RO112111B1 - Compuşi heterobiciclici, procedee pentru prepararea acestora şi compoziţii farmaceutice care îi conţin - Google Patents

Compuşi heterobiciclici, procedee pentru prepararea acestora şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Info

Publication number
RO112111B1
RO112111B1 RO94-01404A RO9401404A RO112111B1 RO 112111 B1 RO112111 B1 RO 112111B1 RO 9401404 A RO9401404 A RO 9401404A RO 112111 B1 RO112111 B1 RO 112111B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methyl
oxo
piperazinyl
methoxyphenyl
phenyl
Prior art date
Application number
RO94-01404A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company filed Critical Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company
Priority claimed from PCT/EP1993/000420 external-priority patent/WO1993017007A1/en
Publication of RO112111B1 publication Critical patent/RO112111B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi heterobiciclici cu formula generală I:(I)în care heteroatomul X este, preferabil, oxigen, gruparea W este, preferabil, o grupare carbonil, heterociclul preferat este un ciclu 4-oxo-4h-1-benzopiranic, cu un număr variat de substituenţi, Y include -COO, -CONH-, -O-, SONH, Z este un lanţ alchilenic şi B este o amină complexată; invenţia se referă şi la procedee pentru prepararea acestor compuşi şi compoziţii farmaceutice care care îi conţin. Aceşti compuşi, precum şi promedicamentele lor, enantiomerii, diastereoizomerii, N-oxizii şi sărurile lor, acceptabile farmaceutic, sunt utili pentru tratamentul hipertensiunii şi al tulburărilor tractului urinar, asociate cu hipertrofia prostatică benignă şi pentru tratamentul altor boli.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși heterobiciclici, procedee pentru prepararea acestora și la compozițiile farmaceutice care îi conțin, utilizate pentru tratamentul hipertensiunii și al 5 tulburărilor tractului urinar, asociate cu hipertrofia prostatică benignă.
Este cunoscut Flavoxatul, care este 8-(2-piperidinoetoxicarbonil)-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran, cu for- io mula:
care este utilizat ca agent farmaceutic, pentru dereglările tractului urinar, deoarece posedă o activitate de relaxare a mușchilor netezi, atribuită activității sale 15 de antagonist al calciului. Această activitate este exercitată asupra mușchilor netezi ai vezicii urinare sau poate fi legată de centrul micțiunii din sistemul nervos central. 20
Sunt cunoscuți 4-oxo-4H-1 -benzopirani și 4-oxo-4H-1-benzotiopirani, având numai un singur substituent, cu proprietăți antipsihotice (EP 0190015).
Sunt cunoscuți, de asemenea, de- 25 rivați de benzofuran, substituiți în poziția 2 cu acetil, carbamoil, ciano, alcoxicarbonil inferior, carboxil sau 1 -hidroxietil, ca agenți antihipertensivi (EP 0156331) 30
Sunt cunoscuți, de asemenea, compuși heterobiciclici substituiți, cu proprietăți antipsihotice, care nu prezintă însă o activitate de legare a receptorului 5HT1A. 35
Compușii cunoscuți, cu proprietăți de a^antagoniști, cum ar fi prozosin, care este 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-chinazotinil)-4-(2-furoil)-piperazină (GB 1156973), nu prezintă selectivitate și, 40 de fapt, produc hipotensiune, ca unul dintre cele mai obișnuite efecte secundare, pe când derivații de flavonă, similari din punct de vedere structural cu flavoxatul, cum ar fi terflavoxat, care este clorhidrat de 8-(1,1-dimetil-2piperidinoetoxicarbonil)-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran (EP 0072620), nu au efect asupra contracției uretrale.
Invenția lărgește gama compușilor heterobiciclici cu proprietatea de a interacționa cu diverse sisteme biologice, în special, cu afinitate pentru receptorii adrenergici și 5HT1A-serotoninergici, cu noi compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
în care ====== reprezintă o ler/M'xKr, gătură simplă y-z-b sau dublă; X re(l) prezintă un atom de oxigen sau sulf sau o grupare imino sau alchilamino; W reprezintă o legătură de valență sau o grupare carbonil, tiocarbonil, metilen sau hidroximetilen; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil, trifluorometil, fenetil, alchenil, alchenil substituit, carbociclil, carbociclil substituit, 2-furil, 2-tienil, 3-piridil sau aroil; substituenții pentru grupele substituite, sus-menționate, fiind unul sau mai mulți atomi de halogen și/sau una sau mai multe grupări alchil, ciano, hidroxi, alcoxi, fenil, fenoxi, trifluorometil, nitro, amino, alchilamino, dialchilamino, acilamino, alchilsulfonilamino sau benzoil; R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil, hidroxialchil, alcoxialchil, aralcoxialchil, fenil, hidroxi, alcoxi sau aralcoxi; R6 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau o grupare nitro, amino, alchilamino, dialchilamino, acilamino, alchilsulfonilamino, ciano, hidroxi, alcoxi sau alchil; R7 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi; Y reprezintă una dintre următoarele grupe, fiecare dintre acestea fiind desemnată astfel încât capătul din partea stângă a grupării fiind cel care se atașează la inelul heterobiciclic și capătul din partea dreptă fiind cel care se atașează la gruparea Z : (Y1) -CO-, (Y2) -C00-, (Y3) -CONH-, (Y4) -C0N[CH3),
RO 112111 B (Y5) -CON(OH)-, (Y6) -CH(OH)-, (Y7) CH(Oalchil)-, (Y8) -CH=CH-, (Y9) -CH=CHCOO-, (Y1O) -CH=CH-CONH-, (Y11) CH=NO-, (Y12) -CH2-, (Y13) -CH2C00-, (Y14) -CH2C0NH-,(Y15) -CH2NH-, (Y16) 5 -CH2N(CH3J-, (Y17) -CH2N(C0CH3)-, (Y18) OH2N(C0NH2E (Y19) -CH2NHC0-, (Y2O) -CH2N(CH3)C0-, [Y21) -CH2NH-C0NH-, (Y22) -CH2NHS02, (Y23) -CH20-, (Y24) CH2S-, (Y25) -CH2S0-, (Y26) -CH2S02-, io (Y27)-CH2SO2NH-, (Y28)-CH2S02N(CH3), (Y29) -NH-, (Y3O) -N(CH3)-, (Y31) N(C0CH3)-, (Y32) -N(C0NH2)-, (Y33) NHCO-, (Y34) -N(CH3)CO-, (Y35) -NHCONH- (Y36) -NHS02-, (Y37) -O-, (Y38), 15 -S-, (Y39) -SO-, (Y40) -S02-, (Y41) S02NH-, (Y42) -S02N(CH3)-, (Y43) C0N(C0CH3)-, (Y44) -CSNH-, (Y45) CSN(CH)-, (Y46) -CON(O)-, (Y47) NHCOO- și (Y48) -COS-; Z reprezintă o 20 grupare alchilen cu catenă lineară sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon și, opțional, având un substituent hidroxi și B reprezintă una dintre următoarele grupări: (B1) 25 sau 2-oxo-1-benzimidazolinil sau o grupare cu formula generală (CH2)n-0-A, în care n este O, 1 sau 2 și A este definit mai sus, cu condiția ca L| și L2 să nu reprezinte ambii atomi de hidrogen, (B3) ’S în care fiecare dintre
-n-(ch2),-o-Q R10 și Rn reprezintă, r/ în mod independent, un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi sau alchiltio, R12 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil și n este 2 sau 3, (B4)
R»
în care R12 este definit mai sus și R13 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi și (B5)
în care Q reprezintă o grupare metilen sau 30 etilen și A reprezintă una dintre următoa-
în care R12 este definit mai sus sau un promedicament, enantiomer, diastereoizomer, N-oxid sau rele grupe:
(Al) o grupare fenil sau o grupare fenil substituită, substituenții fiind unul sau mai mulți atomi de halogen și/sau una sau mai multe grupări alchil, alcoxi sau hidroxi (A2) o grupare 2-pirimidinil și (A3) o grupare cu formula generală:
sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a unor astfel compuși.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I: F1-Y-Z-B, în care Y, Z și B sunt definiți mai sus și F1 reprezintă o grupare cu formula generală:
de valență, (B2) în care ====== este definit mai sus și E reprezintă un atom de oxigen sau o legătură
în care fiecare Lq și L2 reprezintă, în mod independent, un atom 50 de hidrogen, o grupare fenil, 4-fluorbenzoil în care ===== , X, W, R2i r3, Re și R7 sunt definiți mai sus, prin condensarea unui compus cu formula generală F1-Y-Z-L, în care L reprezintă un atom de halogen sau o grupă scindabilă, cu un compus cu formula generală H-B.
RO 112111 B
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I: F1-Y-Z-B, așa cum sunt definiți mai sus, prin condensarea unui compus cu formula generală F1-Y-H cu 5 un compus cu formula generală L-Z-B, în care L are semnificațiile menționate mai sus.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu for- io mula generală I: F1-Y-Z-B, în care Z și B sunt definiți mai sus, F1 are semnificațiile sus-menționate și Y reprezintă una dintre grupele Y3, Y4, Y5, Y1O, Y14, Y27, Y28, Y41, Y42 sau Y43, așa 15 cum sunt definite mai sus, prin condensarea unui compus cu formula generală F1-X-Q-C1, în care X reprezintă o legătură de valență sau o grupare metilen sau vinilen și Q reprezintă o grupare 20 carbonil sau sulfonil, cu un compus cu formula generală A-NH-Z-B, în care A reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil sau o grupare OPr, în care Pr este o grupare protectoare. 25
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I: F1-Y-Z-B, așa cum sunt definiți mai sus, prin reacționarea unui compus cu formula generală F1-X-COOH, 30 F1-X-CHO, F1-X-COCI, F1-X-NH2sau F1X-OH, în care X este definit mai sus, cu un compus corespunzător, cum ar fi H-ZB, L-Z-B, HS-Z-B, HO-Z-B, H2NO-Z-B, ANH-Z-B sau HCO-Z-B, în care L și A au 35 semnificațiile definite mai sus.
Invenția constă, de asemenea, și într-o compoziție farmaceutică constituită dintr-un compus cu formula generală I sau un promedicament, enantiomer, 40 diastereoizomer, N-oxid sau o sare acceptabilă farmaceutic a unui asemenea compus, în amestec cu un diluant sau un material de suport, acceptabile farmaceutic. 45
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu formula generală I, utilizabili cu efecte superioare, în tratamentul hipertensiunii și a tulburărilor de micțiune, asociate cu 50 tulburările obstructive ale tractului urinar inferior, incluzând, dar fără a se limita, la cele cauzate de hipertrofia prostatică benignă.
Atunci când ===== reprezintă o dublă legătură, W reprezintă o grupare carbonil și X reprezintă o grupare imino, ciclul poate suferi tautomerizare pentru a da o structură de 4-hidroxichinolină.
Termenul de promedicament, așa cum este menționat mai sus, înseamnă un derivat al unui compus cu formula generală I, în care grupările reactive cum ar fi, g rupări amino, imino sau hidroxi (în particular ca sau din radicalii W, R2, R3, R6, Z, Bl sau B2) sau grupările imino acide (de exemplu cele prezente în Y3, Y1G, Y19, Y27, Y36 și Y41) au fost mascate; derivat care eliberează compusul ca atare într-un corp viu și astfel are același efect farmacologic asupra corpului ca și compusul însuși. Promedicamentele pot fi preparate astfel, încât să nu altereze proprietățile farmacocinetice ale compusului, de exemplu, astfel încât să fie preparată o formă a compusului cu eliberare întârziată sau susținută sau astfel spus, nu modifică metabolismul, absorbția, distribuția sau timpul de înjumătățire plasmatic al compusului. Compușii preparați în exemplele 114 și 122 ... 122 de mai jos sunt exemple de promedicamente.
Grupa abreviată așa cum s-a
LII arătat mai sus cu R7/'| x^ F1, prezintă ca valori preferate ale substituenților: =======: o dublă legăturăă; X : un atom de oxigen; W : o grupare carbonil; R2 : o grupare fenil; R3: o grupare metil; R6 : un atom de hidrogen și R7 : un atom de hidrogen. Grupa având toți acești substituenți preferați este grupa 3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran-8-il.
Grupele preferate pe care le poate reprezenta Z sunt trimetilen și tetrametilen, Y reprezintă, de preferință, una dintre grupele Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 sau Y42, B reprezintă, de preferință, una din grupele B1 sau B3, în special grupa 1 -(2-metoxifenil)-piperazinil.
RO 112111 B
Compușii conform invenției pot fi preparați, în general (cu excepția cazului în care grupările R6 și substituenții de la R2 sunt OH, NH2 sau aminoalchil și Y = Y15 sau Y29), așa cum s-a arătat și mai sus, după cum urmează.
Calea a: condensarea unui compus cu formula F1-Y-Z-L, în care L reprezintă un atom de halogen sau o grupare care părăsește molecula, cum ar fi o gurpare tosiloxi, cu un compus HB. Condensarea este realizată, de preferință, dar nu în mod necesar, la o temperatură în intervalul 10... 140°C, într-un solvent polar, cum ar fi dimetilformamidă sau metanol, în mod obișnuit, în prezența unei baze cum ar fi carbonat de potasiu. Astfel de condensări sunt ilustrate în exemplele 1 ... 3, 7 ...9, 11, 13...16, 21, 23...31, 38... 42, 46...49, 54...59, 69, 73, 77, 78...84, de mai jos. (Vezi și Chemistry of the Amino Group, pag. 45, Niley Interscience, New York, 1968).
Un procedeu alternativ pentru prepararea compușilor conform invenției este condensarea (în aceleași condiții ca mai sus) a unui compus cu formula F1-YH cu un compus L-Z-B, în care L este definit ca mai sus. Această condensare este ilustrată în exemplele 5, 6, 66, 79 și 81 de mai jos.
Pe această cale pot fi preparați, de asemenea, compușii în care Y este Y15sauY29.
Compușii cu formula generală I, în care substituentul R6 sau chiar R2 este o grupare NH2, pot fi preparați prin reducerea compușilor corespunzători cu formula I în care R6 sau R2 sunt grupări N02. Astfel de reducere poate fi realizată cu catalizator Ni Raney într-un solvent protic ales dintre metanol, etanol, izopropanol, apă și amestecuri ale acestora; sau cu SnCI2, H20, opțional, în prezență de acid clorhidric, fie într-un solvent protic cum ar fi metanol, etanol, izopropanol, apă, acid acetic și amestecuri ale acestora sau într-un solvent aprotic cum ar fi acetat de etil; sau cu Fe sau acid clorhidric, soluție apoasă, într-un solvent protic cum ar fi metanol, izopropanol, apă sau amestecuri ale acestora. Reacțiile de mai sus se realizează la temperaturi alese într-un interval între 20 ... 1DD°C (J. March, Advanced Organic Chemistry, ed. A lll-a, pag. 1103, Wiley Interscience, 1985).
Exemple de astfel de reduceri sunt date în exemplele 94 și 124.
Compușii cu formula generală I în care R6 este o grupare NHAIk (Alk este alchil), pot fi preparați prin monoalchilare, pornind de la compusul inițial corespunzător cu formula I, în care R6 este NH2. De exemplu, aceasta se realizează prin reacționarea mai întâi a compusului amino cu formula I cu un exces de anhidridă trifluoracetică, apoi reacționând derivatul trifluoroacetil obținut cu un reactiv L-alchil și în final deprotejând derivatul trifluoracetil alchilat, astfel obținut, prin tratare cu carbonat de potasiu, în metanol sau cu borohidrură de sodiu în metanol sau dimetilsulfoxid. Aceste reacții sunt ilustrate în exemplele 32 și 33, unde sunt realizate pe grupările Y.
In mod alternativ, compușii cu formula I, având grupări NHAIk sau N(Alk)2 ca semnificații pentru R6 sau pentru R2 la gruparea fenil, pot fi obținuți prin alchilarea compușilor cu formula I corespunzători, inițiali, în care R6 este NH2 cu alcanii adecvați, în prezența unui agent reducător, cum ar fi cianoborohidrură de sodiu. Aceste reacții sunt date în exemplele 96 și 97 de mai jos.
Compușii în care R6 sau R2 reprezintă OH pot fi preparați pornind de la compușii cu formula I corespunzători, inițiali, substituiți cu alcoxi la pozițiile respective. Aceasta se poate realiza prin tratarea compușilor inițiali, de exemplu cu BBr3 în diclormetan, la □ ... 40°C (T.W. Greene, Grupări protectoare în sinteza organică, pag.47, Wiley Intersciance, 1981) sau prin alte metode descrise aici.
Compușii cu formula generală I în care ====== reprezintă o unică legătură, pot fi obținuți fie prin hidrogenarea selectivă a compușilor corespunzători, în care ==== reprezintă o dublă legătură sau prin trasnformarea unor materii prime
RO 112111 B adecvate în care legătura 2, 3 este deja saturată, astfel de materii prime fiind obținute conform Schemelor de reacție 4,6...9, 11, 12 și 14 de mai jos și este preferată, în mod special, atunci când compusul respectiv conține o grupare nitro, deoarece hidrogenarea poate transforma gruparea nitro într-o grupare amino. Hidrogenările selective pot fi realizate utilizând alternativ:
- hidrogen în prezența unui catalizator metalic sau oxid de metal (de exemlu, paladiu pe cărbune sau bioxid de platină) într-un solvent protic, la 20 ... 120°C (E.H.Rodd, Chimia compușilor carbonați, voi. IVB, pag. 903, Elsevier, 1959]; sau
- hidrură de di(izobutil)aluminiu într-un solvent aprotic (de exemplu tetrahidrofuran și/sau diclormetan) la 7O...O°C (H. Sarges ș.a., J.Med.Chem., 33, 1859, 1990).
Compușii în care W reprezintă o grupare hidroximetilen și legătura -2,3este saturată, pot fi obținuți prin reducere cu borohidrură de sodiu a compușilor corespunzători, în care W reprezintă o grupare carbonil și legătura 2,3 este saturată, așa cum se ara tă în exemplul 123 de mai jos.
In unele cazuri, compușii cu formula generală I pot fi preparați prin transformarea altor compuși inițiali, conform invenției,
Astfel de transformări includ:
Calea b: F1-C0-Z-B -» F1-CH(0H)Z-B prin reducere așa cum se ilustrează în exemplele 17... 20,
Calea c: F1-CH(0H)-Z-B -> F1CH(OAIchil)-Z-B prin eterificare așa cum se ilustrează în exemplul 22 de mai jos,
Calea d: F1-(CH2)n-NH-Z-B -» F1(CH2)n-N(CH3)-Z-B în care n = O sau 1, prin N-metilare așa cum se ilustrează în exemplul 35 de mai jos
Calea e: F1 (CH2)n-NH-Z-B -4 F1(CH2)n-N(C0CH3)-Z-B în care n = O sau 1, prin N-acetilare așa cum se ilustrează în exemplul 36 de mai jos;
Calea f. F1-(CH2)n-NH-Z-B -» F110 (CH2)n-N(C0NH2)-Z-B în care n = □ sau 1, prin reacția cu izocianat de potasiu, așa cum se ilustrează în exemplul 50 de mai jos,
Calea g: F1-CH(0H)-Z-B -» F1-C0Z-B prin oxidare așa cum se ilustrează în exemplul 51 de mai jos,
Calea h: F1-Y-Z-B -» F1-Y-Z-B(Noxid) prin oxidare așa cum se ilustrează în exemplul 43 și 122 de mai jos,
Calea /: ’ H2N-F1-Y-Z-B -» CH3 C0NH-F1-Y-Z-B (în care H2N-F1 reprezintă o grupare F1 în care R6 este o grupare amino sau R2 include o grupare amino) utilizând metoda N-acilării descrisă în exemplele 36 și 95 de mai jos,
Calea j: F1(Re=NH)-Y-Z-B -» F1(R6=CH3S02NH)-Y-Z-B prin amidificare, utilizând metoda descrisă în exmeplul 112 de mai jos,
Calea k:
Rw. Rio.
F1-Y-ZWHA -0-0·» F1-Y-ZWWU-00
Rii R11 sau
sau
prin N-alchilare, utilizând metoda descrisă în exemplele 35 și 62 de mai jos.
Unii compuși pot fi preparați prin reacții de adiție. De exemplu, cei în care Z conține o grupare hidroxi pot fi preparați prin adiție prin intermediul grupării epoxi.
Calea I: F1-Y-CH2-CH-CH2+ H-B ->
F1-Y-CH2-CH(0H)-CH2-B așa cum se ilustrează în exemplul 45 de mai jos.
RO 112111 B
Adiția prin intermediul dublei legături este posibilă, de asemenea.de exemplu: X.
Calea m: F1-Y-CH=CH2 + H-B -> F1-Y-CH2-CH2-B așa cum se ilustrează în 5 exemplele 37, 63 și 82 de mai jos.
Alte scheme de sinteză includ formarea lui Y, Z sau B în timpul reacței, de exemplu:
Calea n: F1-(X)-(Q)-CI + A-NH-Z-B io -> F1 (X)-(Q)-N(A)-Z-B (în care
X este o legătură, CH2 sau CH=CH, Q este CO sau SO2 și
A este H, alchil sau OPrîn care Pr este o grupare protectoare) așa cum se 15 ilustrează în exemplul 12 (preferat în mod special) și în exemplele 60, 61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 129 și 130.
Acești compuși pot fi preparați 20 prin alte căi incluzând:
F1-(X)-C00H + A-NH-Z-B în prezența unui agent de cuplare (de exemplu diciclohexilcarbodiimidă, N,N'carbonildiimidazol sau cianofosfonat de 25 dietil), opțional în prezența unui agent promotor (de exemplu 4-dimetilaminopiridină sau N-hidroxibenzotriazol) într-un solvent aprotic sau clorurat (de exemplu dimetilformamidă, cloroform) la -10 ... 30 140°C (Albertson, Org.React., 12, 205 ... 218; Doherty ș..a., J.Med.Chem., 35, 9, 1992; Staab ș.a, Newer Methods Prep. Org. Chem., 5, 61 1968; Ishihara, Chem. Pharm. Bull., 35 39, 3236, 1991), așa cum se ilustrează în exemplele 80, 86, 89, 90, 92 ... 99 ... 111, 113 ... 115, 117 ... 119 și 128;
F1-(X)-C00H + A-NH-Z-B fără 4o solvent, la 150 ... 220°C (Mitchell ș.a., J.Am.Chem. Soc., 53, 1879, 1931) sau în solvenți eterici, cu punct înalt de fierbere (de exemplu diglim);
F1-(X)-C00-Alc + A-NH-Z-B opțio- 45 nai în prezența unui agent de cuplare (de exemplu trimetilaluminiu) într-un solvent aprotic și/sau clorurat (de exemplu hexan, diclormetan) la -10/80°C sau fără solvenți, la 80 ... 180°C (S.M. Weinreb ș.a., Tetrahedron, 4171, 1977; M.F. Lipton ș.a., Org. Synth. 59, 49, 1979);
F1-(X)-C00H + cloroformiat de alchil, în prezența unei amine terțiare (de exemplu trietilamină) urmată de adăugarea de A-NH-Z-B la O ... 80°C, opțional se poate adăuga agent promotor (de exemplu 1-hidroxipiperidină) înainte de adăugarea aminei (Albertson, Org. React., 12, 157, 1962).
Calea o: F1-C0CI + HS-Z-B -> F1Y49-Z-B
Calea p: F1-C0CI + HO-Z-B -> F1Y2-Z-B așa cum se ilustrează în exemplul 10 de mai jos;
Calea q: F1-CH0 + H2N0-Z-B -» F1-Y11-Z-B așa cum se ilustrează în exemplul 70 de mai jos,
Calea r. F1-CH0 + A-HN-Z-B -> F1-CS-N(A)-Z-B (în care A este H sau CH3) în prezență de sulf, într-un solvent aprotic, de exemplu dimetilformamidă (DMF) sau piridină, la 60 ... 120°C (MCarmack ș.a., Org. Reactions, 83, 1947; R. Benassi ș.a., Org. Magn. Res., 15, 25, 1981), așa cum se ilustrează în exemplul 83 de mai jos;
Calea s: F1-NH2 + HCO-Z-B -> F1Y29-Z-B așa cum se ilustrează în exemplul 34 de mai jos;
Calea f. F1-Y-CH3 + HO-CHP-B -♦ o c
F1-Y-CH2-CH2-B așa cum se ilustrează în exemplul 4 de mai jos;
Calea u: F1-CH=CH-C0NH2 + H0CH2-B -♦ F1-Y10-CH2-B
Calea v:
-»F1-Y-Z-B3
RO 112111 B în condiții reducătoare, așa cum se ilustrează în exemplul 44 de mai jos; Calea w:
F1-Y-Z-NH2 + L-(CH2)nO-/ \ -♦ F1-Y-Z-B3
Rir așa cum se ilustrează în exemplele 74, 75 și 76 de mai jos
F1-Y-Z-NH
-♦ F1-Y-Z-B4 așa cum se ilustrează în exemplul 52 de mai jos;
Calea x:
F1-Y-Z-NH +
-» F1-Y-Z-B5 așa cum se ilustrează în exemplul 65 de 20 mai jos;
Calea y: F1-Y-Z-CH0 + HB — F1-Y-Z-B așa cum se ilustrează în exemplul 53 de mai jos.
Toate căile de sinteză de mai sus 25 de la b) la y) pot fi simplificate cu condiția ca intermediarii care reacționează să nu conțină alte grupe sensibile la aceiași reactanți (de exemplu: grupări CO, NH2, NHAIk sau OH). Compușii cu formula I 30 care prezintă astfel de grupări reactive pot fi preparați prin căile b) până la y) cu condiția ca grupările reactive prezente în materiile prime să fie protejate înainte și apoi deprotejate după reacție, așa cum 35 se ilustrează în exemplul 71 (vezi și T.W. Greene, Grupări protectoare În sinteza organică, Wiley Interscience, 1981, ed.ll, 1991).
In mod alternativ, grupările ne- 40 reactive (de exemplu N02) pot fi lăsate netransformate în timpul primei reacții și apoi pot fi transformate în altele reactive (de exemplu NH2] ca o etapă finală a căii de sinteză, vezi de exemplu calea a. 45 Metoda de preparare preferată va depinde de compusul care se dorește a fi sintetizat, dar, în general, este preferată calea n.
Materiile prime (F1-Y-Z-L și F1-Y- 50 H și alții) utilizate în preparările descrise mai sus, pot fi și ele preparate din compuși simpli cum ar fi F1-COOH, F1CHO, F1-COCI, F1-NH2 și F1-OH, prin transformări cunoscute în domeniu. In cele ce urmează sunt descrise în detaliu numeroase astfel de transformări.
Multi dintre acești compuși simpli (F1-COOH,F1-CHO, FÎ-COCI, F1-COCI, F1-NH2 și F1-OH) sunt accesibili comercial sau sinteza lor este cunoscută în literatură. Cei care nu sunt accesibili pot fi sintetizați conform uneia sau mai multora dintre următoarele scheme de reacție 1 ... 16.
Schema de reacție 1 conduce la compuși în care W reprezintă o grupare carbonil și X reprezintă un atom de oxigen.
Etapa 1a
Procedeu fără izolarea fenilesterului intermediar:
R3CH2C0CI sau (R3CH2C0)20 și un acid Lewis (de exemplu AICI3 sau ZnCI2), fără solvent sau într-un solvent aprotic (de exemplu nitrobenzen sau solvent clorurat) la 20 ... 180°C.
Procedeu cu izolarea fenilesterului intermediar: R3CH2C0CI sau (R3CH2C0)2 încălzit cu materia primă sau altă metodă de esterificare, cum ar fi procedeul Schotten-Bauman. Esterul izolat este apoi încălzit în nitrobenzen sau alt solvent
RO 112111 B neprotic (de exemplu solvent clorurat) sau fără nici un solvent, la 20 ... 180°C, în prezența unui acid Lewis cum ar fi AICI3 sau ZnCI2 (A.M. Blatt, Org. React., 1,342,1942). 5
Etapa 1b
R2C0CI sau (R2C0)20 și R2C00Na singur sau într-un solvent neprotic, cu punct de fierbere înalt (cum ar fi 0diclorbenzen) la 150 ... 220°C; această 10 reacție permite, de asemenea, transformarea directă a compușilor (2) în compușii (6), atunci când compușii (2) au A=COOH;
R2C(OALK)3în prezență de HC104 la 20 ... 40°C sau în piridină, în prezență de piperidină, la 60 ... 80°C;
R2COCI sau (R2C0)20 într-un solvent clorurat, la -10°C ... 120°C, în prezența unei baze, cum ar fi 1,8diazabicicloundecenă (DBU).
Etapa 1c
R2C0Clîn piridină, la 20 ... 100°C sau într-un solvent neprotic la O ... 80°C, opțional în prezența unei baze, cum ar fi Net3 sau 4-dimetilaminopiridină.
SCHEMA 1
A = CO2CH3CQ2C2H5, no2,ch = choh3 b = co2h, nh2
RO 112111 B
A = co2ch3 co2c2h5, no2, oh=choh3 B = CO2H, NH2
Etapa 1d
K2O3 în acetonă sau metiletilcetonă la 20 ... 80°C;
NaH în dimetilsulfoxid (DMSO) sau tetrahidrofuran (THF) la O ... 40°0;
KOH sau tert-butoxid de potasiu în piridină, la 20 ... 100°C.
Etapa le
HCI sau H2S04 în AcOH la reflux sau într-un alcool (MeOH, EtOH, izopropanol) la 20°C, la temperatura de reflux;
CF3C00H în diclormetan la 20 ... 40°C;
acid p-toluensulfonicîn benzen sau toluen la reflux.
Etapa 1f
R2C0CI sau K2C03 sau KOH în apă și un catalizator de transfer de fază, în benzen sau toluen, la reflux;
R2C00Alk și litiu bis (trimetilsilil)amidă sau litiu diizopropilamidă în THF, la
Reducerea cu SnCI2 în prezență de soluție apoasă de acid clorhidric, într-un solvent protic, la 20 ... 100°C.
Atunci când A este o grupare CH=CH=CHCH3:
oxidarea cu Na2Cr2O7 sau alți agenți oxidanți cum ar fi KMnO4 în acetonă/F^SQ la O ... 100°C.
Schema de reacție 2 conduce la compușii în care X reprezintă un atom de sulf sau o grupare sulfinil sau sulfonil și W reprezintă o grupare carbonil.
Mercaptobenzoații inițiali (1) sunt accesibili comercial sau pot fi preparați prin metode cunoscute, de exemplu, prin transformarea sărurilor de oalcoxicarbonilbenzendiazoniu prin tratare cu etilhexanoat de potasiu (M.S. Cohen ș.a., J-Org.Chem. 18, 1394, 1953).
Etapa 2a
R2COCH(R3)CN sau R2C0CH(R3) COOAIk în acid polifosforic la 50 ... 120°C;
-78 ... 0°C.
Etapa 1g
Atunci când A este o grupare C00CH3 sau C00C2H5:
NaOH în soluție apoasă de EtOH la O ... 75°0;
LiOH în DMF, MgOH sau soluție apoasă de THF sau un amestec al acestora la 10 ... 100°C;
HCI într-un solvent aprotic cum ar fi dioxan la 60 ... 120°C.
Atunci când A este N02:
Reducerea cu catalizator Ni Raney într-un solvent protic (de exemplu izopropanol) sau un amestec de solvenți protici la 20 .... 100°C;
Reducerea cu hidrogen și un catalizator (de exemplu Ni Raney sau Pd/C) într-un solvent protic (de exemplu MeOH, EtOH, izopropanol sau un amestec al acestora) la 20 ... 100°C;
R2C=C-C00Alk și AI203 într-un solvent aprotic (de exemplu EtgO) la O ... 40°0;
R2C=C-COOAIk și o bază într-un solvent aprotic (de exemplu THF sau DMF) la 20 ... 140°0.
Ultimile două opțiuni sunt urmate ambele de tratare cu acid polifosforic la 50 ... 120°C.
Etapa 2b
NaOH în soluție apoasă de EtOH, la40...75°C;
LiOH în DMF soluție apoasă, la 40 ... 100°C.
Etapa 2c
H202 30%, în cantitate stoechiometrică, la 25 ... 60°C;
Acid mclorperbenzoic în cloroform, la O ... 30°C.
Etapa 2 d
H202 30%în acid acetic, la 50 ... 80°C.
RO 112111 B
SCHEMA 2
Schema 3 de reacție conduce la compușii (2] în care R7 reprezintă o grupare metoxi, W reprezintă o grupare carbonil și X reprezintă un atom de oxigen sau sulf. Compușii (1) pot fi preparați conform Schemelor de reacție 1 și 2 pornind de la fenolii sau tiofenolii adecvați (nesubstituiți în poziția 2 sau 6 cu COCAIk sau N02).
o
(i) (ii)
RO 112111 B
Etapa 3a
HCHO și HCI gazos în acid acetic conținând soluție apoasă de HCI (d=1,18) la 50 ... 1OO°C (P.Da Re s..a., Ann.Chim., 46,904,1956).
Această metodă poate fi utilizată când R3 este altul decât H sau CH20H.
Intermediarii 2,3-dihidro simpli [==== fiind legătură simplă) pot fi preparați conform Schemei de reacție 4, cu condiția ca celelate posibile grupări reactive prezente (de exemplu NH2, OH) să fi fost protejate așa cum s-a descris mai înainte. Compușii (4) astfel obținuți pot fi transformați în derivații corespunzători având A = CCOH sau NH2 conform metodei din Etapa 1g.
Etapa 4a
R2-CH0, soluție apoasă de NaOH în EtOH sau alt solvent protic;
R2-CH0, NaH sau terț-butoxid de potasiu în THF (sau alt solvent aprotic dipolar) la O ... 15O°C.
Etapa 4b
Acid mineral (de exemplu HCI sau H2S04) în apă sau alt solvent protic (de exemplu EtOH, acid acetic) la O ... 1OO°C;
Etapa 4c
R2CH0, soluție apoasă de NaOH 0,1N până la 1N sau altă bază adecvată într-un solvent protic;
R2CH0, pirolidină într-un solvent protic (de exemplu MeOH) sau aprotic polar, la O ... 1OO°C (H.J. Synthesis, 1978, pag. 886).
Etapa 4d
Diizopropilamidă de litiu în THF la O ... 2O°C; apoi clorură de trimetilsilil și o bază organică (de exemplu NEt3) (S.E. Kelly s.a., J. Org. Chem., 56, 1356, 1991).
Etapa 4e
R2-CH0 într-un solvent clorurat (de exemplu diclormetan) la -78°C, apoi TiCI4 sau alt acid Lewis (S.E. Kelly s.a., J.Org. Chem. 56, 1325, 1991).
Etapa 4f
Diizopropilamidă de litiu în THF la -78°C, soluție apoasă de R2-CH0 (A.Banerij ș.a., Tetrahedron Letter, 1979, 3685).
Etapa 4g
R2-CH=CR3CICI, un acid Lewis (de exemplu AICI3) într-un solvent adecvat (de exemplu nitrobenzen) sau fără solvent la 20 ... 18O°C.
Etapa 4h
R2-CH=CR3C00Alk, hidroxid de trietilbenzilamoniu într-un solvent aprotic (de exemplu benzen) sau fără solvent la 50... 15O°C, apoi soluție apoasă de NaOH în MeOH, la 20 ... 5O°C sau LiOH în DMF apoasă (In acest caz, compușii având A = C00CH3 sau C00C2H5 sunt, de asemenea hidrolizati la compușii având A = COOH).
Etapa 4i
Soluție concentrată de H2S04 sau P20^ sau acid polifosforic sau un acid Lewis în nitrobenzen sau toluen sau fără solvent, la = ... 18O°C (și în acest caz are loc hidroliza A=C00AÎk la A=C00H).
SCHEMA 4
RO 112111 B
SCHEMA 5
Materiile prime simple având R3=OH sau ORg, în care Ra este alchil sau aralchil pot fi preparați conform Schemei de reacție 5 în care A are aceleași semnificații ca în Schema 1 de reacție. Compușii (1) și (2) (care sunt aceiași cu (2) și (4) din Schema de reacție 4, dar cu R3=H] pot fi preparați prin metode conform Schemei de reacție 4 pornind de la fenolii și tiofenolii având R3=H. Compușii (4) utilizați în Schema de reacție 5 pot fi preparați prin metode cunoscute din salicilații sau tiosalicilații corespunzători (vezi J.March, Advanced Organic Chemistry, 486, John Wiley and Sons, New York, 1985; L. Rene ș.a., Eur.J. Med. Chem. - Chem. Ter., 4, 385, 1977).
Substituentul A din compușii (3) și (6) Ai Schemei de reacție 5 pot fi transformați prin procedeul din Etapa 1 g într-un substituent B așa cum este definit în Schema de reacție 1.
Etapa 5a
Soluție alcoolică de NaOH într-un solvent alcoolic (de exemplu MeO H sau EtOH) urmat de H20^ 30% la -10.... 78°C (N.D. Meyerș.a., J.Med. Chem., 34, 736, 1991. Nu când A este CH=CH=CH3; când A este COOR, acesta este transformat în mod simultan în COOH).
Etapa 5b
Când ====== este o legătură simplă:
Nitrit de amil sau alt nitrit de alchil fără solvent sau într-un solvent adecvat (de exemplu EtOH sau benzen) în prezența unui catalizator cum ar fi soluție de HCI 37%
RO 112111 B (Org. React., 7, 327, 1953); apoi H2S04 într-un solvent protic (de exemplu AcOH) la 10... 1OO°C(R.M.Acheson, Introducere în chimia compușilor heterociclici, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976). 5 Când ===== este o legătură dublă; Diizopropilamidă de litiu în THF anhidru la -78°C; apoi acid acetic și H202 30% (B.D.M. Cunningha ș.a., Anti-cancer Drug Design, 7, 365, 1992). io
Etapa 5c
R2-CH=CH-N02 (1 până la 5 echivalenți) într-un solvent adecvat (de exemplu diizobutileter, DMSO sau DMF) în prezența unei baze (de exemplu KOH sau 15 NaDH) în cantitate catalitică sau stoechiometrică la 20 ... 150°C (vezi L. Rene, de mai sus și T, Sakakibara ș.a., Bull Chem. Soc. Jpn., 51,3095, 1978).
Etapa 5d 20
H^ 15%, NaOH sau altă bază (de exemplu Net3) într-un solvent protic cum ar fi NaOH la 20 ... 100°C (S.R. Deshpande ș.a., Synthesis, 835, 1983) sau fotoliză și hidroliză alcalină (Rao T.S. 25 ș.a., Heterocycles, 22, 1377, 1984) sau K20în benzen conținând eter 18-coroană-6 la 20 ... 100°C (Rao T.S., Heterocycles,
26, 2117,1987) (nu când A este CH=CHCH3; atunci când A este COOR, acesta este transformat simultan în COOH)
Etapa 5e
RSL, în care L reprezintă un radical care părăsește compusul (de exemplu alchilsulfat, halogen sau tosil) și o bază (de exemplu K2C03, NaH, KOH, NaOH sau LiOH) într-un solvent adecvat (de exemplu THF, DMSO, DMF, benzen) în prezența sau în alt mod, a unui catalizator de transfer de fază (de exemplu bromură de benziltrietilamoniu) la O ... 180°C.
Etapa 5f
Prin metodele din etapa 1 b
Schema de reacție 6, în care A are aceleași semnificații ca în Schema de reacție 1, conduce la compuși în care W reprezintă o grupare tiocarbonil. Compușii (1) și (2) din Schema de reacție 6 pot fi preparați conform Schemelor 1, 2, 4, 5 de reacție. Substituentul A în compusul (4) din Schema de reacție 6 poate fi transformat prin procedeele din etapa 1 g într-un substituent B așa cum s-a definit în Schema de reacție 1.
SCHEMA 6 o o
RO 112111 B
Etapa Ba
P2S5 în piridină la 50 ... 1OO°C (Stavaux ș.a., Bull. Soc. Chim. FR, 2082, 1967).
Etapa 6b 5
P2^ sau 1¾¾ sau SiȘ sau reactivul Lawesson într-un solvent clorurat (de exemplu cloroform) sau într-un solvent aromatic (de exemplu benzen, toluen, xilen) la reflux (Dean ș...a., J.Chem. Soc. C. io 2192, 1963; R.K.Razan ș.a., J.Med.
adecvat (de exemplu benzen) la reflux (A. Schonberg de mai sus).
Schema de reacție 7, în care A are aceiași semnificație ca în Schema de 15 reacție 1, conduce la compuși în care W reprezintă o grupare metilen sau hidroximetilen. Compușii (1), (2) și (4) din Schema de reacție 7 pot fi preparați conform Schemelor de reacție 1, 2, 5 și 20 6. Substituentul A din compușii (7) din Schema de reacție 7 pot fi transformați
Chem., 21,643, 1978; K. Clausen ș.a., Tetrahedorn, 37, 3635, 1991).
Etapa 6c
COCI3 fără solvent sau cu un solvent inert (de exemplu benzen) la 40 ... 90°C (A. Schonberg ș.a., Chem. Ber., 101, 701,1968).
Etapa 6d
Acid tioacetic sau tiobenzoic sau dietilxantogenat de potasiu într-un solvent prin procedeele din etapa 1g într-un substituent B așa cum a fost definit în Schema 1 de reacție.
Etapa 7a
1,2-Etandiol sau 1,3-propanditiol într-un solvent aprotic (de exemplu diclormetan sau benzen sau toluen) la □ ... 110°C, în prezența unui catalizator (de exemplu acid ptoluensulfonic sau trifluorură de bor eterică).
Etapa 7b
RO 112111 B
R2COCI-^F^ într-un amestec adecvat de solvenți (de exemplu acetat de etil sau diclormetan sau EtOH sau MeOH) saturat cu HCI gazos la □ ... 40°C; apoi HCIO4 în soluție apoasă, în acid acetic la 20 ... 5 100°C (L.Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Etapa 7c
LiAIH4 în THF la reflux (dacă A este altul decât COOR și N02); io
Znl și cianoborohidrură de sodiu (6 echivalenți) într-un solvent clorurat (de exemplu 1,2-dicloretan) la temperatura camerei până la reflux (C.K. Lau s.a., J.Org.Chem., 51, 3083, 1986). 15
Etapa 7d
Ni Raney într-un solvent alcoolic (de exemplu izopropanol) la temperatura camerei până la reflux (Hilton ș.a., J. Am. Chem. Soc., 90, 6887, 1968). 20
Etapa 7e
NaBH4 într-un solvent adecvat (de exemplu MeOH sau EtOH sau DMSO) la -10 ... 50°C (L.Jurd, de mai sus); 25
LiAIH4 în THF (sau alt solvent adecvat) al O ... 50°C (atunci când A este altul decât COOR sau N02) (Degumi ș.a., Ann, Chim., 61, 793, 1971; Kurosawa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 51,1175, 1978).
Etapa 7f
Perclorat de tritil în acetonitril, la temperatura camerei (Degani ș.a., de mai sus).
Topire cu P205 la 80 ... 180°C (Hortmann ș.a., J. Am. Chem. Soc., 96, 6118, 1974).
Etapa 7g
Topire cu P205 la 80 ... 180°C (Hortmann ș.a., J.Am. Chem.Soc., 96, 6118, 1974).
Etapa 7h
NaBH4 în EtOH sau alt solvent adecvat la 0°C până la reflux (K. Anaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967).
Hidrogen (1 ... 10 atm) în EtOH (sau alt solvent adecvat) în prezența unui catalizator cum ar fi Pd/C 5% sau 10% sau Ni Raney
h g
RO 112111 B sau PtO2 la temperatura camerei până la 8O°C (K. Hanaya, de mai sus). Nu atunci când A este CH=CH-CH3. Atunci când A este N02, acesta este redus simultan la NH2.
Triizopropoxid de aluminiu în izopropanol, la temperatura camerei, până la 92°C.
Schema de reacție 8 prezintă prepararea materiilor prime simple cum ar fi (4), (5), (6) și (9), atunci când A are aceleași semnificații ca în Schema de reacție 1. Compușii (1), (2), (3), (7), (9) pot fi preparați conform Schemelor 1,2, 4, 5, 7, 9, 11. Substituentul A din compușii (4), (5), (6) și (9) din Schema de reacție 8 pot fi transformați prin procedeele din etapa 1 g într-un substituent B așa cum este definit în Schema de reacție 1.
Etapa 8a
Pb(0Ac)4 într-un solvent adecvat (de exemplu benzen, toluen) la reflux (G.A. Russel ș.a., J.Am. Chem. Soc., 1906, 1975). '
Etapa 8b
NaBH4 în alcooli (vezi Schema de reacție 7, etapa 7a) apoi hidroliză alcalină (atunci când A= COOR acesta poate fi transformat simultan în COOH);
Izopropoxid de aluminiu așa cum se descrie în Schema de reactie 7, etapa 7f;
Diboran în THF la -10°C până la temperatura camerei; apoi H202 în soluție apoasă, în prezență de NaOH (nu când A este CH=CH-CH3; atunci când A=COOR, acesta este transformat simultan în COOH). (Kirkiacharian ș.a., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C, 289, 227, 1979);
LiAIH4 și AIC^ într-un solvent adecvat (de exemplu THF) la 0°C până la reflux (nu când A este COOR sau N02) (Bokadia ș.a., J. Chem. Soc., 4663, 1961).
Etapa 8c
Hidrogen (100 atm), cromit de cupru în EtOH la 140°C (M.A. Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964). Atunci când A este N02 acesta este transformat simultan într-o grupare NH2.
Etapa 8d
KMnO4 în terț-butanol (sau alt solvent adecvat) în prezență de NaOH în soluție apoasă, la -10 ... 0°C (K.Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967). (Nu când A este CH=CH-CH3). (A.H. Haines, Metode pentru oxidarea compușilor organici, Academic Press Inc. (London), 1985, cap. 3.2.2).
Tetroxid de osmiu (Vezi A.H. Haines de mai sus, cap. 3.2.1) într-un solvent adecvat (de exemplu Et^O) la temperatura camerei (Baranton ș.a., Bull. Soc. Chim. FR., 4203, 1968) nu când A este CH=CH=CH3);
H2C^ în soluție apoasă în acid formic sau acetic la -20 ... -50°C, apoi NaOH, H20, 45°C (Baranton ș.a., de mai sus; A.H. Haines de mai sus, cap. 3.2.7) (nu când A este CH=CH-CH3; când A este COOR acesta este transformat simultan în COOH);
Acetat de argint și iod în acid acetic umed la O ... 20°C K.Hanaya de mai sus; A.H. Haines de mai sus cap. 3.2.3., 3.2.4., 3.2.9.) (Nu când A este CH=CHCH3).
Etapa 8e
H202 30% în prezență de NaHC03 în benzonitril, la O ... 110°C, apoi LiAIH4 în THF, la O ... 40°C (nu pentru A = COOR și CH=CH-CH3) (Clark ș.a., Austr. Journ. Of Chem., 27, 865, 1974).
Etapa 8f
Hidrogen (1 ... 50 atm) într-un solvent adecvat (de exemplu EtOH) în prezența unui catalizator metalic (de exemplu PdCI2) la temperatura camerei până la 78°C. (Atunci când A este N02 acesta este transformat simultan în NH2) (Bolger ș.a., Tetrahedron, 23, 341, 1967).
Etapa 8g vezi etapa 8b (Clark ș.a., de mai sus)
Etapa 8h
Ticlorură de ceriu heptahidrat 0,4M în MeOH într-un solvent adecvat (de exemplu MeOH) apoi NaBH4 la 0°C ... 78°C (WO 89/06650);
NaBH4în diglim la 0°C până la reflux (G.P.Thakar, Indian J. Chem.3, 74, 1965) (atunci când A este N02 acesta este transformat în NH2);
RO 112111 B
NaBH4 și AICI3 într-un solvent adecvat (de exemplu THF sau benzen) la □°C până la reflux (nu când A este COOR] (G.P. Thakar de mai sus).
Materiile prime simple în care W 5 este CH2 și o legătură simplă în poziția 2,3 pot fi preparate conform Schemei de reacție 9 în care A are aceleași semnificații ca în Schema 1. Compușii (1) din Schema de reacție 9 pot fi preparați conform io Schemei de reacție 6. Compușii (1) din Schema de reacție 9 pot fi obținuți alternativ din compușii (2) prin transformarea acestora în esteri de acid 4toluensulfonic sau ester de acid metan- 15 sulfonic sau într-un halogen-derivat, care pot fi transformați într-un derivat tioeter (1) prin substituție nucleofilă cu un tiol.
Aceste transformări simple pot fi realizate prin metode cunoscute în domeniu. Compușii (2) din Schema de reacție 9 pot fi preparați conform Schemei de reacție 7. Compușii (3) din Schema de reacție 9 în care P este OC(S)-aril sau OC(S)heteroaril sau OC(S)O-alchil sau OC(S)O-aril sau OC(S)S-alchil pot fi obținuți prin reacția compușilor (2) cu clortioformiatul sau clortiocarbonatul adecvat de 1,1 '-tiocarbonil-diimidazol așa cum s-a descris în J.Org. Chem., 55, 924, 1990 și Synthesis, 362, L991.
Compușii (4) pot fi obținuți din compușii (1) sau (3) prin simple reacții de eliberare cu baze. Compușii (5) pot fi obținuți
SCHEMA 9
R8 = Alchil, arii, heteroaril, H sau nimic
P = halogen, O-tosil, O-mezil, OC(S)aril, OC(S) heteroaril, 1-imidazolil, OC(S)O-aril, OC(S)O-heteroaril
RO 112111 B
R8 = Alchil, arii, heteroaril, H sau nimic P = halogen, O-tosil, O-mezil, OC(S)aril, OC(S) heteroaril, 1 -imidazolil, OC(S)Oheteroaril conform Schemei de reacție 4. Substituentul A din compușii (6) din Schema de reacție 9 poate fi transformat prin procedeele din etapa 1g într-un substituent B așa cum a fost definit în Schema de reacție 1.
Etapa 9a
Ni Raney într-un solvent adecvat (de exemplu izopropanol) la temperatura camerei până la 1OO°C. Când A este N02 acesta este transformat simultan în NH2;
Hidrură de trietilstaniu în benzen sau alt solvent aromatic la 30 ... 150°C. Pentru alte metode cum ar fi clorură de nichel și NaBH4 în MeOH sau complex boran - piridină în prezență de AICI3, vezi J.March, Advanced Organic Chemistry, pag. 728, J. Wiley and sons, New York, 1992 (Nu când A este CH=CH-CH3).
Etapa 9b
Hidrogen cu un catalizator conform Schemei de reacție 8, etapa 8f. Când A este N02 acesta este transformat simultan în NH2
Etapa 9c
Când P este un derivat 0-C:
Hidrură de tributilstaniu sau tris(trimetilsilil)silan în prezență de azaizobutironitril într-un solvent adecvat (de exemplu toluen) la 80 ... 150°C (M.Drescher, Synthesis, 362, 1991; M. Sekine, J. Org. Chem., 55, 924, 1990);
Un silan (de exemplu trietilsilan sau difenilsilan) într-un solvent adecvat (de exemplu diclormetan) la -20°C până la reflux, în prezență de CF3COOH sau BF3(F.M.Mauser, J.Org.Chem., 55, 555,1990);
Trietilclorsilan, iodură de sodiu în acetonitril; apoi pulbere de Znîn acid acetic și acetonitril, la temperatura camerei până la 80°C (T.Morita s.a., Synthesis, 32, 1981).
Când P este halogen sau un derivat □-S:
Un agent reducător (de exemplu cianoborohidrură de sodiu în hexametilfosfortriamidă sau NaBH4 în DMSO) ales dintre cei citați în J. March,
Advanced Org. Chem., J.Wiley, New York, 1992, cap. 0-76, 0-77.
Etapa 9d
Hidrogen(1 ... 5 atm)într-un solvent adecvat (de exemplu EtOH) în prezența unui catalizator (de exemplu Pd/C 10% la 50 ... 78°C) (Sarcevic, Helv. Chim. Acta, 56, 1457, 1973). (Atunci când A este N02 acesta este transformat simultan în NH2);
Zn și HCI gazos în Et3O sau anhidridă acetică în toluen, la O ... 80°C (Todah, Bull. Chem. Soc. Jpn., 45, 264, 1972). (Nu când A esteN02).
Etapa 9e
Zn și HCI gazos într-un solvent adecvat (de exemplu EtOH) la O ... 78°C;
Conform etapei 9d de mai sus (când A este N02 acesta este transformat simultan în NH2);
Hidrazină, NaOH în etan-1,2-diol la 200°C (Chemical Abstracts, 74, (1971), 22699) (nu când A este COOR, N02) sau alte metode citate în J. March de mai sus (nu pentru A = COOR, N02);
Conform etapei 7c (nu când A este N02).
Schema de reacție 10 arată căile de preparare pentru compușii în care W reprezintă o legătură de valență și X reprezintă un atom de oxigen sau un atom de sulf.
Etapa 10a
Conform etapei 1a, dar utilizând R3C0CI sau (R3C0)20în loc de RgCF^COCI sau (R3CH2C0)20, cu sau fără izolarea intermediarului ester fenilic;
Hexametilentetraminăîn CF3C00H, la reflux, urmat de adăugarea de soluție apoasă de HCI. Dacă A este COOLak, acesta poate fi hidrolizat la COOH în aceste condiții puternic acide și astfel este nevoie de reesterificare cu alcoolul potrivit (de exemplu utilizând clorura de tionil la temperatura de reflux) înainte de etapa 10c.
Etapa 1O b
R3C0CH(R2)Hal în acetonă sau metiletilcetonă sau diclormetan sau cloroform, în prezența unei baze adecvate cum ar fi K2C03, Netg sau NaH, la 20 ... 80°C.
RO 112111 B
Etapa 10 c
R2CH(Hal)COOAIk într-un solvent aprotic, de exemplu DMF, în prezența unei baze, de exemplu K2C03 la 70 ... 100°C, urmată de hidroliza intermediarului brut 5 cu o bază tare (de exemplu KOH), într-un solvent protic, cum ar fi EtOH, la reflux și supunerea în final la condiții de decarboxilare - deshidratare, utilizând un solvent neprotic (de exemplu xilen) și un io catalizator acid (de exemplu acid ptoluensulfonic) la reflux sau prin simpla încălzire la 240°Cîn chinolină;
R2CH2Hal și KOH și EtOH la reflux, urmat de ciclizarea intermediarului 15 fenil(tio)eter izolat cu metoxid de sodiu în amestec de MeOH/DMF la fierbere. Atunci când A este COOAIk poate fi obținut intermediarul (4) având A=COOH;
Utilizând ArC0CH2Br și K2C03 în 20 acetonă la reflux. Se obțin compușii (4) având R2=ArCO.
Etapa 10d
Agitare viguroasă în acid polifosforic preîncălzit la 90 ... 140°C. 25
Acid Lewis (de exemplu AICI3) în clorbenzen la 70 ... 90°C.
Ciclizarea realizată pe compusul (3) în care R3 este CI cu BF3 în Et O la 20 ... 25°C duce la compușii (4) în care R3 este 30 OH (K.Davies, J. Chem.Soc. P.T., 1,2624, LI 957) pentru compușii în care X este
S și R2 este H.
Etapa 1Oe
Alcoolat de sediu (1 echivalent) în același alcool la O ... 90°C; când A este COOAIk poate fi de dorit să se utilizeze alcanolul corespunzător drept solvent de reacție;
Când R2 este COOAIk și X este S, compușii (4) pot fi hidrolizația la R2=C00H corespunzători cu amestec de acid sulfuric - acid acetic (dacă A=COOAIk este prezent, poate da de asemenea A=COOH) și poate fi decarboxilat selectiv cu cupru în chinolină anhidră, la 210 ... 220°C, pentru a se obține compușii (4) în care R2 este H (J.Cooper ș.a., J. Chem.Soc. © 1971, 3405).
Etapa 10f
R2CH2XH și un echivalent de sodiu în EtOH, la reflux sau cu NaHC03 în amestec EtOH - apă, la 60 ... 90°C.
Etapa 10g
Când A este COOAIk sau N02, pot fi utilizate metodele descrise în etapa 1 g. Trebuie notat că reducerea grupei N02 la grupa NH2 prin hidrogenare catalitică poate conduce simultan la hidrogenarea dublei legături din poziția 2,3 (S.I. Meisel ș.a., Heterocyclic compounds, Ed. Interscience Publ., pag. 34, 1954 și M. Ahmed, ibidem Ed. Wiley Intersience, pag. 56, 1974).
^XH
SCHEMA 10
A = C00Alc. NO2,CH3
B » COOH, NH2
RO 112111 B
Atunci când A este NO și R este COAr reducerea realizată cu hidrogen în prezență de Pt pe cărbune drept catalizator se obțin compușii 2,3-dihidro (5) în care B este NH2 și R2 este CH2Ar (WO 5 86/07056);
Când A este CH3 și R2, R3, R6 nu sunt CH3 sau R2 nu poartă o grupă CH3, compușii pot fi transformați în compușii corespunzători; io
A este CH2Br prin reducere cu Nbromosuccinimidă în CCI4 și 2,2'azobisizobutironitril sau peroxid de benzoil drept catalizator, la reflux;
A este CHO prin reacția compușilor 15 de mai sus cu hexametilentetramină, cloroform la reflux, urmat de hidroliza acidă a sării în acid acetic la fierbere sau prin reacția compușilor în care A este CH3 cu dicromat de tetrabutilamoniuîn cloroform, 20 la reflux (Valenti ș.a., Arzneim, Forsch., 40, 122, 1990);
A este COOH, prin oxidarea compușilor de mai sus în care A este CHO, cu oxid de argint, într-un amestec apos 25 de solvenți protici, de exmeplu, EtOH-DMF la O ... 70°C (H.R. Rodriguez ș.a., Tetrahedron, 24, 6587, 1968) sau cu KMnO4 în terț-butanol, în prezență de NaH2P04 soluție apoasă, la 70 ... 75°C 30 (5. Maruzama ș..a., Tetrahedron Letters 27, 4537, 1986).
Compușii (4) din schema de reacție 10 de mai sus, în care R2 este 0^ sau terț-butil și X este O, pot fi transformați 35 în intermediarii corespunzători în care R2 este C6H5 sau terț-butil și R3 este H, prin reacția cu acid polifosforic, la 132°C (Daviesș.a., J.Chem. Soc., 1958, 822).
Atunci când X reprezintă o grupare 40 imino sau alchilamino și W este definit ca mai sus, altul decât o legătură de valență, materiile prime simple pot fi preparate conform Schemei de reacție 11.
Etapa 11a 45
EtOCtR^CtCOOEtk la 80... 140°C fără solvenți sau într-un solvent polar (de exemplu izopropanol).
Etapa 11b
R2C0C(R3)C00Alk și acid ptoluensulfonic sau acid metanulfonic, într-un solvent clorurat (de exemplu cloroform sau diclormetan) sau solvent aprotic [de exemplu benzen) la reflux, în condiții azeotropice.
Etapa 11c încălzire în Ph20, în prezență de acid p-toluensulfonic sau acid fosforic sau ZnO drept catalizatori, la 245 ... 255°C (Chemical Abstracts 79, 92026v, 1973);
încălzire într-un solvent cu punct înalt de fierbere (de exemplu PH20) urmată de hidroliza compușilor (4) neizolați (R3 fiind COOEt) cu un acid tare (de exemplu HCI) într-un solvent protic (de exemplu acid acetic) la reflux pentru a da compușii (4) în care R3 este COOH. Acizii de mai sus, izolați, pot fi decarboxilați prin încălzire întrun solvent cu punct înalt de fierbere (de exmeplu PH2O) pentru a da compușii (4) în care R3 este H (R. Albrecht ș.a., Ber. 105,3118,1972),
Etapa 11d încălzire într-un solvent cu punct înalt de fierbere (de exemplu PH20) la 255°C;
Când R este Alk, compușii (4) se obțin direct din compușii (1) fără izolarea compușilor (3), prin condensare cu R2C0CH(R3)C00Alk în acid polifosforic, la 90 ... 150°C (F.Piozzi ș.a., Gazz. Chim. It. 100, 678, 1970).
Etapa 11e
Amalgam Al/Hg în soluție apoasă de EtOH, la reflux, urmată de acidulate cu un acid tare (de exmeplu HCI) și tratare cu FeCI3, la reflux (W.A Debny ș.a., J.Med. Chem., 32, 396, 1989),
Când A este COOAIk, compușii (4) trebuie hidrolizați la A = COOH corespunzător, înainte de efectuarea etapei 11 e;
RO 112111 B
SCHEMA 11
A = COOAIc., NO2 = H, alchil
A = COOAIc, N02 30
B = H, alchil
Când A este N02, sunt obținuți intermediarii (5) în care A este NH2.
Etapa 11f
R2CH=CHCH0 și acid arsenic, într-un 35 mediu de acid tare (de exemplu H2S04 concentrat) și apă la 105 ... 115°C (EP 0206802). Obținându-se A=COOAIk, compușii (1) trebuie să fie hidrolizați la A=C00H corespunzători, înainte de efectuarea 40 etapei f. Toți compușii (1) au R=H și compușii (5) obținuți au R3=H.
Etapa 11g
R2CH(Hal)-CH(R3)C00H într-un solvent protic (de exemplu apă) în prezența 45 unei baze tari, cum ar fi NaOH, la 100 ... 125°C, urmată de ciclizarea compușilor β-anilinopropionici cu acid polifosforic preîncălzit la 120 ... 125°C sau cu pentoxid de fosfor, în solvenți aprotici, cu punct de fierbere înalt (de exemplu xilen) la 120 ... 140°C.
In unele cazuri este util să se pornească de la compușii (1), în care R este tosil sau altă grupare protectoare adecvată; compușii (6) obținuți, în care R este tosil, pot fi transformați în compușii (6), în care R este H, prin hidroliză cu un acid tare (de exemplu (HCI) într-un solvent protic (de exemplu acid acetic), la reflux.
RO 112111 B
Când A este COCAIk, se obțin compușii (6) în care A este COOH.
Etapa 11h
R2CHO și etilena în acid acetic și HCI, la 25 ... 3O°C (K.D. Hesse, Liebign 5 Ann. Chem. 741, 117, 1970). Când compușii (1) cu R fiind H se supun reacției, se obțin materiile prime (7) în care R = R3=H.’
Epiclorhidrină urmată de ciclizarea io derivaților de anilinopropanol izolați în N,Ndietilanilină, la reflux sau diclorbenzen în prezența unui acceptor de protoni (de exemplu Net3) (S.D.Boyd ș.a., J. Org. Chem. 30, 2801, 1965). In acest caz se 15 obțin compușii (7) având R=R2=H și R^OH.
Etapa 7 li
Prin hidrogenare în prezența unui catalizator (de exemplu oxid de platină) întrun solvent protic (de exemplu EtOH) la 20 ... 3C°C și 2 .. 4 atm (G.M. Coppole, J. Heter. Chem., 15, 645, 1978). Când A este N02 se obțin compușii (7) în care A este NH2.Compușii (4), (6) și (7) astfel obținuți pot fi transformați în derivații corespunzători în care A este COOH sau NH2 conform metodelor din Schema de reacție 1, etapa 1g.
Compușii (7) simpli din Schema de reacție 11 în care R este H și A este COOH pot fi obținuți, de asemenea, utilizând metoda arătată în Schema de reacție 12:
SCHEMA 12
W = CH2 sau legătură
Etapa 12a
Clorură de oxalil într-un solvent polar (de exemplu THF) la reflux, urmată de acilare Friedel-Crafts internă a cloroxalilamidei brute cu un acid Lewis (de exemplu 35 AICI3) într-un solvent nepolar (de exemplu CS2) la reflux (EP 0402859);
Etapa 12b
Soluție apoasă de H20^ 30 ... 35% și o bază tare (de exemplu NaOH) într-un 40 solvent polar (de exemplu apă), la 20 ... 30°C urmată de adăugarea unui acid tare (de exemplu HCI) (EP 0402859).
Schemele de reacție 13 și 14 conduc la materii prime simple în care X 45 reprezintă o grupare imino și W reprezintă o legătură de valență. In aceste două Scheme de reacție, A are aceleași semnificații ca în Schema de reacție 1.
Etapa 13 a 50
CICH2C(CI)=CH2 în prezență de K2
C03 la 40 ... 80°C (L-Purdie, J. Chem. Soc. C. 1970, 1126).
Etapa 13b
R2C0Hal în piridină sau într-un solvent clorurat (de exemplu diclormetan) în prezența unui acceptor de proton de exemplu Netg), la 20 ... 100°C sauîntr-un solvent polar (de exemplu acetonă) în prezență de K2C03 la 20 ... 80°C
Etapa 13c
BFîn MeOH la 130 ... 155°C; încălzire la 100 ... 110°C.
Compușii (5) obținuți în etapa 13c au totdeauna R2=CH3
Etapa 13d
R2C0CH(0Alk)2 într-un solvent nepolar (de exemplu toluen) în prezență de iod drept catalizator, la reflux, în condiții
RO 112111 B azeotrope urmată de reducerea compusului 3 o imino izolat (sau neizolat) cu NaBH4 într-un solvent polar (de exemplu MeOH), în prezență de NaOH drept catalizator, la reflux. Dacă A este COOAIk, va fi hidrolizat la COOH.
Etapa 13 e
Amidură de sodiu într-un solvent cu punct înalt de fierbere (de exemplu N,N- 5 dietilanilină) la 220 ... 250°C (F. Piozzi ș.a., Gazz. Chim. lit., 93, 1382, 1963);
t-Butoxid de potasiu într-un solvent polar (de exemplu DMF) la 20 ... 100°C cu azidă de sodiu într-un mediu acid (de io exemplu acid acetic) la 10 ... 20°C, încălzind ulterior la 50 ... 70°C.
Etapa 13i
Diazotare cu NaN03 în H2S04 concentrat urmată de adăugarea de soluție 15 apoasă de ZnCI2 la 5 ... 10°C și prin reacția sărurilor de diazoniu izolate cu CH2=C(R2)C00H într-un solvent polar (de exemplu acetonă), în prezența unei sări de cupru (de exemplu CuCI2) la 25 ... 30°C. 20 Exemple ale etapelor 13g, 13h și 13i sunt date în A. Allais ș.a., Eur, J.Med. Chem., (EP 0042298).
Etapa 13 f
BF3într4jn solvent polar (de exemplu benzen) la 5 ... 10°C.
Etapa 13 g
Zn sau pulbere de fier într-un mediu acid (de exemplu acid a-cetic) și apă la 70 ... 100°C. Dacă A este N02, se va reduce la NH2.
Etapa 13 h
Clorură de tionil la reflux. Clorurile acide rezultate sunt izolate și reacționează
10, 187, 1975.
Etapa 13 j
R2CH2N0^ într-un solvent polar (de exemplu EtOH) în prezența une baze (de exemplu n-butilamină) și cantități catalitice dintr-un acid (de exemplu acid acetic) la reflux.
Compușii (5) astfel obținuți pot fi transformați în derivații corespunzători în care A este CODH sau NH2 conform metodelor din Schema de reacție 1, etapa ig·
A = CO2CH3 COj Ci Hs, NO2, CH = CHOH3 b = co2h, nh2
RO 112111 B
In ceea ce privește Schema de reacție 14, se intenționează ca, compușii (4) în care R3 este H, să corespundă compușilor (5) din Schema de reacție 13.
Etapa 14a
NaNO2 în mediu apos acid (de exemplu HCI) la -5 ... +5°C;
Nitrit de izoamil într-un solvent polar (de exemplu EtOH) la 5 ... 1O°C;
Etapa 14b
Soluție apoasă de S02 la O ... 1O°C (Pfannstiel ș.a., Ber. 75, 1096, 1942);
Trifenilfosfină și încălzirea sării de fosfoniu izolate într-o soluție apoasă alcoolică de HCI la reflux (Horner s.a., Ber. 85, 1073, 1953.
Etapa 14c
RgCOCHiRjJHal într-un solvent bazic cu punct înalt de fierbere (de exemplu N,Ndietilanilină) la 160 ... 180°C sau prin simplă încălzire fără solvenți, la 18C°C;
RaCOCHfRgJHal într-un solvent polar (de exemplu acetonă) în prezența unui acceptor adecvat de proton (de exemplu K2C03) la reflux, urmat de ciclizarea intermediarilor β-anilinocetonici izolați cu ZnCI2 proaspăt topit, într-un solvent protic (de exemplu EtOH) la reflux;
R2CH(Hal)CN în prezență de BCI3 și un acid Lewis (de exemplu TiCI4) într-un solvent apolar (de exemplu benzen) la reflux, urmată de ciclizarea compușilor 2amino-a-haloacetofenone izolați cu un agent reducător (de exemplu NaBH4) într-un mediu polar (de exemplu dioxan-apă) la reflux (T.Sagusawa s.a., J. Org. Chem., 44,578,1979).
Prin metoda de mai sus sunt obținute compușii (4) în care R3 este H;
R2COCH(R3)Hal (1/2 echivalent) întrun solvent polar (de exemplu MeOH), la reflux, urmată de ciclizarea intermediarilor baze Schiff izolați cu un acid tare (de exemplu CF3C00H) la 20 ...30°C
Etapa 14d
RgCOCHgRj prin încălzire la 100°C fără solvenți sau la reflux într-un solvent polar (de exemplu MeOH) urmată de ciclizarea compușilor hidrazonici izolați cu acid polifosforic la 100... 130°0 sau prin simpla încălzire în etilenglicol sau acid formic în soluție apoasă sau acid formic în soluție etanolică;
Ciclizarea poate fi realizată, de asemenea, prin încălzirea în soluție etanolică de HCI la reflux, într-un amestec acid acetic/HCI sau în acid ortofosforic la 95 ... 105°C sau prin simpla încălzire cu ZnCI2 anhidru, la 100 ... 220°C. Când A este COOAIk pot fi obținuți compușii (4) în care A este COOH.
Etapa 14e
Complex boran-piridină la O... 10°C, urmat de adăugarea unui agent protonant (de exemplu HCI);
Staniu sau zinc și soluție apoasă de HCI la 50 ... 100°C;
NaBH4 în prezența unui acid Lewiy (de exemplu AICI3) în piridină la O ... 30°C sau alternativ în prezența unei sări cum ar fi clorură de cobalt sau zinc;
Cianobrohidrură de sodiu în acid acetic la 20 ... 80°C;
Hidrogen în prezența unui catalizator (de exemplu Pt) într-un solvent polar (de exemplu EtOH) la 20 ... 80°C.
Alte metode generale sunt ilustrate în Houlihan “Compuși heterociclici”, prima parte, Ed. Wiley Interscience; “Indoli”, pag. 462 (1972). Când A este N02 compușii (4) pot fi reduși la compușii (5) corespunzători în care A este NH2.
Etapa 14f
NaH și RH într-un solvent polar anhidru (de exemplu DMF) la 20 ... 80°C;
RHal în prezență de carbonat de potasiu, într-un solvent polar (de exemplu acetonă) la reflux;
Amidură de sodiu și RHal într-un solvent anhidru (de exemplu THF) la temperatură joasă (-70°C).
Compușii (4) care conțin alte grupe cum ar fi NH2 sau OH trebuie protejați, utilizând grupări protectoare adecvate, care pot fi scindate selectiv, la sfârșit, prin metode de deprotejare;
Etapa 14 g
RHal în prezența unor carbonați de metal alcalin (de exemplu carbonat de potasiu (Houlihan “Compuși heterociclici”, partea a 2-a, Ed. Wiley Interscience” “Indoli”, pag. 90, 1972). Compușii (5) care conțin alte grupări reactive cum ar fi NH2 sau OH, trebuie protejați.
RO 112111 B
Etapa 14h tetraclor^/1,4/-benzochinonă întrun solvent polar (de exemplu monometileter de etilenglicol) la reflux;
Clorură de cupru (II) în piridină la 5 reflux (Kikugawa s.a., J. Heter. Chem., 16, 1325, 1979).
Compușii (6) având R2 și R3 alții decât H, pot fi reduși la materiile prime (7) corespunzătoare cu hidrură de litiu io aluminiu (H.C.Printyș.a., J.Am.Chem.Soc.,
71, 3206, 1949).
Compușii (4) din Schema de reacție 14 în care R2 este H și R3 este OH, pot fi obținuți din compușii (7) din Schema de reacție 11, având R=R2=H și R3=0H prin restrângerea ciclului utilizând un oxidant (de exemplu periodat de sodiu) și a unei baze (de exemplu NaOH) în soluție apoasă de EtOH, la reflux (S.D.Boyd s.a. J.Org. Chem., 30, 2801, 1965]
SCHEMA 14
R = Alchil
RO 112111 B
Materiile prime (4), (5), (6) și (7) pot fi transformate în A=COOH sau NH2 corespunzătoare, conform metodei din Schema 1 de reacție, etapa 1 g și din acestea în produșii finali alternativi. Când 5 este prezent NH și poate interfera în reacțiile care urmează, acesta poate fi protejat (T.W.Green Grupări protectoare în sinteza organică”, Wiley Interscience, 1381). io
In mod alternativ, grupările nereactive (de exemplu NO2) pot fi transformate în grupări reactive (de exemplu NH2) ca etapă finală a căii de sinteză. 15
Materiile prime în care W reprezintă o legătură de valență, X reprezintă o grupare imino și substituentul din poziția 7 este o grupare carboximetil, pot fi obținute conform Schemei de reacție 15. 20
Etapa 15a
Hidrogen în prezență de Pd/C 10% drept catalizator, în apă, conținând 1 echivalent de NaOH, urmat de diazotare cu nitrit de sodiu în HCI la □ ... 5°C și 25 clorură stanoasă. Ciclizarea este realizată în timpul acidulării sării de staniu cu H2S și este completată prin refluxare în xilen (H.E.Baumgarten s.a., J.Am. Chem., Soc., 82, 3977, 1960. 30
Etapa 15b
R3CH2C0R2 în prezența unui acid (de exemplu acid acetic), într-un solvent polar (de exemplu EtOH) la reflux (W.J.Welstead ș.a., J.Med.Chem., 22, 1074, 1997) pentru cazul când R2 este CH3 și R3 este C6H5, în care sunt raportate, de asemenea, etapele 15c si 15d).
Etapa 15c
Alcanol inferior (de exemplu MeOH, EtOH) la reflux, în prezența unui curent de acid clorhidric.
Etapa 15d
O bază tare (de exemplu KOH) întrun solvent polar (de exemplu apă) la reflux.
Prepararea materiilor prime simple în care R3 este hidroxialchil și/sau a eterilor corespunzători poate fi realizată reacționând fie compușii (3) din Schema de reacție 1, fie compușii (2), (4) sau (5) din Schema de reacție 2, fie compușii (4) și (6) din Schema de reacție 4, în care R3 este H, CH3, conform Schemei de reacție 16, în care A și B au aceleași semnificații ca în Schema de reacție 1, R4 reprezintă o grupare alchil sau aralchil și R5 reprezintă H sau o grupare alchil.
Etapa 16a
R3=H, W=C0, CS (și nu sunt prezente cicluri fenilice activate):
Formaldehidă și HCI în apă, EtOH și acid acetic la 50 ... 100°C;
Clormetil metil eter și acid sulfuric fumans la 50 ... 70°C (H. Nakarumo ș.a.,
SCHEMA 15
RO 112111 B
Chem. Soc. Jph., 57, 2323, 1984); R = CH, W=CO. CS, legătură și nici o altă grupare metil în moleculă:
N-bromsuccinimidă în prezență de peroxid de benzoil sau 2,2'- 5 azabisizobutironitril în CCI4, la 50 ... 80°C.
Etapa 16 b
R3=H, W=legătură, X = O, S, NH sau N=Alk și fără grupări electrodonoare io pe celelalte cicluri ale moleculei:
Oxiclorură de fosfor și DMF la 50 ... 140°C sau alți reactivi Villsmeyer Haack (Jutz, Adv. Org. Chem., 9, 225, 1976); 15
R3 =CHj, W=legătură, X=0, S, NH sau N-Alk și nu sunt prezente alte grupări CH3:
Iradiere cu lampă de Hg de înaltă presiune, într-un solvent protic (de exemplu acid acetic) la 20 ... 100°C (Frasca ș.a., 20 Tetrahedron, 23, 603, 1973).
Etapa 16c
Acetat de sodiu sau potasiu în solvenți aprotici (de exemplu acetonă, DMF) 25 la 40 ... 120°C.
Etapa 16d
R5 în compușii (5) este H:
□ hidrură reducătoare (de exemplu
NaBH4) într-un solvent polar (de exemplu MeOH sau EtOH sau dioxan) la □ ... 80°C; R5 în compușii (5) este alchil:
Bromură de alchil magneziu în solvenți aprotici (de exemplu Et2C, THF) la O ...’ 60°C.
Etapa 16e
NaOH sau LiOH în solvenți protici (de exemplu alcooli, apă și/sau amestecuri ale acestora la 25 ... 50°C.(ln acest caz, când A=COOAIk, acesta poate fi hidrolizat simultan la COOH).
Etapa 16f
Aceeași metodă ca în etapa 1 g a Schemei de reacție 1, dar oxidarea CHCHCH3 la COOH pentru compușii (5).
Etapa 16g
O bază tare (de exemplu NaH) și un reactiv R4-L (în care L este un atom de halogen sau o grupare tosiloxi) în solvenți aprotici anhidri (de exemplu DMF sau THF) la 20 ... 140°C;
Etapa 16h
R40H și o bază (de exemplu Na, NaH) în exces de R40H sau în solvenți aprotici (de exemplu DMF sau THF) la 20 ... 140°C.
SCHEMA 16
R4 = Ale, Aralc
R5 = H, Ale
RO 112111 B
R4 = Ale, Aralc
R5 = H, Ale
Compușii [6] simpli având o grupare hidroxialchil în poziția 3, obținuți astfel, pot fi reacționați ca atare sau, alternativ, derivatizați la gruparea hidroximetil cu reactivi și metode cunoscute, astfel încât grupa respectivă să nu interfereze în etapele următoare ale reacției necesare pentru a prepara acești compuși cu formula I, care poartă o grupare hidroxialchil protejată cum ar fi R3.
Compușii finali protejați sunt transformați în final prin metode de deprotejare în compușii cu formula I având R3 = gruparea hidroxialchil.
Promedicamentele, așa cum au fost definite mai sus, pot fi preparate din compușii hidroxi corespunzători prin Metoda 1 de mai jos sau din compușii amidici corespunzători prin Metoda 2 de mai jos.
Metoda 7
- Prin reacționarea cu un cloroformiat, un izocianat sau izotiocianat, o clorură sau bromură de carbonil sau alt derivat activat de acid (de exemplu anhidridă) într-un solvent adecvat (de exemplu solvent clorurat, DMF, THF, dioxan, acetonitril, piridină) în prezența sau absența unei baze (de exemplu NEtg, piridină, 4-dimetilaminopiridină, NaOH, carbonat de potasiu sau 1,1O-diazabicicloundecenă sau altele nespecificate) la -20 ... 100oC;
- Prin reacționarea cu un acid carboxilic în aceiași solvenți ca mai sus, în prezența unui agent de condensare cum ar fi N,N - carbonildiimidazol sau alții cunoscuți în domeniu;
- Prin reacționarea cu un clorofosfat de dialchil sau diaril sau cianofosfonat de dialchil, în aceleași condiții descrise mai sus (vezi exemplul 114 de mai jos și S.O.Thorberg s.a., J.Med. Chem., 30, 2008, 1987).’
Metoda 2
Derivații promedicamente cu grupări NH “acide” pot fi sintetizați din compușii cu formula I prin prepararea unui derivat N-hidroximetil substituit și reacționarea acestuia în același mod ca mai sus, pentru derivatizarea oxigenului.
Intermediarul derivat N-hidroximetil substituit poate fi izolat sau reacționat direct pentru a da compusul dorit. Derivații N-hidroximetil substituit de tipul NHCHfRJOH în care R., este H sau CCI3 pot fi obținuți prin reacționarea compușilor corespunzători cu formula I cu formaldehidă sau CCI3CH0 (H.E. Zaugg, Organic Reactions, 14, cap.2, 52, J.Wiley and sons, New York, 1965; J.P. Chupp, J.Org.Chem., 28, 2592, 1965],
In cazul în care R-i este fenil, compușii respectivi pot fi sintetizați prin reacționarea cu benzeladehidă și amină ciclică (de exemplu morfolină) în MeOH sau diclormetan: MeOH 1:1 la 0°C până la reflux și hidroliza intermediarului cu HCI 0,1N la pH 4 (O. Jacobseen, 157, 243, 1884 (Annalen); H.Bundgaard ș.a., Int. J.Pharm., 22, 45, 1984).
Se înțelege că transformările chimice respective sunt conduse pe substraturi polifuncționale și reactivii utilizați pot interfera, reacționând de asemenea cu alte grupări prezente în molecule. De exemplu, hidrogenerarea catalitică poate transforma grupările nitro în grupări amino așa cum se dorește, dar pot fi hidrogenate și legături duble izolate și pot fi îndepărtați atomi de halogen; hidrura de litiu aluminiu poate reduce cetonele conjugate la alcani așa cum se dorește (de exemplu etapa 7c din Schema de reacție 7), dar și grupările COOAIk la CH20H sau grupările N02 la N=N- etc. Reacțiile secundare nedorite pot fi evitate sau minimalizate alegând condițiile adecvate sau utilizând reactivi alternativi sau căi diferite de sinteză. Dacă aceste abordări alternative dau rezultate negative, intermediarii nedoriți obținuți trebuie transformați în cei utili, utilizând metode cunoscute în domeniu.
Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a intermediarilor.
Prepararea 8-(3-brompropoxicarbonil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar I).
Se adaugă 30 g 1,3-dibrompropan, în picături, la temperatura ambiantă, la o suspensie de 30 g de 3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran-8-carboxilat de sodiu în 150 ml dimetilformamidă și 35 ml apă. Amestecul de reacție se agită la tempera
RO 112111 B tura ambiantă timp de 5 zile. Se adaugă 100 ml apă și se continuă agitarea încă 15 min. Precipitatul se îndepărtează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform: acetat de etil 95:5. Fracțiunile colectate se evaporă la sec., sub vid și reziduul se recristalizează din etanol pentru a da 27,7 g compus din titlu, punct topire 114 ... 115°C.
Sarea de benzopiran carboxilat utilizată în sinteza de mai sus se prepară prin dizolvarea a 104 g acid corespunzător în 560 ml metanol fierbinte, adăugând 280 ml soluție apoasă de 31 g bicarbonat de sodiu. La soluție se adaugă 850 ml acetonă pentru a precipita sarea dorită, care se colectează prin filtrare prin sucțiune, obținându-se 62 g, cu punct topire mai mare de 280°C. Acidul corespunzător se prepară conform metodei din Da Re, P. S.a., J. Med. Pharm., 2, 263, 1960.
Prepararea 8-hidroximetil-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar II).
La o soluție formată din 100 g clorură de 3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran-8-carbonil în 1 litru de dimetilformamidă anhidră se adaugă în decurs de 30 min, sub agitare, la temperatura ambiantă, 467 ml soluție 1,48N de borohidrură de sodiu în dimetilformamidă anhidră. Amestecul se agită timp de 2 1/2 h la temperatura ambiantă, se adăugă 88 ml acid clorhidric 2N, în timp ce temperatura se menține la O ... 5°C. Apoi se adaugă 102 ml soluție 1,27 N de hidroxid de sodiu. Amestecul se toarnă peste 6 I apă, se agită timp de 3 h și se filtrează printr-o pâlnie Buchner. Precipitatul filtrat se spală cu soluție 4N de hidroxid de sodiu și apoi cu apă. Produsul solid alb, rezultat, se cristalizează din metanol pentru a da 50 g compus din titlu, punct topire 145 ... 147°C.
Prepararea E-8-(2-carboxivinil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar III).
Un amestec format din 7,92 g 8formil-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran (preparat așa cum se descrie în Uneyama
Kș.a., bull. Chem. Soc. Jap., 58, 2361, 1985), 3,75 g acid malonic și 0,46 ml piperidină în 15 ml piridină anhidră se agită timp de 3 h la 100°C. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă peste un amestec din 90 g gheață pisată și 33 ml acid clorhidric (d=1,18). Precipitatul rezultat se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se cristalizează de două ori din etanol 95% pentru a da 5,5 g compus din titlu, punct topire 226 ... 229°C.
Prepararea E-8-(2-clorcarbonilvinil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar IV).
O soluție din 9,2 g Intermediar III și 7,8 g clorură de tionil în 75 ml toluen se menține la reflux timp de 3 h. După răcire la 20 ... 25°C, cristalele rezultate se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu acetonă și se usucă sub vid pentru a da 16,8 g compus din titlu, punct topire (190) 196 ... 198°0, după recristalizare din toluen.
Prepararea 3-Γηβϋ(4-οχο-2-ί6ηΐΐ4Η1-benzopiranului (Intermediar V)
Se introduc 1,17 g șpan de magneziu, 7,4 ml etanol anhidru și 0,2 ml tetraclorură de carbon anhidră într-un balon cu fund rotund, sub un curent de azot. Când temperatura începe să crească, se adaugă 7,5 ml clorbenzen anhidru, urmat de picurarea lentă (25 min) a unei soluții de 5,28 ml dietilmalonat anhidru și 3,5 ml clorbenzen anhidru în 16 ml etanol anhidru. Balonul de reacție se încălzește la 75°Ctimp de 2 h, se răcește la 25°C și se adaugă lent o soluție din 8,8 g clorură de 3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran-8-carbonil în 88 ml clorbenzen anhidru, fără a depăși 35°C. Amestecul de reacție se mai agită încă 2 h la 35°C și apoi se răcește la 0°C.
Se adaugă 13 ml apă și 1,9 ml acid sulfuric (d=1,84). Se decantează materia anorganică insolubilă din soluția obținută și se tripează cu vid.
Acilmalonatul brut obținut se menține la reflux timp de 6 h cu 10,4 ml acid acetic, 7 ml apă și 1,3 ml acid sulfuric (d=1,84). După răcire, soluția se toarnă peste apă cu gheață și precipitatul se
RO 112111 B colectează prin filtrare cu sucțiune și se spală cu soluție apoasă de carbonat de sodiu. Prin cristalizare din etanol 90% se obțin 6,5 g compus dorit, punct topire 159 .. 161°C.
Prepararea 8-bromoacetil-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar VI)
La o soluție de 19,5 g Intermediar Vîn 700 ml cloroform se adaugă în decurs de 2h, la 20 ... 25°C, o soluție de 1,2 g brom în 250 ml cloroform. După agitare timp de 1 h la 20 ... 25°C, soluția sespală cu 400 ml soluție apoasă 2 N de hidroxid de sodiu și apoi în mod repetat cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se stripează sub vid. Produsul brut se tratează cu dietileter, se colectează prin filtrare cu sucțiune și se cristalizează din acetonă,obținându-se 16 g din produsul din titlu, punct topire 134 ... 135°C.
Prepararea 8-(2-hidroxietilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar VII).
Compusul de mai sus se prepară în același mod ca și Intermediarul X)O<VI, dar utilizând 2-aminoetanol în loc de 3aminopropanol, punct topire 206 ... 208°C.
Prepararea clorurii de 3-metil-4-oxo2-fenil-4H-1-benzopiran-8-sulfonilului (Intermediar VIII).
O soluție de 4,55 g azotit de sodiu în 12 ml apă se adaugă, în picături, la un amestec sub agitare, de 15,1 g 8-amino3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran (preparat așa cum s-a descris în Da Re, P.ș.a., II Farmaco (Ed.Sci), 11, 670, 1956) în 150 ml acid clorhidric (d=1,18) la -5°C. Agitarea se continuă la 0°C, timp de 30 min. Soluția se toarnă în decurs de 10 min și la -5 până la 0°C, peste 120 ml soluție 30%, în greutate, bioxid de sulf în acid acetic, conținând 1,53 g dihidrat de clorură cuprică și 13 ml apă. După 1 h la 0°C și 1 h la 20 ... 25°C, la amestec se adaugă 300 ml apă rece. Precipitatul format se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se usucă întrun exicator peste hidroxid de sodiu până la greutate constantă de 18 g produs brut, din titlu, punct topire 165 ... 170°C, pentru utilizare fără purificare suplimentară.
Prepararea 8-(3-clorpropoxi)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar IX)
Acest compus se prepară în același mod ca și intermediarul XI, dar utilizând 1 -brom-2-clorpropan în loc de 1 -brom-2cloretan; punct topire 98 ... 102°C după spălare cu eter de petroldietileter 7:3.
Prepararea 8-acrilamido-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar X)
O soluție din 1,75 ml clorură de acriloil în 15 ml tetrahidrofuran anhidru se adaugă în picături, la -10°C, la un amestec, în agitare, de 5 g 8-amino-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran și 3 ml trietilamină în 60 ml tetrahidrofuran anhidru. După agitare la 0°C timp de 1 h și la temperatura ambiantă timp de 1 h, amestecul de reacție se toarnă peste apă și se filtrează cu sucțiune. Precipitatul se spală cu apă. Prin uscare se obțin 5,5 g compus din titlu, punct topire 229 ... 230°C.
Prepararea 8-(2-cloretoxi)-3-metikloxo-24enil-4H-1-benzopiranului(lntermediar XI).
Un amestec de 7,52 g 8-hidroxi-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran (preparat așa cum s-a descris în Da Re P. Ș.a., Ann. Chim., 1962, pag. 506), 6,22 g carbonat de potasiu anhidru și 25,5 ml 1 -brom-2-cloretan în 70 ml dimetilformamidă se agită la 60°C, timp de 25 h. Amestecul se răcește la 20 ... 25°C și se toarnă peste 600 ml apă. Soluția organică, obținută prin extracție cu diclormetan, se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solvenții și excesul de 1-brom-2-cloretan se evaporă la vid pentru a da 8,8 g compus din titlu, punct topire 141 ... 142°C, după cristalizare din cloroform : hexan.
Prepararea 8-(2-azidoetoxi)-3-metil4-oxo-3-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XII)
Un amestec de 15,2 g Intermediar XI și 6,24 azidă de sodiu în 150 ml dimetilformamidă anhidră se agită la 70
RO 112111 B
... 75°Ctimp de 12 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă pestei 1/2 I apă și se extrage cu diclormetan. Soluția organică se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Sollvenții se evaporă sub vid. Reziduul se reia în apă, se colectează prin filtrare cu sucțiune și se usucă, obținându-se 14 g compus din titlu, punct topire 119 ... 120°C.
Prepararea 8-/N-(2-hidroxietil)-Nmetilcarbamoil/-3-rnetil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiranului (Intermediar XIII).
O soluție de 1,6 ml 2-metilaminoetanolîn 10 ml apă se adaugă, în picături, în decurs de 5 min, la o suspensie de 6 g8-clorcarbonil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran și 1,42 g carbonat de potasiu în 60 ml acetonă. După agitare timp de 2 1/2 h la 20 ... 25°0, solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se reia în 150 ml acetonă. Amestecul se menține la reflux timp de 15 min și apoi se filtrează. Solventul se evaporă din filtrat și reziduul se dizolvă în 20 ml dimetilformamidă, se tratează cu 14 ml soluție 1,4% carbonat de sodiu, se agită timp de 30 min la 20 ... 25°C și se diluează prin adăugarea a 150 ml apă. Amestecul se extrage cu cloroform și stratul organic se spală cu soluție de acid clorhidric 0,5% și apoi cu apă. Soluția se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și cloroformul se evaporă. Uleiul rezultat se reia în 200 ml dietileter și se agită timp de 2 h la 20 ... 25°C. Materiile solide se colectează prin filtrare și se cristalizează din acetat de etil pentru a se obține 4,97 g compus din titlu, punct topire 128 ... 130°C.
Prepararea B{2-cloretilcarbamoil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XIV)
Compusul se prepară în același mod ca și Intermediarul XXXVII, dar utilizând Intermediarul VII în locul Intermediarului XXXVI și conducând reacția la temperatura ambiantă; punct topire 181 ... 182°C (acetat de etil).
Prepararea 8-(N-metil-2-cloretilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4-H-1-benzopiranului (Intermediar XV)
O soluție de 1,1 g clorură de tionil în 2 ml diclormetan se adaugă la o soluție de 3,37 g Intermediar XIII în 20 ml diclormetan și amestecul se agită, timp de 4 h, la temperatura ambiantă. Prin îndepărtarea solventului se obține un ulei care se reia în dietileter. Compusul din titlu precipită ca un solid alb, colectat prin filtrare pentru utilizare fără purificarea suplimentară; punct topire (118) 126 ... 128°C (dietileter].
Prepararea 8{4-brombutoxi)-3-metil· 4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XVI)
Un amestec de 5 g 8-hidroxi-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran, 4,2 g carbonat de potasiu anhidru și 43,6 g 1,4dibrombutan în 45 ml dimetilformamidă se agită la 75°C, timp de 2 h. Amestecul se răcește la 20 ... 25°C, se toarnă peste 100 ml apă și se extrage cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solvenții și excesul de 1,4-dibrombutan se evaporă la vid. Reziduul se spală cu 55 ml eter de petrol: dietileter 7 : 4 și se colectează prin filtrare cu sucțiune pentru a da 5,6 g compus din titlu, punct topire 91 ... 92°C.
Prepararea 8-(5-brompentiloxi)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XVII)
Acest compus se prepară prin metoda descrisă pentru prepararea Intermediarului XVI, dat utilizând 1,5dibromppentan în loc de 1,4-dibrombutan și purificând produsul brut prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluând cu diclormetan : acetat de etil 99:1); punct topire 75 ... 76°C, după spălare cu eter de petrol: dietileter 30:4.
Prepararea 8-(2-cloroetoximetil]3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XVIII)
Se adaugă o soluție de 6 ml clorură de tionil în 18 ml cloroform, la 0°C, la o soluție, în agitare, de 23 g Intermediar XXII și 11 ml trietilamină în 185 ml cloroform. Amestecul de reacție se încălzește la 70°C și se agită timp de 2 h. După răcire la temperatura ambiantă, se toarnă peste apă. Stratul organic separat se spală cu soluție de clorură de sodiu, se usucă peste
RO 112111 B sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid. Rezultă 24 g compus din titlu. O probă cristalizată din etanol are un punct de topire 102 ... 103°.
Prepararea 8-clormetil-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XIX)
Se diszolvă 53,4 g Intermediar și 38,8 ml trietilamină anhidră în 440 ml cloroform. In această soluție, menținută la -10 până la -2°C, se picură o soluție din 19,8 ml clorură de tionil în 80 ml cloroform anhidru. Amestecul de reacție se agită la temperatura ambiantă timp de 4 h și apoi se diluează cu 400 ml apă. Faza apoasă se extrage cu cloroform și extractele se adaugă la faza de cloroform. Soluția de cloroform se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid. Rezultă 56 g compus din titlu, care după recristalizare din etanol prezintă un punct topire de 112 .... 113°C.
Prepararea 8-metilaminometil-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XX)
O soluție de 15,1 g clorură de zinc anhidră și 14,5 g cianoborohidrură de sodiu în 400 ml metanol anhidru se adaugă, în picături, la 0°C, într-un amestec, sub agitare, de 58,8 g 8formik3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran, 60,7 g clorhidrat de metilamină și 125 ml trietilamină în 600 ml metanol anhidru.
După agitare timp de 5 h, la 20 .... 25°C, solventul se evaporă sub vid și reziduul se reia în 200 ml apă și se colectează prin filtrare prin sucțiune. Produsul brut se dizolvă în soluție apoasă de acid acetic, se spală cu acetat de etil și se reprecipită prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 6N rece. Se obțin 49 g produs din titlu, punct topire 97 ... 99°C, după cristalizare din etanol 75%.
Prepararea 8-(2-cloretiltiometil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXI)
O soluție de 37 g Intermediar XIX și 10,5 g tiouree în 370 ml etanol se menține la reflux timp de 1 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă și cristalizează spontan 42 g 8 amidinotiometil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran. O probă recristalizată din etanol prezintă punct topire de 233 .... 215°C.
La o suspensie agitată viguros de 35 g compus astfel preparat și 1,05 clorură de benzii trietilamoniu în 440 ml 1,2-dicloretan, se adaugă 48 ml soluție apoasăî de hidroxid de sodiu 35%. Amestecul se agită timp de 21/2 h și apoi se toarnă peste 300 ml apă. Stratul apos se extrage cu 1,2-dicloretan și extractele se adaugă la stratul organic, care se spală cu soluție de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid. Reziduul se cristalizează din metanol, obținându-se 22 g compus din titlu, punct topire 82 ... 83°C.
Prepararea 8-(2-hidroxietoximetil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXII)
Se prepară o soluție din 2,5 g Intermediar XIX în 25 ml xilen și 3 ml dioxan. Se dizolvă 0,15 g de sodiu în 3,1 ml etilenglicol anhidru și această soluție se adaugă, în picături, la temperatura ambiantă la soluția de Intermediar XIX. După refluxare timp de 51/2 h, amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă peste 50 ml apă. Se extrage cu diclormetan și extractul se spală cu soluție de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid. Reziduul solid se cristalizează din etanol, obținându-se 2,1 g compus din titlu; punct topire 132 ... 133°C.
Prepararea 8-trifluoroacetamido-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXIII)
O soluție de 9,5 ml anhidridă trifluoraceticăîn 20 ml diclormetan anhidru se adaugă, în picături, la -5 până la 0°C, la o soluție din 5 g 8-amino-3-metil·4Όxo-2feniF4H-1-benzopiran în 50 ml diclormetan anhidru. Amestecul de reacție se agită timp de 2 h la 20 ... 25°C și apoi se toarnă peste gheață pisată. Stratul organic obținut prin extracție cu diclormetan se spală cu soluție apoasă 5% de bicarbonat de sodiu, rece, și cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se înde
RO 112111 B părtează sub vid și reziduul se cristalizează din etanol, obținându-se 5,2 g compus din titlu; punct topire 175 ... 176°C.
Prepararea 8-aminometil-3-metil^l·oxo-2-fenill-4-H-1 -benzopiranului (Intermediar XXIV)
Un amestec din 21 g Intermediar XXIX și 19 g trifenilfosfină în 160 ml tetrahidrofuran se agită la temperatura ambiantă timp de 8 h. Cromatografia în strat subțire arată dispariția Intermediarului XXIX. Se adaugă 3 ml apă și se continuă agitarea încă 24 h.
Solvenții se îndepărtează într-un rotaevaporator și reziduul se dizolvă în apă, sub formă de acetat. Soluția apoasă se spallă cu acetat de etil, se alcalinizează cu soluție 37% de hidroxid de sodiu și se filtrează printr-o pâlnie Buchner. Precipitatul se spală cu apă și se usucă, obținându-se 18 g compus din titlu. Clorhidratul recristalizat din etanol are un punct topire de 256 ... 258°C.
Prepararea8-(2-cloretilsulfonilmetil)3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 - benzopiranului (Intermediar XXV)
Se adaugă 41,6 ml soluție apoasă 30% de peroxid de hidrogen, în picături, la 40°0, în decurs de 20 min la o soluție din 26,2 ml Intermediar XXI în 300 ml acid acetic glacial. Amestecul se încălzește la 60°0, se agită la această temperatură timp de 41/2 h, se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă peste 60 ml apă. Prin filtrare printr-o pâlnie Buchner se obține un precipitat care se spală cu apă și se usucă, rezultând 29,4 g compus din titlu. O probă se recristalizează din etanol, punct topire (89) 159 ... 161°C.
Prepararea8-(2-€loretilsulfinilmetil)3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XXVI)
Se adaugă rapid 36 ml soluție 30% peroxid de hidrogen, în picături, la 10°C, la o soluție de 12 g Intermediar XXI în 84 ml acid acetic glacial. Amestecul de reacție se agită timp de 4 h la temperatura ambiantă și apoi se toarnă peste 220 ml apă. Compusul din titlu se colectează prin filtrare prin sucțiune, se spală cu apă și se usucă. Rezultă 12,4 g; punct topire 142 ... 145°C (metanol).
Prepararea8-/l\l-metil-l\l-(2-cloretil)aminometil/-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiranului (Intermediar XXVII)
Un mestec de 22 g Intermediar XX, 66 ml 1-brom-2-cloretan și 11 g carbonat de potasiu anhidru în 88 ml dimetilformamidă se agită la 20 ... 25°0 timp de 12 h. Amestecul de reacție se toarnă apoi peste 600 ml apă și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se a cidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric. Solventul și excesul de 1-brom-2-cloretan se distilă sub vid la 70 ... 80°0. Reziduul se reia în soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N și se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec, sub vid, la 25 ... 30°C. Produsul brut din titlu se purifică prin cromatografiere rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil: eter de petrol 7:3, obținându-se 18 g compus din titlu, cu punct topire 118 .... 120°C, după cristalizare din etanol.
Prepararea 1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metoxifenil)piperazinei (Intermediar XXVIII)
Un amestec de 7 g 1-(2-metoxifenil)piperazină, 7,33 g carbonat de potasiu anhidru, 1,75 g iodură de potasiu și 5,6 ml 1-clor-2-metil-2-propanol se agită timp de 90 min la 70°C și încă 6 h la 90°0. Amestecul de reacție se toarnă peste apă cu gheață și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid. Produsul din titlu se obține sub formă de ulei și este caracterizat sub formă de diclorhidrat, cristalizat din etanol, cu punct topire 225 ... 227°C.
Prepararea 8-azidometil-3-metil-4oxo-24enik4H-1 -benzopiranului (Intermediar XXIX)
Un amestec de 22,8 g Intermediar XIX și 6,8 g azidă de sodiu în 110 ml dimetilformamidă se agită timp de 3 h la 100°C. După răcire la temperatura ambiantă, la amestecul de reacție se adaugă 130 ml apă și 88 ml etanol. După 1 h, cristalele se colectează prin filtrare la vid, se spală cu apă și se usucă. Rezultă
RO 112111 B g produs din titlu. O prodă recristalizată din etanol are un punct de topire de 132 ... 134°C.
Prepararea 8-/N-(2-hidroxietil)a m i n o meti I /-3-meti l-4-oxo-2-f e n i I-4H-1 benzopiranului (Intermediar XXX) □ soluție de 2,38 g clorură de zinc anhidră și 2,30 g cianoborohidrură de sodiu în 71 ml metanol anhidru se adaugă, în picături, la un amestec agitat de 9,24 g 8-formil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran și 9,12 g etanolamină în 90 ml metanol anhidru. Agitarea se continuă la 20 ... 25°C și se adaugă apă la reziduu și materia insolubilă se colectează prin filtrare prin sucțiune și se spală cu apă. Produsul brut se spală cu acetat de etil. Soluția apoasă se alcalinizează prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 2N și precipitatul se colectează prin filtrare prin sucțiune și se spală cu apă, obținânduse 8,5 g compus din titlu; punct topire 117 ... 121°C, după uscare la 60°C.
Prepararea 8-(N-metil-N-cloracetilaminometil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4-oxo-2feniWH-l -benzopiranului (Intermediar XXXI) □ soluție din 6 ml clorură de cloracetil în 60 ml 1,2-dicloretan se adaugă, în picături, la -5 până la 0°C, la o soluție din 20 g Intermediar XX și 10 ml trietilamină în 200 ml 1,2-dicloretan. După agitare la 20 ... 25°C timp de 2 h, la amestecul de reacție se adaugă 150 ml apă și fazele se separă. Faza organică se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se cristalizează din etanol, obținându-se 22,5 g compus din titlu, punct topire 146 ... 148°C.
Prepararea 8-cloracetamidometil-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXXII)
La un amestec de 1 □ g Intermediar XXIV și 5,5 ml trietilamină în 80 ml 1,2dicloretan se adaugă, în picături, sub agitare, la -5°C, o soluție de 3,2 ml clorură de cloracetil în 32 ml 1,2-dicloretan. Amestecul de reacție se agită la temperatura ambiantă 1 h și apoi se adaugă 150 ml apă. Fazele se separă; faza apoasă se extrage cu 1,2-dicloretan și extractele se adaugă fazei organice care se spală apoi cu o soluție rece, saturată, de bicarbonat de sodiu, se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se cristalizează din etanol, obținându-se compusul din titlu, punct topire 152 ... 155°C.
Prepararea 8-/N-acetil-N-(2-cloretil)aminometil/-3-metil-4-oxo-2-fenil-4-oxo-1benzopiranului (Intermediar XXXIII)
Se dizolvă 8,65 g Intermediar XXX și 4,15 ml trietilamină în 70 ml tetrahidrofuran. La această soluție se adaugă, la -1D°C, în picături, timp de 40 min, o soluție de 2,35 ml clorură de acetil în 23 ml tetrahidrofuran. După agitare timp de 3 h la O ... 1D°C și 2 h la 20 ... 25°C, solventul se evaporă în vid. La reziduu se adaugă 100 ml apă, se efectuează extracția cu diclormetan, adăugând extractele organice succesive și apoi îndepărtând solventul în vid. Reziduul se dizolvă în 50 ml metanol și 3 g carbonat de potasiu și se adaugă 10 ml apă. După agitare la 50°C timp de 20 min, pentru a hidroliza derivatul de Ν,Ο-diacetil care s-a format, solventul se îndepărtează în vid și reziduul se tratează cu apă și diclormetan așa cum se descrie mai sus.
Soluția de diclormetan se evaporă din nou la sec și se obțin 5,9 g de 8-/Nacetil-N-(2-hidroxietil>aminometil/-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran, punct topire 171 ... 172°C. Se adaugă 3,6 ml clorură de tionilîn 30 ml diclormetan, în picături, la 0°C, la o soluție de 6,1 g din compusul astfel preparat, în 70 ml diclormetan. După agitare timp de 90 min la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se spală cu apă și se usucă. Solventul este îndepărtat în vid, obținându-se produsul din titlu, brut, care se folosește fără a mai fi purificat.
Prepararea 8-(3-clorpropiltio)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXXIV)
O soluție de 20,1 h dihidrat de clorură stanoasă în 18 ml acid clorhidric [d= 1,18] se adaugă timp de 5 min la 65°C într-o soluție de Intermediar VIII în 70 ml acid acetic. După 10 min, amestecul de reacție se răcește la 30 ... 35°C și solventul este îndepărtat în vid. Reziduul
RO 112111 B este reluat în apă și materia insolubilă este colectată prin filtrare cu sucțiune, spălată cu apă și uscată. Rezultă 3,2 g de 8mercapto-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran, punct topire 115 ... 118°C, după cristalizare din etanol
Un amestec de 8 g din compusul astfel preparat, 27 ml de 1-brom-3clorpropan, 0,2 g de bromură de tetrabutilamoniu și 6,2 ml soluție de hidroxid de sodiu 35% în 80 ml benzen se agită viguros timp de 4 h, la 20 ... 25°C. Se adaugă 100 ml apă și 40 ml diclormetan. Stratul organic se separă, se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solvenții și excesul de 1 -brom-3-clorpropan se îndepărtează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu eter de petrol: acetat de etil 9 : 1 și se obțin 5,7 g din compusul din titlu. După cristalizare din metanol, acesta prezintă un punct de topire de 84 ... 86°C.
Prepararea 8-{3-clorpropilsulfonil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXXV)
Se adaugă 7 ml soluție 30% de peroxid de hidrogen, la 20 ... 25°C, la o soluție de 3,45 g Intermediar XXXV în 35 ml acid acetic. După agitare timp de 4 h la 60°C, amestecul de reacție se răcește la 20 ... 25°C. Se adaugă 30 ml apă. Se formează un precipitat, care se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se usucă, obținându-se 3,4 g din compusul din titlu. După cristalizare din acetonă, acesta are un punct de topire de 160 ... 163°0.
Prepararea 8-(3-hidroxipropilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXXVI)
O soluție de 7,6 ml 3-aminopropanol în 50 ml apă se adaugă, în picături, timp de 30 min, într-o suspensie de 30 g clorură de 3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran-8-carbonil și 15,2 g carbonat de potasiu în 400 ml acetonă. Suspensia groasă se agită timp de 3 h la 20 ... 25°C. Solvenții sunt îndepărtați în vid și reziduul este reluat în 300 ml apă. După agitare timp de 1 h, precipitatul este colectat prin filtrare prin sucțiune și este spălat cu apă.
Produsul brut este purificat prin cristalizare din etanol 95% și se obțin 23,9 g compus din titlu, punct topire 191 ... 193°C. Se mai obțin încă 4,7 g din compusul din titlu prin concentrarea în vid a filtratului de la cristalizare.
Prepararea 8-(3-clorpropilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XXXVII)
O soluție de 1,1 ml clorură de tionil în 2 ml cloroform se adaugă la o soluție la fierbere de 3,37 g Intermediar XXXVI în 20 ml cloroform. După agitare timp de 90 min sub reflux, solventul este îndepărtat în vid și reziduul este cristalizat din acetomitril pentru a da 3 g compus din titlu pur, punct topire (188) 193 ... 194°C.
Prepararea 8-/1-hidroxi-4-(4metilfenilsulfoniloxi)-butil/—3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XXXVIII)
Se adaugă 1,12 g cianură de sodiu în 3 ml apă la 20 ... 25°C, la un amestec, în agitare, de 3,96 g 8-formik3-metiF4-oxo2-fenil-4H-1-benzopiran, 2,61 g morfolină și 4,48 g acid p-toluensulfonic în 20 ml tetrahidrofuran și 30 ml de 1,2-dicloretan. Amestecul de reacție este refluxat timp de 4 h și apoi se adaugă 10 ml apă rece. Tetrahidrofuranul se distilă la presiune normală și se adaugă 10 ml cloroform. Faza organică se separă, se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se suspendă în dietileter, se filtrează și se cristalizează din cloroform: acetat de etil. Rezultă 3,55 g 8-(morfolinocianometil)-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran, punct topire 236 ... 238°C.
Se adaugă 3,5 ml soluție 30% de hidroxid de potasiu în metanol anhidru, sub agitare, la temperatura mediului, la o suspensie de 22,8 g compus astfel preparat, în 520 ml tetrahidrofuran anhidru, 6,3 ml acrilonitril în 20 ml tetrahidrofuran se picură în această suspensie și amestecul de reacție este agitat la temperatura mediului, timp de 1 h. Solvenții se evaporă în vid. Prin cristalizarea reziduului din metanol se obțin 23,22 g 8^1,3-diciano-1-morfolinopropil)-3
RO 112111 B m eti l-4-oxo-2-f e nil-4H-1-benzopiran.
Se dizolvă 23,2 g din compusul astfel preparat în 250 ml dioxan. Se adaugă 250 ml soluție acid clorhidric 6M și amestecul este refluxat timp de 2 1/2 h. După răcirea la temperatura mediului, amestecul este turnat în 700 ml soluție apoasă de clorură de sodiu și extras cu acetat de etil. Extractele se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se tratează cu 700 ml soluție de hidroxid de sodiu 1M. Stratul apos se spală cu acetat de etil și se acidulează cu acid clorhidric 37%. Precipitatul secolectează prin filtrare cu sucțiune și se cristalizează din etanol, obținându-se 10,2 g de 8-(3-carboxi-1oxopropil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran, punct topire 191 ... 192°C
Diboran generat de picurarea unei soluții de 2,1 ml dietileterat de trifluorură de bor, proaspăt distilat, în 10 ml diglim anhidru în 19 ml soluție 0,66 M de borohidrură de sodiu în diglim, este barbotat într-o suspensie de 2,28 g din compusul preparat mai sus, în 23 ml tetrahidroguran anhidru, agitat la 0°C, sub flux de azot. Agitarea continuă timp de 20 min la 0°C și timp de alte 20 min, la temperatura mediului. Metanolul este picurat cu grijă în amestec la 0°C pentru a calma reacția. Solvenții sunt îndepărtați prin evaporare în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu eter de petrol : acetat de etil 3:7. Fracțiunile colectate se evaporă în vid, obținându-se 2 g de 8-(1,4dihidroxibutil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran, punct topire 133 ... 135°C.
Se adaugă 2,8 g clorură de p.toluensulfonil la 0°C, la o soluție agitată de 3,17 g compus astfel preparat, în 32 ml piridină anhidră. Amestecul se agită timp de 6 h la 0°C și este lăsat pe timpul nopții la -4°C, fără agitare. Apoi se toarnă în 200 ml soluție apoasă de clorură de sodiu, se acidulează cu 10 ml soluție de acid clorhidric 12N și se filtrează cu sucțiune. Rezultatul filtrării se dizolvă în cloroform și soluția se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se distilă într-un evaporator rotativ.
Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluat cu eter de petrol : acetat de etil 1:1. Fracțiunile colectate se evaporă până la sec în vid și se obțin 3,04 g produs din titlu pur, punct topire 123 ... 124°C.
Prepararea 4-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-butiraldehidei (Intermediar XXXIX)
O soluție de 5,4 g de 2-(3clorpropilj-dioxolan și 15,9 g 1-(2-metoxifenil)-piperazină în 60 ml dimetilformamidă se agită la 80°0 timp de 4 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 500 ml soluție de hidroxid de sodiu 0,5N, rece ca gheața și se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu diclormetan : etanol 95 : 5. Se obțin 9,8 g de 2-3-/4(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-propil-dioxolan, sub formă de ulei.
RMN CDCIg (6) : 1,5 ... 2,0 (4H, m, CH2CH2CH); 2,2-3,2 (10H, m, 5 x CF^N); 3,7-4,0 (7H, m, 0CH3 și 2 x OCH2); 4,8 (1H, t, OCHO): 6,7-6,9 (4h, M, protoni aromatici).
O soluție de 12,8 g compus astfel preparat în 200 ml tetrahidrofuran și 420 ml soluție de acid clorhidric 1N se menține la 20 ... 25°C timp de 24 h. Apoi se alcalinizează cu soluție 5N de hidroxid de sodiu și se extrage imediat cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă sub vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu diclormetan : metanol 97 : 3. Se obțin 6,4 g compus din titlu, sub formă de ulei.
RMN CDCI3 (δ) : 1,5 - 2,0 (2H, m, CH2CH2CH2); 2,2-2,8 (8H, m, 3 X CH2N și CH2CH0); 2,9-3,2 (4H, M, 2 x C^NAr); 3,8 (3H, s, 0CH3); 6,8 (4H, s, protoni aromatici); 9,3 (1H, s, CHO).
Prepararea8-(2,3-epoxipropoxi)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XL)
Se adaugă 7 ml clorură de 2,3epoxipropil, în picături, la 20 ... 25°C, la
RO 112111 B un amestec, în agitare, de 5 g 8-hidroxi-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran și 9,7 ml soluție de hidroxid de sodiu 2N în 10 ml etanol. După 6 h, la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă peste 100 ml apă și precipitatul care se formează se colectează prin filtrare cu sucțiune. După uscare și purificare prin cromatografie pe silicagel (eluant eter de petrol : acetat de etil 65 : 35), se obțin 4,45 g compus din titlu, punct topire 128 ... 129°C.
Prepararea 8-/N-metil-2-(4-metilfenilsulfomΊoxi)-etilsulfamoil/-3-meti^4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XLI) □ soluție de 5 g Intermediar VIII în 60 ml diclormetan și 20 ml tetrahidrofuran se adaugă, în picături, la 0°C, la un amestec de 2,5 ml 2metilaminoetanol și 2,1 ml trietilamină în 20 ml diclormetan. După agitare timp de 2 h la 20 ... 25°C, la amestecul de reacție se adaugă 100 ml apă și 100 ml diclormetan. Fazele se separă și soluția organică se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu eter de petrol : acetat de etil 3:7. Se obțin astfel 4,5 g 8-(N-metil-2-hidroxietilsulfamoil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran, punct topire 146... 147°C. după cristalizare din etanol.
Compusul astfel preparat se transformă în compusul din titlu, prin ptoluensulfonilare, cofnorm celei de a doua etape din procedeul descris mai jos, pentru prepararea Intermediarului XLII. Compusul din titlu se utilizează fără purificare suplimentară.
Prepararea 8-/2-(4-metilfenilsulfoniloxi)-etilsulfamoil/-3-metil-4-oxo-2-fenil4H-1-benzopiranului (Intermediar XLII)
La un amestec de 2,5 ml etanolamină și 2,5 ml trietilamină în 25 ml tetrahidrofuran, la 0°C, se adaugă, în picături, o soluție de 5 g Intermediar VIII în 37 ml tetrahidrofuran. După agitare la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă peste 400 ml apă. Se formează un precipitat care se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se usucă la aer, obținându-se 4,6 g 8-(2-hidroxietilsulfamoil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran, cu punct topire 186 ... 187°C, după cristalizare din acetat deetil.
La o soluție de 3,6 g compus astfel preparat în 25 ml piridină se adaugă la 0°C, 2,1 g clorură de p-toluensulfonil sub formă de porțiuni. După 6 h la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă lent peste gheață pisată conținând un ușor exces de acid clorhidric. Se formează un precipitat și se colectează prin filtrare cu sucțiune și se spală cu apă. Se obțin 4,9 g compus din titlu, punct topire (163) 166 ... 169°C, după cristalizare din acetat de etil.
Prepararea 8-(3-aminopropilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului clorhidrat (Intermediar XLIII)
O soluție de 21,6 g clorură de 3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran-8carbonil în 250 ml tetrahidrofuran anhidru se picură la O ... 10°C, într-o soluție, sub agitare de 17 g 3-(2-metil-2-propoxicarbamoil)propilamină (preparată cum se descrie în Saari ș.a., J. Med. Chem., 33, 97, 1990) și 14 ml trietilamină. După agitare timp de 2 h la temperatura ambiantă, amestecul de reacție se toarnă peste apă și se filtrează pentru a recupera 12,3 g 3-(2-metil-2-propoxicarbamoil)propil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran8-carboxamidă care se recristalizează din etanol, punct topire 178 ... 180°C.
La o soluție de 3,3 g compus astfel preparat în 35 ml diclormetan anhidru se adaugă, la -5°C, sub agitare, în picături, o soluție de 4, 3 ml acid trifluoracetic în 15 ml diclormetan anhidru. După încălzire la temperatura ambiantă, amestecul se agită timp de 8 h. Diclormetanul și excesul de acid trifluoracetic se evaporă la 20 ... 25°C, utilizând un rotaevaporator. Reziduul uleios se dizolvă în diclormetan și se adaugă o soluție 1N de hidroxid de sodiu. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se filtrează. La filtrat se adaugă soluție etanolică de acid clorhidric în exces și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se cristalizează din etanol, obținându-se 1,5 g compus din titlu, punct topire 253 ... 255°C.
RO 112111 B
Prepararea 8-(2-cloretilureido)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XLIV]
La o soluție de 3,9 g 8-amino-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran în 52 ml dimetilformamidă anhidră se adaugă, sub agitare, la temperatura ambiantă, 4 ml izocianat de 2-cloretil, Agitarea se continuă timp de 5 h la 7O°C. La amestecul de reacție se adaugă apă și se extrage apoi cu acetat de etil. Faza organică se evaporă la sec sub vid. Reziduul se suspendă în dietileter sub agitare. Produsul din titlu este apoi filtrat și recristalizat din metanol. Rezultă 3,74 g, punct topire 213 ... 214°C.
Prepararea (Z,E-8 - 4/2-(1,3dioxanil]/-1-butenil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H1-benzopiranului (Intermediar XLV)
Se adaugă 1,6 ml butillitiu 2,5N în hexan, în picături, la -2O°C, la o soluție de 1,53 g bromură de 2-/2-(1,3-dioxanil)/etil-trifenilfosfoniu în 10 ml tetrahidrofuran anhidru. Amestecul se agită timp de 20 min la -20°C. In amestec se picură o soluție de 0,8 g 8-formil-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran în 11 ml tetrahidrofuran anhidru și se încălzește apoi la 0°C în decurs de 90 min și apoi la temperatura ambiantă timp de 30 min. Reacția se stopează prin a dăugarea de metanol. Solvenții se evaporă la vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 3:7, obținându-se produsul din titlu, ca un amestec de diastereoizomeri E și Z, punct topire (93) 93... 100°C. Raportul celor doi izomeri este determinat prin spectroscopie RMN și rezultatul E:Z = 65:35.
RMN, CDCI3 ( δ ): 8,1-8,2 (m, 1H, CH în poziția 5 a inelului de benzopiran); 7,27,8 (m, 7H, alte grupuri CH aromatice ale inelelor benzopiran și fenil); 6,9 (dt, 1H, F1-CH a izomerului E); 6,8 (dt, 1H, F1-CH a izomerului Z); 6,4 (dt, 1H, F1CH=CH a izomerului E); 5,9 (dt, 1H, F1CH=CH a izomerului Z); 4,6-4,7 (m, 1H, OCHO); 3,6-4,2 (m, 4H, 0CH20 a ciclului de dioxan); 2,4-2,7 (m, 2H, CH-CH2CH) 1,9-2,3 (m, 5H, CH3 și CH2în poziția 5 a ciclulu de dioxan).
Prepararea8-4-/3-(1,3-dioxanil)/butil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XLVI)
Un amestec de 1 g Intermediar XLV în 24 ml metanol și 0,2 g catalizator paladiu 10% pe cărbune se hidrogenează într-un aparat Parr, la temperatura ambiantă, cu o presiune de hidrogen de 1,5 at. După consumarea cantității teoretice de hidrogen, catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și solventul se îndepărtează prin evaporare la vid. Reziduul se cristalizează din ciclohexan, obținându-se compusul din titlu, punct topire 118 ... 119,5°C.
Prepararea8-carboximetil-3-metil·l· oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XLVII)
Se adaugă 4,5 g permanganat de potasiu, în porțiuni, în decurs de 1 1/2 h, sub agitare, la O ... 10°C, la un amestec de 2,76 g 8-alil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran (US 3350411), 0,11 g Aliquat 336, 1,12 ml acid acetic, 56 ml diclormetan, 3,2 ml acid sulfuric (d=1,84) și 60 ml apă. Se continuă agitarea la temperatura ambiantă timp de 5 h. Se adaugă, în porțiuni, la O ... 5°C, timp de 15 min, 3,4 g metabisulfit de sodiu. Stratul organic se separă, se spală cu apă și se extrage cu 60 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu. Faza apoasă se acidulează prin adăugare de acid clorhidric și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și, după filtrare, se evaporă la sec., sub vid. Reziduul se tratează cu tetraclorură de carbon și oxidul se colectează prin filtrare cu sucțiune, obținându-se 1 g de compus din titlu, punct topire 191 ... 192°C (acetonitril).
Prepararea8-(4-clorbutiramido)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XLVIII)
Compusul din titlu se prepară în același mod ca Intermediarul X, dar utilizând clorură de 4-clorbutiril în loc de clorură de acriloil. Produsul solid obținut, filtrat din apă și uscat, se spală cu dietileter fierbinte și se colectează prin sucțiune pentru a da compusul din titlu. O probă, cristalizată din soluție apoasă de
RO 112111 B etanol 50% și spălată cu dietileter, prezintă punctul de topire (153) 162 ... 164°C.
Prepararea 8-metilamino-3-metiL4oxo-2-feniL4H-1 -benzopiranului (Intermediar XLIX)
O soluție de 0,5 g Intermediar XXIII în 1,5 ml dimetilformamidă anhidră se adaugă, în picături, sub agitare, la -5°C, la o suspensie de 0,045 g hidrură de sodiu (80% în ulei mineral). După agitare la temperatura camerei timp de 1 h, se adaugă, în picături, 0,092 ml iodură de metil în 0,6 ml dimetilformamidă anhidră. Apoi amestecul de reacție se agită la 50°C timp de 1 h, se răcește la 20°C, se toarnă peste apă, se filtrează prin sucțiune și se usucă la 60°C, timp de 3 h pentru a recupera 0,6 g 8-(N-metiltrifluoroacetamido)~3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran.
RMN (CDCI3 δ): 8,15 (dd, 1H, CH benzopiranîn 5); 7,10 ... 7,60 (m, 7H, alte CH din benzopiran și fenil); 3,30 (s, 3H, CH3-N); 2,10 (s, 3H, CH3 benzopiran în 3).
Un amestec din 0,44 g compus de mai sus și 0,05 h orohidrură de sodiu în 4 ml etanol și 1 ml dimetilsulfoxid se agită la temperatura camerei timp de 1 h și apoi se stinge cu un exces de soluție de acid clorhidric 4N. După îndepărtarea etanolului prin evaporare în vid, reziduul se spală cu apă, apoi cu soluție de hidroxid de sodiu 3N și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se vaporă la sec în vid. Reziduul solid se cristalizează din etanol, obținându-se 0,22 g compus din titlu, cu punct topire 143 ... 146°C.
Prepararea 8-(N-metilacrilamido)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar I)
Compusul din titlu se prepară în același mod ca și Intermediarul X, dar utilizând Intermediarul XLIX în loc de 8amino-3-metiHLoxo-2-feniL4H-1 -benzopiran. In loc de diluare cu apă, tetrahidrofuranul se îndepărtează prin evaporare sub vid și reziduul brut se dizolvă în acetat de etil și se spală cu apă. Soluția organică se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid, obținându-se compusul din titlu. O probă, purificată prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluând cu acetat de etil : eter de petrol 4:6) și cristalizată din ciclohexan, are punct topire 136 ... 137°C.
Prepararea 1-/2-(1,3-dihidro-1,3dioxo-2H-izoindol-2-iloxi)-eti 1/-4-( 2metoxifenil)-piperazinei (Intermediar LI)
Un amestec compus din 6,73 g Nhidroxiftalimidă, 3,73 g acetat de sodiu și 10 g 1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)piperazinăîn 100 ml dimetilsulfoxid anhidru se agită la 100°C timp de 4 h. Amestecul de reacție se răcește apoi la temperatura camerei, se toarnă peste apă și se extrage cu acetat de etil. Straturile organice colectate se spală cu soluție de hidroxid de sodiu 1N, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid, obținându-se 7,58 g compus din titlu. O probă se cristalizează din ciclohexan și prezintă punct de topire (76) 80 ... 83°C.
Prepararea clorhidratului de 1-(2aminooxietil)-4-(2-metoxifenil)-piperazinei (Intermediar LII)
O soluție formată din 6,59 g Intermediar LI și 1,10 ml hidrat de hidrazină 85% în 130 ml etanol 95%, se menține la reflux timp de 4 h. Etanolul se îndepărtează prin evaporare sub vid. Reziduul se spală cu apă și apoi cu un exces de soluție de acid clorhidric 37% și se filtrează. Soluția apoasă acidă se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 5% și se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec obținându-se 4,3 g compus din titlu, sub formă de ulei. O probă se transformă în clorhidrat cu soluție etanolică de acid clorhidric în diclormetan. Solvenții se îndepărtează în vid și reziduul brut se cristalizează din etanol, obținându-se compusul din titlu, punct topire 208 ... 2D9°C.
Prepararea 8-(4-clorbutiltio)-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LIII)
Compusul din titlu se prepară în același mod ca și Intermediarul XXXIV, dar se utilizează 1-brom-4-clorbutan, în loc de 1-brom-3-clorpropan; punct topire 81 ... 84°C (etanol).
RO 112111 B
Prepararea 8-(4-clorbutilsulfinil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar LIV)
Compusul din titlu se prepară în același mod ca și Intermediarul XXVI, dar se utilizează Intermediarul LIII în loc de Intermediarul XXI. O probă cristalizată din ciclohexan - benzen 0,5 : 1, prezintă punctul de topire 124 ... 125°C.
Prepararea 8-carboxi-4-oxo-3-fenil4H-1-benzopiranului (Intermediar LV)
O soluție de 38,22 g azot de argint în 75 ml apă se adaugă, în picături, sub agitare, la 20... 25°C, la o soluție de 22,5 g 8-formil-4-oxo-3-fenil-4H-1 -benzopiran (preparat așa cum se descrie în G. Atassi ș.a., Eur, J. Med. Chem. Ter.,) 20, 393 (1985)) în 150 ml etanol 85% și 450 ml dimetilformamidă. Apoi, sub agitare, la 15 ... 2C°C, se adaugă o soluție de 32,67 g hidroxid de potasiu 85% în 195 ml apă, în picături. După agitare suplimentară la temperatura camerei, amestecul de reacție se filtrează prin sucțiune; lichidul mumă se acidulează cu soluție de acid clorhidric 37% și se diluează cu 1,2 I apă. Prin filtrare sub sucțiune și spălare cu apă până la neutru, se obține compusul din titlu, ca un produs brut. Acesta se suspendă în 150 ml acetat de etil și se agită cu 444 ml bicarbonat de sodiu 0,3 M până ce se obțin straturi limpezi. Stratul apos se spală cu 75 ml acetat de etil, apoi se acidulează cu soluție de acid clorhidric 37%, se filtrează și se usucă la 60 ... 65°C, obținându-se 19,12 g compus din titlu, punct topire (215) 218°C. O probă cristalizată din etanol, are același punct de topire.
Prepararea 8-clorcarbonil-4-oxo-3fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LVI)
Un amestec format din 15,97 g Intermediar LV și 15,6 ml clorură de tionil în 75 ml toluen anhidru se agită la 80 ... 85°C, timp de 4 h. După îndepărtarea solventului în vid, reziduul se spală cu 20 ml toluen și se evaporă la sec, sub vid, obținându-se după uscare, 16 g compus din titlu, punct topire (126) 138 ... 140°C, care se utilizează fără purificare suplimentară; punct topire (130) 138 ... 140°C (toluen).
Prepararea8-(N-acetilcarbamoil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar LVII)
Un amestec format din 3,5 g 8carbamoil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran (descris în JP 61-238783), 4,8 ml anhidridă acetică și 0,25 ml acid sulfuric (d=1,098) se agită la 140°0, timp de 3 min. Amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiant, se diluează cu apă și se filtrează prin sucțiune, obținânduse după spălare cu apă și uscare, 3,88 g compus din titlu.
RMN (CDCI3 δ) : 10,50 (bs, 1H, NH imidic); 8,35 ... 8,70 (m, 2H, OH din poziția 5 și 7 din ciclu de benzopiran); 7,45 ... 8,00 (m, 6H, alte CH-uri aromatice); 2,60 (s, 3H, CH3C0); 2,20 (s, 3H, CH3 din poziția 3 a ciclului de benzopiran).
Prepararea diacetalului de 2-(2metiltiofenoxij-acetaldehidei (Intermediar LVIII)
Un amestec format din 15,2 ml dietilacetal de 2-bromacetaldehidă 97%, 14 g 2-(metiltio)-fenol, 13,7 g carbonat de potasiu anhidru și 3,13 g clorură de tricaprilmetilamoniu în 140 ml dimetilformamidă anhidră se agită la 95°0, timp de 38 h. La sfârșitul acestei perioade, amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă, se toarnă peste 1 litru de apă și se extrage cu dietileter.
Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec, sub vid. Reziduul uleios se purifică prin cromatografie de coloană de silicagel, eluând cu eter de petrol-acetat de etil 99:1. Prin evaporarea în vid a fracțiunilor colectate se obțin 12,9 g compus pur. O probă se cristalizează din n-hexan si prezintă punct topire 50 ... 52°C.
Prepararea 2-(2-metiltiofenoxi)acetaldehidei (Intermediar LIX)
Un amestec format din 10,5 g Intermediar LVIII și acid clorhidric 140 ml soluție 2 N în 85 ml tetrahidrofuran anhidru se agită la 50°C, timp de 2 h. Solventul organic se îndepărtează apoi prin evaporare sub vid și reziduul apos se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de
RO 112111 B sodiu anhidru și se evaporă la sec, obținându-se 9,5 g compus din titlu, sub formă solidă, care se utilizează fără purificare suplimentară. 0 probă se cristalizează din ciclohexan, obținându-se compusul din titlu, pur, punct topire 102 ... 104°C
Prepararea 8-(4-clorbutilsulfonil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar LX)
Compusul din titlu se prepară prin același procedeu ca și Intermediarul )0<V, dar se utilizează Intermediarul LIII în loc de Intermediarul XXI. Se cristalizează din diizopropileter si se topește la 112 ... 115°C.
Prepararea 4-oxo-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXI)
Se adaugă 4,35 g sodiu metalic, în bucățele, la temperatura ambiantă, la o soluție de 9,85 g 3-acetil-2-hidroxibenzoat de etil (sintetizat din acid 3-acetil2-hidroxibenzoic, așa cum este preparat în R.E.For, J. Med. Chem., 29,538 (1986)) se refluxează în soluție etanolică de acid clorhidric 6N timp de 1,5 h, se evaporă la sec sub vid și se purifică produsul brut prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant acetat de etil -eter de petrol 8:2); punct topire 47°C (hexan) în 98 ml formiat de etil.
Amestecul de reacție ajunge spontan la reflux timp de 20 min; apoi se agită la temperatura ambiantă timp de 4 h și formiatul de etil se îndepărtează prin evaporare la sec în vid. Solidul brut obținut se spală cu 120 ml etanol și 67 ml soluție etanolică de acid clorhidric 5,6 M. Amestecul se agită la reflux timp de 30 min; după această perioadă se răcește la temperatura ambiantă și se evaporă la sec sub vid. Reziduul se purifică prin cormatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 3:7 până la 6:4, obținându-se 8,31 g compus din titlu. O probă cristalizată din ciclohexan se topește la 88 ... 89°C.
Prepararea 8-carboxi-4-oxo-4H-1 benzopiranului (Intermediar LXII)
Se adaugă 30 ml acid clorhidric 6N la o soluție de 4,0 g Intermediar LXI în 30 ml dioxan și amestecul rezultat se agită la reflux timp de 5 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă peste 200 ml apă. După 12 h la □ ... 5°C, compusul din titlu se filtrează prin sucțiune. Prin spălare cu apă și dietileter se obțin, după uscare, 2,8 g compus din titlu, utilizat fără purificare suplimentară. O probă spălată cu acetonitril: metanol 25 : 1, la fierbere, filtrată și cristalizată din acid acetic, se topește la 253 ... 254°C.
Prepararea 8-carboxi-6-hidroxi-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXIII)
Un amestec format din 1,5 g 8carboxi-6-metoxi-3-metil-4Oxo-2-fenil-4H-1benzopiran (preparat așa cum se descrie în JP 61-15880) și 28 ml acid idhidric 57% în 47 ml acid acetic se agită la reflux timp de 18 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă peste apă; se adaugă soluție de hidroxid de sodiu 1N pentru a ajusta pH-ul până la 5. Se adaugă 2 g tiosulfat de sodiu și agitarea se continuă timp de 15 min. După această perioadă, compusul brut din titlu, se filtrează prin sucțiune și se dizolvă în soluție de hidroxid de sodiu 0,5 M; soluția bazică se spală cu acetat de etil și se acidulează la pH 1 prin adăugarea de soluție de acid clorhidric 37%. Compusul din titlu se colectează prin sucțiune și se usucă. Rezultă 1,12 g compus din titlu, utilizat fără purificare suplimentară, cu punct topire 279... 281 °C, după cristalizare din soluție de etanol 50%.
Prepararea acidului 2-hidroxi-5-nitro3-propionil-benzoic (Intermediar LXIV)
O cantitate de 97,1 g acid 2-hidroxi3-propionilbenzoic (preparat așa cum s-a descris în GB 1343119), se adaugă în decurs de 5 min la 500 ml acid sulfuric (d= 1,84) agitat la -25°C. Un amestec din 40 ml acid azotic 40% și 100 ml acid sulfuric (d=1,84) se adaugă în timp de 40 min, menținând temperatura reacției între -20 și -13°C. Amestecul se agită la -18°C încă 30 min. După această perioadă, se toarnă cu grijă peste 2,0 kg gheață pisată, amestecată cu 500 ml apă, se agită 10 min și se filtrează, obținându-se compusul
RO 112111 B din titlu, după spălare cu apă și uscare la 5O°C, timp de 6 h. Prin cristalizarea acestui produs solid din soluție de etanol 50% se obține 91,5 g compus din titlu, cu punct topire 186 ... 189°C, utilizat fără purificare suplimentară. O probă recristalizată din metanol 50% se topește la 189 ... 191°C.
Prepararea 2-hidroxi-5-nitro-3propionilbenzoatului de etil (Intermediar LXV).
□ soluție de 93,3 g Intermediar LXIV și 25 ml acid sulfuric (d= 1,84) în 490 ml etanol se menține la reflux timp de 17 h. După Răcire la temperatura ambiantă, se adaugă, în porțiuni, 47,7 g carbonat de sodiu și etanolul se evaporă în vid. Reziduul se spală cu 1,2 I apă, se alcalinizează prin adăugarea de soluție de hidroxid de sodiu 37% și se agită timp de 15 min. La această suspensie se adaugă soluție de acid clorhidric 37% pentru a ajusta pH-ul la 6. Prin filtrare s-au obținut 85,4 g compus din titlu, utilizat fără purificare suplimentară; punct topire 75 ... 77°C. O probă recristalizată de două ori din etanol, se topește la 76 ... 77°C.
Prepararea 8-etoxicarbonil-3-metil-6nitro-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXVI)
Un amestec de 48,1 g Intermediar LXV, 63 ml clorură de benzoil și 85,6 g benzoat de sodiu se agită la 18D°C (temperatura băii) timp de 8 h. Amestecul păstos obținut se răcește la 60 ... 70°C; se adaugă 700 ml etanol 50% și amestecul rezultat se agită din nou la 50°C, timp de 30 min. La 5°C se adaugă 60 ml soluție hidroxid de sodiu 35%, asigurând ca temperatura să nu se ridice peste 15°C. Prin filtrare sub sucțiune, urmată de spălare cu etanol 50% și apă se obține un produs brut, care se purifică prin trecere dublă pe o coloană cromatografică cu silicagel, eluând mai întâi cu diclormetan : eter de petrol gradat 8:2 până la 9:1, apoi cu diclormetan și în final cu diclormetan : acetat de etil 95 : 5. Prin evaporare sub vid a fracțiunilor colectate, se obține compusul din titlu, care se spală cu 140 ml etanol. Rezultă 43 g, punct topire 132 ... 133°C (etanol).
Prepararea 8-carboxi-3-metil-6-nitro4-oxo-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXVII)
Un amestec din 15,9 g Intermediar LXVI și 48 ml soluție de hidroxid de sodiu 1N în 320 ml etanol se agită la reflux timp de 30 min. Solventul organic se îndepărtează prin evaporare sub vid și suspensia rezultată se diluează cu 200 ml apă și se acidulează cu soluție de acid clorhidric 37%. Prin filtrare și spălare cu dietileter se obțin 11,1 g compus din titlu, cu punct topire (258) 286 ... 292°C, care este utilizat fără purificare suplimentară. După cristalizare din dimetilformamidă : apă 6 : 4, compusul din titlu prezintă același punct topire.
Prepararea 8-clorcarbonil-3-metil-6nitro-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXVIII)
Un amestec format din 6,2 g Intermediar LXVII, 5,2 ml clorură de tionil și 0,1 ml dimetilformamidă anhidră, în 60 ml toluen se agită la 90°C timp de 2 h. Prin evaporare la sec sub vid și uscare se obțin 6,5 g compus din titlu, punct topire 161 ... 162°C, utilizat fără purificare suplimentară, O probă cristalizată din toluen are același punct de topire.
Prepararea 8-carboxi-7-metoxi-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXIX)
O cantitate de 216 ml soluție 0,3 M permanganat de potasiu în apă se adaugă, în picături, în decurs de 40 min la un amestec format din 7,94 g 8formik7metoxi-3-metil4-oxo-2-feni^4H-1 -benzopiran (preparat așa cum s-a descris în Da Re ș.a., J. Org. Chem., 25, 1097, 1960) și 54 ml fosfat acid de sodiu 5% în 162 ml terț-butanol se agită în 75°C. După încă 2 1/2 h de agitare la aceeași temperatură, amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă și în acesta se picură lent 81 ml soluție de ditionit de sodiu 1M. Amestecul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală de 4 ori cu 160 ml soluție de hidroxid de sodiu 0,5N; straturile apoase bazice, colectate, se spală cu dietileter și se acidulează cu soluție de acid clorhidric 37%. Compusul din titlu se precipită, se
RO 112111 B filtrează și se spală cu apă, obținându-se după uscare 3,0 g, folosite pentru următoarele reacții fără altă purificare și cu punct topire 180 ... 181°C, după cristalizare din etanol 95%. 5
Prepararea 3-propionil-2-(4trifluormetilbenzoiloxi)-benzoatului de etil (Intermediar LXX)
O soluție de 6,7 g de clorură de trifluormetilbenzoil (preparată din acidul 10 benzoic corespunzător și din clorura de tionil, în benzen, la reflux și folosită fără purificare) în 50 ml cloroform, se adaugă, în picături, într-o soluție de 7,13 g de 2hidroxi-3-propionilbenzoat de etil și 4,9 ml 15 de trietilamină în 50 ml cloroform. Amestecul se agită la temperatura mediului timp de 2 h; solventul se evaporă apoi în vid și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, limpezind cu eter 20 de petrol : acetat de etil 85 : 15. Prin evaporare în vid la sec a fracțiunilor colectate se obțin 7,4 g compus din titlu, sub formă de ulei. RMN la 60 MHz (CDCI3, δ): 7,6-8,5 [m, 6H, CH-uri aromatice); 7,5 25 (t, 1H, inel de fenol, CHîn 5); 4,2 (q, 2H, C00CH2). 2,9 (g, 2H, COCH2); 1-1,3 (2t, 6H, 2 x CH3).
Prepararea 8-etoxicarbonil-3-metil-4oxo-2-(4-trifluormetilfenil)-4H-1 - 30 benzopiranului (Intermediar LXXI)
Un amestec format din 6,96 g Intermediar LXX și 2,58 și terț-butoxid de potasiu în 35 ml piridină se agită la 100°C, timp de 2 h. După această perioadă, 35 amestecul de reacție se răcește până la temperatura mediului, se toarnă într-o soluție de 50 ml acid acetic în 600 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu soluție de acid 40 clorhidric 10% și cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec, în vid obținându-se 6,9 g de 1-(2hidroxi-3-etoxicarbonil)-2-metil-3-(4trifluormetil-fenil)-1,3-propandionă. O soluție 45 din compusul astfel preparat și 2,2 ml soluție acid clorhidric 37% cu 35 ml acid acetic rece ca gheața se agită la 100°C timp de 1 1/2 h. După răcirea la temperatura mediului, amestecul se toarnă 50 în 630 ml soluție de hidroxid de sodiu 1N și este extras cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, limpezind cu eter de petroliacetat de etil 85 : 15. Prin evaporare în vid la sec, se obțin 2,95 g compus din titlu, punct topire 111 ... 113°C, după cristalizarea din ciclohexan.
Prepararea 8-carboxi-3-metiM-oxo2-(4-trifluormetilfenil)-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXXII)
Un amestec de 2,95 g Intermediar LXXI și 0,43 g hidroxid de sodiu monohidratîn 12,5 ml metanol și 12,5 ml tetrahidrofuran, care conține 8 ml apă, se agită la temperatura mediului timp de 1 1 /2 h. Amestecul se toarnă într-o soluție de 30 ml acid clorhidric 1N în 300 ml apă și se filtrează prin sucțiune, obținându-se 2,47 g compus din titlu, folosit fără altă purificare. O probă este cristalizată din etanol 60% și se topește la 253 ... 254°C.
Prepararea 8-etoxicarbonil-2-(4benzoilfenil)-3-metil-4-oxo-4H-1 benzopiranului (Intermediar LXXIII)
Compusul din titlu este sintetizat conform procedeului de obținere a Intermediarului LXX și LXXI în ordinea stabilită, dar pornind de la clorură de 4benzoilbenzoil, în loc de clorură de 4trifluormetilbenzoil și reactivând acest compus în 1,2-dicloretan în loc de cloroform și în prezență de 4-dimetilaminopiridină, în loc de trietilamină. După prelucrarea obișnuită, reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, limpezind cu diclormetan:acetat de etil 9:1. Prin evaporare în vid la sec a fracțiunilor colectate, se obține compusul din titlu, folosit fără altă purificare. O probă se cristalizează din ciclohexan si se topește la 125 ... 136°C.
Prepararea 8-carboxi-2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXXIV)
Compusul din titlu se prepară în același mod ca Intermediarul LXXII, dar începând de la Intermediar LXXIII în loc de Intermediar LXXI. Se purifică prin dizolvarea produsului brut în soluție de hidroxid de sodiu 0,5M, spălând stratul apos cu acetat
RO 112111 B de etil și precipitând compusul pur din titlu, prin adăugarea de soluție de acid clorhidric 37%. □ probă se cristalizează din acid acetic și se topește la 260 ... 262°C.
Prepararea 2-(4-fenoxibenzoiloxi)-3propionilbenzoatului de etil (Intermediar LXXV)
Compusul din titlu se prepară prin procedeul descris pentru Intermediarul LXX, dar pornind de la clorură de 4feniloxibenzoil în loc de clorură de 4trifluormetilbenzoil. Prin evaporarea solventului se obține compusul pur din titlu.
RMN la 200 MHz (C0CI3 δ): 8,17 (dd, 3H, CH-uri fenilice din poziția orto față de grupările carboxil]; 7,92 (dd, 1H, CH fenil în poziția orto față de grupa (O)); 7,38 ... 7,48 (m, 3H, CH-uri fenilîn poziția meta față de grupările carboxil); 7,25 (d, 1H, CH în poziția 4 a ciclului fenoxi); 7,05 ... 7,10 (2d, 4H, alte CH-uri ale ciclului fenoxi); 4,25 (q, 2H, CHaO); 2,90 (q, 2H, CHaCO); 1,05 ... 1,20 (m, 6H, 2xCH3).
Prepararea S-etoxicarbonil-S-metikl· oxo-2-(4-fenoxifenil)-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXXVI)
Compusul din titlu se prepară în același mod ca și Intermediarul L)O<I, dar pornind de la Intermediarul LXXV în loc de Intermediar LXX. Purificarea se efectuează prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu eter de petrol : acetat de etil 6:4. Prin evaporare sub vid se obține compusul din titlu, punct topire 98 ... 100°C.
Prepararea 8-carboxi-3-metil-4-oxo2-(4-fenoxifenil)-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXVII)
Acest compus se obține în același mod ca și Intermediarul LXXII, dar pornind de la Intermediarul LXXVI în loc de Intermediar LXXI; punct topire 216 ... 218°C.
Prepararea 8Oarboxi-2-(terț-butil)-3metil-4-oxo-4H-1 - benzopiranului (Intermediar LXXVIII)
Se adaugă 6 ml clorură de pivaloil, în picături, la o soluție agitată de 8,9 g 2hidroxi-3-propionilbenzoat de etil în 20 ml piridină anhidră. Amestecul de reacție se agită la 80°C timp de 6 h, se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă peste un amestec de 200 g gheață pisată și 30 ml soluție acid clorhidric 10N. După extragere cu dietileter, faza organică se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid, rezultând 11,4 g 2-pivaloiloxi-3propionilbenzoat de etil brut.
O cantitate de 2,4 g din acest compus se dizolvă în 4 ml piridină anhidră și se adaugă 1 g de terț-butoxid de potasiu, anhidru. Amestecul rezultat se încălzește timp de 15 min la 100°C, se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă peste 50 g apă rece gheață, conținând 8 ml soluție de acid clorhidric ION. După extracție cu dietileter, faza organică se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid, obținându-se 2,1 g 2-hidroxi-3-(2pivaloilpropionil)-benzoat de etil brut, care se utilizează fără purificare în etapa ulterioară. O cantitate de 2 g din produsul astfel preparat se încălzește la 100°C timp de 15 mi, după dizolvare într-un amestec conținând 15 ml acid acetic și 1,5 ml soluție de acid clorhidric 37%. După răcire la temperatura ambiantă, amestecul se toarnă peste 100 ml apă și se extrage cu dietileter. Faza organică se spală cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5%, urmat de apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă în vid, obținându-se 1,6 g 8-etoxicarbonil-2-(terț-butil)-3-metil-4oxo-4H-1 -benzopiran brut.
O cantitate de 1,5 g din esterul de mai sus se dizolvă în 20 ml metanol. Se adaugă lent, menținând temperatura între 25 și 35°C, 3 ml soluție de hidroxid de sodiu 10N. După 1 1/2 la temperatura ambiantă, amestecul de reacție se diluează cu 100 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul apos se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N. Precipitatul se colectează prin sucțiune, se spală cu apă și se cristalizează din etanol, obținându-se 0,8 g compus din titlu; punct topire 225 ... 228°C.
Prepararea8-carboxi-2-ciclohexil-3metil-4-oxo-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXXIX)
Acest compus se prepară conform secvenței de reacție și a metodelor des
RO 112111 B crise pentru Intermediarul LXXVIII, dar pornind de la clorura acidului ciclohexilcarboxilic în loc de clorură de pivaloil și cu alte diferențe minore. In particular, 2-ciclohexilcarboniloxi-2-propionilbenzoatul de etil, obținut după 8 ore de agitare în pipridină, la temperatura ambiantă este transformat în 2-hidroxi 3-(2-ciclohexilcarbonilpropionil)benzoat de etil după încălzire cu terțbutoxid de potasiu, timp de 2 1/2 h, la 1OO°C. Ciclizarea la 8-etoxicarbonil-2ciclohexil-3-metil-4Oxo4H-1 -benzopiran se realizează prin încălzirea într-un amestec de acizi acetic și clorhidric la 1OO°C, timp de 1 1 /2 h și hidroliza compusului din titlu se efectuează în 20 min la temperatura ambiantă. Compusul din titlu are punctul de topire la 22°C, după cristalizare din etanol 40%.
Prepararea 8-etoxicarbonil-2-(24uril)3-metil-4-oxo-4H-1 -benzopiranului (Intermediar (LXXX)
Un amestec din 3,2 g Intermediar XC și 1,3 g terț-butoxid de potasiu anhidru în 8 ml piridină anhidră se agită la 60°C timp de 15 min, se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă peste 60 ml apă rece gheață, conținând 15 ml soluție de acid clorhidric 10N. După extragere cu acetat de etil, faza organică se spală cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5% și apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. După evaporarea sub vid se obțin 2,5 g 3-(2-furoilpropionil)-2-hidroxibenzoat de etil.
O cantitate de 2,5 g compus astfel obținut se agită la 100°C timp de 30 min. cu 100 ml acid acetic și 0,7 ml soluție de acid clorhidric 37%. După răcire la temperatura ambiantă, amestecul se toarnă peste 180 ml apă. Compusul din titlu precipită și se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se cristalizează din izopropanol. Rezultă 1,5 g; punct topire 135 ... 139°C.
Prepararea 8.-carboxi-2-(2-furil)-3metil-4-oxo-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXXI)
Un amestec de 3,5 g Intermediar LXXX și 6 ml soluție hidroxid de sodiu 10N în 40 ml metanol se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h și se toarnă peste
500 ml apă. După extragere cu acetat de etil, stratul apos se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N. Compusul din titlu se precipită și se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se cristalizează dintr-un amestec 7:3 metanol : cloroform. Se obțin 2,55 g, punct topire 272 ... 277°C.
Prepararea 8-etoxicarbonil-3-metiF4· oxo-2-(2-tienil)-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXXII)
Acest compus se prepară în două etape conform condițiilor descrise pentru Intermediarul LXXX, dar utilizând Intermediarul XCI, în loc de Intermediarul XC. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 116... 118°C, după cristalizare din izopropanol.
Prepararea 8-carboxi-3-metil-4Oxo2-(2-tienil>4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXXIII)
Acest compus se prepară în condițiile descrise pentru Intermediarul LXXXI, dar utilizând Intermediarul LXXXII în loc de Intermediarul LXXX; punct topire 287 ... 294°C, după cristalizare din amestec metanol și cloroform 7:3.
Prepararea 8-carboxi-4-oxo-2-fenil4H-1-benzopiranului (Intermediar LXXXIV)
Un amestec de 1 g 8-metoxicarbonil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzotiopiran (Intermediar XCII), 2,2 ml soluție de hidroxid de sodiu 12,5N, 15 ml metanol și 5 ml dioxan se agită la temperatura ambiantă timp de 2 1/2 h. După evaporare sub vid, se adaugă apă până se obține o soluție completă și această soluție se extrage cu cloroform. Faza apoasă separată se acidulează cu soluție diluată de acid clorhidric până ce precipită complet produsul brut, care se filtrează și se purifică prin cristalizare din acid acetic. Rezultă 0,62 g; punct topire 3O2°C.
Prepararea (E)-8-etoxicarbonil-3metil-4-oxo-2-(2-stiril]-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXXV]
Acest compus se prepară în 3 etape, în condițiile descrise pentru Intermediarul XC (prima etapă) și Intermediarul LXXX (a doua și a treia etapă). In prima etapă, se utilizează clorură
RO 112111 B de (E)-cinamoil în loc de clorură de 2-furoil și(E)-2-hidroxi-3-(2-stiril-propionil)-benzoatul de etil obținut se utilizează fără purificare pentru a doua etapă. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 129.... 13C°C, după cristalizare din izopropanol.
Prepararea (E)-8-carboxi-3-metil-4oxo-2-stiril-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXXVI)
Acest compus se prepară conform condițiilor descrise pentru Intermediarul LXXXI, dar pornind de la Intermediarul LXXXV în loc de Intermediar LXXX și menținând reacția la temperatura mediului timp de 10 h. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 284 ...286°C, după cristalizare din etanol.
Prepararea 8-carboxi-3-metil-2-(4metilfenil)-4-oxo-4H-1-benzopiranului (Intermediar LXXXVII)
Un amestec format din 1,9 g acid 2-hidroxi-3-propionilbenzoic (preparat așa cum se descrie în GB 1343119), 5,2 g 4-metilbenzoat de sodiu anhidru și 3,9 ml clorură de 4-metilbenzoil se agită la 185 ... 195°C, timp de 8 1/2 h. După răcirea la temperatura mediului, masa solidificată este lăsată pe timpul nopții cu 100 ml cloroform. Amestecul este apoi scuturat cu soluție apoasă 5% de carbonat de sodiu, adăugat până când pH-ul fazei apoase atinge 8,9. Faza organică se extrage din nou cu soluție 3% de carbonat de sodiu și faza apoasă, extrasă de mai multe ori cu dietileter se adună și se acidulează cu soluție de acid clorhidric 10N. Precipitatul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, eluând cu cloroform: metanol 100:2 până la 100:20. Compusul din titlu, după evaporarea în vid a fracțiunilor adunate care îl conțin, prezintă punctul de topire 249 ... 251, după cristalizare din etanol.
Prepararea 8-etoxicarbonil-2-(4fluorfenil)-3-metil-4-oxo-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXXVIII)
Acest compus se prepară în 3 etape în condițiile descrise pentru Intermediar XC (prima etapă) și Intermediar LXXX (etapele a doua și a treia). In prima etapă, clorură de 4-fluorbenzoil se folosește în loc de clorură de 2-furoil și reacția durează 20 h la temperatura mediului, obținându-se 2-(4-fluorbenzoiloxi)-3-porpionilbenzoat de etil. Acest compus se folosește fără purificare în a doua etapă. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 128 ... 130°C, după clătirea cu dietileter și cristalizarea din etanol.
Prepararea8-carboxi-2-(4-fluorfenil)3-metil-4-oxo-4H-1 -benzopiranului (Intermediar LXXXIX) □ soluție de 3,3 g Intermediar LXXXVIII și 0,6 g hidrat de hidroxid de litiu în 50 ml tetrahidrofuran, 10 ml metanol și 10 ml apă se menține la temperatura mediului, timp de 5 h și apoi se toarnă în 300 ml soluție de acid clorhidric 1N. Precipitatul format se colectează prin sucțiune, se spală cu apă și se usucă, obținându-se 2,3 g compus din titlu, care prezintă punctul de topire 249 ... 250°C, după cristalizare din etanol 95%.
Prepararea 2-(2-furoiloxi)-3propionilbenzoatului de etil (Intermediar XC)
O cantitate de 4,35 ml de clorură de 2-furoil se adaugă, în picături, la 10 ... 15°C , într-un amestec agitat, format din 8,9 g 2-hidroxi-3-propionilbenzoat de etil și 5,4 g 4-dimetilaminopiridină în 25 ml diclormetan. După 2 h la temperatura ambiantă, reacția se stinge cu 200 ml apă. Stratul organic se spală cu soluție de bicarbonat de sodiu 5%, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu eter de petrol : acetat de etil 4:1, obținându-se 9,4 g compus din titlu, sub forma unui solid cu punct de topire scăzut, utilizat fără purificare suplimentară în etapa următoare. RMN 60 MHz (CDCI3, δ) : 8,2 (1H, dd, CH din poziția 4 a ciclului benzenic); 8,0 (1H, dd, CH din poziția 6 a ciclului benzenic); 7,7 ... 7,8 (1H, dd, CH din poziția 5 a ciclului furan); 7, 43 (1H, t, CH din poziția 5 a ciclului de benzen); 7,45 (1H, s, CH din poziția 3 a ciclului de furan); 6,6 ...6,8 (1H, m, CH din poziția 4 a ciclului de furan); 4,3 (2H, q COOCHgCHJ; 2,9 (2H, q, COCHgCHj]; 0,95 ... 1,35 (6H, m, 2xCH3).
RO 112111 B
Prepararea 3-propionil-2-(2-tienilcarboniloxij-benzoatului de etil (Intermediar XCI)
Acest compus se prepară în condițiile descrise pentru Intermediarul XC, dar utilizând clorura acidului 2-tienilcarboxilic în loc de clorură de 2-furoil.
RMN la 60 MHz (CDCI3, δ) : 7,1 ... 8,35 (6H, m, CH-uri aromatice); 4,25 (2H, q, C00CH2CH3); 2,9 (2H, q, C0CH2CH3); 0,95 ... 1,3 (6H, m, 2xCH3) Prepararea 8-metoxicarbonil-4oxo-2fenil-4H-1 -benzotiopiranului (Intermediar XCII)
Un amestec format din 16,8 ml tiosalicilat de metil, 25,6 ml benzoilacetat de etil și 36 g acid polifosforic se agită la 90°C, timp de 3 h. După răcire la temperatura ambiantă, amestecul se toarnă peste gheață pisată și produsul brut se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se purifică prin cristalizare din etanol; punct topire 170 ... 171°C.
Analiza elementară pentru C17H1203S:
Calculat (%): C 68,90; H 4,08; S 10,82
Găsit (%) : C 68,59 H 4,13; S 10,69
RMN la 200 MHz (CDCI3, δ): 8,83 ... 8,95 (dd, 1H, CH benzotiopiran în 5); 8,45 ... 8,53 (dd, 1H, CH benzotiopiran în 7); 7,68 ... 7,80 (m, 2H, CH-uri de 2fenilîn 2 și 6); 7,55 ... 7,65 (t, 1H, CH benzopiranîn 6); 7,45 ... 7,55 (m, 3H, CH-uri 2-fenil în 3, 4 și 5); 7,24 (s, 1H, CH benzopiran în 3); 4,00 (s, 3H, cooch3).
Prepararea 8-etoxicarbonil-3-brometil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XCIII)
Un amestec de 9,2 g 8-etoxicarbonil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran (preparat așa cum se descrie în Da Re P. Ș.a., J.Med.Pharm. Chem) 2, 263, 1960), 6,4 g N-bromsuccinimidă și 0,04 g peroxid de benzoil în 80 ml tetraclorură de carbon anhidră, se agită la reflux timp de 11/2 h. După răcire la temperatura ambiantă, succinimida formată se colectează prin sucțiune și se spală cu tetraclorură de carbon rece.
Lichidele mumă se evaporă la sec sub vid și reziduul se spală cu dietileter și se colectează prin filtrare prin sucțiune, obținându-se 9,2 g compus din titlu, cu punct topire 133 ... 134°C, după cristalizare din acetonă : n-hexan.
Prepararea8-etoxicarbonil-3-acetoximetil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XCIV) □ soluție de 10,2 g trihidrat de acetat de sodiu în 30 ml apă se adaugă, în picături, la temperatura ambiantă, la o soluție de 29 g Intermediar XCIII în 300 ml dimetilformamidă. După agitare la 50°C timp de 11/2 h, amestecul de reacție se toarnă peste 2 I de apă și compusul din titlu, precipitat se colectează prin filtrare cu sucțiune și se cristalizează din acetonă, obținându-se 20 g (se colectează două fracțiuni), punct topire 151 ... 152°C.
Prepararea 8-carboxi-3-hidroximetil4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului (Intermediar XCV)
O cantitate de soluție de 116 ml hidroxid de sodiu 1N se adaugă în decurs de 10 min la o suspensie sub agitare, de 14,8 g Intermediar XCIV în 300 ml etanol 95%. Amestecul de reacție se încălzește apoi la 60 ... 65°C, timp de 15 min. obținându-se o soluție limpede care se menține încă 1 h la temperatura ambiantă. După evaporare sub vid, reziduul se dizolvă în 200 ml apă și soluția se acidulează prin adăugarea cu încetul a 10 ml acid clorhidric (d=1,18). După agitare timp de 1 h la temperatura ambiantă, compusul din titlu se colectează prin filtrare cu sucțiune, se spală cu apă și se cristalizează din izopropanol, obținându-se 9,3 g , punct topire (225) 237 ... 240°C.
Prepararea 2-(4-nitrobenzoiloxi)-3propionilbenzoatului de etil (Intermediar XCVI)
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise pentru Intermediarul XC, dar utilizând clorură de 2-nitrobenzoil, în loc de clorură de 2-furoil. Produsul se obține ca un solid cu punct scăzut de topire, punct topire (40) 78 ... 80°C.
RMN la 60 MHz (CDCI3, δ) : 7,85 ... 8,50 (m, 6H, CH-uri aromatice); 7,50 (t, 1H, CH-uri în poziția 5 a ciclului fenolic);
RO 112111 B
4,25 (q, 2H, CH2O); 3,95 (q, 2H, CH2); 0,95 ... 1,30 (m, 6H, CH3).
Prepararea 8-etoxicarbonil-3-metil-2(4-nitrofenil)-4-oxo-4H-1 -1 -benzopiranului (Intermediar XCVII)
Un amestec de 29,7 g Intermediar XCVI și 10,18 g terț-butoxid de potasiu anhidru în 89 ml piridină anhidră se agită la 100°C, timp de 13 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă, se toarnă peste 400 ml soluție de acid clorhidric 4N și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală repetat cu apă, apoi cu soluție de bicarbonat de sdiu 2,5%, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu hexan: acetat de etil 7:3. Prin evaporare sub vid a fracțiunilor colectate se obțin 7 g compus din titlu, punct topire (13) 145 ... 148°C.
Prepararea8-carboxi-3-metil-2-(4nitrofenil)-4-oxo-4H-1-benzopiranului (Intermediar XCVIII)
O suspensie de 0,38 g Intermediar XCVII în 4,75 ml dioxan și 4,75 ml metanol se agită la 50°C. Se adaugă 1,29 ml soluție de hidroxid de sodiu 1N și agitarea se continuă timp de 3 h la aceeași temperatură. Amestecul de reacție se răcește la temperatura ambiantă și se adaugă soluție de acid clorhidric 3N până la pH 1. Suspensia se filtrează prin sucțiune, obținându-se 0,13 g compus din titlu, cu punct topire 320 ... 321 °C, după cristalizare din dioxan.
Prepararea 8-etoxicarbonil-3-metil-4· oxo-2-trifluormetil-4H-1-benzopiranului (Intermediar XCIX) □ cantitate de 3,16 ml 1,8diazabiciclo/5,4, O/unde c-7-enă se adaugă, în picături, la 0°C, cu o seringă, la un amestec, sub agitare, de 3 g 2hidroxi-3-propionilbenzoat de etil și 5,53 ml anhidridă trifluoracetică. Amestecul de reacție se agită la 60°C timp de 4 h; după această perioadă se răcește la temperatura ambiantă și se diluează cu acetat de etil și apă. Stratul organic se spală cu soluție de hidroxid de sodiu 1N și apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu eter de petrol : acetat de etil 95:5, obținându-se 0,8 g compus din titlu.
RMN la 200 MHz (CDCI3, δ): 8,41 ... 8,37 (2dd; 2H, CH-urile din pozițiile 5 și 7 ale ciclului de benzopiran); 7,51 (t, 1H, OH din poziția 6 a ciclului de benzopiran); 4,46 (q, 2H, COOCH2); 2,22 ...2,27 (m, 3H, ^=2,16 Hz, CH3 din poziția 3 a ciclului de benzopiran); 1,39 (t, 3H, CH2CH3).
Prepararea 8-carboxi-3-metil-4-oxo2-trifluorometil-4H-1-benzopiranului (Intermediar C)
Compusul din titlu se prepară în aceleași condiții ca și Intermediarul LXII, dar utilizând Intermediarul XCIX în loc de Intermediarul LXI și după diluare cu apă, se extrage cu acetat de etil, în loc de filtrare. După uscare peste sulfat de sodiu anhidru și evaporarea stratului organic la sec sub vid, compusul din titlu se obține ca un solid, cu punct topire 175 ... 178°C
Prepararea 3-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-N-metilpropilaminei(lntermediar CI) □ cantitate de 42 ml soluție metilamină în apă 35%, se adaugă la o soluție din 8,2 g clorură de 3-/4-(2metoxifenil)-1 -piperazinil/-propil în 48 ml dimetilformamidă. Amestecul se încălzește la 60°C într-un vas închis, timp de 5 h și apoi se răcește la 30°C. Solventul se evaporă sub vid și reziduul se agită timp de 30 min cu 100 ml dietileter. Solidele colectate prin filtrare cu sucțiune se dizolvă în 200 ml cloroform : amoniac metanolic 5N 100:3. După 30 min de agitare la temperatura ambiantă, soluția se adsoarbe pe o coloană cromatografică, care se eluează cu cloroform : amoniac metanolic 5N 100:1 până la 100:5. Fracțiunile care conțin compusul din titlu se adună și se evaporă la vid, obținându-se 3 g Intermediar CI, sub formă de ulei vâscos. RMN la 60 MHz (DMS0-d6, δ) : 6,80 (s, 4H, CH-uri aromatice); 3,75 (s, 3H, 0CH3); 3,20 ... 2,75 (m, 4H, CH2-uri piperazinice din pozițiile 3,5); 2,75 ... 2,10 (m, 8H, CH-uri piperazinice din pozițiile 2,6): 2,40
RO 112111 B (s, 1H, NH]; 2,30 (s, 3H, NCH3); 1,80 ... 1,40 [m, 2H, CH2CH2CH2).
Prepararea 2-benzoil-3etilbenzo/b/furan-7-carboxilatului de etil (Intermediar Cil)
Un amestec de 11,1 g 2-hidroxi-3propionilbenzoat de etil, 9,9 g bromură de fenacil, 6,9 g carbonat de potasiu anhidru și 200 ml acetonă se agită la temperatura de reflux timp de 7 h. După răcire la temperatura ambiantă, sărurile organice se separă prin filtrare și soluția se evaporă la vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu silicagel, eluând cu toluen. Compusul din titlu, obținut prin evaporare sub vid a fracțiunilor ce-l conțin, care au fost reunite, se cristalizează din etanol 90%. Rezultă 9,8 g; punct topire 64 ... 66°C.
Prepararea 7-carboxi-2-benzoil-3etilbenzo/b/furanului (Intermediar CUI)
Un amestec din 7 g Intermediar Cil, 275 ml soluție hidroxid de sodiu 0,95 N și 400 ml dioxan se agită la temperatura de reflux timp de 4 h. După răcire la temperatura ambiantă, dioxanul se evaporă sub vid și se înlocuiește cu același volum de apă. După filtrare pe cărbune, soluția se acidulează cu soluție diluată de acid clorhidric și precipitatul se filtrează și se purifică prin cristalizare din acetonă. Rezultă 4,94 g, punct topire 193 ... 195°C.
Prepararea 8-metoxicarbonil-3-metil2-(4-metilfenil)-4-oxo-4H-1-benzopiranului (Intermediar CIV)
Acest compus se prepară în 3 etape în condițiile descrise pentru Intermediarul XC (prima etapă) și Intermediarul LXXX (a doua și a treia etapă). In prima etapă, se utilizează clorură de 4-metilbenzoil în loc de clorură de 2-furoil și 2-hidroxi-3propionil-benzoat de metil în loc de 2hidroxi-3-propionilbenzoat de etil. Reacția durează 4 h la temperatura ambiantă, rezultând 2-(4-metil-benzoiloxi)-3propionilbenzoat de metil. Acest compus se utilizează fără purificare pentru a doua etapă care durează 11/2 h la 100°C. In ceea de a treia etapă se utilizează acid sulfuric 96% în loc de acid clorhidric 37%. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 174... 175°C, după cristalizare din metanol.
Prepararea 8-etoxicarbonil-2-(4bifenilil)-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopiranului (Intermediar CV)
Acest compus se prepară în trei etape așa cum sunt descrise pentru Intermediarul XC (prima etapă) și pentru Intermediarul CIV (a doua și a treia etapă). In prima etapă se utilizează clorură de 2fenilbenzoil în loc de clorură de 2-furoil și reacția durează 20 h la temperatura camerei și 13 h la reflux. Purificarea se face prin cromatografie pe coloană de silicagel eluând cu eter de petrol: acetat de etil gradat de la 100:5 la 100:10, rezultând 2-(4-bifenilil)-3-propionilbenzoat de etil. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 165... 167°C, după spălare cu etanol 95%.
Prepararea8-carboxi-2-(4-bifenilil)-3metil—4-oxo-4H-1 -benzopiranului (Intermediar CVI)
Un amestec de 4,3 g Intermediar CV și 35 ml soluție de acid clorhidric 35% în 50 ml de 1,4-dioxan și 15 ml apă se agită la reflux timp de 6 h. După răcire, amestecul se toarnă în 200 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul apos se separă și se extrage cu soluție apoasă de carbonat de sodiu 20%. Precipitatul format după acidularea stratului apos cu soluție diluată de acid clorhidric se colectează prin sucțiune, se spală cu apă și se usucă, obținându-se 2,5 g compus din titlu, cu punct topire 242,5 ... 244°C.
Prepararea 8-carboxi-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopiranului (Intermediar CVII)
Un amestec de 3 g 8-etoxicarbonil2-(4-metoxifenil)-3-metil-4-oxo-4H-1benzopiran (preparat așa cum se descrie în JP 58-225083) și 60 ml soluție de acid bromhidric 48% în 80 ml acid acetic se agită la reflux timp de 8 h. După răcire, amestecul se toarnă în 500 ml apă și precipitatul se colectează prin sucțiune și se spală cu apă. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu cloroform : izopropanol de la 9 : 1 până la 7 : 3 urmată de eluarea cu metanol, obținându-se 1g din produsul din titlu,
RO 112111 B punct topire 3OO°C.
Prepararea 4-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-N-metilbutilaminei(lntermediar CVIII) soluție de 3,8 ml anhidridă trifluoraceticăîn 25 ml diclormetan anhidru se adaugă, în picături, după agitare la O°C, la o soluție de 2,53 g de 4-/4-(2metoxifenil)-1 -piperazinil/-butilamină în 25 ml diclormetan anhidru. După 2 h de agitare la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu diclormetan și se spală cu apă. Stratul organic se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid, rezultând 3,3 g de 4-/4-(2metoxifenil)-1-piperazinil/-N-trifluoracetilbutilamină pură.
RMN la 60 MHz (CDCI3, δ): 7,70 ... 8,00 (bs, 1H, NH); 6,80 ... 7,20 (m, 4H, CH-uri aromatice); 3,85 (s, 3H, CH30); 2,90 ... 3,80 (m, 12H, CH-uri piperazinice, CH2N și Ch^NHCO); 1,50 ... 2,50 (m, 4H, C-CH2CH2-C).
O cantitate de 0,88 g hidrură de sodiu 50% se adaugă în porțiuni, prin agitare, la 0°C la o soluție de 3,3 g din intermediarul de mai sus în 46 ml dimetilformamidă anhidră. După o agitare de 1 h la aceeași temperatură, se adaugă 0,57 ml iodură de metil. Amestecul de reacție se agită la 0°C pentru încă 11/2 h; apoi se toarnă în apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid, rezultând 1,13 g 4-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/-Ntrifluoroacetil-N-metilbutilamină brută, folosită în următoarea etapă fără altă purificare. Se adaugă 0,18 g borohidrură de sodiu la o soluție de 1,13 g din acest intermediar în 30 ml metanol și amestecul care rezultă se agită la 60°C timp de 1 h. După răcirea la temperatura camerei, amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid, obținându-se 0,82 g din compusul din titlu, pur.
RMN la 60 MHz (CDCI3, δ): 6,80 ... 7,20 (m, 4H, CH-uri aromatice); 3,85 (S, 3H, CH30), 2,90 ... 3,20 (m, 4H, CH
100 uri piperazinice, din pozițiile 3 și 5); 2,30 ... 2,80 (m, 8H, CH-uri piperazinice din pozițiile 2 și 6); 2 CH2N); 2,50 (s, 3H, CH3N); 1,80 (s, 1H, NH); 1,40... 1,80 (m, 4H, C-CH2CH2-C).
Prepararea 1-(3-amino-2,2dimetilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperazinei
Compusul din titlu poate fi preparat prin tratarea 1-(2-metoxifenil)-piperazinei cu izobutiraldehidă, formaldehidă 37% în apă și acid acetic la 90 ... 150°C sau cu acid clorhidric în etanol (reacția Mannich) pentru a da 1-(2-formil-2-metilpropil)-4-(2metoxifenil)-piperazina, care este apoi aminată prin tratarea cu amoniac în exces, în condiții de reducere. Aceste condiții pot fi hidrogen sau un catalizator (de exemplu, paladiu pe cărbune, nichel Raney sau dioxid de platină) într-un solvent (de exemplu, etanol, metanol, izopropanol, diclormetan, cloroform sau dimetilformamidă) la o temperatură între cea a mediului și 80°C sau alternativ, o hidrură de metal (de exemplu, borohidrură de sodiu, cianoborohidrură de sodiu sau potasiu sau triacetoxiborohidrură de sodiu) într-un solvent (de exemplu, metanol, etanol, cloroform, benzen sau 1,2-dicloretan) în prezența unui acid (de exemplu, acid clorhidric gazos sau acid acetic).
Reacția poate fi realizată cu 8clorcarbonil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran așa cum se descrie în Exemplul 12 de mai jos, pentru a se obține 8-(2,2dimetil-3-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/propilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-2-feniWH-1benzopiran.
Prepararea Strifluoracetamidometil3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului
Acest compus poate fi preparat conform condițiilor descrise pentru Intermediarul XXIII, dar folosind Intermediar XXIVîn loc de 8-amino-3-metil-4OXO-2-fenil4H-1-benzopiran. Poate fi folosit ca material de pornire, în loc de Intermediar XXIII, în reacția descrisă în Exemplul 32 pentru a da 8-2-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-etilaminometil-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran..
Prepararea 8-(2-cloretilureidometil)3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranului
Acest intermediar poate fi preparat
RO 112111 B
101 în condițiile descrise pentru prepararea Intermediarului XLIV, dar folosind Intermediar XXIV în loc de 8-amino-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran. Poate fi reacționat cu un compus cu formula H-B, conform căii de reacție (a) pentru compușii finali doriți.
Prepararea 8-etenilsulfonilaminometil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiranului
Acest compus poate fi preparat prin reacția Intermediarului XXIV cu clorură de 2-cloretilsulfonil, într-un solvent halogenat cum ar fi diclormetan, în prezență de trietilemină, la O... 40°C conform cu A.A. Goldberg, J.Chem.Soc., 464, 1945. Poate reacționa cu compușii corespunzători H-B, cofnorm căii de reacție (m) pentru a se obține compușii finali doriți. In aceleași condiții de mai sus, dar pornind de la 8amino-3-metil—4-oxo-2-fenil-4H--1 benzopiran, se obțin compușii finali F1-Y36(CHa)2-B..
Prepararea 8-clorsulfonilmetil-3metil-4-oxo-2-fenil-1-benzopiranului
Acest intermediar poate fi preparat prin reacția 8-amidinotiometil-3-metil-4-oxo2-fenil-4H-1-benzopiranului (a cărui sinteză este descrisă la Intermediarul XXI) cu clor gazos, în apă, la -10 până la +10°C, conform cu T.B. Johnson ș.a., J.Chem. Soc., 61, 2548, 1939.
Prin reacția acestui intermediar cu compușii corespunzători A-NH-Z-B, conform căii de reacție n, pot fi obținuți compușii finali doriți.
Exemplul 1 Clorhidrat de 8-{2-/4(2-metoxifenil]-1-piperazinil/-1-oxoetil}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
O soluție de 11,5 g 1-(2-metoxifenil}piperazină în 30 ml metanol se adaugă, în picături, la 20 ... 25°C la un amestec, sub agitare, constând din 21,4 g Intermediar VI și 4,1 g carbonat de potasiu în 120 ml metanol. După 4 h de agitare la aceeași temperatură, amestecul de reacție este stripat în vid. Reziduul se extrage cu cloroform și soluția organică se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru/clorură de calciu anhidră, este filtrat și stripat în vid. Produsul brut obținut se dizolvă în acetonă și se adaugă
102 un mic exces de soluție etanolică de acid clorhidric. După colectarea prin filtrare prin sucțiune și recristalizarea din etanol 95%, se obțin 16,3 g din compusul din titlu, punct topire (189) 195 ... 199°C.
Exemplul 2 Clorhidrat de 8-{2-/4(2-metilfenil}- 1-piperazinil/- 1-oxoetil}-3-rnetil4-oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile Exemplului 1, dar folosind 1-(2metilfenil)-piperazină în loc de 1-(2metoxifenil)-piperazină și reacția avțnd loc în dimetilformamidă, timp de 1 h, în loc de metanol, timp de 4 h; punct topire (194) 203 ... 206°C (izopropanol).
Exemplul 3 Clorhidrat de 8-(2-/4(2-etoxifenil)- 1-piperazinil/- 1-oxoetil)-3-metil· 4-oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
Acest compus se prepară conform Exemplului 1, dar folosind 1 -(2-etoxifenil)piperazină în loc de 1 -(2-metoxifenil)piperazină, reacția având loc în dimetilformamidă timp de 2 h, în loc de metanol, timp de 4 h; punct topire 208 ... 210°C (izoporopanol).
Exemplul 4 Clorhidrat de 8-{3-/4(2-metoxifenil)- 1-piperazinil/- 1-oxopropil}-3metil-4-oxo-2-fenil-4l-l- 7 -benzopiran □ soluție de 10 ml formaldehidă 37% în 15 ml metanol se picură în 3 min la 0° C, într-o soluție de 5,75 g 1-(2metoxifenil)-piperazinăîn 10 ml de metanol. După 12 h la 0°C, amestecul se stripează în vid și se redizolvă în 5 ml metanol. Se adaugă 20 ml soluție de acid clorhidric 3,6 N în dietileter, la 0°C. După striparea în vid, reziduul se suspendă în 15 ml de 1 ,4dioxan. Se adaugă o soluție de 8,3 g de Intermediar Vîn 100 ml de 1,4-dioxan, prin agitare, la 20 ... 25°C. După agitare timp de 8 h la reflux, amestecul de reacție se răcește la 30 ... 40°C. Se adaugă 50 ml metanol și amestecul se reflunează timp de alte 2 h. După răcirea la 20 ... 25°C, soluția care rezultă se diluează cu 300 ml dietileter. Agitarea continuă timp de alte 3 h la aceeași temperatură. Compusul din titlu se colectează prin filtrare cu sucțiune și recristalizare din etanol. Rezultă 4 g; punct topire 209 ... 210°C.
Exemplul 5 Diclorhidrat de 8-(3-/4[2-metoxifenil]- 7 -piperazinil/-propoxicar
RO 112111 B
103 bonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran Un amestec de 4,24, g de 8carboxi-3-meti^4<ιxo-2-feni^4H-1 -benzopiran și 6,3 g carbonat de potasiu anhidru în 60 ml dimetilformamidă se agită la 80°C timp de 30 min. Apoi se adaugă 5,23 g de 1 -(3-clorpropil)-4-(2-metoxifenil)piperazină și agitarea continuă la 80°C timp de 3 1/2 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura mediului, se toarnă în apă înghețată și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală cu soluție de clorură de sodiu apoasă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul este reluat în etanol și se adaugă la soluție, un exces de soluție etanolică de acid clorhidric. Rezultă 8,15 g din compusul din titlu; punct topire 198 ... 203°C.
Exemplul 6 Diclorhidrat de 8-(2-/4(2-metoxifenil}-1 -piperazinil/-etoxicarbonil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
In aceleași condiții descrise în Exemplul 5, dar folosind 1 -(cloretil)-4-(2metoxifenilj-piperazină în loc de 1-(3clorpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperazină, se obține compusul din titlu; punct topire 200 ... 203°C, din etanol.
Exemplul 7 Diclorhidrat de 8-(3-/4(2-clorfenil)-1-piperazinil/-propoxicarbonil}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 2,8 g clorhidrat de 1 -(2-clorfenil)-piperazină și 4,2 g carbonat de potasiu anhidru în 25 ml dimetilformamidă, se agită la temperatura meidului timp de 15 min. Se adaugă 4,81 g Intermediar I și agitarea continuă timp de 2 zile. Amestecul de reacție se toarnă în 200 ml apă rece și se extrage cu dietileter și acetat de etil. Extractele organice se spală pe rând cu soluție apoasă de clorură de sodiu, soluție apoasă de carbonat de sodiu 4%, acid acetic 1N, soluție apoasă de clorură de sodiu și apă și apoi se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. După evaporarea la sec în vid, reziduul se dizolvă în 160 ml acetonitril și se adaugă în exces acid clorhidric în dietileter. Compusul din titlu, insolubil, se recristalizează din acetonitril. Rezultă 3,6 g; punct topire 138 .. 143°C.
Exemplul 8 Diclorhidrat de 8-/3-(4
104 fenil-1-piperazinil)-propoxicarbonil/-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 7, dar folosind clorhidrat de 1 -(2-clorfenil]piperazină. Recristalizarea se face din metanol; punct topire 229 ... 231°C.
Exemplul 8 Diclorhidrat de 8-(3-/4(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/-propoxicarbonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4-H-1 benzopiran
In aceleași condiții descrise în Exemplul 7, dar folosind 1 -(2-metoxifenil)piperazină sub formă de clorhidrat, în loc de clorhidrat de 1-(2-clorfenil)-piperazină, se obține compusul din titlu. Aceasta reprezintă o cale alternativă către produsul din Exemplul 5.
Exemplul 10 Diclorhidrat de 8-{3/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-2-metil-2propoxicarbonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Se adaugă 5,29 g de Intermediar XXVIII în 25 ml de 1,2-dicloretan, în picături, la 60°C, la o soluție de 6 g 8clorcarbonil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran, în 22 ml de 1,2-dicloretan. Amestecul de reacție este refluxat timp de 16 h și apoi este răcit la temperatura mediului și se toarnă în soluție de hidroxi de sodiu rece 0,5N. Se adaugă apă și diclormetan. Faza organică se separă, se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solvenții se evaporă și reziduul uleios se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, eluând cu eter de petrol: acetat de etil 85:15. Fracțiunile colectate se evaporă la sec în vid și reziduul se dizolvă în etanol. Se adaugă soluție de acid clorhidric în etanol, în exces, și se obțin 6,71 g din compusul din titlu; punct topire 203 ... 204°C.
Exemplul 11 Diclorhidrat semihidrat de 8-{3-/4-(2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Un amestec de 6,28 de 1-(2metoxifenilj-piperazină și 5,34 g Intermediar XXXVII se încălzește la 180°C timp de 5 h. După răcire, masa închisă la culoare, se purifică prin cromatografie
RO 112111 B
105 rapidă pe silicagel, eluând cu diclormetan : metanol 100 : 3. Se adună fracțiunile care conțin compusul din titlu. Solvenții sunt îndepărtați în vid și reziduul se dizolvă în etanol, care fierbe. Soluția se filtrează, se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric și este lăsată pe timpul nopții la 20... 25°C. Produsul brut se colectează prin filtrare și se cristalizează din etanol, obținându-se 5 g din compusul din titlu; punct topire (177) 182 ... 186°C.
Exemplul 12 Diclorhidrat semihidrat de 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/propilcarbamoil}-3 metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
O soluție de 4,48 g 8-clorcarbonil-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran în 40 ml cloroform se adaugă. în picături, timp de 10 min, la temperatura mediului, la o soluție de 3,74 g de 3-/4{2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilamină, preparat după cum se descrie în GB 2161807 și 1,97 g de trietilamină în 50 ml de cloroform. După agitare timp de 2 h, soluția se spală mai întâi cu soluție de acid clorhidric 0,5N, apoi cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apoi cu apă. Soluția de cloroform se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă în vid. Reziduul se tratează după cum este descris în Exemplul 11 pentru a da 6,67 g din compusul din titlu; punct topipre (177) 182 ... 186°C. Aceasta reprezintă o cale alternativă către produsul din exemplul 11.
Se prepară, de asemenea, următoarele săruri:
- monoclorhidrat hidrat, punct topire 151 ... 154°C;
- monometansulfonat; punct topire 162 ... 164°C și (±) hidrat de hemimalat; punct topire 110... 112°C.
Acest exemplu descrie condensarea unei amine 3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/-propilamină, cu clorură de carbonil, clorură de 3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran-8-carbonil. Trebuie notat faptul că amina poate fi condensată cu acidul liber corespunzător sau cu esterul etilic corespunzător prin încălzirea cantităților echimoleculare, cu sau fără un solvent. Dacă se folosește un solvent, este bun un
106 solvent hidrofilic sau hidrofobic, cu un punct de fierbere ridicat. Amina poate fi, de asemenea, condensată la temperatura mediulu cu o cantitate echimolară din acidul liber corespunzător, în prezență de N,N’dicliclohexilcarbodiimidă și 4dimetilaminopiridină, într-un solvent cum ar fi diclormetan, cloroform, tetrahidrofuran sau dimetilformamidă.
Exemplul 13 Monoclorhidrat hemihidat de 8-{2-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-etilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară prin metoda descrisă în Exemplul 16, dar folosind Intermediar XIV în loc de Intermediar XV și încălzind la 55 ... 60°C, timp de 32 h. De asemenea, prelucrarea a fost variată după cum urmează. După colectarea bazei prin filtrare, purificarea se efectuează prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 100:0,05 și apoi 100:1. Fracțiunile care conțin compusul din titlu se adună și solvenții sunt îndepărtați în vid. Reziduul se cristalizează din etanol. După filtrare, solidele se adună în apă, care fierbe și se adaugă suficient acid clorhidric diluat pentru a se obține soluție. Sarea cristalină se separă la răcire și se colectează prin filtrare cu sucțiune; punct topire 119 ... 123°C.
Exemplul 14 Clorhidrat de 8{3-/2(2-metoxifenoxi)-etilamino/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4l-l-1 -benzopiran
In aceleași condiții descrise în Exemplul 11, folosind 2-(2-metoxifenoxi)etilamina (preparată conform lui Augustein J ș.a., J.Med. Chem., 8, 356, 1965) în loc de 1-(2-metoxifenil)-piperazină, încălzită timp de 2 h în loc de 5, și folosind diclormetan: metanol 100:5 pentru limpezire,se obține compusul din titlu; punct topire2OO ... 202°C (etanol).
Exemplul 15 Monoclorhidrat semihidrat de 8-/3-(4-fenil-1-piperazinil]propil-carbamoil/-3-metil·4-oxo-2-fenih4H-1benzopiran
In aceleași condiții de reacție ca în Exemplul 11, dar folosind 1 -fenilpiperazină în loc de 1-(2-metoxifenil)-piperazină, încălzind timp de 2 h în loc de 5 h și folosind
RO 112111 B
107 diclormetan : metanol 100:4 pentru eluare, se obține compusul din titlu; punct topire (251) 255 ... 258°C, cu descomunere (etanol 87%).
Exemplul 16 Monoclorhidrat de 8-{l\l-metil-2-/4-(2-metoxifenil]-1piperazinil/-etilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 3,56 g Intermediar XV, 2,35 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină, 2,76 g carbonat de potasiu anhidru și 1,66 g iodură de potasiu în 25 ml dimetilformamidă, se agită la 100°C, timp de 6 h. După răcire, solventul se îndepărtează în vid și reziduul se adună în 50 ml de apă, se agită timp de 1 h la temperatura mediului, se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se cristalizează din etanol 95%, în prezența unei mici cantități de cărbune activ (pentru decolorare). Baza se dizolvă în 105 ml soluție de acid clorhidric 0.086N care fierbe. După răcire, sarea cristalizată se colectează prin filtrare, obținându-se 4,3 g din compusul din titlu; punct topire 201 ... 203°C.
Exenplul 17 Clorhidrat de 8-{1hidroxl·2-/4-[2-metoxifenil)-1-piperazinil/etil}-3-metH-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
O cantitate de 1,36 g borohidrură de sodiu se adaugă, în porțiuni, la O până la 5°C, într-o soluție de 15,5 g din compusul preparat în Exemplul 1 în 1500 ml de metanol. După agitare timp de 90 min la O până la 5°C, se adaugă soluție de acid clorhidric 3N pentru a acidula ușor amestecul de reacție, care apoi se stripează în vid. Reziduul se amestecă cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2N și se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă peste sulfat de sodiu anhidru/clorură de calciu, se filtrezaă, se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric, produsul brut se cristalizează din etanol, obținându-se 9,5 g compus din titlu; punct topire 248 ... 249°C.
Exemplul 18 Clorhidrat de 8-{1 hidroxi-2-/ 4-(2-metilfenil}-1 -piperazinil/-etil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Acest comus se prepară în condițiile Exemplului 17, dar începând de la compusul preparat în Exemplul 2, în loc
108 de la cel preparat în Exemplul 1; punct topire 257 ... 258°C (etanol).
Exemplul 19 Clorhidrat de 8-{1hidroxi-2-/4-[2-etoxifenil]-1-piperazinil/-etil}4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile Exemplului 17, dar plecând de la compusul preparat în Exemplul 3 în loc de la cel preparat în Exemplul 1; punct topire 241 ... 242°C (etanol).
Exemplul 20 Clorhidrat de 8-{ 1hidroxi-3-/4-(2-metoxifenil]-piperazinil/propilJ-S-metil-^oxo-C-fenil^H-l-benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile Exemplului 17, dar plecând de la compusul preparat în Exemplul 4, în loc de la cel preparat în Exemplul 1. Baza brută se purifică prin cromatografie rapidă (silicagel, eluare cu acetat de etil: clorofom 4:1). Fracțiunile care conțin baza pură se adună, se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric și se stripează în vid. Reziduul se cristalizează din etanol; punct topire (126) 156 ... 160°C.
Exemplul 21 Clorhidrat monohidrat de 8-{ 1-hidroxi-4-/4-[2-metoxifenil]-1piperazinil/-butil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
O soluție de 3,04 g Intermediar XXXVIII și 2,45 g de 1 -(2-metoxifenil)piperazină în 21 ml dimetilformamidă anhidră se agită timp de 5 h la temperatura mediului. Se adaugă încă 1,22 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină și amestecul se agită timp de 4 h, se toarnă în 300 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu soluție apoasă de bicarbonat de soidu și apoi cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluându-se cu acetat de etil : metanol 95:5. Fracțiunile colectate se stripează într-un rotaevaporator și reziduul se dizolvă în soluție etanolică de acid clorhidric și se stripează din nou în vid. Reziduul solid se cristalizează din apă : etanol 9:1, obținându-se 2,43 g compus din titlu; punct topire 144 ... 146°C.
Exemplul 22 Clorhidrat de 8-{ 1etoxi-2-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-etil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
RO 112111 B
109
Se adaugă 6 ml de dimetilsulfoxid anhidru în 6,55 g hidrură de sodiu (50% în ulei mineral, spălat în mod repetat cu hexan) sub azot. O soluție de 3 g din compusul preparat în Exemplul 17 în 50 ml dimetilsulfoxid anhidru se adaugă la amestec la 20 ... 25°C. După agitare timp de 1 h la 20°C, se adaugă 0,66 g de bromură de etil. Amestecul de reacție se agită timp de alte 20 min la aceeași temperatură și se toarnă în apă înghețată. Produsul brut obținut după filtrare prin sucțiune se purifică prin cromatografie rapidă (silicagel, eluant cloroform : acetat de etil 8 : 2). Fracțiunile care conțin compusul pur, din titlu, se reunesc, se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric și se stripează în vid. Reziduul se cristalizează din cloroform : dietileter și se usucă în vid la 140°C, obținându-se 1,6 g din compusul din titlu; punct topire (155) 209°C.
Exemplul 23 Diclorhidrat semihidrat de 8-N-metil-2-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-etilaminometil-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 5,2 g Intermediar XXVII, 3,1 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină și 2,2 g carbonat de potasiu anhidru în 50 ml de dimetilformamidă, se agită la 70°C timp de 7 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 500 ml apă și se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluare cu acetat de etil: eter de petrol 98 : 2. Compusul din titlu se obține prin solidificare cu soluție etanolică de acid clorhidric; punct topire 217 ... 219°C.
Exemplul 24 Clorhidrat de 8-{Nacetil-2-/4-[2-metoxifenil]—1-piperazinil/etilaminometil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Un amestec de 5 g Intermediar XXXIII și 5,3 g de 1 -(2-metoxifenil)piperazină în 75 ml de dimetilformamidă se agită la 95°C, timp de 2 h. După răcire la 20 ... 25°0, amestecul de reacție se toarnă în 200 ml apă, se alcalinizează cu carbonat de sodiu și se extrage cu acetat
110 de etil. Faza organică se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul este îndepărtat în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluare cu diclormetan : metanol 100 : 0,2. Prin salifierea bazei pure cu soluție etanolică de acid clorhidric și recristalizare din metanol se obțin 4,4 g compus din titlu, punct topire (200) 227 ... 228°0 și care conține un echivalent al metanolului
Exemplul 25 Clorhidrat de 8-/4-( 2-metoxifenil)-1 -piperazinilacetamidoetil/-3-metil-4-oxo-2-fenil-4l-l-1 benzopiran
Un amestec de 3,42 g Intermediar XXXII, 2,74 g de 1 -(2-metoxifenil)piperazină și 0,71 g carbonat de potasiu anhidru în 34 ml de dimetilformamidă anhidră se agită la 0°C timp de 2 h. Amestecul de reacție se toarnă în apă și se filtrează prin sucțiune. Solidul care rezultă se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluare cu acetat de etil : eter de petrol 6:4. Fracțiunile colectate se evaporă la sec în vid, și reziduul se cristalizează din metiletilcetonă. Baza obținută se tratează în soluție etanolică cu un echivalent molar de soluție apoasă de acid clorhidric 2,25N, obținându-se compusul din titlu; punct 168 ... 150°0
Exemplul 26 Clorhidrat hidrat de 8-(N-metil- N-/4-( 2-metoxifenil)-1piperazinil/-acetamidometil)-3-metil-4'Oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 5 g Intermediar XXXI, 2,9 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină și 2 g de carbonat de potasiu anhidru în 50 ml de dimetilformamidă se agită la 20 ... 25°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție se toarnă în 500 ml apă și se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 6:4 și se cristalizează din acetonă, obținându-se 3,6 g din baza compusului din titlu; punct topire 144... 145°C. Baza se dizolvă în etanol și se adaugă soluție de acid clorhidric 8N și apă, obținându-se compusul din titlu;
RO 112111 B
111 punct topire 218 ... 22O°C, după uscarea la 1OO°C, în vid.
Exemplul 27 Diclorhidrat de 8-(2/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-etoximetil}· 3-metil-4-oxo-2-fenil-4l-l-1 -benzopiran
Un amestec de 4 g Intermediar XVIII, 2,4 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină, 1,96 g de iodură de potasiu și 1,65 g de carbonat de potasiu anhidru în 40 ml de dimetilformamidă anhidră se agită la 90°C timp de 7 h. După răcire la temperatura mediului, amestecul se toarnă în apă și se extrage cu diclormetan. Extractele reunite se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se cristalizează din acetat de etil și cristalele colectate se dizolvă în etanol și se tratează cu soluție etanolică de acid clorhidric în exces, obținându-se 5,21 g compus din titlu; punct topire 199 ... 201 °C.
Exemplul 28 Clorhidrat de 8-(2-/2(2-etoxifenoxi)-etilamino/-etoximetil)-3metil4-oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
In aceleași condiții descrise în Exemplul 27, dar folosind 2-(2-etoxifenoxi)etilamină în loc de 1 -(2-metoxifenil)piperazină și incluzând o etapă de purificare prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil : metanol 97:3, se obțin 4,25 g din compusul din titlu; punct topire 191 ... 193°C.
Exemplul 29 Clorhidrat de 8/2-/4(2-metoxifenil)- 7 -piperazinil/-etiltiometil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
Se adaugă 2,5 g de carbonat de potasiu, 2,13 g de iodură de potasiu și 3,15 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină la o soluție de 5 g Intermediar XXI în 50 ml dimetilformamidă și amestecul se agită la 90°C, timp de 4 1/2 h. După răcirea la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în 450 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. O soluție de reziduu în acetonă se tratează cu un echivalent molar de acid clorhidric 3,8N în dietileter, se filtrează și se recristalizează din etanol, obținânduse 6,15 g din compusul din titlu; punct
112 topire (218) 223 ... 224°C.
Exemplul 30 Clorhidrat semihidrat de 8-(2-/4-(2-metoxifenil]- 7 -piperazinil/etilsulfinilmetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4l-l- 7 benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 29, folosind Intermediar XXVI în loc de Intermediar XXI, cu agitare timp de 2 1 /2 h în loc de 4 1/2h. După tratarea obișnuită, reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil: metanol 97 :3. Fracțiunile colectate se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric în exces și se evaporă la sec în vid. Reziduul se cristalizează din etanol, obținându-se 5,2 g din compusul din titlu; punct topire 170... 172°C. Acest compus conține un echivalent de etanol.
Exemplul 31 Clorhidrat de 8/2-/4(2-metoxifenil]-1-piperazinil/-etilsulfonHmetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran Un amestec de 4,5 g Intermediar XXV, 2,26 g de 1-{2-metoxifenil)-piperazină și 0,84 g carbonat de potasiu în 45 ml de dimetilformamidă anhidră se agită la temperatura mediului timp de 2 1/2h. Amestecul de reacție se toarnă în 300 ml apă și se filtrează prin sucțiune, se spală cu apă. Baza solidă se cristalizează din etanol și prezintă punct de topire 143 ... 146°C. Cristalele se dizolvă în 1,2dicloretan și se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric. Se obțin 4,4 g din compusul din titlu; punct topire 229 ... 233°C, prin recristalizarea din metanol : apă 1:3,5.
Exemplul 32 Diclorhidrat de 8/2/4/2-metoxifenil)-1-piperazinil/-etilam 3-metil-4-oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
O soluție 3,7 g Intermediar XXIII în 10 ml de dimetilformamidă se adaugă, în picături, la 0°C, într-o suspensie de 0,9 g hidrură de sodiu (50% în ulei mineral) în 9 ml de dimetilformamidă. Baia de răcire este îndepărtată și după 30 min la 20 ... 25°C se adaugă o soluție de 4,1 g de 1 -(2cloretil)-4-(2-metoxifenil)-piperazină în 10 ml dimetilformamidă. Amestecul se agită la 90°C timp de 5 h și apoi se răcește la 20 ... 25°C. Se mai adaugă 25 g de hidrură de sodiu (50% în ulei mineral)
RO 112111 B
113 urmate de 1,36 g de 1-(2-cloretil)-4-(2metoxifenil)-piperazină în 5 ml de dimetilformamidă. Amestecul se agită la 9O°C timp de 8 h și se răcește din nou la 20 ... 25°C. Se adaugă cu grijă 200 ml apă și amestecul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu n-hexan: acetat de etil 3:2. Rezultă un amestec dintre baza compusului din titlu și compusul Ntrifluoracetil corespunzător.
O cantitate de 3,8 g din acest amestec se dizolvă în 35 ml etanol și 35 ml de dimetilsulfoxid. La aceas tă soluție se adaugă, în porțiuni, 0,55 g borohidrură de sodiu, la 20 ... 25°C. Amestecul se agită timp de 3 h la această temperatură și apoi se toarnă în 200 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se dizolvă în diclormetan. Se adaugă 2 echivalenți de soluție etanolică de acid clorhidric pentru a da compusul din titlu, care se recristalizează din etanol. Rezultă 3,8 g, punct topire 231 ... 234°C
Exemplul 33 Clorhidrat 2,75 hidrură de 8-{-3-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilamino}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
Folosind 1-(3-clorpropil)-4-(2metoxifenilj-piperazină în loc de 1-(2cloretil)-4-(2-metoxifenil]-piperazină, dar în aceleași condiții descrise în Exemplul 32, se obține compusul din titlu; punct topire 206 ... 208°C [etanol 10%).
Exemplul 34 Clorhidrat semihidrat de 8-{4-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butilamino}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran
Un amestec de 4,5 g Intermediar XXXIX, 3,9 g de 8-amino-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran, 8,3 g de triacetoxiborohidrură de sodiu și 3,4 ml acid acetic în 40 ml de 1,2-dicloretan se agită timp de 6h la 20 ... 25°C. Se adaugă 15 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5% și amestecul se agită timp de 10 min. Amestecul se alcalinizează prin
114 adăugarea de soluție de hidroxid de sodiu 0,5N și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil: eter de petrol 9:1. Baza obținută se dizolvă în diclormetan și se adaugă un echivalent de soluție etanolică de acid clorhidric. După îndepărtarea solventului în vid, reziduul se cristalizează din etanol 50%, obținându-se 1,6 g din compusul din titlu; punct topire (140) 151 ... 153°C.
Exemplul 35 Clorhidrat semihidrat de 8-{l\l-rnetil-3-/4-[2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilamino}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran
Un amestec de 4 g din compusul preparat în Exemplul 33, sub formă de bază, 4,35 ml de formaldehidă în soluție apoasă de 37% și 1,15 g de cianoborohidrură de sodiu în 25 ml de acetonitril se agită la 20 ... 25°C, menținând pH-ul între 5 ... 6 prin adăugarea de acid acetic în timpul reacției. După 4 h, solventul se evaporă în vid. La reziduu se adaugă 80 ml de acetat de etil și 200 ml soluție de hidroxid de sodiu 1N rece ca gheața. Faza organică se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 3:1. Baza pură care se obține se dizolvă în dietileter. Se adaugă 1 echivalent de soluție etanolică de acid clorhidric și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se cristalizează din apă, obținându-se 2 g din compusul din titlu; punct topire 186 ... 187°C.
Exemplul 36 Clorhidrat hidrat de 8-{N-ace ti 1-3-/4-( 2-metoxifenil]-1piperazinil/-propilamino)-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 4,8 g din compusul preparat în Exemplul 33, sub forma bazei sale, 2,8 ml de anhidridă acetică și 33 ml de piridină se agită la 80°C timp de 4 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 200 ml apă rece ca gheața, se acidulează cu soluție de acid
RO 112111 B
115 clorhidric 10N și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil: metanol 95:5. Baza pură care se obține se dizolvă în diclormetan. Se adaugă 1 echivalent de soluție etanolică de acid clorhidric și solventul se îndepărttează în vid. Reziduul se cristalizează din acetonitril, obținându-se 3 g din compusul din titlu, care conține □,33 echivalenți de acetonitril; punct topire 208,5 ... 210,5°C.
Exemplul 37 Clorhidrat de 8-(3-/4 (2-metoxifenil}-1-piperazinil/-propionamido}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Un amestec de 3,97 g de Intermediar X și 3,07 g de 1-[2metoxifenil)piperazină în vasul cu dimetilformamidă se agită la 60°C, timp de 6 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura mediului și se toarnă în apă. După extragerea cu diclormetan, faza organică se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul este îndepărtat în vid. Reziduul brut se cristalizează din etanol, pentru a se obține baza compusului din titlu, care se dizolvă în etanol fierbinte. Se adaugă la soluție 1 echivalent molar de soluție etanolică de acid clorhidric 0,81 M. Se obțin 4 g din compusul din titlu; punct topire 255 ... 257°C.
Exemplul 38 Metasulfonat de 8-{2/4(2-metoxifenil]-1-piperazinil/-etilureido}3-metil-4oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
Un amestec de 3,34 g din Intermediarul XLIV și 7,22 g de 1-(2metoxifenil)-piperazină se agită la 100°C, timp de 5 h. Se adaugă încă 1,8 g de 1 -(2metoxifenilj-piperazină și agitarea se continuă timp de alte 2 h, la 100°C. După răcirea la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu acetat de etil. Faza apoasă se spală cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul brut se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil: metanol 98 :2. Fracțiunile colectate se evaporă la
116 sec în vid și se cristalizează din apă : etanol 4 6. Cristalele se realizează în diclormetan și se tratează cu 1 echivalent molar de acid metansulfonic. Metansulfonatul brut se obține prin evaporare în vid și se cristalizează din acetat de etil : etanol 1:1, obținându-se 2,35 g din compusul din titlu; punct topire 191 ... 193°C.
Exemplul 39 Clorhidrat hidrat de 8-{2-/-(2-metoxifenil)-1-piperazinH/-etoxi}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Un amestec de 6,61 g de Intermediar XI, 8,34 g de 1-(2-metoxifenil)piperazină și 1,26 g de iodură de sodiu în 70 ml de dimetilformamidă se agită la 80°C timp de 17 h. După răcirea la 20 .. 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 600 ml apă, se alcalinizează cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5% și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin corkmatografie rapidă pe silicagel, eluând cu diclormetan : metanol 99:1, mai degrabă decât 98:2. Fracțiunile care conțin baza din compusul din titlu se reunesc și solventul se îndepărtează sub vid. Reziduul se dizolvă în etanol și se adaugă soluție etanolică de acid clorhidric. Compusul din titlu este cristalizat și colectat prin filtrare prin sucțiune. Se recristalizează din etanol 95% și rezultă 6,5 g; punct topire 224 ... 225°C.
Analiza elementară
Căsit: C66.38; H=6,34; N=5,35; Cl=6,76; H20=3,35
Calculat: 66,34 6,14 5,33 6,75
3,43
RMN la 60 MHz (CDCI3 - CD^OD): 7,8-7,1 (m, 8H, protoni aromatici ai ciclului benzopiran); 7,1-6,6 (m, 4H, protoni aromatici ai ciclului de 2-metoxifenil); 4,84,4-(m, 2H, 0CH2); 4,4-4,1 (m, 3H, H20 și ΜΉ); 3,9 ... 3,0 (m, 10H, 5 x CH2N); 3,8 (s, 3H, 0CH3); 2,1 (s, 3H, CH3).
Exemplul 40 Clorhidrat de 8-(3-/4(2-metoxifenil)- 1-piperazinil/-propoxi}-3metil-oxo-2-fenil4H- 7 -benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 39, dar
RO 112111 B
117 folosind Intermediar IX în loc de Intermediar XI. Purificarea prin cromatografie pe silicagel a fost omisă ca nefiind necesară în acest caz; punct topire 226 ... 227°C.
Exemplul 41 Diclorhidrat de 8-{-4/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-butoxi}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 7,75 g de Intermediar XVI, 4,7 g de 1-{2-metoxifenil)piperazină, 3,3 g de iodură de potasiu și 2,8 g de carbonat de potasiu anhidru în 78 ml de dimetilformamidă se agită la 75°C timp de 2 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 600 ml apă și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil. Compusul din titlu pur, astfel obținut, sub formă de bază, se transformă în diclorhidratul său prin tratarea cu soluție etanolică de acid clorhidric. După cristalizarea din etanol, se obțin 6,5 g din corn,pusul din titlu: punct topire 217 ... 219°C.
Exemplul 42 8-[5-/4{2-metoxifenil}· 1-piperazinil/-pentiloxi}-3-metil-4-oxo-2-fenil4H-1 -benzopiran clorhidrat
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 41, dar folosind Intermediar XVII în loc de Intermediar XVI; ppunct topire 173°C (etanol). Baza corespunzătoare se topește la 117 ... 118°C (etanol).
Exemplul 43 8-{5-/4-{2-metoxifenil}1-oxo-1-piperazinil/-propoxii}-3-metil-4-oxo2-fenil-4H-1-benzopiran 1,75-hidrat
Se adaugă 2,93 g de monoperoxiftalat de magneziu în 10 ml apă, în picături, la -15°C, la o soluție de 4,34 g din compusul preparat în Exemplul 40 și 0,1 g de clorură de benziltrietilamoniu, în 20 ml de diclormetan, în 20 ml de metanol. Amestecul se agită timp de 2 h la 0°C și apoi este încălzit la temperatura mediului. Se toarnă în apă și se alcalinizează prin adăugare de soluție apoasă de hidroxid de soidu. Prin extragerea cu diclormetan se obține după tratarea obișnuită, un solid care se purifică prin cromatografie rapidă, eluare cu
118 diclormetan : metanol 9:1. Fracțiunile colectate care conțin compusul pur se evaporă la sec în vid și reziduul se cristalizează din acetonitril pentru a se obține 0,5 g din compusul din titlu; punct topire 89 ... 92°0.
Exemplul 44 Clorhidrat de 8-(2-/2(2,6-dimetoxifenoxi)-etilamino/-etoxi}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 4,5 g de Intermediar XII, 3,7 g de trifenilfosfină și 2,85 g de 2,6-dimetoxifenoxiacetaldehidă (preparată conform cu Nelson W.L. s.a., J. Med. Chim., 22, 1125, 1979) în 45 ml benzen se agită la 20 ... 25°C, timp de 18 h și la reflux timp de 5 h. Solventul se evaporă în vid și reziduul se dizolvă în 80 ml metanol anhidru. Se adaugă site moleculare de 3 A. Apoi, se adaugă 0,61 g borohidrură de sodiu la 0°C. Amestecul este ținut timp de 1 h la 0°C și timp de 1 h la 20 ... 25°C și apoi se toarnă în apă înghețată și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul este îndepărtat în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu diclormetan : metanol 49:1. Baza obținută este tratată cu soluție etanolică de acid clorhidric. După cristalizarea din etanol, se obține compusul din titlu. Rezultă 40%; punct topire 200 ... 202°C.
Exemplul 45 Clorhidrat de 8-{2hidroxi-3-/4-(2-metoxifenil)- 1 -piperazinil/propoxi}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
O soluție de 3,7 g de Intermediar XL și 4,64 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină în 40 ml de dimetilformamidă se agită la 80°C, timp de 3 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 400 ml apă și se extrage cu diclormetan. Faza apoasă se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 1N și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solvenții se evaporă în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil. Fracțiunile care conțin compusul din titlu, sub formă de bază, se
RO 112111 B
119 strâng și se stripează în vid. Reziduul se dizolvă în diclormetan și se adaugă 1 echivalent de soluție etanlică de acid clorhidric. Solvenții sunt îndepărtați în vid și reziduul se cristalizează din etanol. Se obțin 5 g din compusul din titlu care conține 1 echivalent molar de etanol; punct topire (122) 126 ... 128°C, cu descompunere.
Exemplul 46 8-{3-/4{2-metoxifenil}· 1-piperazinil/-propiltio}-3-metih4-oxo-2-fenil4H- 1-benzopiran
Un amestec de 4,4 g de Intermediar XXXIV, 2,5 g de 1-(2metoxifenil)-piperazină, 1 g de iodură de potasiu și 1,8 g de carbonat de potasiu anhidru în 40 ml de dimetilformamidă se agită la 100°C, timp de 3 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 350 ml apă și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă apoi în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil: eter de petrol 3:2 și prin cristalizarea din etanol se obțin 3,9 g din compusul din titlu; punct topire (70) 96 ... 99°C.
Exemplul 47 3-{3-/4{2-metoxifenil}1-piperazinil/-propilsulfonil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
O soluție de 3,8 g de Intermediar XXXV și 4 g de 1 -{2-metoxifenil)-piperazină în 40 ml de dimetilformamidă se încălzesc la 60°C timp de 7 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 500 ml apă și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 1:1. Se obține baza compusului din titlu. Aceasta se dizolvă în etanol și se adaugă 1 echivalent de soluție etanolică de acid clorhidric, obținându-se 4,5 g din compusul din titlu; punct topire (215) 226 ... 228°C.
Exemplul 48 Clorhidrat de 8-{2-/4(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-etilsulfamoil}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
O soluție de 4,5 g de Intermediar
120
XLII și 3,8 g de 1 -(2-metoxifenil)-piperazină în 40 ml de dimetilformamidă se încălzește la 70°C, timp de 7 h. După răcire la 20 ... 25°C, amestecul de reacție se toarnă în 150 ml apă și se extrage cu diclormetan. Soluția organică se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă apoi în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 3 : 7 și se obține compusul din titlu, prin salifiere cu soluție etanolică de acid clorhidric. Rezultă 2,9 g; punct topire 236 ... 238°C.
Exemplul 49 Clorhidrat de 8-{Nmetil-2-/4-[2-metoxifenil]-1-piperazinil}-etilsulfamoil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Compusul din titlu se obține în condițiile descrise în Exemplul 48, dar folosind Intermediar XLI în loc de Intermediar XLII; punct topire 194 ... 198°C (etanol).
Exemplul 50 Metansulfonat semihidrat de 8-{N-carbamoil-3-/4-(2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilamino}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H- 1-benzopiran
Un amestec de 4,06 g compus din Exemplul 33 și 1,5 g cianat de potasiu în 42 ml acid acetic glacial se agită la 50°C timp de 4 h. Amestecul de reacție se toarnă în apa rece ca gheața și se alcalinizează. Precipitatul se colectează prin filtrare sub sucțiune, se usucă și se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu silicagel, eluare cu acetat de etil: metanol 98 : 2. Fracțiunile, care conțin produsul din titlu, ca bază, se evaporă la sec în vid și se adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic la reziduu, după disoluția în 30 ml de diclormetan. Solventul se evaporă în vid și reziduul se cristalizează din etanol, obținându-se 3,1 g din compusul din titlu; punct topire 157 ... 160°0, cu descompunere. Acest compus conține 1 echivalent molar al etanolului.
Exemplul 51 Metansulfonat de 8-(4/4-(2-metoxifenil}- 1-piperazinil/- 1-oxabutil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-benzofuran □ soluție de 1,33 ml de dimetilsulfoxid în 9 ml de diclormetan se adaugă la -70°C la o soluție de 0,74 ml
RO 112111 B
121 de clorură de oxalid în 6 ml de diclormetan. După agitare la -7D°C timp de 15 min, se adaugă o soluție de 2,8 g din compusul din Exemplul 21 (ca bază) în 14 ml de diclormetan. După 15 min la aceeași temperatură, se adaugă 4,7 ml de trietilamină anhidră și temperatura este mărită la -3O°C în decurs de 30 min. Agitarea continuă la -30°C timp de alte 30 min. După ce temperatura se lasă să crească la 0°C, amestecul se diluează cu 120 ml de apă și se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel, eluare cu acetat de etil : diclormetan 9:1. Fracțiunile, care conțin produsul din titlu, ca bază, se evaporă la sec în vid și la reziduu se adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic, după disoluțiaîn 30 ml de diclormetan.Solventul se evaporă în vid și reziduul se cristalizează din etanol, obținându-se 2,9 g din compusul din titlu; punct topire 194 ... 195°C.
Exemplul 52 Metansulfonat de 8-{3-/2-(. 1, 4~benzodioxanil}-metilamino/-propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran
Un amestec de 5,56 g de Intermediar XLIII, ca bază, 4,58 g de 2-(ptoluensulfoniloximetil)-1,4-benzodioxan și 1,9 g de carbonat de potasiu anhidru în 80 ml de dimetilformamidă anhidră, se agită la 110°C timp de 5 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura mediului, se toarnă în apă și se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil: metanol 95:5. Fracțiunile care conțin compusul din titlu, ca bază, se evaporă la sec în vid. Reziduul se dizolvă în etanol și se adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic, dizolvat în acetat de etil. Produsul cristalizat se filtrează și se recristalizează din etanol, obținându-se 2,4 g din compusul din titlu, punct topire 172 ... 174°C.
Exemplul 53 Metansulfonat; de 8/4122 /4-(2-metoxifenH)-1-piperazinil/-butil]-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran □ aoluție de 2,8 g de Intermediar XLVI și 0,13 g acid p-toluensulfonic în 150 ml de metanol este refluxat timp de 5 h. După răcire la 20 ... 25°C, se adaugă 0,8 g carbonat de potasiu anhidru și agitarea continuă timp de 3 h. După filtrare, amestecul de reacție se evaporă la sec în vid, obținându-se 2,5 g de 8-(4,4dimetoxibutil)-3-metil-4-oxo-2-butil-4H-1benzopiran.
RMN (CDCI3, δ): 1,6-1,9 (4H, m, CHCH2CH2CH); 2,2 (3H, s, flavonă-CH3); 2,9 (2H, t, FI-CH2); 3,3 (6H, s, 2 x 0CH3); 4,4 (1H, t, CH,(0CH3)2); 7,3 (1H, dd, flavonă-CHîn 6); 7,5-7,8 (6H, m, flavonăCH în 7, și 5 x fenil-CH); 8,1 (1H, dd, flavonă -CH în 5).
O soluție de 2,5 g din compusul, astfel preparat, în 10 ml apă și 30 ml de acid acetic se încălzește la 50°C timp de 2 1/2 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura mediului, se diluează cu apă rece ca gheața, se alcalinizează cu soluție apoasă de carbonat de sodiu și se extrage cu cloroform. Faza organică se usucă peste sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel, eluând cu eter de petrol : acetat de etil 3:1. Se obțin 2,1 g de 8-(4-oxobutil)-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran (randament > 75%) care se folosește fără altă purificare în următoarea etapă. RMN (CDCI3, δ): 1,9-2,1 (2H, dd, CH2CHaCI-^CH0); 2,2 (3H, s, flavonă-CH); 2,5 (2H, t, CH2CH0); 2,9 (2H, t, FI-CH2); 7,3 (1H, dd, flavonă-CHîn 6); 7,5-7,7 (6H, m, flavonă-CH în 6); 7,5-7,7 (6H, m, flavonă-CH în 7, și 5 x fenil-CH); 8,1 (1H, dd, flavonă -CH în 5); 9,7 (1H, s, CHO).
Se adaugă succesiv 2,3 ml soluție de acid clorhidric 6N în etanol, o soluție de 2,1 g din compusul astfel preparat în 40 ml de metanol și 0,45 g de cianoborohidrură de sodiu la o soluție de 8 g de 1 -(2-metoxifenil)-piperazină în 30 ml de metanol. După agitarea amestecului de reacție la temperatura mediului, timp de 24 h, se toarnă în 500 ml de apă înghețată și se extrage cu diclormetan.
RO 112111 B
123
Faza organică se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă folosind o coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 9:1. Fracțiunile care conțin produsul din titlu, ca bază, se evaporă la sec în vid. Reziduul se dizolvă în 30 ml de diclormetan și s e adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic. Solventul se evaporă în vid și reziduul se cristalizează din acetonă, obținându-se 2,35 g din compusul din titlu; punct topire 141 ... 143°C.
Exemplul 54 Metansulfonat de 8/3-(4-fenil-1 -piperidinil)-propilcarbamoil/-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 11, folosind 4-fenilpiperidina în loc de 1 -(2-metoxifenil)piperazina, reacția având loc timp de 1 h în loc de 5 h. Purificarea se efectuează prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, eluând cu diclormetan : metanol 100:5; punct topire 157 ... 159°C (acetat de etil) baza respectivă se topește la (127) 147 ... 149°C (etanol).
Exemplul 55 Metansulfonat de 8/3-(4,4-difenil--1 -piperidinil)propilcarbamoil/-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 11, folosind 4,4-difenilpiperidină în loc de 1-(2-metoxifenil)-piperazină, reacția durând 2 h în loc de 5h; punct topire 221 ... 223°C (acetat de etil).
Exemplul 56 8-(3-/4-(4fluorbenzoil)-1 -piperidinil/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 11, folosind 4(4-fluorbenzoil)-piperidină în loc de 1 -(2metoxifenil)-piperazină, reacția durând 30 min în loc de 5 h. Purificarea are loc prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, eluând cu diclormetan : amoniac metanolic 5N de la 100:1 până la 100:20; punct topire 181 ... 183°C (etanol).
Exemplul 57 8-(3-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinil}-1 -piperidinil/-propilcarbamoil}3-metH-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Acest compus se prepară în
124 condițiile descrise în Exemplul 11, folosind 4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidină în loc de 1-(2-metoxifenil)-piperazină. Purificarea are loc prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, eluând cu cloroform : amoniac metanolic 5N 100:3; punct topire 238 ... 241 °C (etanol).
Exemplul 58 Metansulfonat de 8-(3/4-( 2-pirimidinil)-1 -piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 11, folosind 1-(2-pirimidinil)-piperazină în loc de 1-(2metoxifenil)-piperazină și reacția având loc timp de 2 h. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă folosind o coloană de silicagel,eluând cu cloroform : metanol 100:3. Fracțiunile dorite se dizolvă în diclormetan și se adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic la soluție. După evaporarea solventului în vid, reziduul se fierbe timp de 1 h cu acetat de etil și apoi se colectează prin filtrare; punct topire 209 ... 210°C. Produsul conține 0,2 echivalenți de acetat de etil și 0,1 echivalenți de apă. Baza prezintă punct topire 178 ... 180°C (etanol).
Exemplul 58 8^3-/4(2-hidmxifenil}1-piperazinil/-propilcarbamoil}-3-m oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
In aceleași condiții ca în Exemplul 11, dar folosind 1-(2-hidroxifenil}-piperazină în loc de 1-(2-metoxifenil)-piperazină, încălzind timp de 1 1/2 în loc de 5 h, dar folosind diclormetan : metanol 100 : 3 până la 100 : 10 ca eluant pentru coloana de cromatografie, se obține compusul din titlu; punct topire 118 ... 120°C (etanol 95%).
Exemplul 60 Metansulfonat de 8-(4/4-(2-metoxifenil]-1-piperazinil/-butilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 12, dar folosind 4-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butilamină în loc de 3-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-propilamină. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 22 h, se diluează cu apă și se filtrează prin sucțiune, spălând solidele
RO 112111 B
125 insolubile cu apă. Reziduul brut se usucă și se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : metanol 9: 1. Fracțiunile care conțin produsul brut, ca bază, se colectează, se evaporă la sec în vid și se dizolvă în diclormetan. La soluție se adaugă acid metansulfonic și se precipită sarea prin adăugarea a 2 volume de acetat de etil, se filtrează și se recristalizează din etanol, obținându-se compusul din titlu; punct topire 130... 132°C. Acest produs conține □,3 echivalent molar de etanol.
Exemplul 61 Metansulfonat de B{3/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Acest compus se obține în condițiile descrise în Exemplul 12, dar folosind Intermediar VIII în loc de 8-clorcarbonil-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran și agitând timp de 24 h în loc de 2 1/2. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : metanol 98,5:1,5. Fracțiunile colectate care conțin produsul brut ca bază se evaporă la sec în vid și se dizolvă în diclormetan. La soluție se adaugă acid metansulfonic și solventul este îndepărtat prin evaporare în vid. Sarea brută se cristalizează din etanol, obținânduse compusul din titlu; punct topire (196) 198 ... 200°C.
Exemplul 62 Clorhidrat de 8-{3-/Nmetil-2-[ 2-metoxifenoxi )-etilamino/propilcarbamoil}-3-metil-4Oxo-2-fenil-4H-1benzopiran □ soluție de 10,5 ml de formaldehidă 40% se adaugă la o suspensie de 6,66 g de compus preparat în Exemplul 14, în 55 ml de acetonitril în 20 ml apă. După agitare timp de 15 min la temperatura camerei, se adaugă 2,70 g de cianborohidrură de sodiu 95% la soluția roșie și după încă 15 min, în aceleași condiții se adaugă 1,38 ml de acid acetic. După agitare timp de 3 h, solvenții se îndepărtează în vid și reziduul se clătește cu 250 ml apă și 250 ml cloroform. După adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 3N, faza organică se separă și faza apoasă se extrage de două ori cu cloroform.
126
Solventul este îndepărtat din fazele organice colectate prin evaporare în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă, pe silicagel, eluând cu cloroform : amoniac metanolic 5,2 N de la 100 : 0,5 până la 100 : 2. Fracțiunile colectate care conțin compusul din titlu, pur, ca bază, se evaporă la sec în vid și reziduul se dizolvă în etanol fierbinte. Soluția se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric și, după evaporarea solventului în vid,reziduul se clătește cu dietileter și se agită la temperatura camerei. Produsul brut se colectează prin filtrare și cristalizare din acetonitril, obținându-se 3,1 g din compusul din titlu; punct topire 146 ... 148°C
Exemplul 63 Metansulfonat de 8{N-metil-3-/4/2-metixofenil)-1 -piperazinil}· 1propionamido}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran
In aceleași condiții ca în Exemplul 37, dar folosind Intermediar Lîn loc de Intermediar X și agitând la 90°C timp de 4 h în loc de 60°C timp de 6 h, compusul din titlu se obține sub formă de bază brută. După purificare prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : metanol 95 : 5, se obține un metansulfonat brut, așa cum se descrie în Exemplul 61 și care cristalizează din acetonă pentru a da compusul din titlu; punct topire 200 ... 202°C.
Exemplul 64 Dimetansulfonat de 8-{3-/4-(2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-fenil-4-oxo-4H-1benzopiran
Compusul din titlu se prepară în codițiile descrise în Exemplul 12, dar folosind Intermediar LVI în loc de 8clorcarbonil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran și agitând timp de 24 h în loc de 2 1/2. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană, eluând cu acetat de etil: etanol 98:2 și baza pură, obținută prin evaporarea în vid a fracțiunilor colectate, se dizolvă în diclormetan. Se adaugă 2 echivalenți de acid metansulfonic. Dimetansulfonatul brut, obținut după evaporarea solventului, se recristalizează din acetonă; punct topire 153 ... 156 (200°C.
RO 112111 B
127
Exemplul 65 Metansulfbnat de &{3/(3,4-dihidro-1 -oxo-2H-naftil}-metilamino/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Un amestec de 6 g de Intermediar XLIII, 2,4 g de 2-metilen-a-tetralonă (preparată așa cum se descrie în Org. Synth., 60, 88,1981) și 3,14 ml de trietilamină în 48 ml de dimetilformamidă anhidră se agită la temperatura camerei timp de 5 h și apoi la 50°C timp de 1 h. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se extrage cu diclormetan. Straturile organice se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul brut se purifică de două ori prin cromatografie pe coloană, eluând mai întâi cu diclormetan : metanol 95 : 5 și apoi cu diclormetan : metanol : amoniac metanolic 5,8 N 98:2:0,2, obținându-se compusul din titlu, sub formă de bază. Baza este transformată în metansulfonat prin procedeul descris în Exemplul 61. Sarea se recristalizează mai întâi din acetonă și apoi din acetonitril, obținându-se compusul din titlu; punct topire (69) 157 ... 159°C.
Exemplul 66 Clorhidrat de 8-(2-/4[2-metoxifenil)- 1-piperazinil/-etoxicarbonilmetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 5, dar folosind Intermediar XLVII în loc de 8carboxi-3-metiF4oxo-24eniMI-l-1 -benzopiran și 1 -(2-cloretil)-4-(2-metoxifenil)-piperazină în loc de 1-(3-clorpropil)-4-(3-metoxifenil)piperazină; punct topire 192... 196°C din etanol : dietileter.
Exmeplul 67 Dimetansulfonat de 8-{4-/4-(2-metoxifenil]-1-piperazinil/butilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 61, dar folosind 4-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butilaminăîn loc de 3-/4-(2-metoxifenil]-1 piperazinil/-propilamină.Dimetansulfonatul brut se cristalizează mai întâi din acetonitril și apoi din etanol; punct topire 172 ... 174°C.
Exemplul 68 Metansulfonat semihidratde8-{l\l·{2-tetrahidropiraniloxi}3128 /4-[2-metoxifenil]-1-piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran □ soluție de 3,6 g de 1-(3clorpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperazină în 30 ml de dimetilformamidă anhidră se adaugă, în picături,agitând la COC, la un amestec de 3,92 g de 0-(2tetrahidropiranil)-hidroxilamină (preparată așa cum se descrie de către R.N.Watrener ș.a., Angewandte Chem. Int. E., 5, 511, 1966). Agitarea continuă timp de 2 h la 0°C și apoi timp de 12 h la 110°C. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și dimetilformamidă este îndepărtată prin distilare în vid. Rezidul este clătit cu apă și este extras cu acetat de etil. Straturile organice reunite se spală cu apă și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă în vid și se obțin 4,39 g de-1 -/3-(2-tetrahidropiraniloxiamino)propil/-4-(2-metoxifenil)-piperazină.
1 H-RMN (CDCI3, 6) : 6,50 ... 6,75 (m, 4H, protoni aromatici); 5,20 (bs, 1H, NH); 4,60 (m, 1H, OCH-O); 3,30 ... 4,00 (m, 5H, 0CH3 și tetrahidropiran-CH2O); 2,80 ... 3,20 (m, 6H, piperazină- 2 x CH2, lanț alchil-CH2N), 2,20 ... 2,80 (m, 6H, piperazină-2 x CH2, lanț alchil-CH2N); 1,30 ... 2,00 (m, 8H, tetrahidropiran-3 x CH2 lanț alchil-C-CH2-C).
O soluție de 2,79 g de 8clorcarbonil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran în 47 ml de cloroform se adaugă, în picături, la temperatura camerei la un amestec de 3,26 g din compusul astfel preparat și 1,42 g de carbonat de potasiu în 47 ml de cloroform. Amestecul de reacție se agită timp de 3 h și apoi se diluează cu 75 ml de cloroform și se spală de 3 ori cu soluție de hidroxid de sodiu 1M. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de soidu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : metanol 98:2. Fracțiunile colectate se evaporă la sec în vid, obținându-se 2,99 g din compusul din titlu, pur, sub formă de bază. Baza se dizolvă în diclormetan și la soluție se adaugă acid metansulfonic. Solventul este
RO 112111 B
129 îndepărtat prin evaporare în vid și sarea brută se cristalizează din acetat de etil, obținându-se compusul din titlu; punct topire 159 ... 16O°C.
Exemplul 69 Metansulfonat semihidrat de 8-{4-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-butiramido}-3-metil-4-oxo-2-fenil4H- 1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 38, dar folosind Intermediar XLVIII în loc de Intermediar XLIV și agitând timp de 1 h la 7O°C și 2 h la ί 3O°C în loc de 7 h la 1OO°C. După tratarea obișnuită, reziduul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : metanol 95 : 5. Fracțiunile care conțin produsul brut, din titlu, ca bază, se colectează și se evaporă la sec în vid. Reziduul se dizolvă în diclormetan și la soluție se adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic. După evaporarea solventului la sec în vid, sarea brută se cristalizează din acetonă; punct topire 175 ... 176°C.
Exemplul 70 E-8-{2-/4-[2metoxifenil)-1 -piperazinil/-etoxiiminometil}-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
O soluție de 5,4 g de 8-formil-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran și 5,13 g de Intermediar LII în 10 ml de cloroform, care conține site moleculare 3 A, se agită la reflux timp de 6 h. Sita moleculară este îndepărtată prin filtrare și soluția se evaporă la sec în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil: eter de petrol 7:3. Două grupuri de fracțiuni se colectează și se evaporă la sec în vid. Prima grupă de fracțiuni limpezită (mai puțin polară] conține compusul din titlu aproape pur, a doua grupă (mai polară) este un amestec de 1:1 de diastereomer E și Z, ca în RMN.
1 H-RMN(CDCL3, δ) : 8,75 (dd, 0,5H, Gruparea CH benzopiran în 7, Z); 8,65 (s, 0,5H, Gruparea CH iminic, E); 8,30 (dd, 1H, Gruparea CH benzopiran în 5, E+Z); 8,15 (dd, 0,5H, Gruparea CH benzopiran în 7, E); 8,00 (s, 0,5H, Gruparea CH iminic, Z); 7,60 ... 7,75 (m, 2H, Gruparea CH fenil în 2' și 6', E+Z); 7,50 ... 7,60 (m, 3H, Gruparea CH fenil
130 în 3', 4' și 5', E+Z); 7,45 (dd, 0,5H, Gruparea CH benzopiran în 6, Z); 7,41 (dd, 0,5H, Gruparea CH benzopiran în 6, E);6,70 ... 7,10 (m, 4H, protoni fenil, E+Z); 4,41 (t, 2H, CHaO, E+Z); 3,86 (S, 3H, CH20, E+Z); 3,05 ... 3,20 (m, 4H, piperazină-2 x CH2, E+Z); 2,70 ... 2,90 (m, 6H, piperazină-2 x CH2 și CH2N, E+Z); 2,20 (s, 1,5H, Gruparea CH3 benzopiran în 3, Z); 2,18 (s, 1,5H, Gruparea CH3 benzopiran în 3, E).
Diastereomerul E se cristalizează din etanol : apă 2:1, obținându-se 2,5 g din compusul din titlu, pur; punct topire 107 ...109°C.
Exemplul 71 Metansulfonat de 8{l\l-hidroxi-3-/4{2-metoxifenil)-1-piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil^lH-1benzopiran 0,25 Hs0 □ soluție de 2,04 g din compusul din Exmeplul 68, sub formă de bază în 104 ml de soluție etanolică de acid clorhidric 1,6N se agită timp de 12 h la temperatura mediului . Etanolul se îndepărtează prin evaporare în vid și reziduul se clătește cu soluție de hidroxid de sodiu 1N și diclormetan, Stratul organic se colectează, se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Se adaugă 1 echivalent molar de acid metansulfonic la o soluție de reziduu în diclormetan. Solventul este îndepărtat și metansulfonatul brut se cristalizează din acetonă, obținându-se 1,02 g din compusul din titlu; punct topire 211 ... 213°C. Produsul conține 0,25 moli de apă.
Exemplul 72 Metansulfonat de E-8<2-{2-/4-[2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilcarbamoil}-etenil>-3-metil-4-oxo-2-fenil4H-1-benzopiran 1,2 H20
Compusul din titlu se obține în condițiile descrise în Exemplul 61, dar folosind Intermediar IV în loc de Intermediar VIII și 2-/4-(2.-metoxifenil)-1-piperazinil/etilamină în loc de propilamina corespunzătoare, în 1,1,2,2-tetracloretilenă ca solvent. In final, amestecul de reacție se diluează cu apă și cloroform și se spală cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N, apoi cu apă. Se adaugă, la stratul organic, după uscarea peste sulfat de soidu anhidru, acid metansulfonic și solvenții se
RO 112111 B
131 evaporă în vid. Produsul brut se cristalizează de două ori din izopropanol, obținându-se compusul din titlu, care conține 1,2 echivalenți molari de apă, punct topire 124 ... 127°C.
Exemplul 73 Metansulfonat de 8-(4/4-(2-metoxifenil}-1-piperazinil/-butHsulfinil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile din Exemplul 38, dar folosind Intermediar LIVîn loc de Intermediar XLIV, agitând la 7O°C timp de 3 h și din nou la 9O°C timp de 3 h după adăugarea unei cantități catalitice (0,01 echivalenți) de iodură de potasiu. Prin purificare prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluare cu acetat de etil: metanol 9:1, se obține compusul din titlu, sub formă de bază. La baza brută, dizolvată în diclormetan, se adaugă 1 echivalent molar de acid metansulfonic. După îndepărtarea solventului prin evaporare în vid, sarea care rezultă se cristalizează din acetonă, obținându-se compusul din titlu; punct topire 183 ... 184°C.
Exemplul 74 Metansulfanat semihidrat de 8-{3-/3-[2-metoxifenoxi]propilamino/-propilcarbamoil}-3-metil-4oxo2-fenil-4H- 7 -benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 76, dar folosind clorură de 3-(2-metoxifenoxi)-propil (preparată ca în B.WilIhalm. Tetrahedron, 20, 1185, 1964) în loc de bromură de 2-(2,6-dimetoxifenoxi)-etil. Reziduul de la extracția cu diclormetan se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu diclormetan : metanol: amoniac metanolic 5N 9:1:0,3; baza pură se transformă în metansulfonat, care se cristalizează de două ori din acetat de etil : acetonitril 9:1, obținându-se compusul din titlu; punct topire (60) 87 ... 90°C.
Exemplul 75 Metansulfonat de 8{3/2-(2-metiltiofenoxi)-etilamino/propilcarbamoil}-4-oxo-2-fenil-4H- 7 benzopiran
Se adaugă 1,85 g de borohidrură de sodiu 95% la o soluție de 7 g de Intermediar LIX în 70 ml de metanol, agitat la 0°C. După agitare timp de 1 h la aceeași temperatură, solventul este îndepărtat prin
132 evaporare în vid. Reziduul se diluează cu apă și soluție de acid clorhidric 2N și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se vaporă la sec în vid, rezultând 6,6 g de 2-(2-metiltiofenoxi)etanol, sub formă de ulei; se adaugă, în porțiuni, 8,57 g de clorură de ptoluensulfonil la o soluție din compusul astfel preparat în 35 ml de piridină, agitată la 0°C. După agitare timp de 14 h, la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în soluție de acid clorhidric 2N rece și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală de două ori cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid, rezultând 7,8 g de amestec 3:1 de ptoluensulfonat de 2-(2-metiltiofenoxi)etil și clorură de 2-(2-metiltiofenoxi)-etil, sub formă de solid care se topește greu și care se folosește fără altă purificare. Un amestec omogen de 3,3 g din amestecul de mai sus și 8 g de Intermediar XLIII se ține într-o baie de ulei, la 140°C, timp de 20 min. După această perioadă, masa se răcește la temperatura mediului și se solidifică. Reziduul solid se clătește cu diclormetan și soluție de hidroxid de sodiu 4N. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid.
Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, limpezind cu diclormetan 9:1, rezultând 2,07 g din compusul din titlu, ca bază. Acesta se transformă prin metoda obișnuită într-un metansulfonat brut, care se cristalizează mai întâi din acetonă și apoi din acetonitril; punct topire 143 ... 146°C.
Exemplul 76 Clorhidrat de 8-(3-/2[2, 6-dimetoxifenoxi]-etilamino/propilcarbamoil}-3-metil/-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Un amestec omogen de 3,3 g de bromură de 2-(2,6-dimetoxifenoxi)-etil (preparat așa cum se descrie în J. Augstein ș.a., J. Med. Chim., 8, 356, 1965) și 8,4 g de Intermediar XLIII se încălzește într-o baie de ulei la 150°C, timp de 10 min. Masa se topește la temperatura mediului și se solidifică. Reziduul
RO 112111 B
133 solid se clătește cu acetat de etil și soluție de hidroxid de sodiu 2N. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul uleios se purifică de două ori prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând mai întâi cu acetat de etil: metanol : amoniac metanolic 5N 97:3:0,3 și apoi cu diclormetan : metanol : trietilamină 90:10:0,3. Rezultă 3,3 g din compusul pur din titlu, ca bază. Clorhidratul brut, obținut prin metoda obișnuită, cristalizează din acetonă, urmată de acetonitril; punct topire 179 ... 181°C.
Exemplul 77 8-{3-/4-(5-clor-2metx)xifenil}-1-piperazinil/-propilcarbamoilN3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 11, dar folosind 1 -(5-clor-2-metoxifenil)-piperazină în loc de 1-(2-metoxifenil)-piperazină și reacția are loc timp de 6 h în loc de 5 h. Purificarea are loc prin cromatografie rapidă de silicagel, eluând cu cloroform : amoniac metanolic 5N 100:1. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 163... 166°C, după cristalizare din etanol 95%.
Exemplul 78 [E)-8-{4-/4-[2metoxifenil)- 1-piperazinil/- 1-butenil}-3-met:il· 4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Se adaugă, în picături, 33,4 ml dintr-o soluție 1 M de litiubis(trimetilsilil)amidă în tetrahidrofuran anhidru, timp de 15 min, într-o suspensie de 6,4 g de cromură de 3hidroxipropiltrifenilfosfoniu în 60 ml de tetrahidrofuran anhidru, răcit la -15°C. Apoi, o soluție de 4 g de 8-formil-3-metiMoxo-2-fenil-4H-1-benzopiran în 40 ml de tetrahidrofuran se adaugă, în picături. Amestecul de reacție seagită la 0°C, timp de 30 min, apoi la temperatura amediulu, timp de 1 1/2 h.
După stingere cu metanol, urmată de evaporare la sec în vid, se obține un reziduu care se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 6:4. Fracțiunile colectate se evaporă la vid, obținându-se 4,17 g de 8-(4-hidroxi-1 -butenil]-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran ca un amestec de diastereoizomeri E -Z, având un raport
134 de 3,5:1 determinat prin RMN.
1H-RMN, 200 MHz (COCI3, δ) : 8,10-8,20 (d, 1H, Gruparea CH benzopiranîn 5, E+Z); 7,30-7,80 (m, 7H, alți aromatici E+Z); 6,80-7,00 (2d, 1H, aril-CH=, E+Z); 6,41 (dt, 0,78 H, CH-CH2, E); 5,90 (dt, o,22H, CH-CH2, Z); 3,603,80 (m, 2H, CH20, E+Z); 2,45-2,60 (m, 2H, CH-CH2, E+Z); 2,18 (S, 3H, CH3 benzopiran în 3, E+Z); 1,60-1,90 (sa, 1H, OH, E+Z).
Se adaugă 1,65 g declorură de ptoluensulfonil la o soluție de 2,2 g din amestecul de mai sus în 24 ml de piridină anhidră și se agită la 0°C. Agitarea continuă timp de 48 h la aceeași temperatură și amestecul de reacție se toarnă apoi în soluție de acid clorhidric 1N rece și se filtrează prin sucțiune. Solidul gumos se spală cu apă și se clătește cu diclormetan. Soluția se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la în vid, obținându-se 2,30 g p-toluensulfonat de 4-{8-/3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiranil}-3-butenil în formă (E, Z], având aceeași compoziție de diastereoizomeri ca și intermediarul de mai sus.
O soluție de 2,85 g din esterul acidului ptoluensulfonic de mai sus și 2,98 g de 1 -(2metoxifenil).piperazină în dimetilformamidă anhidră se agită la temperatura mediului, timp de 48 h. După această perioadă, amestecul se toarnă în 250 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid, obținându-se un reziduu care se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 6:4. Fracțiunile colectate se evaporă la sec în vid și produsul brut se cristalizează din etanol 70%, obținându-se 1,48 g din compusul din titlu; punct topire 119 ... 121°C.
1H RMN, 200 MHz (CDCI3, δ) : 8,14 (dd, 1H, Gruparea CH benzopiran CH în 5); 7,85 (dd, 1H, Gruparea CH benzopiran CHîn 7); 7,41-7,70 (m, 5H, Grupările CH fenil); 7,34 (dd, 1H, Gruparea CH în 6 benzopiran); 6,70-7,1 (m, 5H, Gruparea = arii și Grupările CH metoxifenil); 6,30
RO 112111 B
135
6,50 (dt, 1H, 4^=16,5 Hz, CH-CH 3,86 (s, 3H,CH30); 3,00-3,15 (m, 4H, 2 CH2 piperazină]; 2,50-2,80 (m, 8H, 2 CH2 piperazină, ΟΗΟ-^ΟΙ-^ N); 2,18 (s, 3H, CH3 benzopiran în 3).
Exemplul 79 Metansulfonat de (E)8-<2-{2-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/etoxicarbonil}-etenil>-3-metil-4-oxo-2-fenil4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile Exemplului 6, dar folosind Intermediar III în loc de 8-carboxi-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1-henzopiran. După tratarea obișnuită, reziduul se cristalizează de două ori din etanol, solidul obținut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu cloroform : acetat de etil 8:2 pentru a se obține baza pură, care se dizolvă în cloroform : etanol 1:1. La soluție se adaugă acid metansulfonic și solvenții sunt îndepărtați prin evaporare în vid. Sarea brută cristalizează din izopropanol, rezultând compusul din titlu, care se topește la 192 ... 195°C. Acest compus conține 0,33 echivalenți de izopropanol și 0,25 echivalenți de apă.
Exemplul 80 Metansulfonat hidrat de 8-{2-/4-[2-metoxifenil)-1-piperazinil/etilcarbamoil-metil}-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran
Un amestec de 2,8 g de Intermediar XLVII și 1,28 g de 1 -hidroxibenzopirazol în 20 ml de dimetilformamidă anhidră se agită la O ... 5°C, timp de 15 min. O soluție de 1,95 g de diciclohexilcarbodiimidă în 20 ml de dimetilformamidă anhidră se adaugă, în picături, la amestec, timp de aproximativ 40 min. După agitare timp de 8 h, la temperatura mediului, se adaugă o soluție de 2,24 g de 1 -{2-aminoetil>4{2-metoxifenil)-piprazină în 15 ml de dimetilformamidă. După 5 h de agitare și menținere pe timpul nopții la aceeași temperatură, materia insolubilă se filtrează și filtratul se toarnă în aproximativ 300 ml apă și se alcalinizează prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 1N. Amestecul se extrage cu diclormetan și stratul organic se separă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă învid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel,
136 eluând cu cloroform : metanol 95:5. Se adaugă 1 echivalent molar de acid metansulfonic la soluția bazei brute în etanol. Se adaugă dietileter până când sarea cristalizează. Sarea se filtrează și se recristalizează din etanol: dietileter 1:2, obținându-se 1,15 g din compusul din titlu; punct topire 160... 162°C.
Exemplul 81 8-{N-acetil-3-/4-(2metoxifenil]-'l-piperazinil/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
O soluție de 2,85 g de Intermediar LVII, 5,04 g de 1 -(3-clor-propil)-4-(2metoxifenil)-piperazină și 2,58 g carbonat de potasiu anhidru în 50 ml de dimetilformamidă se agită la 90°C, timp de 7 h. După răcirea la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în 500 ml apă și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 7:3, obținându-se 1,89 g din compusul din titlu; punct topire (55) 62 ... 63°C.
Exemplul 82 Metansulfonat de 8{2/4-(2-metoxifenil]-1 -piper azinil/etilsulfonilamino}-3-metil-4~oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Se adaugă 1,05 g de clorură de 2-cloretansulfonil, în picături, la o soluție de 5 g de 8-amino-3-metil-4oxo-2-fenil-4H1-benzopiran și 1,4 ml de trietilamină, agitată la 0°C. Amestecul de reacție se agită la temperatura mediului timp de 2 zile. După filtrarea solidelor precipitate, soluția se evaporă la sec în vid, obținânduse un reziduu brut, care conține 8(etenilsulfonilamino)-3-meti^4ΌXo-2-fneil-4H1-benzopiran, folosit fără altă purificare. Un amestec de 7,54 g din acest reziduu și 5,8 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazină și 4,15 g de carbonat de potasiu în 100 ml de dimetilformamidă se agită la temperatura mediului, timp de 4 h, se toarnă în 600 ml de apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se evaporă la sec în vid și reziduul se purifică prin cromatografie de silicagel, eluând cu eter de petrol : acetonă 8:2. Fracțiunile colec
RO 112111 B
137 tate se evaporă la sec în vid și se cristalizează din etanol 70%, obținându-se □,75 g din compusul din titlu, sub formă de bază. Solidul se dizolvă în diclormetan și se adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic la soluție. Metansulfonatul brut, se obține prin evaporare în vid, se cristalizează din acetonă, rezultând 0,6 g din compusul din titlu; punct topire 202 ... 203°C.
Exemplul 83 Metansulfonat de 8-{/4-( 2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propiltiocarbamoil}-3-metil·4-oxo-2-fenil·4H1-benzopiran
Un amestec, sub agitare, de 0,8 g 8-formil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran, 0,75 g de 1-(3-aminopropil)-4(2-metoxifenil)-piperazină și 0,14 g de sulf în 5 ml piridină, se refluxează, timp de 6 h. După evaporarea solventului în vid, reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform. Compusul din titlu care se obține ca bază se dizolvă în diclormetan și se adaugă un echivalent de acid metansulfonic. Compusul din titlu se obține prin evaporare în vid și cristalizarea reziduului din acetonitril. Rezultă 0,7 g; punct topire 189 ... 190°C
Exemplul 84 Metansulfonat de 8-(4/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-butilsulfonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzo· piran 1/4 H/J
Compusul din titlu se prepară în condițiile Exemplului 73, dar folosind Intermediar LX în loc de LIV. Purificarea se efectuează prin cromatografie de coloană cu silicagel, eluând cu acetat de etil : eter de petrol 7 :3. Se adaugă 1 echivalent molar de acid metansulfonic la o soluție de bază brută în diclormetan. După îndepărtarea solventului prin evaporare în vid, sarea care rezultă se cristalizează din acetonă, obținându-se compusul din titlu; punct topire 212 ... 214°C
Exemplul 85 8-(3-/4-(2-metoxifenil)1 -piperazinil/-propilcarbamoil}-3hidroximetil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran 0,4 etanol
Un amestec de 3,6 g de Intermediar XCV și 1,65 g de Intermediar de 1-hidroxibenzotriazol în 35 ml de
138 dimetilformamidă anhidră se agită la O ... 5°C, timp de 15 min. □ soluție de 2,5 g de diciclohexilcarbodiimidă în 35 ml de dimetilformamidă anhidră se adaugă, în picături. După agitare timp de 1 h la aceeași temperatură, se adaugă o soluție de 1 -(3-aminopropil)-4-(2-metoxifenil)piperazină. După agitare timp de 2 h la aceeași temperatură, și menținere pe timpul nopții la temperatura mediului, amestecul de reacție se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu un amestec de diclormetan : metanol 100:3, urmată de cristalizare din etanol. Se obțin 2,5 g din compusul din titlu; punct topire 152 ... 154°0.
Exemplul 86 Metansulfonat de 8-(3/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/-propilcarbamoil)-4-oxo-2-fneil-4H-1-benzopiran. 1/4 H/J
Se adaugă 3,6 ml de dietilcianofosfonat, în picături, la O ...5°C, într-o soluție agitată de 4 g de 8-carboxi-4oxo-2fneil-4H-1-benzopiran (preparat așa cum s-a descris în Da Re ș.a., Ber., 99, 1962, 1966) și 3,75 g de 1-(3-aminopropil)-4-(2metoxifenil)-piperazină în 35 ml de dimetilformamidă anhidră. Imediat, după aceea, se adaugă, în picături, 2,5 ml de trietilamină, la aceeași temperatură. După 30 min de agitare la O ... 5°C și 1 h la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în 350 ml soluție apoasă de carbonat de sodiu 2,5%. Precipitatul format se agită timp de 1 h la temperatura mediului, se colectează prin filtrare prin sucțiune și se cristalizează din etanol. Baza compusului din titlu, astfel obținut, se dizolvă în diclormetan și se adaugă 1 echivalent de acid metansulfonic. După evaporarea în vid se obține un produs solid sticlos, care se sfărâmă și se refluxează timp de 1 h în acetonă, rezultând 5 g din compusul din titlu; punct topire 191 ... 194°C.
Exemplul 87 Metansulfonat de 8-{3-/4-(2-metoxifenil]-1-piperazinil/-propilcarbamoil)-2,3-dihidro-4-oxo-4H-1benzopiran
O soluție de 0,84 ml de clorură de tionil în 17 ml diclormetan anhidru se
RO 112111 B
139 adaugă, în picături, la o soluție de 2,0 g de 8-carboxi-2,3-dihidro-4-oxo-4H-1 benzopiran (preparat conform cu Lichtenberg ș.a., Bull. Chem. Soc. Fr ...., 275, 1963) și 1,75 ml de trietilamină în 17 ml de diclormetan, agitat, la temperatura mediului. Agitarea se continuă timp de 1 1/2h la aceeași temperatură, după aceas tă perioadă amestecul de reacție se evaporă la sec în vid, obținându-se 8clorcarbonil-2,3-dihidro-4-oxo-4H-1benzopiran. Acesta se folosește în metoda din Exemplul 1 □ în loc de 8-clorcarbonil-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiranpentru a prepara baza compusulu din titlu, care se purifică prin cromatografie pe coloană, eluând cu acetat de etil: metanol 85 : 15. Rezultă 1,91 g bază pură. După disoluția în diclormetan, acidularea cu acid metansulfonic și evaporarea la sec în vid, sarea brută care rezultă se cristalizează din acetonitril, obținându-se 1,57 g din compusul din titlu; punct topire 175 ... 177°C.
Exmeplul 88 Metansulfonat de 3{3/4-[2-metoxifenil)- 1-piperazinil/-propilcarbamoilN-4-oxo-4H-1 -benzopiran. 1,25H^J Compusul din titlu se prepară în codnițiile descrise în Exemplul 87, dar folosind Intermediar LXII în loc de 8-carboxi2,3-dihidro-4-oxo-4H-1 -benzopiran. Metansulfonatul brut se clătește cu dietileter, se filtrează și se cristalizează repetat din acetonitril; punct topire 155 ... 157°C.
Exemplul 88 8-(3-/4{2-metaxifenil]1-piperazinil/-propilcarbamoil]-6-brom-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Acest compus se prepară în codnițiile Exemplului 86, dar folosind 8carboxi-6-brom-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran (preparat așa cum se descrie în EP 107804) în loc de 8-carboxi-4oxo-2fenil-4N-1-benzopiran. Se purifică ca bază prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu diclormetan : metanol 100 : 3 și se cristalizează din etanol 95%; punct topire (150) 154 ... 159°C.
Exemplul 90 Metansulfonat de 8-{3/4-(2-metoxifenilJ-1 -piperazinil/-propilcarbamoil}-6-metoxl·3-metil-4oxo2-feni^4H1-benzopiran
140
Se adaugă 1,01 ml cianofosfonat de dietil și 0,85 ml de trietilamină la o soluție de 8 carboxi-6-metoxi-3-metil-4-oxo2-fenil-4H-1 -benzopiran (preparat așa cum s-a descris în JP 61-15880) și 1,51 g 1(2-metoxifenilM-(3-aminopropil)-piperazină în 20 ml de dimetilformamidă anhidră, sub agitare, la 0°C. După agitare timp de 1 h la 0°C până la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă într-un amestec de 100 ml apă și 10 ml soluție de hidroxid de sodiu IN. Precipită baza compusului din titlu, care se filtrează și se spală cu apă. După disicație, se transformă în mod obișnuit în metansulfonat, care se cristalizează din acetonitril. Rezultă 1,7 g; punct topire 185 ... 186°C.
Exemplul 91 Metansulfonat de 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazil/propilcarbamoil)-6-hidroxi-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran
O cantitate de 0,8 g din compusul preparat în exemplul 114 și 5,8 ml soluție de hidroxid de sodiu 1N în 10 ml de metanol se agită la temperatura mediului, timp de 4 h. După menținere pe timpul nopții, se adaugă 15 ml soluție de hidroxid de sodiu 1 N și 15 ml de metanol și amestecul se agită la temperatura mediului timp de 1 h. Metanolul se evaporă în vid și se adaugă apă la reziduu. Suspensia se filtrează prin sucțiune, obținându-se 0,48 g din baza compusului din titlu. Acesta este transformat prin metode obișnuite în sarea de metansulfonat, se recristalizează din acetonitril; punct topire 200 ... 202°0.
Exemplul 92 Metansulfonat de 8-(3/ 4-( 2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3l6-dimetil-4-oxo-2-fenil4H2-fenil-4H-1 -benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile Exemplului 90, dar folosind 8carboxi-3,6-dimetil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran (preparat așa cum este descris în Da Re ș.a., Arch. Pharm., 296, 714, 1963) în loc de 8-carboxi-6-metoxi-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1- benzopiran. Metansulfonatul brut se cristalizează din acetonitril; punct topire 196 ... 197°0.
Exemplul 93 8-{3-/4{2-metoxifenil]1-piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil-6nitro-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
RO 112111 B
141
Acest produs se obține în aceleași condiții descrise în Exemplul 12, dar folosind Intermediar LXVIII în loc de 8clorcarbonil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran și 1,1,2-tricloretan în loc de cloroform. După tratamentul obișnuit, produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană, eluând cu diclormetan : metanol 92:2. Prin evaporarea în vid la sec a fracțiunilor colectate și cristalizare din etanol, se obține compusul din titlu; punct topire 159,5 ... 161°C.
Exemplul 94 8^3-/4{2-metaxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}-6-amino-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 33 g din compusul preparat în Exemplul 93,9 ml de soluție de acid clorhidric IN, 105 ml apă și 8,78 g nichel Raney în 950 ml etanol se hidrogenează într-un aparat Parr, la presiunea aparatului de 2 at, agitare la 40°C, timp de 12 h. După această perioadă, catalizatorul se filtrează și se spală cu etanol 80%. Soluțiile mumă se evaporă în vid până la un volum de 80 ml și se filtrează. Produsul brut se spală cu apă și se suspendă în apă, soluție de acid clorhidric 37% adăugându-se până la un pH de 1. Materiile insolubile se filtrează prin sucțiune și filtratul se alcalinizează prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 35%. Precipită compusul din titlu, care se filtrează și se spală cu apă. Prin desicare rezultă 26 g, cu punct topire (108) 215 ... 217,5°C, pentru folosirea în Exemplul 95 fără altă purificare. Pentru caracterizare, 4,7 g de produs se cristalizează mai întâi din etanol și apoi din etanol 95%, obținându-se 3 g din compusul din titlu; punct topire 218 ... 219°C.
Exemplul 95 8-{-3-/4-(2metoxifenilj-1-piperazinil/-propilcarbamoil}— 6-acetamido-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H- 7 benzopiran
Compusul din titlu se obține conform condițiilor descrise în Exemplul 36, dar folosind compusul preparat în Exemplul 94 în loc de cel preparat în Exemplul 33. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se filtrează prin sucțiune, spălând solidul cu apă. După desicare la 80°C, solidul se purifică prin cromatografie pe coloană de
142 silicagel, eluând cu cloroform : metanol 95:5. Prin evaporare în vid a fracțiunilor colectate și cristalizare din etanol 95% a reziduului, se obține compusul din titlu; punct topire (150) 218 ... 22O°C.
Exemplul 96 8^3-/4{2-metaxifenil}· 1-piperazinil/-propilcarbamoil}-6-etilamino-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Un amestec de 8,42 g din compusul din Exemplul 94, 0,45 ml de acetaldehidă, 0,59 g cianborohidrură de sodiu 85% și 3,3 ml soluție etanolică de acid clorhidric 4,85 N în 73 ml de metanol, se agită la temperatura mediului timp de 5 zile. După această perioadă, amestecul de reacție se toarnă în soluție de hidroxid de sodiu 1,5 N rece; suspensia se diluează cu apă și se filtrează prin sucțiune. După desicare, reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu cloroform : metanol 100:3. Prin evaporarea în vid a fracțiunilor colectate se obțin 6 g din compusul din Exemplul 94 și 2,67 g din compusul din titlu; punct topire 198 ... 201 °C, după recristalizare din etanol.
Exemplul 97 8-{3-/4-(2-metoxifenil}'l-piperazinil/-propilcarbamoil}-6-dimetilamino-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile Exemplului 35, dar folosind compusul preparat în Exemplul 94 în loc de cel preparat în Exemplul 33, reacționând 10 echivalenți molari de formaldehidă 40% în loc de 7 echivalenți molari și 3 moli de cianoborohidrură de sodiu în loc de 2 moli și cu agitare la temperatura mediului timp de 18 h în loc de 4 1/2h. După tratarea obișnuită și purificarea prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu cloroform : metanol 97:3, după evaporarea în vid a fracțiunilor colectate și cristalizarea reziduului din etanol, rezultă compusul din titlu; punct topire 183 ... 186°C.
Exemplul 98 8-{3-/4{2-metoxifenil}· 1-piperazinil/-propilcarbamoil}-7-metoxi-3metil-4-oxo-2-fenil-4H- 7 -benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 87, dar folosind Intermediar LXIX în loc de 8carboxi-2,3-dihidro-4Oxo-4H-1-benzopiran. După tratarea obișnuită, reziduul solid se
RO 112111 B
143 purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil: metanol 8:2. Fracțiunile colectate se evaporă la sec în vid și reziduul se cristalizează din acetonitril, obținându-se compusul din titlu; punct topire 151 ... 152°C.
Exemplul 99 Metansulfonat sesquihidratde 8-{3-/4-(2-mmetoxifenil}- 1piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2(4-trifluorometilfenil]-4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 90, dar plecând de la Intermediar LXXII în loc de 8-carboxi-6-metoxi-3-metiF4oxo-2-fenil’4H1-benzopiran. Metansulfonatul prezintă punctul de topire (85) 90 ... 120°C (descompunere), după cristalizarea din acetonitril.
Exemplul 100 Metansulfonat semihidrat de 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilcarbamoil}-2-(4benzoilfenil]-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 90, dar pornind de la Intermediar LXXIV, în loc de 8-carboxi-6-metoxi-3-metiF4-oxo-2-feniWH1-benzopiran. Metansulfonatul brut se cristalizează din acetonitril; punct topire 208 ... 210°C.
Exemplul 101 Metansulfonat de 8-{3-/4^[2-metoxifenil}-1-piperazinil/-propil· carbamoil}-3metil-4<)xo-2-(4-fenoxifenil}4H-1 -benzopiran. 0,25 H^O
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 90, dar pornind de la Intermediar LXXVII în loc de 8-carboxi-6-metoxi-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H1-benzopiran. Metansulfonatul brut se cristalizează din acetonitril; punct topire 200 ... 202°C.
Exemplul 102 8-{3-/4-(2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}2,3-dimetil-4-oxo-4H-1 -benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise la Exemplul 86, dar folosind 8-carboxi-2,3-dimetil-4-oxo-4H-1 benzopiran (preparat conform lui Da Re, Farmaco Ed. Sci. ,11,678, 1956) în loc de8-carboxi-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran și reacția are loc la temperatura mediului, timp de 5 h. Se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform
144 : metanol 98 : 2 și se cristalizează din acetonă; punct topire 155 ... 158, 5°C.
Exemplul 103 Diclorhidrat dihidrat de 8-{3-/4-(2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(terț-butil]-3-metil-4-oxo4H- 7 -benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile Exemplului 86, dar folosind Intermediar LXXVIII în loc de 8-carboxi-4oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran. Baza se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 49:1 și se transformă în diclorură, în metanol : dietileter: punct topire 226 ... 229°C, după recristalizare din metanol : dietileter 1:1.
Exemplul 104 8-{3-/4-[2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}2-ciclohexil-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile Exemplului 86, dar folosind Intermediar LXXIXîn loc de 8-carboxh4-oxo2-fenil-4H-1-benzopiran, reacția durând 5 h la temperatura mediului. Se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 49 : 1 și se cristalizează din acetonitril; punct topire 155 ... 157°C.
Exemplul 105 8-{3-/4-[2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}2-(2-furil)-3-metil-4-oxo-4H- 7 -benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile Exemplului 86, dar folosind Intermediar LXXXI în loc de 8-carboxi-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran și completând reacția la temperatura mediului, timp de 5 h. După terminarea reacției, compusul din titlu se izolează prin extracție cu cloroform și se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 49:1, urmată de cristalizarea din acetonitril : punct topire 151 ... 153°C.
Exemplul 109 8-{3-/4(2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-tienil-4H- 7 -benzopiran
Acest compus se obține în condițiile Exemplului 86, dar folosind Intermediar LXXXIII în loc de 8-carboxi-4-oxo-2-fenil-4H1-benzopiran. Se purifică prin agitare în apă, pentru a îndepărta complet dimetilformamida, urmată de cromatografie pe
RO 112111 B
145 coloană de silicagel, eluând cu cloroform: metanol 49 : 1 și se cristalizează din acetonitril: punct topire 174 ... 175°C.
Exemplul 107 8-{3-/4-(2metoxifenil}-1 -piperazinil/-propilcarbamoil}4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Un amestec de 2,8 g de Intermediar LXXXIV și 3,4 g de 1,Tcarbonildiimidazol în 60 ml de dimetilformamidă anhidră se agită sub atmosferă de azot, la temperatura meidului, timp de 1 1/2h. Se adaugă apoi 2,7 g de 1-(3-aminopropil)-4{2-metoxifenil)piperazină. După alte 2 h de agitare la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în 300 ml apă și se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 49:1, se spală cu apă și se cristalzează din acetonitril, obținându-se 2 g din compusul din titlu; punct topire 144... 146°C.
Exemplul 108 (E)-8-{-3-/4-(2metxjxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-(2-stiril)-4H-1 -benzopiran Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 86, dar folosind Intermediar LXXXVI în loc de 8carboxi-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran. Se purifică prin cristalizare din acetonitril; punct topire 191 ... 194°C.
Exemplul 109 8-{-3-/4-(2metoxifenil}· 1 -piperazinil/-propilcarbamoil}3-metii-2-(4-metilfenil)/oxch4H-1-bezopiran Acest compus se prepară în condițiile descrise la Exemplul 86, dar folosind 8-carboxi-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran și completând reacția la temperatura mediului timp de 4 h. După stingerea reacției, compusul din titlu se izolează prin extracție cu acetat de etil, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă în vid, urmată de cllătire cu dietileter și se cristalizează din acetonitril: punct topire 161 ... 163°C.
Exemplul 110 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}-2-(4metoxi-fenil]-3-metil-4-oxo-4H-1 -benzopiran Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 86, dar
146 folosind 8carboxi-2-{4metoxifenil)-3-metil4oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran (preparat așa cum se descrie în EP 108986) în loc de 8-carboxi-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran și completând reacția la temperatura mediului timp de 3 1/2 h. Se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 49:1, urmată de cristalizarea din acetonitril; punct topire 159 ... 161°C.
Exemplul 111 8-{3-/4-(2-metoxifenil]-'l-piperazinil/-propilcarbamoil}-2-(4fluor-fenil)-3-met:il-4-oxo-4H-1-benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 86, dar folosind Intermediar LXXXIX în loc de 8carboxi-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 100:2 până la 100 : 6 și se cristalizează din etanol 95%; punct topire 166 ... 168°C.
Exemplul 112 Clorhidrat de 8-{3/4-(2-metoxifenil]-1-piperazinil/propilcarbamoil}-6-metansulfonilamino-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran
Se adaugă, în picături, 0,032 ml de clorură de metansulfonil în 1 ml de dimetilformamidă, timp de 10 min, într-o soluție de 0,21 g compus din Exemplul 94 și 0,062 ml de trietilamină în 4 ml de dimetilformamidă și se agită la -20°C. Agitarea continuă la aceeași temperatură timp de 3 1/2 h. După această perioadă, amestecul de reacție se toarnă în apă și suspensia se filtrează prin sucțiune, obținându-se 0,1 g din compusul din titlu, care se recristalizează din etanol 80%; punct topire 272 ... 275°C.
Exemplul 113 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil· 2-(4-nitrofenil]-4-oxo-4H-1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 90, dar pornind de la Intermediar XCVIII în loc de 8-carboxi-6-metoxi-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H1-benzopiran. După agitare timp de 1 h la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în soluție de carbonat de sodiu 2% rece și precipitatul solid se colectează prin filtrare prin sucțiune. După desicare și cristalizare din etanol, compusul
RO 112111 B
147 din titlu prezintă punctul de topire (60) 185 ... 187°C.
Exemplul 114 8-{3-/4-[2metoxifenil)-1 -piperazinil/-propilcarbamoil}&dietoxi-fosfoniloxi-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H1-benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 90, dar pornind de la Intermediar LXII în loc de 8carboxi-6-metoxi-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran și folosind 2 echivalenți de dietilcianofosfat în loc de 1,1 echivalenți. După filtrarea din apă se obține compusul din titlu; punct topire 48 ... 5D°C. Compusul din titlu poate fi considerat ca un produs de 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-propilcarbamoil}-6-hidroxi-3metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran
Exemplul 115 8-{3-/4-(2metoxifenil]-1-piperazinil/-propilcarbamoil}3-metil-4^xo-2-trifluormetil-4H-1-benzopiran metansulfonat
In aceleași condiții descrise în Exemplul 90, dar pornind de la Intermediar Cîn loc de 8-carboxi-6-metoxi-3-metil-4Oxo2-fenil-4H-1-benzopiran, se obține baza brută a produsului din titlu. După prelucrarea obișnuită prin extracție cu acetat de etil, reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluând cu acetat de etil : metanol 9:1. Compusul se transformă în metansulfonatul său prin metode cunoscute și se recristalizează din acetat de etil; punct topire 145 ... 148°C.
Exemplul 116 Clorhidrat de 8-{Nmetil-3-/4-[2-metoxifenil)-1-piperazinil/propil-carbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 12, dar folosind Intermediar CI în loc de 3-/4-(2metoxifenil)-1 -piperazinil/-propilamină. Baza brută se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : amoniac metanolic 5N 100:1 și se transformă în clorhidrat în mod obișnuit; punct topire 195 ... 198°C după cristalizarea din acetonă.
Exemplul 117 7-{3-/4-[2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}2-benzoil-3-etilbenzo/b/furan
148
Acest compus se prepară în condițiile descrise în Exemplul 86, dar folosind Intermediar CUI în loc de acid 8carboxi-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran-8carboxilic și completând reacția la temperatura mediului timp de 4 h. Produsul se purifică prin cristalizare din etanol; punct topire 165 ... 166°C.
Exemplul 118 8-{3-/4-[2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}2-[4-bifenilil]-3-metil-4-oxo-4H-1 -benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 86, dar folosind Intermediar CVI în loc de 8-carboxi4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran. Reacția durează 20 h la temperatura camerei. Baza se purifică prin cristalizare din etanol; punct topire 164 ... 166°C.
Exemplul 118 8-{3-/4-(2metoxifenil}-1-piperazinil/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-(3-piridil)-4H-1 -benzopiran
Un amestec de 6,2 g de 3propionilsalicilat de metil și 5,8 g clorhidrat de clorură de nicotinoil în 18 ml piridină anhidră se agită și se încălzește la 100°C, timp de 2 h, sub atmosferă de azot. Se adaugă apoi 16 ml de trietilamină și încălzirea continuă timp de 1 h la aceeași temperatură. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și se toarnă în 600 ml apă. Precipitatul se colectează prin filtrare prin sucțiune și se spală cu apă, rezultând 5,4 g de 2-hidroxi3-(2-nicotinoilpropionil)-benzoat de metil, care se folosește fără purificare în următoarea etapă. O cantitate de 3,4 g din compusul astfel preparat se încălzește la 100°C timp de 1 1/2 h, după disoluția într-un amestec care conține 15 ml acid acetic și 1 ml soluție de acid clorhidric 37%. După răcirea la temperatura camerei, amestecul se toarnă în 150 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu soluție apoasă de carbonat de sodiu 5%, urmată de apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă în vid, obținându-se 1,3 g de 8metoxicarbonil-3-metil-4OXo-2-(3-piridilMH1-benzopiran.
Se dizolvă 1 g din acest ester în 9 ml de metanol și se adaugă 15 ml de 1,4dioxan și încet, 1,7 ml soluție de hidroxid
RO 112111 B
149 de sodiu 1ON, menținând temperatura între 20 și 25°C. După 1 h la 5D°C, amestecul de reacție se toarnă în 150 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul apos se acidulează cu soluție de acid clorhidric 1N. Precipitatul se colectează prin filtrare prin sucțiune, rezultând 0,6 g de 8-carboxi 3-metil-4-oxo-2-(3-piridil)-4H1-benzopiran, care se folosește fără purificare în etapa următoare.
Compusul din titlu se prepară în condițiile Exemplului 86, dar folosind acidul astfel preparat în loc de 8-carboxi-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran, reacția având loc timp de 2 h la temperatura camerei. Baza se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : metanol 98:2, urmată de cristalizarea din acetonă. Rezultă 0,15 g compus din titlu; punct topire 134,5 ... 137°C.
Exemplul 120 8-{3-/4-(2acetoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-fneil-4H-1 -benzopiran
Se dizolvă 1 g de compus din Exemplul 59 și 0,32 g de 4-dimetilaminopiridină în 10 ml de diclormetan și se adaugă lent 0,15 ml de clorură de acetil, menținând temperatura între 8 și 10°C. După 2 h la temperatura mediului, amestecul de reacție se toarnă în 70 ml de apă și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu soluție apoasă de carbonat de sodiu 5%, urmată de apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Baza brută se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil: metanol 3:1, urmată de cristalizare. Rezultă 0,74 g din compusul din titlu; punct topire 120 ... 123°C.
Exemplul 121 8-{3-/4-(2metilaminocarboniloxifenil)-1-piperazinil/propilcarbamoH}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
O cantitate de 3 g de compus preparat în Exemplul 59 și 1,8 ml de izocianat de metil se dizolvă în 30 ml de dimetilformamidă anhidră și se agită la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul se diluează cu apă, se agită timp de 2 h și apoi se filtrează prin sucțiune. Baza brută se purifică prin
150 cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu cloroform : amoniac metanolic 5N 100:3. Compusul din titlu prezintă punctul de topire 132... 135°C, după cristalizarea din etanol.
Exemplul 122 8-{3-/4-(2metoxifenil)-'l-piperazinil/-propilcarbamoil}6-acetoxi-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran
Se adaugă, în picături, 0,17 ml de clorură de acetil, timp de 5 min, sub a gitare, la 0°C, la o soluție de 1 g din compusul preparat în Exemplul 91 și 0,32 ml de trietilamină în 36 ml de cloroform. După 2 h de agitare la aceeași temperatură, amestecul de reacție se diluează cu diclormetan și apă. Stratul organic se separă, se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Prin cristalizarea reziduului din acetonitril se obțin 0,8 g din compusul din titlu; punct topire 148 ... 149°C.
Exemplul 123 Metansulfonat de [R, 8)-8-{3-/4-[2-metoxifenil- 1-piperazinil/propilcarbamoil}-2,3-dihidro-4-hidroxi-4H-1benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 17, dar pornind de la compusul din Exemplul 87 în loc de compusul din Exemplul 1. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se agită timp de 15 min, apoi se extrage cu acetat de etil. Prin prelucrare obișnuită se obține un produs, care se purifică prin cromatografie pe silicagel, eluând cu diclormetan metanol 95:5. Prin evaporarea în vid a fracțiunilor colectate se obține baza pură, care se transformă în metansulfonat și cristalizează din acetonitril; punct topire 172 ... 175°C.
Exemplul 124 8-{3-/4-(2metoxifenil}-1 -piperazinil/-propilcarbamoil}2-[4-amino-fenil}-3-metil-4-oxo-1-benzopiran
O cantitate de 2,22 g din compusul din Exemplul 113 și 0,56 g de nichel Raney în 96 ml de etanol și 4,8 ml de acid acetic se hidrogenează într-un aparat Parr, la presiunea hidrogenului de 1 at, la temperatura camerei. După agitare timp de 6 h, catalizatorul se filtrează. Filtratul se alcalinizează cu soluție de hidroxid de
RO 112111 B
151 sodiu 3N și este diluat cu apă. După ce este lăsat 2 zile, compusul din titlu precipitat este colectat prin filtrare prin sucțiune, spălat cu apă, desicat și recristalizat mai întâi din acetat de etil și apoi din etanol. Rezultă 1,5 g; punct topire 192 ... 194°C.
Exemplul 125 8-{3-/4-(2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}2-[ 4-acetil-aminofenil)-3-metil-4H-1benzopiran
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 37, dar folosind compusul preparat în Exemplul 124 în loc de cel preparat în Exemplul 33. Compusul se purifică prin cristalizare din etanol 95%; punct topire 207 ... 209°C
Exemplul 126 Diclorhidrat de 8-{3/4-( 2-metoxifenil )-1-piperazinil/propilcarbamoil}-2-{4-hidroxifenil)-3-metil-4H1-benzopiran monohidrat
Compusul din titlu se prepară în condițiile descrise în Exemplul 86, dar folosind Intermediar CVII în loc de 8-carboxi4-oxo-2-fneil-4H-1 -benzopiran și reacția durează 14 h la temperatura mediului, folosind cosolvent hexametilfosforamidă. Esterul dietilfosfonil izolat din compusul din titlu se hidrolizează prin alcalinizare, urmată de neutralizare cu soluție diluată de acid clorhidric. Baza brută se extrage cu cloroform. Stratul organic se spală cu apă și se evaporă în vid. Sarea se prepară prin adăugare de soluție etanolică de acid clorhidric la o soluție de acetonă a bazei, evaporând la sec și clătind cu acetonă; punct topire 193 ... 205°C.
Exemplul 127 8-{3-/4-[2metoxifenil}· 1 -piperazinil/-propilcarbamoil}2-fenil-4, N1, r\f‘-trioxo-4H-1-benzotiopiran monohidrat
Se adaugă 0,32 g ml de peroxid de hidorgen 30% la 0,8 g din compusul preparatîn Exemplul 107 în 15 ml de acid acetic. Amestecul se agită la 50°C timp de 3 h. Se adaugă la amestec 0,48 ml de peroxid de hidrogen 30%, în trei porțiuni egale, la intervale de 2 h. După răcire, amestecul se toarnă în 240 ml de apă, se neutralizează la pH 7 cu soluție apoasă de carbonat de sodiu 5% și se extrage cu cloroform. Stratul organic se spală cu apă,
152 se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă în vid, obținându-se 0,18 g din compusul din titlu; punct topire 172 .. 175°C, după cristalizare din acetonitril.
Exemplul 128 7-{3-/4-f2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}2-fenil-benzo/b/furan
Compusul din titlu se prepară în codnițiile descrise în Exemplul 86, dar folosind 7-carboxi-2-fenil-benzo/b/furan (preparat așa cum s-a descris în EO 0306226) în loc de 8-carboxi-4OXo-2-fenil4H-1-benzopiran, reacția având loc timp de 1 1/2 h, la temperatura mediului. Compusul se purifică prin cristalizare din tetraclorură de carbon; punct topire 132 ... 136°C.
Exemplul 129 Metansulfonat de 8-{N-metil-3-/4-[2-metoxifenil]-1 piperazinil/-propilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
Se adaugă 2,29 g de Intermediar VIII, în porțiuni, prin agitare la 0°C, la o soluție de 1,5 g de Intermediar CI și 0,95 ml de trietilamină în 30 ml cloroform. După agitare timp de 2 h la temperatura mediului, amestecul de reacție se diluează cu diclormetan, apă și soluție de hidroxid de sodiu 0,5N. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sec în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu acetat de etil: metanol 96:4. Prin evaporarea în vid a fracțiunilor colectate, se obține compusul din titlu pur, ca bază. Acesta se transformă prin metoda cunoscută în sarea SO de metansulfonat, care cristalizează din acetat de etil, obținându-se 2,75 g; punct topire 135 ... 141°C (descompunere).
Exemplul 130 Metansulfonat de 8-{N-metil-4-/4-[2-metoxifenil)-1piperazinil/-butilsulfamoH}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
Compusul din titlu se obține în codnițiile descrise în Exemplul 129, dar utilizând Intermediarul CVIII în locul Intermediarului CI. Compusul se cristalizează din acetonitril; punct topire 173 ... 175°C.
Compușii conform invenției prezintă activitate antagonică adrenergică ceea ce
RO 112111 B
153 îi face utili ca agenți ce acționează asupra țesuturilor corpului care sunt deosebit de bogate în receptori a r adrenergici (cum ar fi vase de sânge, prostată și uretere). Prin urmare, compușii anti-adrenergici din invenție, stabiliți ca atare, pe baza profilului lor de legare a receptorului, pot fi utili ca agenți terapeutici pentru tratamentul, de exemplu, a hipertensiunii și a tulburărilor de micțiune, asociate cu afecțiunile tulburărilor obstructive ale tractului urinar inferior, incluzând, dar fără a se limita la cele cauzate de hipertrofia prostatică benignă.
Datorită activității lor serotoninergice, compușii conform invenției sunt utili ca agenți cu acțiune asupra țesuturilor, în special la nivel de sistem nervos central, unde funcționează receptorii 5HT1A. Se consideră că receptorii 5HT1A reglează acțiunea și eliberarea serotoninei ca și eliberarea altor neuromediatori și sunt găsiți atât pre- cât și post-sinoptic.
Compușii, conform invenției, au activitate biologică în blocarea legării dintre acești receptori și diverși liganzi specifici ai lor (de exemplu serotonină). In consecință, compușii, conform invenției, care interacționează cu receptorul 5HT1A (stabiliți ca atare pe baza profilului de legare a receptorului) pot fi utili ca agenți terapeutici pentru tratamentul tulburărilor anxioase și a depresiilor.
In mod surprinzător, compușii, conform invenției, (în special cei care prezintă afinitate atât pentru receptorii ar adrenergici cât și 5HT1A-serotoninergici arată o mare selectivitate pentru tractul urinar inferior al mamiferelor, adică sunt cu mult mai activi pentru antagonizarea contracțiilor uretrale decât pentru scăderea presiunii sângelui. Dimpotrivă, a^antagoniștii cunoscuți cum ar fi prazosin, care este 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2chinazotinil)-4-(2-furoil)-piperazină (GB 1156973), nu prezintă o astfel de selectivitate (și în fapt produc hipotensiune ca unul dintre cele mai obișnuite efecte secundare) pe când derivații de flavonă, similari din punct de vedere structural cu flavoxatul, cum ar fi terflavoxat, care este clorhidrat de 8-(1,1-dimetil-2-piperidino
154 etoxicarbonil)-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran (EP 0072620], nu au efect asupra contracției uretrale. In mod natural, acei compuși conform invenției, care nu sunt selectivi pentru tractul urinar inferior, sunt preferați ca agenți antihipertensivi, dar chiar și compușii selectivi pot fi adesea utilizați ca antihipertensivi din cauza toxicității lor scăzute.
Compușii conform invenției prezintă, de asemenea, un bun efect antagonic împotriva contracției vezicii urinare a șobolanului, indusă de clorură de potasiu. Acest efect poate fi atribuit unei activități antagonice calciului și face ca noii compuși să fie utili ca spasmolitici ai tractului urinar inferior (adică util în tratamentul incontinenței urinare, a sindromului de presiune și a altor afecțiuni).
Majoritatea compușilor, conform invenției, prezită toxicitate scăzută. Astfel ei pot fi utilizați în cantități mai mari, un avantaj care adesea compensează un nivel relativ scăzut al activității pe care îl au unii compuși. Desigur sunt preferați acei compuși care prezintă atât activitate mare cât și toxicitate scăzută.
In plus, invenția prezintă compoziții farmaceutice ce conțin un compus conform invenției sau un promedicament, enantiomer, diastereoizomer, N-oxid sau sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a unui astfel de compus, în amestec cu un diluant sau un material de suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Compușii au fost testați pe șobolani masculi Sprague Dawley de 200 ... 300 g greutate corporală, șoareci femele Albino Swiss de 20 ... 30 g greutate corporală și câini masculi Beagle (10 ... 12 kg greutate corporală). Animalele au fost adăpostite, cu acces liber de hrană și apă și menținute în ciclu lumină întuneric forțat, la 22 ... 24°C, până la ziua experimentelor.
Toxicitate acută
Toxicitatea acută a compușilor sintetizați se evaluează pe femelele de șoareci Albino Swiss după administrare intraperitoneală și orală. Se dizolvă sau se suspendă 4 doze scalate logaritmic de compuși în 0,5% Methocel și se adminis
RO 112111 B
155 trează într-un volum de 11 ml/kg la grupuri de 4 șoareci/doză. Mortalitatea se înregistrează la 7 zile după administrare. Datele analizate: valorile LD50 și limitele lor de siguranță, sunt calculate conform 5 metodei lui Weil (Biometrics, 8, 249, 1952).
Studii de legare de receptor:
- Legarea de /3H/ prazosin (receptori aj io
Cortexuri cerebrale de șobolani se omogenizează în 50 volume - greutate inițială umedă - de tampon de 50 mM TrisHCI pH 7,4 rece gheață. Omogenizatele se centrifughează la 48.000 x r timp de 15 10 min și peletele sunt resuspendate în același volum de tampon rece gheață, centrifugate și resuspendate de încă două ori. Peletele finale obținute sunt resuspendate în același volum de tampon și sunt 20 incubate conform condițiilor raportate în tabelul de mai jos.
Studiile anterioare de legare de receptor, ca și datele experimentale pe câini, raportate mai jos, stabilesc compușii 25 din invenție ca fiind blocanți, adică, ca fiind din clasa substanțelor utilizate pe sca ră largă ca antihipertensive și agenți anti156
BPH (vezi, de exemplu, Frishman W.H. ș.a., Medical Clinics of N. America, 72, 427, 1988 și referințe citate).
- Legarea de /'3H/8 - OH - DPAT (receptori 5HT1A)
Talamus de șobolan se omogenizează în 50 volume greutate inițială umedă de tampon 50 mM Tris-HCI, rece gheață pH 7,4. Omogenizatele se centrifughează la 48000 x r timp de 10 min și peletele se resuspendă în același volum de tampon, rece gheață, se incubează 10 min la 37°C, se centrifughează și se resuspendă de încă două ori. Peleta finală obținută se resuspendă în același volum de tampon și se incubează conform condițiilor prezentate în tabelul de mai jos.
Aceste studii de legare de receptor servesc pentru a stabili că, compușii din prezenta invenție sunt liganzi pentru receptorul 5HT1A. Așa cum s-a raportat în prealabil, compușii care sunt liganzi de 5HT1a prezintă efecte anxiolitice și antidepresive la animale și oameni (Hamon M. Ș.a., Ann.N.Y Acad. Sci., 600, 114, 1990; Traber J. S.a., TJ.P.S., 8, 437, 1987).
Studii de legare de receptor
RECEPTCR/LIGAND Condiții adrenergic /3H/prazosin 5-HT1a serotonergic /3H/8-DH-DPAT
/nM/ ligand 0,35 1,0
preparare (c.m.p.) 1 ml 1 ml
tampon incubarex) 10 mg/mITris HCI 50 mM 10 mg/ml Tris HCI 50 mM
legare nespecifică incubare pH 7,4 prazosin 2 pM 25°C 30 min pH 7,4 5-HT 10 pM 25°C 30 min
c.m.p. - preparare membrane brute * = conținând 1% acid ascorbic și 10 pM pargilină
Incubările sunt terminate după timpul adecvat (vezi tabelul) prin filtrare rapidă Whatman GF/B utilizând un recoltator de celulă Brandel. Filtrele sunt spălate de două ori cu 15 ml tampon rece gheață (vezi tabelul ). Radioactivitatea reținută pe filtre se determină prin măsurări lichide de scintilație. Legarea
RO 112111 B
157 nespecifică (care se ridică în general la 1 □ ... 30%) se evaluează prin adăugarea de concentrații mari din dizlocuitorii specifici (vezi tabelul). Toți compușii sunt testați inițial la concentrație de 1 x 1CJ6 M și în prezență de activitate de dezlocuire semnificativă, rezultând o curbă completă a competiției (scăzând până la o concentrație de 1Cr11M). Toate probele sunt executate în triplicate.
Curbele de competiție sunt analizate totdeauna (pentru a evalua valorile IC50) cu ajutorul curbelor nelineare care se potrivesc, ale ecuației logistice conform metodei raportate de De Lean ș.a., Am.J.Fhysiol., 235; E97, 1978), utilizând programul ALLFIT (N.I.H., Bethesda, Maryland, SUA) alcătuit pentru IBM PC.
Contracțiile induse de K+ - la fâșii de vezică de șobolan întreaga vezică a șobolanului se îndepărtează și se plasează imediat într-o soluție Krebs încălzită la 37°C. Fâșii ale mușchiului detrusor (de 20 ... 30 mm lungime și 1 ... 2 mm lățime) se taie din calota vezicii. Fiecare fâșie se plasează întro baie de 10 ml organ și se conectează, sub o încărcătură constantă de 1 g, la un aparat izometric de măsurare a întinderii (DY-1 Basile, Italia). Contracțiile sunt înregistrate cu ajutorul unui poligraf Basile 7070.
După 60 min de perioadă de echilibrare, fâșiile sunt expuse la 80 mM Kcl (concentrație finală). Acesta produce o contracție fizică rapidă urmată de o componentă tonică, care apare încet și susținut. Atunci când contracția tonică este stabilă, fâșiile se spală și 30 min mai târziu se induce o nouă contracție. După ce au fost înregistrate două sau mai multe răspunsuri reproductibile, în baie se adaugă o concentrație din medicamentele de testat și după 30 min se induce o nouă contracție. Grupele experimentale constau din cel puțin două preparate luate de la animale diferite pentru fiecare concentrație de medicament testat. Valorile IC 50 de inhibare a contracțiilor induse de antagonist sunt evaluate prin analiză de regresie liniară.
Efectele asupra contracției uretrale
158 și a presiunii sângelui la câini
Experimentele sunt realizate conform metodei lui Imagawa ș.a. (J. Pharmacol. Methods. 22, 103.111, 1989) cu modificări substanțiale după cum urmează Masculii adulți de câini Beagle, cântărind 8 ... 10 kg, se anesteziază cu fenobarbital de sodiu (30 mg/kg i.v. și 2 mg/kg/h l,v,), intubați și ventilați spontan cu aer din cameră. Pentru a monitoriza presiunea sistemică a sângelui (BP), în arcada aortică, se introduce un cateter PE prin artera carotidă dreaptă obișnuită.
O colaterală a venei femurale stângi se canulează pentru infuzia de anestezic și vena femurală dreaptă se canulează pentru administrarea medicamentelor. Pentru injectarea intraarterială (i.a.) de noradrenalină (NA), se introduce un cateter PE în porțiunea inferioară a aortei abdominale prin artera iliacă externă dreptă. Printr-o astfel de procedură, NA se distribuie selectiv în tractul urinar inferior. Printr-o laparotomie mediană, vezica urinară și uretra învecinată sunt expuse. Pentru a preveni umplerea vezicii, cele două uretere sunt canulate și urina este condusă în exterior. Pentru a înregistra presiunea uretrală prostatică, în vezică se introduce un cateter (6F). Mikro-tip prin meatusul uretral extern și este retras până când traductorul de presiune este poziționat în uretra prostatică. Se asigură o legătură între gâtul vezicii și uretră pentru a izola răspunsul acesteia din urmă și pentru a evita orice interacțiune cu vezica. O altă legătură se face în jurul cateterului Mikrotip și metusul uretral extern, pentru a fixa cateterul. După o perioadă de stabilizare care urmează procedurii chirurgicale (30 min), în care presiunea arterială și prostatică uretrală sunt monitorizate continuu ca valori bazale, administrarea de NH se face la intervale de 10 min. Doza de NH este astfel aleasă încât să producă o creștere de cel puțin 100% a presiunii uretrale. Compușii de testat se administrează i.v., în mod cumulativ, cu intervale de 15 ... 20 min între administrări. Adică, injecțiile cu NA sunt repetate la aproximativ 5 min după fiecare dozare de compus de testat.
RO 112111 B
159
Curbele de răspuns la doză sunt construite computerizând procentajul inhibării la creștere a presiunii uretrale (induse de NA) și procentul de scădere a presiunii sângelui produsă de compusul 5 testat. ED25 pentru presiunea diastolică a sângelui (doză inducând o descreștere cu 25%) și ID50 (doză indicând o inhibare cu 50% a creșterii presiunii uretrale induse de NA) se computerizează cu ajutorul 10 analizei regresiei lineare.
Rezultate
160
Compușii preparați în Exemple au fost testați cofnorm metodelor prezentate mai sus și rezultatele sunt date în Tabelele de mai jos, împreună cu rezultatele comparative pentru standardele de referință utilizate. Compușii cu afinitate pentru receptor (valori IC50) mai mici de circa 500 nM sunt considerați ca având afinitate bună. Compușii cu IC50 mai mic de 100 nM sunt cei preferați.
Compus Exemplul No. Legare de Receptor IC50(nM) Toxicitate acută la șoareci LD50 (mg/kg) Stimulare K+ a Vezicii de șobolan IC50 (μΜ) Contracții
a 1 5-HT1a i.p. P.o Fazic Tonic
1 2 3 4 5 6 7
4 550 55 346 1732
5 20 19 621 3000
6 107 1000 233
7 86 155 384 1915
8 66 111 500 1915
11 29 9 247 297 2,9 3,0
13 68 229 1000 3000 10,0 10,0
14 61 6 140 559
15 8 131 306 496
16 220 1050 345 778 1,6 2,2
17 59 910 299 608 8,8 3,8
18 270 1000 457 3000
19 165 340 1000 3000
20 169 85 297 594 2,7 2,5
21 17 33 297 566
22 117 48 500 2000
24 690 212 1000 3000
RO 112111 B
161 162
Continuare tabel
26 270 1000 500 2000
27 23 124 399 3000 1,0 0,8
28 120 96 203 1127
29 86 45 730 3000 10,0 10,0
32 119 46 301 2000 10,0 10
33 17 38 399 2000 10,0 10,0
34 30 34 500 2,8 3,6
35 15 8 329 959
36 18 54 500 2000
37 32 77 500 2000
38 20 344 500 2000
39 90 170 1000 3000
40 75 83 140 349 0,5 0,9
41 43 53 399 2241 0,7 1,4
42 111 39 459 2163 10,0 10,0
43 166 1000
44 685 201 84 399 0,6 0,5
45 15 106 329 1727
46 86 23
47 36 23 330 1047 2,7 5,2
48 104 5 500 1914
49 152 9 432 2000
50 39 300 211 299
51 22 84 500 2000
52 89 2 127 224
53 7 41 127 1020
54 35 143 106 421
55 291 1OOO 128 2000
56 25 748 500
57 69 1000 500 2000
RO 112111 B
163 164
Continuare tabel
58 1000 126 258 508
59 5 9 500 278
60 25 45 203 329
61 36 11 315 592
62 252 278 128 344
63 194 99 309 479
64 40 11
65 113 26
66 57 56 601
67 4 4 508 1868
68 29 13
69 16 87 344
70 53 85 500 1868
71 108 69
72 145 111 479 2000
73 6 89 202 462
74 178 482
75 147 15
78 18 116
79 77 141 500 2000
80 28 162
81 13 81
83 30 5
84 5 2
85 16 14
86 48 20
87 119 107 237 500
88 216 11
93 47 38
94 39 66
RO 112111 B
165
166
Continuare tabel
98 103 12
99 44 5
102 56 18
104 9 15
107 37 16
110 26 15
Tabelul II
Efectele asupra contractilității Uretrale și a presiunii sângelui la câini
Compus Exemplul No. Uretră ED50 (pg/kg) DBP ED25(pg/kg) DBP Uretră ratio
5 37,0 1074 29,0
11 1,40 390 278,6
13 16,0 215 13,4
17 10,0 6,2 0,6’
21 6,6 127 19,2
27 3,2 9,8 3,1*’
40 11,0 152 13,8
41 57,0 745 13,1
42 31,0 404 13,0
45 16,4 186 11,3
47 35,0 530 15,1
Prazosin Terflavoxat 3.6 10O00 6.6 6060 1,8*’
Uretra: doză activă pentru inhibarea cu 50% contracția indusă cu moradrenalină a uretrei □BP: doză activă pentru scăderea presiunii diastolice a sângelui cu 25%. DEP/uretra: raport între dozele active jndex de selectivitate) * neselectiv: efect substanțial atât asupra uretrei cât și a DBP Cantități eficace Următoarele reprezintă indicații pentru intervale eficace de doze orale, parenterale sau intravenoase exprimate în mg/kg greutate corp pe zi pentru următoarele utilizări:
RO 112111 B
167
168 (a) Afecțiuni obstructive ale tractului urinar inferior:
General 0,001 - 20
Preferat 0,05 - 1
Cel mai preferat* * 0,3
(b) Ca antihipertensive:
General 0,01 - 20
Preferat 0,1 -5
Cel mai preferat* * 1
(c) Ca anxiolitici - antidepresivi:
General 0,01 - 20
Preferat 0,05 - 5
Cel mai preferat 0,5
(d) Ca spasmolitici ai vezicii:
General 0,01 - 20
Preferat 0,02 - 10
Cel mai preferat 2
* * Cele mai preferate valori se referă la dozare orală.Dozările intravenoase trebuie să fie de 10 până la 100 ori mai mici.
Pacienții care necesită tratament 20 cu compușii prezentei invenții și compoziții, includ, de asemenea, persoane care prezintă unul sau mai multe simptome depresive (așa cum s-a definit, de exemplu în Harrison’s Principles of Internai 25 Medicine, XII, Ed. Mc.Graw-Hill, inc., pag. 2124) sau persoane care manifestă simptome de anxietate (Harrison’s, de mai sus, pag 2131-2134).
Dozările selective de utilizare, adică 30 dozările care sunt active asupra tractului urinar inferior, fără efect substanțial asupra presiunii sângelui, depind de compusul particular folosit dar, în general, se poate administra o cantitate de până la 4 ori EDg-, 35 dintr-un compus selectiv, fără efect substanțjial asupra presiunii sângelui.
Compușii activi, conform invenției, pot fi administrați pe cale orală, de exemplu, cu un diluant inert sau material 40 de suport, comestibil sau pot fi incluși în capsule de gelatină sau pot fi comprimați în tablete.In scopul administrării terapeutice, compușii activi, conform invenției, pot fi incorporați cu excipienți și utilizați sub 45 formă de tablete, pastile, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, pișcoturi, gumă de mestecat și altele asemenea.
Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0,5% compus activ, dar cantitatea 50 de ingredient activ poate varia în funcție de forma particulară și poate fi, în mod convenabil, de la 5% până la circa 70% în greutate, față de unitate. Cantitatea de compus activ în astfel de ocmpoziții este astfel încât se va obține o dozare potrivită, deși dozarea dorită poate fi obținută prin administrarea a diferit de multe forme de dozare. Compozițiile și formulările preferate, conform invenției, sunt preparate astfel încât o formă de unitate orală de dozare să conțină între 1,0 ... 300 mg compus activ.
Tabletele, pilulele, capsulele, comprimatele și altele asemenea, conțin, de asemenea, de exemplu, următorii ingredienți: un agent de liere cum ar fi celuloză microcristalină, clei de tragacanth sau gelatină; un excipient cum ar fi amidon sau lactoză, un agent de dezintegrare cum ar fi agent alginic, Primogel, amidon de porumb și alții asemenea; un lubrifiant cum ar fi stearat de magneziu sau Sterotex; un agent de curgere cum ar fi bioxid de siliciu coloidal; un agent de îndulcire, cum ar fi zaharoză sau zaharină sau un agent de aromatizare cum ar fi mentă, salicilat de metil sau aromă de portocală. Când forma unității de dozare este o capsulă, aceasta poate conține în plus față de materialele de mai sus, un material de suport lichid, cum ar fi ulei gras. Alte forme de unități de dozare pot conține alte diverse
RO 112111 B
169 materiale care modifică forma unității de dozare, de exemplu, acoperiri. Astfel, tabletele sau pilulele pot fi acoperite cu zahăr, șelac sau alți agenți enterici de acoperire. Un sirop poate conține, în afară de compușii activi, zaharoză ca agent îndulcitor și anumiți conservând, coloranți, aromatizanți.
Materialele utilizate în prepararea acestor diverse compoziții trebuie să fie pure din punct de vedere farmaceutic și netoxice în cantitățile utilizate.
De exemplu, pentru administrarea terapeutică parenterală, compușii activi din invenție pot fi încorporați într-o soluție sau suspensie. Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0,1 % compus activ, dar poate varia între 0,5 și circa 30% din greutatea acestora. Cantitatea de compus activ în astfel de compoziții este astfel încât se va obține o dozare adecvată. Compozițiile și formulările preferate, conform prezentei invenții, sunt preparate astfel încât o unitate parenterală de dozare conține între 0,2 și 100 mg compus activ. Soluțiile sau suspensiile pot include, de asemenea, următoarele componente: un diluant steril cum ar fi apă pentru injectare, soluție salină , uleiuri fixate, polietilenglicoli, glicerină, propilenglicol sau alți solvenți sintetici; agenți antibacteriali cum ar fi alcool benzilic sau metilparabeni; antioxidanți cum ar fi ascorbic sau bisulfit de sodiu; agenți chelanți cum ar fi acid etilendiaminotetraacetic; compuși tampon cum ar fi acetați; citrați sau fosfați și agenți pentru ajustarea tonicității cum ar fi clorură de sodiu sau dextroză. Fiolele pentru doze parenterale multiple pot fi din sticlă sau material plastic.

Claims (17)

  1. Revendicări
    1 .Compuși heterobiciclici, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale
    170 în care ===== reprezintă o legătură simplă sau dublă;
    X reprezintă un atom de oxigen sau sulf sau o grupare imino sau alchilamino;
    W reprezintă o legătură de valență sau ogrupare carbonil, tiocarbonil, metilen sau hidroximetilen;
    R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil, trifluorometil, fenetil, alchenil, alchenil substituit, carbociclil, carbociclil substituit, 2-furil, 24Ίβηϋ, 3-piridil sau aroil; substituenții pentru grupele substituite, sus-menționate, fiind unul sau mai mulți atomi de halogen și/sau una sau mai multe grupări alchil, ciano, hidroxi, alcoxi, fenil, fenoxi, trifluorometil, nitro, amino, alchilamino, dialchilamino, acilamino, alchilsulfonilamino sau benzoil; R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil, hidroxialchil, alcoxialchil, aralcoxialchil, fenil, hidroxi, alcoxi sau aralcoxi;
    R6 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau o grupare nitro, amino, alchilamino, dialchilamino, acilamino, alchilsulfonilamino, ciano, hidroxi, alcoxi sau alchil; R7 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi;
    Y reprezintă una dintre următoarele grupe, fiecare dintre acestea fiind desemnată astfel încât capătul din partea stângă a grupării fiind cel care se atașează la inelul heterobiciclic și capătul din partea dreptă fiind cel care se atașează la gruparea Z : (Y1) -CD-, (Y2) -COD-, (Y3) -CONH-, (Y4) -CON(CH3J-, (Y5)-CON(OH)-, (Y6] -CH(OH)-, (Y7) -CH(Oalchil)-, (Y8] -CH=CH-, (Y9) CH=CH-C00-, (Y10)-CH=CH-C0NH-, (Y11 ] -CH=NO-, (Y12) -CH2-, (Y13) -CH2COO-, (Y14) -CH2C0NH-,(Y15) -CH2NH-, (Y16) -CH2N(CH3J-, (Y17) -CH2N(CCCH3)-, (Y18) -CH2N(C0NH2)-, (Y19)-CH2NHC0-, (Y20) OH2N(CH3)CO-,(Y21) -Chi NH-CONH-, (Y22) -CH2NHS02, (Y23) -CH20-, [Y24] -CH2S-, (Y25) -CH2SO-, (Y26) -CH2S02-, (Y27) CH2S02NH-, (Y28)-CH2S02N(CH3)-, (Y29) -NH-, (Y30) -N(CH3)-, (Y31 ] -N(C0CH3J-, (Y32) -N(C0NH2J-, (Y33) -NHCO-, (Y34) -N(CH3)C0-, (Y35) -NH-CONH- (Y36) NHS02-, (Y37) -O-, (Y38), -8-, (Y39) -SO-, (Y40) -S02-, (Y41) -S02NH-, (Y42) S02N(CH3]-, (Y43) -CONiCOChV, (Y44) RO 112111 B
    172
    Rl3
    171
    CSNH-, (Y45) -CSN(CH)-, (Y46) -CON(OQJ-, (Y47) -NHCOO- și (Y48) -COS-;
    ezintă o grupare alchilen cu catenă lineară sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon și, opțional, având un substituent hidroxi și B reprezintă una dintre următoarele grupări: (B1)
    -N n-A Q în care Q reprezintă o grupare metilen sau etilen și A reprezintă una dintre următoarele grupe:
    (Al) o grupare fenil sau o grupare fenil substituită, substituenții fiind unul sau mai mulți atomi de halogen și/sau una sau mai multe grupări alchil, alcoxi sau hidroxi (A2) o grupare 2-pirimidinil și (A3) o grupare cu formula generală:
    în care ===== este definit mai sus și E reprezintă un atom de oxigen sau o legătură de valență, (B2)
    în care fiecare L., și Lg reprezintă, în mod independent, un atom de hidrogen, o grupare fenil, 4-fluorbenzoil sau 2-oxo-1benzimidazolinil sau o grupare cu formula generală (CH2)n-0-A, în care n este O, 1 sau 2 și A este definit mai sus, cu condiția ca Ln și L2 să nu reprezinte ambii atomi de hidrogen,
    în care fiecare dintre R10 și R„ reprezintă, în mod independent, un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi sau alchiltio, R12 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil si n este 2 sau 3, (B4)
    în care R12 este definit mai sus și R13 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi si (B5) o
    în care R12 este definit mai sus sau un promedicament, enantiomer, diastereoizomer, N-oxid sau sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a unor astfel compuși.
  2. 2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că ===== reprezintă o legătură dublă, X reprezintă un atom de oxigen, W reprezintă o grupare carbonil, R2 reprezintă o grupare fenil, R3 reprezintă o grupare metil, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R7 reprezintă un atom de hidrogen.
  3. 3. Compus conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că Y reprezintă una dintre grupele Y2, Y3, Y37, Y40 sau Y41.
  4. 4. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizat prin aceea că Z reprezintă o grupare trimetilen sau tetrametilen.
  5. 5. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizat prin aceea că B reprezintă una dintre grupările Β·ι sau B3.
  6. 6. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizat prin aceea că B reprezintă o grupare 4-{2metoxifenil)-1 -piperazinil.
  7. 7. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizat prin aceea că Y, Z și B împreună, reprezintă o grupare 3-/4^2-metoxifenil)-1 piperazinil/-propilcarbamoil.
  8. 8. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizat prin aceea că este 8-{3-/4-(2-metoxifenil]
    RO 112111 B
    173
    1-piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil-4Oxo2-fenil-4H-1-benzopiran sau un promedicament, enantiomer, diastereoizomer sau N-oxid al acestuia sau diclorhidrat hemihidrat, monoclorhidrat hidrat, monometansulfonat sau (±) -hemimalat hidrat a I acestuia sau altă sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  9. 9. Compuși conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că sunt:
    8-{2-/4{2-metoxifenil}-1 -piperazinil/1 -oxoetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-{2-/4{2-metilfenil)-1 -piperazinil/-1 oxoetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-{2-/4-{2-etoxifenil)-1 -piperazinil/-1 oxoetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-(3/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/1 -oxopropil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil}-1 -piperazinil/propoxicarbonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etoxicarbonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-clorofenil)-1-piperazinil/propoxicarbonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-/3-(4-fenil-1 -piperazinil)propoxicarbonil/-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propoxicarbonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/2-metil-2-propoxicarbonil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{2-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/2-(2-metoxifenoxi)-etilamino/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil4H-1benzopiran,
    8-/3-(4-fenil-1 -piperazinil)propilcarbamoil/-3-metil-4-oxo-2-fenil4H-1benzopiran
    8-{ N-meti 1-2-/4-( 2-metoxif e n i I]-1 piperazinil/-etilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2
    174 fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{1 -hidroxi-2-/4-( 2-metoxif enil]-1 piperazinil/-etil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{1-hidroxi-2-/4-(2-metilfenil]-1piperazinil/-etil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{ 1 -hidroxi-2-/4-(2-etoxifenil)-1 piperazinil/-etil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{1 -hidroxi-3-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-propil}-3-metil-4Oxo-2-fenil-4H1-benzopiran,
    8-{ 1 -hidroxi-4-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-butilT3-metiW-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{ 1 -etoxi-2-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-etil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{N-metil-2-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-etilaminometil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran,
    8-{N-acetil-2-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-etilaminometil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinilacetamidometil/-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{ N-m eti l-N-/4-( 2-metoxif e n i I)-1 piperazinil/-acetamidometil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran,
    8-{2-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etoximetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/2-{2-etoxifenoxi)-etilamino/etoximetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran clorhidrat,
    8-{2-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etiltiometil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilsulfinilmetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilsulfonilmetil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/4-(2-metoxifenil]-1 -piperazinil/etilamino}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilanΊno}3<netil·4Όxo2-fenil·4H-1 -benzopiran,
    RO 112111 B
    175
    8-(4-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butilamino}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{ N-m eti 1-3-/4-( 2-m etoxif en i I)-1 piperazinil/-propilamino}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{N-acetil-3-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilamino}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propionamido}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilureido}--3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etoxi}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propoxi}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-(4-/4<2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butoxi}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-{5-/4{2-metoxifenil}-1 -piperazinil/pentiloxi}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -oxo-1 piperazinil/-propoxi}-3-metil-4H3xo-2-feniWH1-benzopiran,
    8-{ 2-/2-( 2,6-dimetoxif enoxi)etilamino/-etoxi}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-hidroxi-3-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-propoxi}-3-metiMoxo-2-fenil-4H1-benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propiltio}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilsulfonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{2-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{ N-m eti 1-2-/4-( 2-m etoxif e n i I)-1 piperazinil/-etilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{N-carbamoil-3-/4T2-metoxifenil)1-piperazinil/-propilamino}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    5-{4-/4T2-metoxifenil]-1 -piperazinil/1 -oxobutil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 176 benzopiran,
    8-{3-/2-(1,4-benzodioxanil)metilamino/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{4-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-/3-(4-fenil-1 -piperidinil]propilcarbamoil/-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-/3-/4,4-difenil-1 -piperidinil)propilcarbamoil/-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(4-fluorobenzoil)-1 piperidinil/-propil-carbamoil}-3-meti^4Όxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-oxo—1 -benzimidazolinil)-1 piperidinil/-propil-carbamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-pirimidinil)-1-piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-hidroxifenil)-1piperazinil/propilcarbamoil}-3-metiRToxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{4~/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{ 3-/ N-m eti l-2-( 2-m etoxif e n oxi )etilamino/-propilcarbamoil}-3-metil-4Oxo-2fenil-4H-1-benzopiran,
    8-{N-metil-3-/4-(2-metoxifenil-1piperazinil/-propionamido}-3-metil-4-oxo-2f enil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}--3-fenil-4-oxo-4H-1benzopiran,
    8-{3-/3,4-dihidro-1-oxo-2H-naftil)metilamino/-propilcarbamoil-3-metil-4-oxo2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{2-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etoxicarbonilmetil}-3-metil-4Oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{4-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{N-(2-tetrahidropiraniloxi)-3-/4-(2metoxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran,
    RO 112111 B
    177
    8-{4-/4{2-metoxifenil}-1 -piperazinil/butiramido}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    E-8-{2-metoxifenil)-1-piperazinil/etoxiimino-metil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    84N-hidroxi-3-/4T2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil·4Όxo-2fenil-4H-1-benzopiran,
    E-8-<2-{2-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-etilcarbamoil}-etenil>-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/butilsulfinil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-3-/3-(2-metoxifenoxi)propilamino/-propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/2-(2-metiltiofenoxi)-etilamino/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/2-(2,6-dimetoxifenoxi)etilamino/-propilcarbamoil}-3-metil-4OXO-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{ 3-/4-( 5-cl or ο-2-m etoxif e n i I ]-1 piperazinil/-propil-carbamoil}-3-metil-4-oxo2-fenil-4H-1 -benzopiran, (E)-8-(4-/4-(2-metoxifenil]-1 piperazinil/-1-butenil}-3-metil-4-oxo-2-fenil4H-1-benzopiran, (E)-8-<2-{2-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-etoxicarbonil}-etenil>-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{2-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilcarbamoilmetil}-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{N-acetil-3-/4-(2-m etoxif e n i I)-1 piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{2-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/etilsulfonilamino}-3-metil-4Oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propiltiocarbamoil}-3-meti^4-oxo-2-fenil-4H1-benzopiran,
    8-{4-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/butilsulfonil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-hidroximetil-4oxo-2-fenil4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4T2-metoxifenil)-1 -piperazinil/
    178 propilcarbamoil}-4-oxo-2-fenil-4H-1 benzopiran,
    8-{3-/442-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2,3-dihidro4-oxo-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil}-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-4-oxo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-bromo-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-metoxi-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-hidroxi-3metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3,6-dimetil-4oxo-2-fenil-4H1-benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-6-nitrQ4-oxo-2-fenil4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-amino-3-metil-4-oxo-2fenil4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-acetamido-3-metil-4Oxo2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-etil-amino-3-metiR4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-dimetil-amino-3-metil-4oxo-2-fenil-4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-7-metoxi-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-(4trifluorometilfenil)-4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(4-benzoilfenil]-3-metil^4oxo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-(4fenoxifenil)-4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2,3-dimetil-4-oxo-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil]-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(t-butil)-3-metil-4-oxo-4H1-benzopiran,
    RO 112111 B
    179
    8-{3-/4-(2-metoxifenil}-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-ciclohexil-3-metil-4-oxo4H-1-benzopiran, 8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-{2-furil]-3-metil-4oxo-4H- 5 1-benzopiran, 8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-OXO-2-tienil-4H-1benzopiran, 8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/- ι o propilcarbamoil}-4-oxo-2-fneil-4H-1 benzotiopiran, (E)-8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo2(2-stiril)-4H-1-benzopiran, 15
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)propilcarbamoil}-3-metil-2-(4-metilfenil)-4oxo-4H-1 -benzopiran, 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(4-metoxifenil)-3-metil-4- 2 o oxo-4H-1 -benzopiran, 8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4oxo-4H-1 -benzopiran,
    8-{8-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/- 2 5 propilcarbamoil}-6-metansulfonilamino-3metil-4-oxo-2-fneil-4H-1-benzopiran, 843-/4-(2-metoxifenil]-1-piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-2-(4-nitrofenil)-4oxo-4H-1-benzopiran, 3 o
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1-piperazinil/propilcarbamoil}-6-dietoxifosfoniloxi-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran, 8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2- 35 trif luorometil-4H-1 -benzopiran, 8-{N-metil-3-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil-4Oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran,
    7-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/- 4 o propilcarbamoil}-2-benzoil-3-etilbenzo/b/furan,
    8-3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(4-bifenilil]-3-metil-4-oxo4H-1-benzopiran, 45
    8-{3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(443ifenilil)-3-metil-4-oxo4H-1-benzopiran, 8-{3-/‘4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-(3-piridil)- 5o 4H-1-benzopiran, 8-{3-/4{2-acetoxifenil)-1 -piperazinil/
    180 propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-1benzopiran,
    8-{3-/4-(2-metilaminocarboniloxifenil)-1-piperazinil/-propilcarbamoil}-3-metil4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-6-acetoxi-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1 -benzopiran, (R,S)-8-{3-/4-[2-metoxifenil)-1piperazinil/-propilcarbamoil}-2,3-dihidro-4hidroxi-4H-1-benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(4-aminofenil)-3-metil-4oxo-4H-1 -benzopiran,
    8-(3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil}-2-(4-acetilaminofenil)-3metil-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-4H1-benzopiran,
    8-{3-/4{2-metoxifenil)-1 -piperazinil/propilcarbamoil^-feniM.N1 .l^-trioxo^H-l benzotiopiran, 7-{3-/4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/propilcarbamoil}-2-fenil-benzo/b/furan și
    8-{N-metil-4-/4-(2-metoxifenil)-1piperazinil/-butilsulfamoil}-3-metil-4-oxo-2fenil-4H-1-benzopiran sau un promedicament, enantiomer, diastereoizomer, N-oxid sau o sare acceptabilă farmaceutic a unui astfel de compus.
  10. 10. Procedeu pentru prepararea unui compus F1-Y-Z-B, în care Y, Z și B sunt definiți în revendicarea 1 și F1 reprezintă o grupă cu formula generală:
    în care ======, X, W, R2, Rg, (¾ și Fț sunt definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală F1-Y-Z-L, în care L reprezintă un atom de halogen sau o grupă scindabilă, este condensat cu un compus cu formula generală H-B.
  11. 11. Procedeu pentru prepararea unui compus F1-Y-Z-B, așa cum este definit
    RO 112111 B
    181 în revendicarea 11, caracterizat prin aceea ca un compus cu formula F1-Y-H este condensat cu un compus cu formula L-Z-B, în care L are semnificațiile definite mai sus. 5
  12. 12. Procedeu pentru prepararea unui compus F1-Y-Z-B, în care Z și B sunt definiți în revendicarea 1, F1 este definit în revendicarea 11 și Y reprezintă una dintre grupele Y3, Y4, Y5, Y1O, Y14, Y27, io Y28, Y41, Y42 sau Y43, așa cum sunt definite în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală F1-X-Q-CI, în care X reprezintă o legătură de valență sau o grupare metilen 15 sau vinilen și Q reprezintă o grupare carbonil sau sulfonil, este condensat cu un compus cu formula generală A-NH-Z-B, în care A reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil sau o grupare OPrîn care 20 Pr este o grupă protectoare.
  13. 13. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 10 la 13, caracterizat prin aceea că este efectuat într-un solvent polar, în prezența unei baze, la o 25 temperatură de la 20 până la 140°C.
  14. 14. Procedeu conform revendicării
    182
    14, caracterizat prin aceea că baza este carbonatul de potasiu sau trietilamină.
  15. 15. Procedeu conform revendicărilor 14 și 15, caracterizat prin aceea că solventul este dimetilformamidă, cloroform, diclormetan sau metanol.
  16. 16. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula F1-Y-ZB, așa cum este definit în revendicarea 11, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală F1-X-C00H, F1-X-CH0, F1-X-C0CI, F1-X-NH2 sau F1-X-0H, în care X este definit în revendicarea 13, reacționează cu un compus adecvat, cum ar fi H-Z-B, L-Z-B, HS-Z-B, HO-Z-B, H2NO-ZB, A-NH-Z-B sau HCO-Z-B, în care L și A sunt definiți în revendicările 11 și 13, respectiv.
  17. 17. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-un compus, conform cu oricare revendicare precedentă sau un promedicament, enantiomer, diastereoizomer, N-oxid sau o sare acceptabilă farmaceutic a unui asemenea compus, în amestec cu un diluant sau un material de suport, acceptabile farmaceutic.
RO94-01404A 1992-02-25 1993-02-23 Compuşi heterobiciclici, procedee pentru prepararea acestora şi compoziţii farmaceutice care îi conţin RO112111B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920408A IT1254469B (it) 1992-02-25 1992-02-25 Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US07/888,775 US5403842A (en) 1992-02-25 1992-05-26 Benzopyran and benzothiopyran derivatives
PCT/EP1993/000420 WO1993017007A1 (en) 1992-02-25 1993-02-23 Heterobicyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112111B1 true RO112111B1 (ro) 1997-05-30

Family

ID=11362122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01404A RO112111B1 (ro) 1992-02-25 1993-02-23 Compuşi heterobiciclici, procedee pentru prepararea acestora şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5403842A (ro)
KR (1) KR950700276A (ro)
IT (1) IT1254469B (ro)
RO (1) RO112111B1 (ro)
RU (1) RU2128656C1 (ro)
TN (1) TNSN93020A1 (ro)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6015819A (en) * 1992-11-13 2000-01-18 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of alpha-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia
US5578611A (en) * 1992-11-13 1996-11-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US6087366A (en) * 1996-03-07 2000-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2327543A1 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
IT1312310B1 (it) 1999-05-07 2002-04-15 Recordati Ind Chimica E Farma Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale
OA11941A (en) 1999-05-10 2006-04-12 Warner Lambert Co Aromatic amides.
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
IT1314191B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
SE0103650D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
SE0103647D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
NZ535574A (en) 2001-01-16 2006-07-28 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
MXPA03006268A (es) 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos terapeuticos de cromano.
RU2187306C1 (ru) * 2001-05-24 2002-08-20 Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Способ улучшения качества спермы
AU2003284984B2 (en) * 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
PT1572173E (pt) * 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
US6916831B2 (en) * 2003-02-24 2005-07-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Flavone acetic acid analogs and methods of use thereof
CA2524023C (en) * 2003-05-05 2011-11-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Use of phenoxyacetic acid derivatives for treating hyperactive bladder
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
AU2006222556B2 (en) * 2005-03-11 2011-09-29 Armaron Bio Pty Ltd Flavonoid compounds and uses thereof
CA2738794C (en) * 2008-09-29 2016-01-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
CN103819464B (zh) * 2014-03-11 2015-10-07 南京工业大学 硫色满类化合物及其合成方法和制备抗真菌药物的应用
AU2017218889A1 (en) 2016-02-09 2018-08-30 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
PH12022551379A1 (en) 2019-12-06 2023-05-03 Vertex Pharma Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
SI4347031T1 (sl) 2021-06-04 2026-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hidroksialkil (hetero)aril) tetrahidrofuran karboksamidi kot modulatorji natrijevih kanalčkov
JP2025513455A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療のためのヘテロアリール化合物

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US3350411A (en) * 1963-10-10 1967-10-31 Pharma Seceph S A Soc D Expl C Process for preparing 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US3277094A (en) * 1965-05-10 1966-10-04 Ciba Geigy Corp Piperazine derivatives
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0017352A3 (en) * 1979-03-24 1981-01-07 Beecham Group Plc Chromanone derivatives, a process for their preparation, compositions containing them
JPS56142262A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Nippon Shinyaku Co Ltd Piperazine derivative
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
CA1188311A (en) * 1981-05-01 1985-06-04 Edwin S. Wu Antihypertensive agents
US4668805A (en) * 1981-05-01 1987-05-26 Pennwalt Corporation Chromones
US4495198A (en) * 1981-05-01 1985-01-22 Pennwalt Corporation Antihypertensive chromonoxypropanolamines
US4668804A (en) * 1981-05-01 1987-05-26 Pennwalt Corporation Chromones
NZ200981A (en) * 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
AU8045382A (en) * 1981-12-14 1983-06-23 Pennwalt Corp. Chromones
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
JPS5955878A (ja) * 1982-09-24 1984-03-31 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
JPS5967281A (ja) * 1982-09-30 1984-04-16 Yamamoto Kagaku Kogyo Kk ３−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導体及びその製造法
EP0108986A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd N-substituted flavone-8-carboxamides
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
US4539318A (en) * 1984-06-04 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
JPS61238783A (ja) * 1985-04-16 1986-10-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd フラボンカルボキサミド誘導体
NZ212525A (en) * 1985-06-24 1989-02-24 Dfc New Zealand Ltd Formerly D Nitrogen-containing heterocyclic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4797498A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Pennwalt Corporation Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体
US4889941A (en) * 1987-04-23 1989-12-26 Fisons Corporation Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase
IT1219876B (it) * 1988-03-18 1990-05-24 Malesci Sas 1-(2-etossi-2-(3'piridil)etil)-4-(2-metossi-fenil)piperazina per il trattamento delle disfunzioni del tratto urinario inferiore e della ipertrofia prostatica bengina
CA1340113C (en) * 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
FR2637596B1 (fr) * 1988-10-11 1992-09-04 Irceba Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
US5006330A (en) * 1988-11-30 1991-04-09 The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health And Human Services Evaluative means for detecting inflammatory reactivity
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
DE3918543A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von naftopidil zur therapie der dysurie bei benigner prostata-hypertrophie
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents
ATE158288T1 (de) * 1990-06-20 1997-10-15 Upjohn Co Antiatherosklerotische und antithrombotische 1- benzopyran-4-on- und 2-amino-1,3-benzoxazin-4-on- derivate
CA2087423A1 (en) * 1990-07-25 1992-01-26 Tatsuki Shiota Benzopyran derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same
ES2027898A6 (es) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina.
JPH05125024A (ja) * 1991-11-05 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアリールオキシアルキルアミン誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI920408A1 (it) 1993-08-25
ITMI920408A0 (it) 1992-02-25
KR950700276A (ko) 1995-01-16
TNSN93020A1 (fr) 1994-03-17
US5403842A (en) 1995-04-04
RU2128656C1 (ru) 1999-04-10
RU94043324A (ru) 1996-08-20
IT1254469B (it) 1995-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL88122A0 (en) Heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU94043324A (ru) Гетеробициклические соединения
CA2119572A1 (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
DE69817393D1 (de) Neue heterozyklische verbindungen
CA2401229A1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
MA22895A1 (fr) 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones.
AU7517400A (en) N-substituted 4-aminopteridines, synthesis and use thereof as pharmaceutical agent
DE69428142D1 (de) Quinolin- oder Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung
HUT59394A (en) Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
ATE201671T1 (de) Chinolon und acridinon derivate zur behandlung der harninkontinenz
DE69725585D1 (de) Phenylalkylcarbonsäure-derivate
DE69413118D1 (de) Benzolsulfonamid-Derivate zur Behandlung der Blaseninstabilität
IL103595A0 (en) 2-heterocyclicethylamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69522118D1 (de) Thiazolidonon- oder oxazolidinonderivate zur behandlung von angina pectoris und zusammensetzungen die diese als wirkstoffe enthält
ATE125807T1 (de) Flavonderivate.
EP1197211A4 (en) CANCER PREVENTION AND TREATMENT ACTIVE INGREDIENTS
ATE44741T1 (de) 2-(n-substituierte guanidino)-4heteroarylthiazole als mittel gegen geschwuere.
PL304334A1 (en) Pharmaceutical composition of gastric protective action, including antiulceric one and method of treating diseases of gastrointestinal tract
ES2026452T3 (es) Un procedimiento para preparar 6h-isoxazolo/ 3,4-d/pirazolo/3,4-b/piridinas.