PT99728B

PT99728B - Processo para a preparacao de novos compostos polimorfos de mupirocina cristalinos

Info

Publication number: PT99728B
Application number: PT99728A
Authority: PT
Inventors: Michael John Greenway; Sarah Diane Salt; Christopher Edmund Valder; Alan David Curzons
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 1991-12-09
Publication date: 1999-05-31
Also published as: DE69132999D1; GB9026873D0; PT99728A; EP0561883A1; KR930703301A; JPH06503321A; WO1992010493A1; IE914273A1; ES2176187T3; AU9079791A; NZ240904A; DE69132999T2; EP0561883B1; ATE216995T1; JP3372039B2; ZA919679B; MX9102461A; CA2098107A1; AU648624B2

Description

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J ) (I).

Antes do invento, a mupirocina tem sido obtida na forma cristalina como um polimorfo simples, nesta memória é depois referida como a Forma (I), por recristalização a partir de solução de mupirocina em acetato de etilo ou em metil-iso-butil--cetona, ou por precipitação a partir dessas soluções usando heptano, a temperaturas ambientes. A mupirocina cristalina (FORMA (I)) tem um ponto de fusão na gama de 70 - 76,5°C.

Foi agora descoberto que a mupirocina existe noutras formas polimórficas cristalinas (FORMAS (II) e (III)) que são distintas de forma previamente conhecida (FORMA (I)), e cujas formas têm também utilidade nos campos farmacêutico e veterinário.

Na descrição seguinte, referência é feita aos desenhos acompanhantes, em que

A Fig. I é um difractograma do poder de raio-X da FORMA A Fig. 2 é um difractograma do poder de raio-X da FORMA (II) .

A Fig. 3 é um difractograma do poder de raio-X da FORMA (III) . A Fig. 4 mostra o difractograma da FORMA (II) e (III) sobreposto com o da FORMA (I).

A Fig. 5 é um espectro de infravermelho (IV) da FORMA (I).

A Fig.6 é um espectro de infravermelho (IV) da FORMA (II) .

A Fig.7 é um espectro de infravermelho (IV) da FORMA (III) .

Num aspecto o presente invento fornece um pòlimorfo de mupirocina cristalina (FORMA (II)) que tem um. ponto de fusão na gama de 67 - 77eC e caracterizado por um difratograma do poder de raio-X substancialmente como o indicado na Figura 2 acompanhante.

Num outro aspecto o presente invento fornece um polimorfo de mupirocia cristalina (FORMA (III)) que tem um ponto de fusão na gama de 82,5 - 86°C e caracterizado por um difracto-grama do poder de raio-X substancialmente como indicado na Figura 3 acompanhante.

As gamas acima citadas do ponto de fusão foram determinadas por CRD (Colorimetria de Registo Diferencial). Os valores registados foram obtidos usando um instrumento da série 7 Perkin Elmer operando no princípio de compensação do poder e um instrumento de Mettler usando a técnica do fluxo de aquecimento. Os instrumentos originam resultados idênticos depois de calibração contra amostras do mesmo lote de naftaleno e de ácido benzóico.

Os difractogramas de raio-X para as FORMAS (I), (II) e (III) são significantemente diferentes, fornecendo um suporte forte para a existência das três formas polimórficas discretas. A Figura 1 acompanhante mostra o difractograma para a FORMA (I), enquanto que a Figura 4 mostra (sobre uma gama de ângulo reduzida) os difractogramas para as FORMAS (II) e (III) sobrepostas com o da FORMA (I). Estes difractogramas foram obtidos com um instrumento Philips Analytical usando um tubo de raio-X de Cu operando a 40 KV e a 30 mA. /

Uma outra discriminação entre os polimorfos pode ser feita por espectroscopia de infravermelho, particularmente no caso das FORMAS (I) e (III). Em referência à região de distenção do carbonilo a cerca de 1725 cm , na FORMA (I) esta é um pico 5

simples enquanto que a FORMA (III) exibe um dubleto bem resolvi- —1

do, fino com picos a 1715 e 1735 cm .Em adição, um singuleto largo a 1175 cm na FORMA (I) é substituído por um dubleto pouco fino a 1150 e 1170 cm ^ na FORMA (III). Este dubleto é substituí-do por um singuleto a 1145 cm no material de FORMA (II). Descobrui-se que a pressão pode causar transições entre os polimorfos, e por conseguinte é de evitar durante a preparação das amostras para o teste. As Figuras 5, 6 e 7 mostram os espectros de IV para as FORMAS (I), (II) e (III), respectivamente. O presente invento também fornece processos para a preparação dos polimorfos anteriormente descritos.

De acordo, a mupirocina cristalina do presente invento (FORMA (II)) pode ser obtida por precipitação da mupirocina a partir de uma solução de mupirocina num solvente orgânico que contém água, por adição a ela de outro solvente orgânico, e deixar o óleo resultante solidificar.

De acordo, a mupirocina cristalina (FORMA (III)) do presente invento pode ser obtida por recristalização a partir de uma solução de mupirocina num solvente orgânico (ou mistura de solventes) enquanto se mantém a temperatura aos 40°C ou superior.

J

No processo da FORMA (II), solvente típicos são acetato de etilo ou metil-iso-butil-cetona. Um precipitante adequado é o heptano. 0 procedimento é normalmente realizado sob condições ambientais. Unicamente a presença de pequenas quantidades de água são necessárias, por exemplo 1 - 1,5 % p/v, antes da adição do precipitante. O óleo é tipicamente agitado durante 8-30 horas, aos 15 - 25°C, para atingir a solidificação. 6

No processo da FORMA (III), um sistema de solvente típico é uma mistura de acetato de etilo ou de metil-iso-butil--cetona com heptano. A precipitação pode ser promovida por sementeira com o material da FORMA (I) e da FORMA (II). Os solventes necessitam de ser substancialmente anidros para evitar a formação do material de FORMA (II), e preferencialmente antes ) da precipitação a solução é sujeita a destilação de vácuo azeo- trópica, para a redução do teor em água a menos do que 0,1 % p/v.

I 0 material de partida para os processos anteriores pode ser qualquer outro polimorfo de mupirocina e.g. FORMAS (I) ou FORMA (11)/(111) como apropriado, ou material amorfo.

Tipicamente a lama cristalina inicialmente precipitada é agitada durante períodos prolongados, enquanto é mantida aos 40°c ou superior para atingir altos rendimentos da FORMA (III). 0 teor da lama ê assistida de tempos a tempos por remoção de pequenas amostras para exame de CRD. 0 procedimento descrito acima para a produção da FORMA (II) pode por vezes produzir lotes que contém algum material da FORMA (I) ou da FORMA (III). Descobrui-se que a FORMA (III) é a forma termodinamicamente mais estável dos polimorfos acima descritos.

De acordo com outros aspectos, o presente invento fornece uma mistura de polimorfos de mupirocina: a) uma mistura das FORMAS (I) e (III) que contém pelo menos 5 %, preferencialmente pelo menos 50 % da FORMA (III); b) uma mistura das FORMAS (I) e (II) que contém pelo menos 5 %, preferencialmente pelo menos 50 % da FORMA (II);

-X - -X - menos c) uma mistura das FORMAS (II) e (III) que contém pelo 5 %, preferencialmente 50 % da FORMA (III)-

Para fins farmacêuticos, cada polimorfo ê preferencialmente fornecido numa mistura que é pelo menos 90 %, preferencialmente 95 % puro, e mais preferencialmente é substancialmente livre de outros polimorfos. O material de partida de mupirocina é preferencialmente o produto de cultura aerõbica de Pseudomonas fluorescens (NCIB 10586) como descrito em GB 1 395 907 (Beecham Group). Um procedimento de purificação preferido está descrito em EP 0 005 614 (Beecham Group).

Este invento também fornece uma composição farmacêutica ou veterinária que compreende um polimorfo de mupirocina da FORMA (II) ou da FORMA (III) descrita acima (aqui depois algumas vezes referida simplesmente como mupirocina, por conveniência) em conjunto com um suporte ou excipiente farmaceuticamente ou veterinalmente aceitável.

As composições deste invento são preferencialmente para uso tópico e são de acordo formuladas.

Composições adequadas incluem, por exemplo, cremes, loções, unguentos, pó finos, e pulverizadores (por exemplo um pulverizador de aerossol que emite um pó ou espuma), assim como outras formulações de aplicação tópica convencional bem conhecidas no ramo.

Estas estão descritas nos livros de texto padrão farmacêuticos e cosméticos, como Harry's Cosmeticology (ed.

Wilkinson & Moore, 7th edn., George Goodwin, London, 1982) e a Bristish Pharmacopoeia.

Será de apreciar que se, em qualquer uma das formulações discutidas aqui, a mupirocina estiver presente em solução, a forma polimórfica característica será perdida.

Preferencialmente a mupirocina está incorporada na composição na forma de partículas finas que têm uma dimensão média (diâmetro) inferior a 50 μη.

As composições usadas de acordo com o invento podem conter desde 0,01 á 99 % de mupirocina, adequadamente desde 0,01 a 50 %, preferencialmente desde 0,01 a 25 %, mais preferencialmente desde 0,5 a 10 % e espicialmente desde 1 a 3 % em peso da composição.

Uma composição adequada para ser utilizada de acordo com o presente invento compreende a mupirocina em conjunto com parafina macia e lanolina ou um derivado ou um seu equivalente sintético. 0 termo "parafina macia" como usado aqui inclui o creme ou unguento constituintes da parafina macia branca e da parafina macia amarela. 0 termo "lanolina" como usada aqui inclui gordura de lã natural e gordura de lã purificada. Derivados de lanolina incluem, em particular, lanolina que foi quimicamente modificada de modo a alterar as suas propriedades químicas e físicas. Equivalente sintéticos da lanolina incluem, em particular, compostos e misturas sintéticos ou semi-sintéticos que são conhecidos e usados nos ramos farmacêutico e cosmético como alternativas à lanolina e podem, por exemplo, ser referidos como "substitutos de lanolina".

Um equivalente sintético adequado da lanolina é o material disponível sob a Marca Comercial "Softisan" conhecida como "Softisan 649". A Softisan 649, disponível a partir de Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, é um éster de glicerina de ácidos gordos vegetais naturais, de ácido isosteãrico e do ácido adípico; as suas propriedades são discutidas por H. Hermsdorf em Fette, Seifen. Anstrichmittel. Issue No. 84, No. 3 (1982), p.p. 3 - 6.

Adequadamente esta composição compreende desde 25 a 99 % de parafina macia, preferencialmente desde 50 a 98 %, mais preferencialmente desde 75 a 96 %. Adequadamente a composição compreende a lanolina ou um seu derivado ou equivalente sintético numa quantidade desde 1 a 25 %, preferencialmente desde 1 a 15 %, mais preferencialmente desde 3 a 7 %. Em adição, esta composição pode conter parafina líquida numa quantidade desde 0 a 20 %. O termo "parafina liquida" como usado aqui inclui qualquer forma de parafina líquida adequada para utilização tõpica veterinária ou farmacêutica.

Uma dessas composições particularmente adequada para utilização de acordo com o presente invento compreende desde 1 a 3 % de mupirocina, desde 65 a 96 % (preferencialmente desde 75 a 96 %) de parafina macia branca, desde 0 a 15 % de parafina líquida, e desde 3 a 7 % de lanolina ou de um seu derivado ou equivalente sintético. Uma tal composição pode adequadamente estar apresentada como um unguento para aplicação na pele. 10

Uma segunda composição particularmente adequada para utilização de acordo com o presente invento compreende desde 1 a 3 % de mupirocina, desde 25 a 60 % de parafina liquida, desde 20 a 50 % de água, desde 3 a 30 % (preferencialmente desde 10 a 30 %) de um agente de emulsão, e, opcionalmente, um ou mais auxiliares convencionais, como um conservante. Uma tal composição pode adequadamente estar apresentada como um creme ou loção para aplicação na pele.

Agentes de emulsão para utilização numa tal composição incluem, por exemplo, álcool de estearilo, ácool de cetilo, éteres de polioxietileno que têm propriedades surfactantes como por exemplo, éter de monocetilo de polietileno-glicol (1000) (i.e. cetomacrogol 1000), mono-ésteres de sorbitol polietoxilados, como por exemplo polisorbato 60 e polisorbato 80 e outros surfactantes convencionalmente usados como agentes de emulsão em composições farmacêuticas, especialmente cremes.

Conservantes adequados para utilização numa tal composição incluem, por exemplo, fenoxietanol, e outros conservantes convencionalmente usados em preparações farmacêuticas, especialmente cremes.

J A composição usada de acordo com o presente invento pode compreender agentes terapêuticos convencionais como agentes anti-microbianos, antibióticos, anti-bacterianos, anti-fungici-das, anti-virais, e agentes anti-inflamatórios, por exemplo desde 1 a 3 % de clortetraciclina, idoxuridina, fenazona, hidrocortiso-na ou polimixina, com a condição de que estes componentes adicionais sejam compatíveis com a mupirocina e com os outros componentes. A mupirocina mostra tendência para induzir reacções de rearranjo na presença de ácidos e de acordo, agentes ácidos não serão possivelmente compatíveis com a mupirocina. A composição pode também compreender aditivos convencionais apropriados, por exemplo conservantes, agentes de emulsão, solventes para ajudarem a penetração da droga, e emolientes.

Para aplicação tópica ao ouvido, a mipirocina pode ser feita numa suspensão num suporte líquido adequado, como água, glicerol, etanol diluído, propileno-glicol, polietileno-glicol ou óleos fixados.

Para aplicação tópica ao olho, a mupirocina é formulada como uma suspensão num veículo não aquoso ou aquoso esterilizado. A mupirocina pode também ser aplicada na pele através de aerossol. A dosagem empregue para composições administradas topicamente dependerá, naturalmente, na dimensão da área a ser tratada. Para os ouvidos e olhos a dose tipicamente estará na gama desde 10 a 100 mg de mupirocina.

As composições usadas de acordo com o invento podem ser produzidas através de técnicas farmacêuticas ou veterinárias convencionais. Assim, por exemplo, unguentos e cremes podem convenientemente ser preparados por mistura em conjunto a uma temperatura elevada, preferencialmente a 60 - 70°C, constituindo os componenetes o veículo. A mistura pode depois ser arrefecida à temperatura ambiente, e, depois de adição de qualquer outro ingrediente, agitada para assegurar a dispersão adequada. A mupirocina pode ser adicionada durante a preparação, a quente, da base, ou pode ser adicionada em conjunto com os ingredientes adicionais, depois do arrefecimento da base. 12

Um procedimento de esterelização adequado pode ser incluído no procedimento anterior, se necessário. Em alternativa materiais em bruto podem ser obtidos em condição esterelizada e a formulação pode ser produzida asepticamente. )

Se necessário, a composição pode ser moída em qualquer estágio do processo, usando condições que não afectam uma transição polimórfica. Os polimorfos cristalinos do presente invento são de utilização terapêutica. De acordo, num outro aspecto, o presente invento fornece mupirocina cristalina em qualquer uma das Formas polimôrficas (II) ou (III) acima descritas, para utilização terapêutica. 0 presente invento também fornece um método de tratamento de humanos ou de animais cujo método compreende a administração a um humano ou animal em sua necessidade de uma quantidade não tóxica, eficaz de polimorfo de mupirocina cristalino da Forma (II) ou da Forma (III) como aqui acima foi descrito.

As composições que compreendem a mupirocina usada de acordo com o invento são activas contra aqueles organismos responsáveis para a maioria de infecções de pele, por exemplo Stophylococcus aureus, que incluem as estirpes resistentes a meticilina, a outros StaphYlococci. Streptococci. Eles também são activos contra organismos Gram-positivos como Escherichia coli e Haemoohilus influenzae. As composições de acordo com o invento podem ser utilmente usadas no tratamento de infecções na pele como impetigo, foliculites e furunculoses.

As composições aqui atrás descritas e que compreendem a mupirocina numa quantidade que corresponde a pelo menos a solubilidade de saturação de mupirocina no suporte a temperatura ambiente, são também anti-fungicidas activos, em particular contra fungo filamentouso. Elas são úteis no combate de infecções fungicidas em animais, incluindo humanos. Elas podem, por exemplo, ser usadas no tratamento tópico de infecções fungicidas no homem causado por, de entre outros organismos, espécies de Trichophvton. Trichosporon, Hendersonula. Microsporum. Epidermophvton. e Pityrosporum. Elas podem ser também usadas no tratamento de uma série de outras infecções fungicidas causadas por, por exemplo as espécies de Aspergillus. Coccidioides. Paracoccidioides. Histoplasma e Blastomvces.

Composições correspondentes e a sua utilização anti-fun-gicida para o polimorfo da forma (I) são descritos em EP 0 251 434 (Beecham Group).

Nestas composições, a mupirocina está presente numa composição numa quantidade de pelo menos 100 % em peso, vantajosamente de 101 % em peso, preferencialmente de 110 % em peso, e mais especialmente de pelo menos 150 % em peso, da sua solubilidade de saturação no suporte à temperatura ambiente. 0 presente invento fornece também um método para o melhoramento do ganho de peso e da eficiênca da utilização do alimento pelo ser vivo, cujo método compreende a administração ao ser vivo de uma quantidade não tóxica, promotora do crescimento, de mupirocina cristalina na forma de polimorfo da forma (II) ou da (III) descritas acima. Referência é dirigida a GB 2 097 670 (Beecham Group) que descreve a utilização de mupirocina e de seus sais e ésteres como um promotor do crescimento para o ser vivo, para procedimentos apropriados.

Os polimorfos de mupirocina podem ser administrados a qualquer ser vivo por exemplo porcos, aves domésticas e ruminantes, como gado e .carneiros. É particularmente adequado para o melhoramento do ganho de peso e da eficiência^ da utilização do alimento, em porcos.

Os polimorfos de mupirocina podem ser administrados oralmente, preferncialmente no alimento ou na bebida de água preparada para o ser vivo. Convencionalmente é administrado no alimento desde 2 a 300 ppm, adequadamente menos do que 100 ppm, por exemplo desde 10 a 40 ppm.

Para administração no alimento, o polimorfo de mupirocina cristalina é convenientemente formulado numa pré-mistura em associação com um suporte adequado.

De acordo com um outro aspecto, o presente invento fornece uma formulaçãode de pré-mistura veterinalmente aceitável que compreende a mupirocina como polimorfo de FORMA (II) ou (III) descritas acima, em associação com um suporte veterinalmente aceitável.

Suportes adequados são agentes convencionais inertes como amido em pó. Outros suportes de pré-mistura convencionais podem também ser empregues.

Efeitos não toxicológicos são indicados quando os polimorfos deste invento são administrados em ângulos de dosagem como os descritos acima.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento.

Exemplo 1

Preparação de Mupirocina na Forma (11) 50 g de mupirocina (FORMA (I)) foi tornada numa lama em 500 ml de metilisobutil-cetona (MIBC) e aquecida aos 32°C para a dissolução. A solução foi deixada arrefecer aos 24eC durante ca 1 hora. 5 ml de água destilada foi adicionada, seguido por 50 ml de n-heptano, durante ça 2 horas. 0 material começou a tornar-se num óleo, formando um óleo gomoso fino. Com a agitação durante a noite aos 25 °C o material tornou-se num sólido filtrável. 0 produto foi filtrado, lavado com MIBC/heptano 1:1 e seco num forno ao vácuo durante a noite, aos 40°C.

Rendimento = 45,0 g

Exemplo 2

Preparação de Mupirocina na Forma (III) 50 g de mupirocina (FORMA (I)) foi tornada numa lama em 500 ml de acetato de etilo e 400 ml n-heptano. A lama foi aquecida aos 54eC para a dissolução, foi deixada arrefecer lentamente durante ça 1 hora, aos 40°C e semeada com o material de partida. Depois o produto precipitou, pequenas amostras foram retiradas, filtradas e secas, depois examinadas por CRD. Embora a princípio o precipitado estivesse inteiramente na Forma (I), ele foi lentamente convertido na Forma (III). 0 produto foi filtrado, lavado com acetato de etilo/hep-tano 1:1 e seco num forno ao vácuo durante a noite, aos 40°C.

Rendimento = 38,6 g

Exemplo 3

Preparação de Mupirocina na Forma (III) 50 g de mupirocina (Forma (I)) foi tornada numa lama em 500 ml de acetato de etilo e em 400 ml de n-heptano. A lama foi aquecida aos 52eC para a dissolução, foi deixada arrefecer lentamente durante ca 1 hora, aos 40 °C e semeada com o material de produto do Exemplo 2. A lama permaneceu aos 40 °C durante o resto da experiência. Depois do produto ter precipitado, pequenas amostras foram retiradas, filtradas e secas, depois examinadas por CRD. Ao princípio o precipitado estava quase totalmente na Forma (I) com aproximadamente 20 % na Froma (III), mas lentamente foi convertido na Forma (II). Um tempo de agitação de 3 dias foi necessário para o material estar 100 % na Forma (III). 0 produto foi filtrado, lavado com acetato de etilo/hep-tano 1:1 e seco num forno ao vácuo, durante a noite.

Rendimento = 39,0 g

REIVINDICAÇÕES is. - Processo para a preparação de ura polimorfo de mupirocina cristalino (FORMA III), caracterizado por compreender a recristalização de mupirocina a partir de uma solução de mupirocina num solvente orgânico (ou mistura de solventes), enquanto a temperatura é mantida a 40°C ou superior. 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico ter um teor em água menor do que 0,1 % p/v. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o precipitado cristalino inicialmente formado ser agitado, enquanto a temperatura é mantida a 40°C ou superior, até que o precipitado cristalino esteja substancialmente todo na FORMA III. 43. - Preocesso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 ou 3, caracterizado por o produto ser um polimorfo de mupirocina cristalino (FORMA III) que tem um ponto de fusão na gama de 82,5 - 86°C e ser caracterizado por um difractograma de raios X substancialmente como o indicado na Figura 3 que se segue:

Claims

5§. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por o produto ser ainda caracterizado por um espectro de IV substancialmente como o indicado na Figura 6 que se segue: Fig.6.

6â. - Processo para a preparação de iam polimorfo de mupirocina cristalino (FORMA II), caracterizado por compreender a precipitação de mupirocina a partir de uma solução de mupirocina num solvente orgânico que contém água por adição de um outro solvente orgânico, e se deixar o óleo resultante solidificar.
73. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o solvente ter um teor em ãgua de 1 - 1,5 % p/v. 8a. - processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por o óleo ser agitado até que a solidificação ocorra.
93. - Processo de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, caracterizado por o produto ser um polimorfo de mupirocina cristalino (FOKMA II) que tem um ponto de fusão na gama de 67 77°C e caracterizado por um difractograma de raios X substancialmente como o indicado na Figura 2 que se segue:
103. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o produto ser ainda caracterizado por um espectro de IV substancialmente como o indicado na Figura 7 que se segue: 20

Fig.7.

11 â. - Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções, em particular infecções bacteri-cidas e fungicidas, caracterizado por se incluir no referido medicamento um polimorfo de mupirocina que é polimorfo de mupiro-cina cristalino (FORMA III) que tem um ponto de fusão na gama de 82,5 - 86°C e caracterizado por um difractograma de raios X substancialmente como o indicado na Figura 3 anteriormente referida ou polimordo de mupirocina cristalino (FORMA II) que tem um difractograma de raios X substancialmente como o indicado na Figura 2 anteriormente referida.

12 â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária, caracterizado por compreender a mistura de um polimorfo de mupirocina cristalino definido de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, com um suporte ou excipiente farmaceuticamente ou veterinalmente aceitável. 13 â. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a composição conter desde 1 a 3 % de polimorfo de mupirocina, desde 65 a 96 % de parafina mole branca, desde 0 a 21

15 % de parafina líquida e desde 3 a 7 % de lanolina ou de um seu derivado ou-seu equivalente sintético. 14 a. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a composição conter desde 1 a 3 % de polimorfo de mupirocina, desde 25 a 60 % de parafina líquida, desde 20 a 50 % de água e desde 3 a 30 % de um agente de emulsão. 15 a. - Processo para a preparação de uma formulação de pré-mistura veterinalmente aceitável, caracterizado por compreender a mistura de um polimorfo de mupirocina ou de um polimorfo definido de acordo com qualquer uma das reivindicações la 10, com um suporte veterinariamente aceitável. Lisboa, 9 de Dezembro de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 10-A 3.® 1200 LISBOA 1/7 >

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