RO112233B1

RO112233B1 - Premix, pe baza de tilozina, pentru furaje si procedeu de preparare a acestuia

Info

Publication number: RO112233B1
Application number: RO93-01727A
Authority: RO
Inventors: Mary Beth Schadewald; Peter Watson Vanevenhoven
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-17
Publication date: 1997-07-30
Also published as: ZA939479B; YU48590B; MY110375A; IL108097A; CA2111899A1; CN1041488C; PE3495A1; JPH06209721A; TW248523B; KR940013347A; RU2138968C1; NO306442B1; EP0604140A1; DK0604140T3; KR100292962B1; BR9305095A; AU5252693A; CN1089098A; IL108097A0; MX9308001A

Description

Prezenta invenție se referă, în general, la premixuri încorporate în hrana animalelor și în special la un premix care conține tilozină ca agent antibiotic și la un procedeu de preparare a acestui premix. Tilozină, cu formula brută C₄₆H₇₇N0₁₇[14O1-69-O]Merck, este un antibiotic izolat dintr-o tulpină de Streptomycetes fradiae cunoscut din brevetul US 3178341.

Tilozină și derivații de tilozonă sunt bine cunoscuți pentru activitatea lor antibiotică. Fiind eficientă față de multe bacterii, este utilizată pentru tratamentul unei game largi de infecții, la animale. Administrarea agenților antibiotici.cum ar fi,de exemplu, tilozină sau a agenților antibiotici pe bază de tilozină la animale prin intermediul hranei acestor animale, este foarte convenabilă și cu un cost scăzut. De obicei, față de metoda de încorporare a agenților antibiotici direct în hrana animalelor, se poate utiliza formularea agenților antibiotici sub formă de premixuri concentrate care conțin agentul antibiotic respectiv. Aceste premixuri concentrate sunt apoi prelucrate sub formă de furaj pentru a se obține furaje medicinale având doza dorită din agentul antibiotic.

Din brevetul US 4536494 este cunoscută o compoziție de furaj care conține o cantitate eficientă de natamicină, un antibiotic izolat dintr-o cultură de Streptomyces natalensis. Premixul care se încorporează într-un astfel de furaj conține 2 - 25 g natamicină amestecată cu un suport inert,cum ar fi teci de orez sau carbonat de calciu.

După prepararea lor, premixurile concentrate sunt adesea depozitate pentru perioade mai lungi de timp înainte de a fi utilizate. Astfel, este importantă stabilitatea pe termen lung a agentului antibiotic în premixuri. Mai mult decât atât, la prepararea furajelor premixul este supus unor condiții care pot fi dăunătoare pentru agentul antibiotic. De exemplu, pentru prepararea hranei peletizate, premixul care include agentul antibiotic este mai întâi amestecat cu materialul care constituie hrana animalelor. Amestecul astfel rezultat este prelucrat cu ajutorul unei mori cu pelete, care în mod convențional include un sistem de condiționare cu aburi. Acest sistem injector de condiționare cu aburi injectează aburul în amestecul de furaje pentru a hidrata amidonul existent. Urmează apoi trecerea acestui amestec prin ponsoanele din moara cu pelete pentru a prelucra furajul într-o formă care o reduce la pelete. Temperaturile,atât în sistemul de condiționare cu aburi, cât și la ponsoane, se ridică la aproximativ 1DO°C. Astfel, condițiile extreme care sunt prezente în sistem pot afecta hrana, distrugând antibioticele prezente în furaj. De asemenea, o dată fiind preparată, hrana medicamentoasă a animalului este deseori depozitată de exemplu în hambare neizolate pentru o utilizare ulterioară. Astfel, depozitarea furajelor poate avea ca rezultat condiții care să influențeze scăderea activității antibioticului.

Tilozină și antibioticele pe bază de tilozină nu au o stabilitate pe termen lung față de hidroliză, atunci când se găsesc în prezența umidității și/sau a altor componente din furaj. Astfel, tilozină (la care uneori se face referire ca Factorul A), conține o grupare micarosil care este susceptibilă la clivaj hidrolitic, conducând la Factorul B mai puțin activ, cum ar fi de exemplu desmicarosil tilozină. Ca rezultat, stabilizarea tilozinei și a agenților antibiotici pe bază de tilozină, atunci când acești agenți sunt încorporați în premixuri și când aceste premixuri sunt încorporate în furaje, este foarte importantă.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în asigurarea stabilității hidrolitice a tilozinei administrată în furaje. Această problemă este rezolvată prin realizarea unui premix pe bază de tilozină, pentru furaje, care cuprinde granule de știuleți de porumb în care se încorporează un agent antibiotic de tilozină într-o cantitate de aproximativ 10...30 mg/g raportul la greutatea uscată și o substanță tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic pentru creșterea stabilității agentului antibiotic de tilozină față de hidroliză, în proporție de 3...20%în greutate.

RO 112233 Bl

Agentul antibiotic de tilozină este tilozina sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, iar substanța tampon este un fosfat. Granulele din știuleți de porumb au o dimensiune a particulelor de aproximativ 20...100 mesh, și într-o variantă de realizare a invenției dimensiunea particulelor este de 40...60 mesh. Fosfatul tampon este fosfat acid dipotasic K₂HP0₄.

Invenția se mai referă la un procedeu pentru prepararea premixului pentru furaje care cuprinde a] contactarea suportului format din granule din știuleți de porumb, cu o soluție apoasă 37% de agent antibiotic de tilozină,care se încorporează în suportul de granule din știuleți de porumb; b) contactarea suportului format din granule din știuleți de porumb cu o soluție 50% de substanță tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, astfel ca această substanță să fie încorporată în suportul de granule din știuleții de porumb; cjuscarea suportului de granule din știuleții de porumb având încorporate agentul antibiotic de tilozină și substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic până la reducerea umidității sub 10%,substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic fiind încorporată în suportul de granule din știuleți de porumb, într-o cantitate suficienta pentru creșterea stabilității agentului antibiotic de tilozină, față de hidroliză.

într-o variantă de realizare, procedeul cuprinde contactarea suportului granulat din știuleți de porumb cu soluții separate, care conțin agentul antibiotic de tilozină și respectiv substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

în afară de stabilitatea hidrolitică foarte bună a antibioticului pe care îl conțin premixurile preparate conform prezentei invenții,sunt convenabile ca manipulare, au caracteristici bune de curgere a materialului și sunt lipsite de praf. Premixurile conform prezentei invenții sunt rezistente și durabile și sunt avantajoase ca tehnologizare și ca mod de încorporare în compozițiile de furaje.

în continuare sunt prezentate exem ple concrete de realizare a invenției,în legătură și cu fig. 1 și 2, care reprezintă:

- fig. 1, grafic care demonstrează stabilitatea furajelor care includ premixurile conform prezentei invenții. Acest grafic arată procentele din Factorul B de tilozină, prezente în probele din furaj, funcție de timp, atunci când probele sunt supuse la căldură umedă (temperatura de 37°C și o umiditate relativă de 75%).

-fig.2, structura Tilozinei A și structura Tilozinei B.

Exemple.în prezenta descriere, toate procentele și părțile sunt exprimate ca procente și părți în greutate, în afară de cazul în care se indică altfel.

în mod similar, temperaturile sunt exprimate în grade Celsius (°C) în afară de cazul în care se indică altfel.

în continuare, tilozina, compușii antibiotici de tilozină, precum și sărurile acestora, farmaceutic acceptabile,sunt denumite “agenți antibiotici de tilozină” sau pentru una singură din aceste substanțe “agent antibiotic de tilozină”.

Așa cum s-a menționat, se utilizează suporturi din granule din știuleți de porumb pentru prepararea premixurilor pentru furaje adecvate pentru a fi încorporate în acestea. în acest scop suporturile granulate din știuleți de porumb sunt cunoscuți aditivi comestibili pentru furaje, iar suportul format din granule pe bază de știuleți de porumb, utilizat conform prezentei invenții, nu este critic. Astfel de suporturi adecvate granulate din știuleți de porumb pot fi preparate utilizând tehnici cunoscute sau acestea pot fi obținute pe cale comercială, în continuare, suporturile granulate din știuleți de porumb,conform prezentei invenții, pot avea orice dimensiune dorită a particulelor; totuși, pentru utilizare în prezenta invenție, suportul granulat din știuleți de porumb este de preferat să aibă o dimensiune medie a particulelor de aproximativ 20...100 mesh (site US) și în special o dimensiune medie a particulelor de aproximativ 40...60 mesh.

Nici substanța tampon specială care se utilizează conform prezentei invenții nu este critică, atâta timp cât această substanță este din grupa substanțelor tampon

RO 112233 Bl cunoscute și acceptabile din punct de vedere farmaceutic și are un efect de neutralizare a acidității (de exemplu de creștere a pH-ului) granulelor care formează suportul din știuleți de porumb, și astfel crește stabilitatea agentului antibiotic de tilozină față de hidroliză. Substanțele tampon acceptabile din punct de vedere farmaceutic preferate pentru utilizare conform prezentei descrieri de invenție sunt substanțele tampon pe bază de fosfați, care includ de exemplu fosfatul bibazic de potasiu K₂HP0₄, metafosfatul de potasiu, trifosfatul de potasiu și fosfatul disodic. Substanțele tampon acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt incluse în compoziție de premix într-o cantitate eficientă pentru creșterea stabilității agentului antibiotic de tilozină față de hidroliză. Această cantitate poate fi determinată de exemplu prin monitorizarea unei cantități din Factorul B tilozină prezentă în compoziția premixului în timp, deoarece factorul B tilozină este produsul care rezultă din hidroliză Factorului A tilozină, dorit.

Compozițiile preferate de premix conform prezentei invenții au aproximativ 1%...2O% în greutate din substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic și de preferință de la aproximativ 3%... 15% în greutate din aceasstă substanță tampon. în plus, este de preferat ca încorporarea acestei substanțe tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic în granulele din știuleți de porumb să determine o valoare de pH de aproximativ 6...9,5, așa cum se determină prin aducerea în suspensie a 5 g de granule din știuleții de porumb în 1OO ml de apă, după care este măsurat pH-ul acestei suspensii. Aceste cantități de substanță tampon și aceste valori de pH determină o stabilitate avantajoasă a agentului antibiotic de tilozină când acesta este încorporat în premix și atunci când acest premix este încorporat în furaje.

Agentul antibiotic de tilozină utilizat conform prezentei invenții este tilozină sau un antibiotic pe bază de tilozină, sau una din sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Acești agenți antibi otici de tilozină sunt instabili hidrolitic în prezența umidității în condițiile acide care există în suportul format din granulele din știuleți de porumb și în compozițiile de furaje care conțin suportul format din granule din știuleții de porumb. Sărurile de tilozină sau antibioticele pe bază de tilozină acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt preferate pentru a fi utilizate conform prezentei invenții.

Sărurile reprezentative acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ sărurile derivate de la acizi anorganici netoxici, cum ar fi de exemplu acidul clorhidric, acidul azotic, acidul fosforic, acidul sulfuric, acidul bromhidric, acidul iodhidric, acidul fosforos și alți acizi asemănători,precum și sărurile derivate de la acizii organici netoxici, ca de exemplu acizii alifatici mono- și dicarboxiclici, acizii alcanoici fenilsubstituiți, acidul hidroxialcanoic și acidul hidroxialcandioic, acizi aromatici, acizi sulfonici alifatici și aromatici și alții asemănători. Astfel de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ sulfatul, pirosulfatul, disulfatul, sulfitul, bisulfitul, nitratul, fosfatul, monohidrogenfosfatul, dihidrogenfosfatul, metafosfatul, pirofosfatul, clorură, bromura, iodura, acetatul, propionatul, caprilatul, heptanoatul, propionatul, oxalatul, malonatul, succinatul, tartratul, suberatul, sebacatul, fumaratul, maleatul, mandelatul, butin-1,4-dioatul, hexin-1,6-dioatul, benzoatul, clorbenzoatul, metilbenzoatul, dinitrobenzoatul, hidroxibenzoatul, metoxib.enzoatul, ftalatul, tereftalatul, benzensulfonatul, toluensulfonatul, clorbenzensulfonatul, xilensulfonatul, fenilacetatul, fenilpropionatul, fenilbutiratul, citratul, lactatul, β-hidroxibutiratul, glicolatul, maleatul, naftalen-1-sultanatul, naftalen-2-sulfonatul, mesilatul, etc.

Solventul sau solvenții utilizați pentru prepararea premixului au capacitatea de a dizolva agentul antibiotic de tilozină și/ sau substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, astfel ca acestea să fie efectiv încorporate în granulele din știuleții de porumb, când aceste granule vin în contact și absorb soluția. Solvenții preferați pentru utilizare

RO 112233 Bl cu substanțe tampon acceptabile din punct de vedere farmaceutic și agentul antibiotic de tilozină, includ apa și/sau solvenții organici volatili, cum sunt de exemplu alcooli, în special alcooli cu un număr redus de atomi de carbon, cum ar fi metanolul, etanolul, propanolul și alții. Agentul antibiotic de tilozină și substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic pot fi aplicați la suportul din granule din știuleții de porumb în aceeași soluție sau în soluții separate. Când se utilizează aceste soluții separate, nu are importanță care componentă, agentul antibiotic de tilozină sau substanța tampon este aplicată mai întâi pe granulele din știuleții de porumb. Astfel, soluția tampon poate fi aplicată mai înainte, în același timp sau după soluția de antibiotic. Totuși, de preferință soluția tampon este aplicată înainte de soluția de agent antibiotic de tilozină. După ce ambele componente au fost încorporate în suportul de granule din știuleții de porumb, substanța suport este uscată, de preferință astfel ca să conțină mai puțin de aproximativ 10% umiditate, în vederea inhibării dezvoltării de mucegai sau de ciuperci. Compoziția de premix pentru furaj care rezultă astfel conține atât substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, cât și agentul antibiotic de tilozină încorporat și s-a dovedit că menține agentul antibiotic de tilozină cu o bună stabilitate hidrolitică, așa cum se arată în mod concret în continuare. Concentrația compusului antibiotic de tilozină în premix nu este critică. Eficiența antibioticului în hrana ca produs finit pentru animale poate fi reglată prin variația cantității de premix încorporat și/sau prin variația concentrației de antibiotic din premix. Premixurile care conțin agentul antibiotic de tilozină la un nivel de eficiență de aproximativ 1D...300 mg/g,raportat la greutatea uscată, sunt economice și convenabile și de aceea sunt preferate. Cu toate acestea, mult mai preferate sunt premixurile care conțin agentul antibiotic de tilozină la un nivel de aproximativ

100...300 mg/g (raportat la greutatea uscată).

în practică, compoziția de premix conform prezentei invenții este încorporată în furaje, de exemplu în furaje pentru vite sau pentru porci, astfel încât să formeze un furaj medicamentos având potențialul antibiotic dorit. Pentru a realiza aceasta, compoziția de premix este mai întâi amestecată cu furajul. Componentele din hrana animalelor și raportul dintre aceste componente sunt variabile în limite largi. Cu toate acestea,furajul include în mod tipic materiale sub formă de macroparticule proteinacee de origine animală și/sau vegetală,cât și grăsimi sau uleiuri animale și/sau vegetale. De exemplu, furajele pot include făină de origine animală, cum ar fi făina de pește, grăsime animală, boabe de cereale măcinate,cum ar fi de exemplu boabele de grâu, ovăz, secară sau orz, făină de soia, porumb măcinat și/sau semințe uleioase măcinate, cum sunt de exemplu semințele de floarea -soarelui. Furajele pot de asemenea să includă cantități mici de vitamine și substanțe minerale, de exemplu sub formă de carbonat de calciu, sau fosfat de calciu, vitamina A, D și/sau E și altele.

După ce premixul este încorporat în furaj, amestecul este prelucratîntr-una din diferitele forme tipice pentru furaje. De exemplu, furajul peletizat poate fi preparat utilizând tehnici convenționale în dispozitive cu pelete pentru măcinare.

Așa cum s-a menționat, premixurile conform prezentei invenții sunt încorporate în furaje pentru a se obține un furaj având dozajul dorit de agent antibiotic de tilozină. în mod tipic, premixurile vor fi încorporate în furaje astfel ca să se obțină furaje cu un conținut de aproximativ 1...50 g din agentul antibiotic de tilozină per tonă (U.S.) de furaj. De exemplu, furajul preferat pentru vite conține aproximativ 5...10 g de agent antibiotic de tilozină per tonă de furaj și,de preferință, furajul, pentru porcine conține aproximativ 20...40 g din agentul antibiotic de tilozină, per tonă de furaj.

Prepararea Premixului și a compozițiilor de furaj

Se prepară premixul pentru furaj având un conținut de tilozină de aproximativ 275 mg/g. Astfel, 42,8 părți de știuleți de porumb sub formă de granule, 49,4

RO 112233 Bl părți de soluție apoasă de 37,3 mg [sare fosfat) de tilozină și 8,0 părți de soluție apoasă 50% de fosfat acid dipotasic K₂HP0₄, se amestecă intensiv și preparatul astfel rezultat este uscat pentru a forma compoziția de premix medicamentoasă conținând aproximativ 275 mg/g de tilozină și 6% de fosfat acid dipotasic K₂HP0₄. O cantitate de 3175 g de știuleți de porumb granule de 40 - 60 meshi (Anderson’s Cob Division Processing Group, Maumee, Ohio, USA) sunt mai întâi încărcate într-un mixer cu bandă. în acest mixer, la granulele de știuleți de porumb se adaugă apoi 3686 g de soluție apoasă conținând 37,3 mg/g tilozină, sare fosfat (care reprezintă aproximativ 1375 g de tilozină). Preparatul astfel rezultat este amestecat timp de 10 min. în acest mixer se mai adaugă 600 g de soluție 50% de fosfat acid dipotasic K₂HP0₄ și preparatul astfel rezultat conținând granulele din știuleți de porumb, tilozină și substanțe tampon, se amestecă un timp suplimentar de 10 min pentru a se asigura astfel o distribuție uniformă a materialelor. Preparatul este apoi uscat fie pe o tavă într-o etuvă, fie într-un pat fluidizat. Preparatul uscat este trecut printr-o sită pentru a se îndepărta astfel particulele aglomerate și aceste particule aglomerate sunt sfărâmate apoi de exemplu cu ajutorul metodei de prelucrare în moara de tip Fitz și apoi sunt readuse în șarjă.

Alte premixuri sunt preparate într-un mod analog cu cel de mai sus, exceptând faptul că se utilizează cantități variabile în raporturile dintre granulele din știuleții de porumb, soluția conținând 37,3 mg/g de fosfat de tilozină și soluția tampon 50% de fosfat acid de potasiu K₂HP0₄. în acest fel, fiecare din aceste premixuri conține 275 mg/g de tilozină, dar conțin respectiv substanța tampon în 3, 5, 8, 10 și 12 procente în greutate, fiind preparate prin amestecare, respectiv din:46,6 părți granule din știuleți de porumb/49,4 părți soluție de fosfat de tilozină/4,0 părți soluție de fosfat acid dipotasic K₂HP0₄; 44,6 părți de granule din știuleți de porumb/48,8 părți de soluție de fosfat de tilozină/6,6 părți de soluție de fosfat acid dipotasic; 41,8 părți de granule din știuleți de porumb/47,8 părți de soluție de fosfat de tilozină/10,4 părți de soluție de fosfat acid dipotasic; 41,9 părți de granule din știuleți de porumb/45,7 părți de soluție de fosfat de tilozină/12,4 părți de soluție de fosfat acid dipotasic; și 38,2 părți de granule din știuleți de porumb/ 46,6 părți de soluție de fosfat de tilozină/15,2 părți de soluție de fosfat acid dipotasic. Materialele astfel rezultate sunt uscate și prelucrate ca mai sus și sunt utilizate în testarea stabilității așa cum se arată în continuare.

Testarea stabilității premixurilor și compozițiilor de furaje

Premixurile pentru furaje conform prezentei invenții sunt preparate ca mai sus și apoi se testează stabilitatea în condiții de căldură uscată sau în condiții de căldură umedă, singure sau în amestec cu un furaj pentru porcine,cu un conținut ridicat în grăsimi “SW 90. Stabilitatea tilozinei în premixurile medicamentoase este măsurată prin monitorizare.factorului B de tilozină % în probele de testare, în timp, sau prin măsurarea retenției valorilor biologice obținute în probele de testare prin analiză autoturbidometrică. Fig. 1 și tabelele 1 până la 5 prezentate în continuare conțin rezultatele acestui test și demonstrează stabilitatea obținută a premixurilor și a compozițiilor de furaje preparate conform prezentei invenții.

Fig. 1 reprezintă rezultatele unui studiu de stabilitate (efectuat la temperatura de 37°C și la o umiditate relativă de 75%) efectuat pe o perioadă de 9 săptămâni, a unor premixuri cu substanță tampon în proporție de 3%, 5%, 6% și 10%, preparate ca mai sus și care au fost amestecate cu furajul pentru porcine SW 90. Așa cum s-a arătat, în condițiile de căldură umedă utilizate, s-a observat creșterea stabilității tilozinei, cu creșterea conținutului de substanță tampon (de exemplu un conținut mai ridicat de substanță tampon în premixuri duce la descreșterea formării Factorului B de tilozină pe perioadă mai mare decât cea utilizată pentru testare).

RO 112233 Bl

Tabelele 1 și 2 de mai jos prezintă stabilitatea premixurilor conținând tilozină cu substanță tampon în proporție de 3%, 6% și 12% (așa cum s-au preparat mai sus), prin monitorizarea Factorului B de tilozină % în premixuri în timp, la tem peraturi de 80°C și respectiv de 12O°C. Așa cum s-a demonstrat, este obținută o stabilitate corespunzătoare și stabilitatea la căldură uscată a tilozinei în premixuri crește cu conținutul în substanță tampon.

Tabelul 1

Căldură uscată la 8O°C, timp de 5 ore

Proba ID	% Factor B înainte	% Factor B după
Tilozină în granule din știuleți de porumb greutate/3% substanță tampon	4,8	7,5
Tilozină în granule din știuleți de porumb greutate/6% substanță tampon	4,4	4,8
Tilozină în granule din știuleți de porumb greutate/12% substanță tampon	3,4	3,5

Tabelul 2

Căldură uscată În etuvă la 120°C,timp de 2 l/2ore

Proba ID	% Factor B înainte	% Factor B după
Tilozină în granule din știuleți de porumb greutate/3% substanță tampon	4,8	37,9
Tilozină în granaule din știuleți de porumb greutate/6% substanță tampon	4,4	16,1
Tilozină în granule din știuleți de porumb greutate/12% substanță tampon	3.4	7,4

Tabelele 3,4 și 5 de mai jos arată 30 o stabilitate la căldură uscată (la temperatura de 8O°C timp de 6 ore) a premixurilor conform prezentei invenții, ca atare,și a compozițiilor de furaje preparate prin amestecarea premixurilor 35 cu SW 90. în particular, tabelul 3 prezintă rezultatele testării biologice care are loc în aceste probe înainte și după tratamentul la căldură uscată timp de 6 ore. Mult mai specific, așa cum este indicat în tabelul 40 3, este procentul din valoarea inițială produsă în testul biologic care s-a reținut de către premixul conținând 3% substanță tampon (așa cum s-a preprat mai sus), după un tratament de 6 ore la căldură 45 uscată. Un procentaj similar este prezentat în cazul preparării unui furaj, prin amestecarea premixului conținând 3% de substanță tampon cu furajul pentru porcine SW 90 la o activitate finală a tilozinei de 13,8 mg/g de furaj.

Tabelele 4 și 5 prezintă rezultatele unor teste similare ale stabilității unui premix care conține 5% substanță tampon (preparat ca mai sus) și unui furaj, preparat prin amestecarea acestui premix conținând 5% de substanță tampon cu furaj pentru porcine SW 90, având o cantitate finală de tilozină de 13,8 mg/g. Tabelul 4 arată procente % din Factorul B tilozină în premix și în furaj înainte și

RO 112233 Bl după tratamentul timp de 6 ore în căldură uscată și tabelul 5 prezintă procentajul din valoarea inițială produsă în testul biologic, reținut în aceste probe după tratament. Rezultatele demonstrează în continuare stabilitatea avantajoasă a tilozinei în premixuri și în compozițiile de furaje, conform prezentei invenții. Din nou, creșterea stabilității tilozinei este obținută prin creșterea conținutului de substanță 5 tampon.

Tabelul 3

Căldură uscată În etuvă la 8O°C, timp de 6 ore

Proba ID	% reținute din valoarea testului biologic
Tilozina din granulele din știuleții de porumb greutate/3% substanță tampon &	97,6
Tilozina din granulele din știuleții de porumb greutate/3% substanță tampon & SW 90 (13,8 mg/g)	86,8

Tabelul 4

Căldură uscată în etuvă la 8O°C, timp de 6 ore

Proba ID	% Factor B înainte	% Factor B după tratament
Tilozină în granule din știuleții de porumb greutate/5% substanță tampon	4,2	4,7
Tilozină în granule de știuleți de porumb greutate/5% substanță tampon în SW 90 (13,8 miligrame/g)	4,6	4,6

Tabelul 5

Căldură uscată în etuvă la 8O°C, timp de 6 ore

Proba ID	% reținute din valoarea testului bio
Tilozină în granule de știuleți de porumb greutate/5% substanță tampon	100 +
Tilozină în granule din știuleți de porumb greutate/5% substanță tampon în SW 90 (13,8 mg/g)	98,3

RO 112233 Bl

Claims

Revendicări

1. Premix pe bază de tilozină pentru furaje, caracterizat prin aceea că cuprinde granule de știuleți de porumb în 5 care se încorporează un agent antibiotic de tilozină într-o cantitate de aproximativ

10.. .30 mg/g raportat la greutatea uscată și o substanță tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic pentru io creșterea stabilității agentului antibiotic de tilozină față de hidroliză, în proporție de 3...20%în greutate.
2. Premix conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul 15 antibiotic de tilozină este tilozină sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
3. Premix conform revendicărilor

1 și 2, caracterizat prin aceea că 20 substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este un tampon fosfat.
4. Premix conform revendicărilor

1 la 3, caracterizat prin aceea că 25 granulele din știuleții de porumb au o dimensiune a particulelor de aproximativ

20.. .100 mesh.
5. Premix conform revendicărilor

1 la 3, caracterizat prin aceea că 30 granulele din știuleții de porumb au o dimensiune a particulelor de aproximativ

40.. .60 mesh.
6. Premix conform revendicărilor

1 la 5, caracterizat prin aceea că fosfatul 35 tampon este fosfat acid dipotasic K_aHP0₄.
7. Procedeu de preparare a unui premix pentru furaje, conform revendicărilor 1 la 6, caracterizat prin aceea că, cuprinde: a) contactarea substanței suport formată din granule din știuleți de porumb cu o soluție apoasă de aproximativ 37% a agentului antibiotic de tilozină, astfel încât agentul antibiotic să fie încorporat în substanța suport formată din știuleții de porumb; b) contactarea substanței suport formată din granule din știuleți de porumb, cu o soluție 50% de substanță tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, astfel încât substanța tampon să fie încorporată în suportul granulat din știuleți de porumb; c] uscarea substanței suport granulată din știuleții de porumb care conține încorporat agentul antibiotic și substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, până la reducerea umidității sub 1 □%, substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic fiind încorporată în suportul granulat din știuleții de porumb într-o cantitate suficientă pentru creșterea stabilității agentului antibiotic față de hidroliză.
8. Procedeu conform revendicării 7,caracterizat prin aceea că, cuprinde contactarea suportului granulat din știuleți de porumb cu soluții separate, care conțin agentul antibiotic de tilozină și respectiv substanța tampon acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

Președintele comisiei de examinare: dr. ing. Paraschiv Adriana Examinator: ing. lonescu Bucura

Grupa 2

Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci (si) Int.Cl.⁶ A 23 Κ 1/17