - 0 0 9 48-² 6 -Μ- Μ, s?

CioHioC1₂SOs : Μ= 313,15 g/mol

Valori teoretice: C: 38,35% H: 3,22% CI: 22,64% S: 10,24%

Valori găsite : C: 38,88% H: 3,09% CI: 22,18% S: 10,16%

FT-IR(ATR in solid, v cm'¹): benzi specifice substituției 1,2,4 din nucleul aromatic sulfoclorurat la 830 cm'¹ si 885 cm'¹; benzi specifice vibrației simetrice respectiv asimetrice a grupării SO2 din funcția clorosulfonamidica la 1171 cm’¹ respectiv la 13765 cm'¹.

Exemplul 4. Sinteza 2-[(4’-metil-piperidmo)-sulfonil]-4-cloro-fenoxi acetat de etil

Peste o soluție formata din ester etilic al acidului 2-clorosulfonil-4-cloro-fenoxi acetic (0,01 moli, 3, 13 g) in diclormetan (40 ml) răcită pe gheata la 0°C se adauga 4-metilpiperidina (0,04 moli, 3,97 g, 4,82 ml). Masa de reacție se agita la 0°C timp de 2 ore, după care se ridica temperatura la 30°C si se mai agita in continuare la aceeași temperatura timp de 2 ore. La sfârșitul regimului, masa de reacție se toama peste 100 ml apa. Straul apos separat se mai extrage de 2 ori cu diclormetan. Soluțiile organice reunite se spala cu apa se usucă pe sulfat de sodiu anhidru si se concentrează la roatavapor. Produsul brut se purifica din alcool etilic când se obține 2-[(4’-metilpiperidino)-sulfonil]-4-cloro-fenoxi acetat de etil: p.t.⁰ 86-86,9 °C; rând. 55 %,

C16H22CINSO5 M=375,8648g/mol

Valori teoretice: C: 51,13% H: 5,90% CI: 9,43% N: 3,73% S: 8,53%

Valori găsite : C: 51,39% H: 5,60% CI: 9,48% N: 4,00% S: 8,71 %

8 9 10

CI ’H-NMRiCDCls, δ ppm, J Hz): 7.91(d, 1H, H-2, 2.6); 7.42(dd, 1H, H-6, 2.6, 8.9);

6.82(d, 1H, H-5, 8.9); 4.72(s, 2H, H-7); 4.29(q, 2H, H-9, 7.3); 3.84(m, 2H, H-l l_eq, H15_eq, g^emj(H^lleq-H^llaxial)= ^geraJ(H^15eq-H^15axial)=12.2 Hz); 2.71(td, 2H, Η-ΙΙ^,^^+Ιχ

a 2 0 1 1 - 0 0 9 42-² 6 -M- 2î|f

5/ gem^lleq^llaxial^ gem^lSeq^lSaxial^ ₂ 3_J(Hllax__H12ax_{)=12 2 Rz} 3j_(HHax_

H^l2eq)=2.5 Hz); 1.66(dd, 2H, H-12eq, H-14eq, ³J(H^llax-H^12eq)=2.5 Hz, ³J(H^15axH^14eq)=2.5 Hz, ^gemJ(H^12ax-H^12eq)=12.6 Hz, ^gemJ(H^14ax-H^14eq)= 12.6 Hz,); 1.43(m, 1H, H13); 1.26(m, 2H, Η-ΙΣ^, H-14ax); 1.3O(t, 3H, H-10, 7.3); O.93(d, 3H, H-16, 6.5).

¹³C-NMR(CDC1₃, δ ppm): 168.78(C-8); 154.89(C-4); 134.67(06); 132.61 (02); 130.58(01); 127.91(03); 116.18(05); 67.51(07); 62.73(09); 47.29(011, 015); 34.99(012, 014); 31.46(013); 22.61(016); 15.21(010).

FT-IR(ATR in solid, v cm'¹): 3082w; 2954m; 2924m; 287lm; 1767s; 1734s; 1582w; 1476s; 1434m; 1388m; 1333s; 1278s; 1246s; 1199s; 1160vs; lllOm; 1080s; 1054s; 953w; 927s; 815m; 760s; 589s; 547w; 501m.

Exemplul 5. Sinteza 2-(piperidino-sulfonil)-4-cloro-fenoxi acetat de etil

Peste o soluție formata din ester etilic al acidului 2- clorosulfonil-4-cloro—fenoxi acetic (0,01 moli, 3, 13 g) in diclormetan (40 ml) răcită pe gheata la 0°C se adauga piperidina (0,04 moli, 3,44 g, 3,99 ml). Masa de reacție se agita la 0°C timp de 2 ore, după care se ridica temperatura la 30°C si se mai agita in continuare la aceeași temperatura timp de 2 ore. La sfârșitul regimului, masa de reacție se toama peste 100 ml apa. Straul apos separat se mai extrage de 2 ori cu diclormetan. Soluțiile organice reunite se spala cu apa se usucă pe sulfat de sodiu anhidru si se concentrează la roatavapor. Produsul brut se purifica din alcool etilic când se obține 2-(piperidinosulfonil)-4-cloro-fenoxi acetat de etil: p.t.° 112,5-113,4°C: rând. 53 %,

C15H20CINSO5 M= 361,838 g/mol

Valori teoretice: C: 49,79% H: 5,57% Cl: 9,80% N: 3,87% S; 8,86%

Valori găsite : C: 49,97% H: 5,35% Cl: 9,92% N; 4,14% S: 9,07%

BUCumLȘ * 1

J40/963/1997 ^*2011-00948-2 6 -W- ?0Π

*H-NMR(CDC1₃, δ ppm,./Hz): 7.91(d, 1H, H-2, 2.6); 7.41(dd, 1H, H-6, 2.6, 8.9);

6.83(d, 1H, H-5, 8.9); 4.72(s, 2H, H-7); 4.29(q, 2H, H-9, 7.3); 3.26(m, 4H, H-11, H15); 1.63(m, H, H-12, H-14); 1.52(m, 2H, H-13); 1.3O(t, 3H, H-10, 7.3).

¹³ONMR(CDC1₃, δ ppm): 167.74(08); 153.86(04); 133.65(06); 133.59(02);

129.47(01); 126.86(03); 115.16(05); 66.50(07); 61.70(09); 46.83(011, 015);

25.77(012, 014); 23.84(013); 14.17(010).

FT-IR(ATR in solid, v cm'¹): 3107w; 2990w; 2940m; 2858w; 1748s; 1586w; 1470s;

1447m; 1390m; 1334m; 1300m; 1196vs; 1161vs; 1082s; 1057m; 1024m; 937m;

904w; 840w; 81 lm; 73Om; 693w; 648w; 572m; 537w.

’H-NMRiCDCh, δ ppm, ./Hz): 7.79(d, 1H, H-6, 2.4); 7.60(dd, 1H, H-4, 2.4, 8.7); 6.90(d, 1H, H-3, 8.7); 4.78(s, 2H, H-7); 4.29(q, 2H, H-9, 7.2); 3.72(m, 2H, H-1 l_eq, H15_eq, ge«>J(_Hll«l._Hllaxial₎₌gem_J(H15eq__H15axial_{)=11 9 Hz)}. ₂.28(td, 2H, H-11^, H-15ax, gem_J(Hlle_q__Hllaxial₎₌gem_J(H15e_q__H15axial_{)= n} 9 3_J(H1 lax__H12ax₎₌₁ j 9 3_J(Hllax_

H^l2eq)=2.2 Hz); 1.68(m, 2H, H-12_eq, H-14_eq); 1.30(t, 3H, H-10, 7.2); 1.29(m, 3H, H12ax, H-Uax, H-13 ); 0.92(d, 3H, H-16, 6.5).

¹³ONMR(CDC1₃, δ ppm): 167.54(08); 156.74(02); 130.37(05); 129.99(06); 127.66(04); 124.03(01); 112.91(03); 66.09(07); 61.83(09); 46.42(011, 015); 33.34(012, 014); 30.11(013); 21.44(016); 14.14(010).

FT-IR(ATR in solid, v cm'¹): 3073w; 2961w; 2918m; 2872w; 2843w; 1754s; 1585m;

1508m; 1480m; 1444w; 1386m; 1335m; 1309m; 1245w; 1197s; 1161vs; 1087vs;

1049m; 1021w; 925m; 844w; 810w; 729m; 710m; 653w; 597m; 555w.

CV- 2 ο 1 1 - Ο Ο 9 4 6 - 2 ί -Β- 2011

X? ț c

Exemplul 6. Sinteza Acidului 2-[(4’-metil-piperidino)-sulfonil]-4-cloro-fenoxi acetic (A-1A)

Peste o soluție formata din 25 ml hidroxid de sodiu 2 N si 25 ml apa se adauga 2-(4’metil-piperidino)-sulfonil-4-cloro-fenoxi acetat de etil (0,02 moli, 7,5 g). Masa de reacție se încălzește la reflux timp de o ora, după care se adauga cărbune activ si se filltreaza. Soluția răcită la 20-25°C se acidulează la pH 2 cu o soluție de acid sulfuric 10 % si se extrage cu clorură de metilen (2 x 50ml). Stratul organic separat se spala cu 50 ml apa, apoi se usucă pe sulfat de sodiu anh. si se concentrează la evaporatorul rapid. Produsul brut se dizolva in 50 ml etanol, se concentraza la sec, când se formează acidul 2-[(4’-metil-piperidino)-sulfonil]-4-cloro-fenoxi acetic (A-1A)- sub forma de ulei. rând. 92 %.

CuHisClNSOg M=347,8112 g/mol

Valori teoretice: C: 48,35% H: 5,22 % Cl: 10,19% N: 4,03% S: 9,22 %

Valori găsite : C: 48,24% H: 5,21 % Cl: 10,16 % N: 4,02% S: 9,20%

'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 7.95(s, 1H, HOOC, deuterable); 7.70(d, 1H, H-2,

2.7); 7.63(dd, 1H, H-6, 2.7, 8.9); 7.16(d, 1H, H-5, 8.9); 4.88(s, 2H, H-7); 3.66(m, 2H,

H-lle_q, H-15_eq, g^emj(H^lleq-H^llaxial)=^gemJ(H^15eq-H^15axial)=12.4 Hz); 2.67(td, 2H, H-IU

H-Uax, gemj^lleq^llaxial^gemj^lSeq^lSaxial^ j 3_J(R1¹ ^^)=12.3 Hz, ³J(H^llax-H^12eq)=2.0 Hz); 1.61(dd, 2H, H-12_eq, H-14_eq, §^emj(H^12ax-H^l2eq)=^geni.7(H^l4axH^14eq)= 12.3,³J(H¹⁴-H¹³)=³J(H¹⁴-H¹⁵)=2.0); 1.37(m, 1H, H-13); 1.08 (dt, 2H, H-12^,

Ă- 2 Ο 1 1 - Ο Ο 9 4 8 - 2 6 -18- 2|ft

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 169.10(C-8); 154.05(04); 133.84(06); 129.87(02); 127.95(03); 124.14(01); 115.78(05); 65.21(07); 45.61(011, 015); 33.45(012, 014); 29.63(013); 21.29(016).

FT-IR(ATR in solid, v cm’¹): 3077w; 2927m; 2868m; 2522bb; 1783m; 1670vs; 1640vs; 1591m; 1472s; 1442m; 1385s; 1331s; 1297m; 1253m; 1213s; 1153vs; 1105m; 1074s; 105Îs; 958w; 928m; 892w; 816w; 764w; 670w; 599m; 575m. bb - broad bând

Exemplul 7. Sinteza Acidului 2-(piperidino-sulfonil)-4-cloro-fenoxi acetic (A-1B)

Peste o soluție formata din 25 ml hidroxid de sodiu 2 N si 25 ml apa se adauga 2(peridino-sulfonil)-4-cloro-fenoxi acetat de etil (0,02 moli, 7,24 g). Masa de reacție se încălzește la reflux timp de o ora, după care se adauga cărbune activ si se fîlltreaza. Soluția răcită la 20-25°C se acidulează (pH 2) cu o soluție de acid sulfuric 10 % când precipita acidul 2-(piperidino-sulfonil)-4-cloro-fenoxi acetic (A-1B). p.t. 140,1140,2°C, rând. 85 %,

C₁₃Hi₆C1NSO₅ M= 333,7844 g/mol

Valori teoretice: C: 46,78 % H: 4,83 % CI: 10,62 % N: 4,20 % S: 9,60 %

Valori găsite : C: 46,50 % H: 4,95 % CI: 10,59 % N: 4,31 % S: 9,79 %

'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 7.69(d, 1H, H-2, 2.6); 7.64(dd, 1H, H-6, 2.6, 8.9);

7.16(d, 1H, H-5, 8.9); 4.89(s, 2H, H-7); 3.14(m, 4H, H-9, H-13); 1.50(m, 4H, H-10,

H-12); 1.43(m, 2H, H-ll).

Ο 1 1-00948-2 6 -Ol· ZOII fi ¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm): 169.10(08); 154.03(04); 133.87(06); 129.90(02);

127.90(01); 124.20(03); 115.82(05); 65.20(07); 46.28(09, 013); 25.31(010,

012); 23.25(011).

FT-IR(ATR in solid, v cm'¹): 3083w; 2941m; 2857m; 2581bb; 1736s; 1582w; 1475s;

1434s; 1390m; 1331vs; 1276vs; 1240vs; 1150vs; llllm; 1057vs; 1024m;941s;

853m; 820m; 765m; 700s; 693w; 650w; 584s.

Claims (4)

REVENDICĂRI

1.Derivații acidului para-cloro-or/O-sulfonamido-fenoxiacetic, caracterizați prin aceea ca prezintă următoarea structura chimica corespunzătoare formulei generale I

CI in care R1R2 reprezintă un heterociclu: piperidina nesubstituita sau substituita, piperazina nesubstituita sau substituita, pirolidina nesubstituita sau substituita, morfolina nesubstituita sau substituita.

2. Derivat al acidului /rara-cloro-orto-sulfonamido-fenoxiacetic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul acidul 2-[(4’-metil-piperidino)-sulfonil]-4-clorofenoxi acetic (A-IA)

3. Derivat al acidului para-cloro-orto-sulfonamido-fenoxiacetic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul acidul 2-(piperidino-sulfonil)-4-cloro-fenoxi acetic (A-1B)

4. Procedeul de preparare a derivatilor acidului /?ara-cloro-or/o-sulfonamido-fenoxiacetic conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca reacția de hidroliză a esterilor etilici ai acidului //ara-cloro-orto-sulfonamido-fenoxiacetic are loc in mediu bazic (in prezenta hidroxidului de sodiu), la un raport molar intre reactanti ester: NaOH: 1:2,5, la reflux, timp de o ora.