PT99600A - Processo para a preparacao de novos derivados de adenosina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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ο £/ ..3 */>?> A invenção refere-se a novos derivados de adenosina, nomeadamente a adenosina-21-31-carbonatos, e a processos para a sua preparação e uso, entre outros, para o tratamento da hipertensão arterial. A invenção refere-se, particularmente, a compostos da fórmula:

na qual R„ significa alquilo em C-C«, cicloalquilo em C -Ce, fenilo ou 1 lo o o fenil-(alquilo em C„-C_), em que os anéis de fenilo, inde- 1 o ca | ό | pendentemente dos outros, podem ser opcionalmente monossub tituídos ou dissubstituídos por halogéneo com um número at mico entre 9 e 35, alquilo em C^-C^, alcoxi e/ou CF^ em C^--C^ e, no caso de fenilalquilo, a cadeia de alquileno é apertar em cadeia ou ramificada; 4 ·/

R^ significa hidrogénio, alquilo em C^-C^, halogéneo com um nú mero atómico entre 9 e 35 ou cicloalquilo em C -C0; O o

Rg significa grupos da fórmula -CH^OH ou da fórmula -CONHR^, em que R. significa hidrogénio, alquilo em C -C ou cicloalquilo em

X ê 0 ou S com a condição de que, quando R2 significa hidrogénio ou halogéneo com um número atómico entre 9 e 35, R„ significa o grupo da fórmula -CONH-alquilo em C -C , e X & 16 representa 0, assim, R, não significa alquilo em C -C„. i 16

Dos compostos de fórmula I, os compostos preferidos possuem a fórmula

HW

0 0 c II > la

X \ 5

em que, R^a significa _ a . . significa Rga significa X significa 0 p-metoxifenilo, p-clorofenilo, hidrogénio ou metilo, e CONH-alquilo em C^-C^, e ou S.

Na fórmula I, o halógeneo com um número atómico entre 9 a 35 é flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor ou cloro; um grupo alquilo em C^-C^ é metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-buti lo, i-butilo, tert-butilo, e quando o grupo alquilo possui até 6 átomos de carbono, ele é também n-pentilo, i-pentilo, n-hexi lo, i-hexilo, etc., especialmente metilo, etilo, isopropilo ou 3-pentilo; um grupo alcoxi em C^C ê metoxi; etoxi, n-propoxi n-butoxi, i-butoxi, tert-butoxi, especialmente metoxi; o ci-cloalquilo em C -C0 significa ciclopropilo, ciclobutilo, ci- O o clopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclo-octilo, especialmente ciclopentilo ou ciclohexilo. A substituição do anel fe nilo pode ser realizada na posição o-, m- ou p-(orto, meta ou para), pelo que em caso de dissubstituição a substituição é de preferência realizada na posição m- ou p-, e em caso de monos-substituição esta ê feita na posição m- ou p-, mas é de preferência realizada na posição p-. No fenil-alquilo, a cadeia al-quileno e a substituição fenilo são discutidas a seguir.

Certos derivados de adenosina carbonatos foram já discutidos na Patente Norte-Americana 4.167.565. Este Pedido de Depósito é portanto assim limitado. Os adenosina carbonatos conhecidos apresentam usos diferentes, no entanto são usados para controlo de animais indesejáveis incluindo roedores, coiotes e pássaros. i

A produção de compostos da fórmula -CH20H, pode ser re grupo protector é removido fórmula I, em que R é um grupo da

O alizada, por exemplo, pelo que o a partir dos compostos de fórmula

HW

X na qual, R , R2 e X são como acima se definiu, e DMT ê o grupo protector 4,4'-dimetoxitritilo. A clivagem do grupo protector 4,41-dimetoxitritilo realiza--se convenientemente em meio ácido, por exemplo, em ácido acético a 80%, à temperatura ambiente durante 6 horas sob agitação. Outros agentes que podem ser usados em vez de ácido acético são o ácido clorídrico aquoso ou ácido fórmico aquoso.

Ml Λ /1 υ ÍS/f //1 - β? &r xy -V/ ff ff Ij

A produção de compostos de fórmula I, em que R é o grupo

O -CONHR^, é efectuada pela introdução do grupo C=X em que X é o acima definido, dentro do composto de fórmula k

HM

III em que R^, R^ e R^ são como acima definido. \

A introdução do grupo ^,C=X dentro de compostos de fórmula III realiza-se convenientemente fazendo-se reagir esses compostos com, por exemplo, 1,1'-car-bonil-resp. 1,1'-tio-carbonil-diimidazole num solvente tal como dimetilformamida sob agitação durante 5 horas à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula III são conhecidos, por exemplo, a partir do Pedido de Depósito Alemão publicado N2 3810551.

A produção de compostos de fórmula II pode ser realizada, por exemplo, por introdução do grupo protector 4,4'-dimetoxi-tritilo nos compostos de fórmula IV /.λ /.λ ti

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XV em que é como acima definido. Isto ê realizado mediante a reacção com cloreto de 4,41-dimetoxitritilo em dimetilformami-da à temperatura ambiente. Os compostos da fórmula

assim formado, em que R2 e DMT são como acima se def in iu, e reagem com um composto de fórmula Ηι-ΝΗ2, em que Ri é o aci ma definido, num solvente tal como dioxano à temper atura de eb uli \ ção da mistura de reacçao e então o grupo^,C=X, em que X é o

acima definido, é introduzido nos compostos da fórmula

HM

assim formado, em que e DMT são como acima se definiu. A introduçãodo grupo ^C=X nos compostos de fórmula VI realiza--se convenientemente mediante a reacção com, por exemplo, 1,1'-carbonil-resp. 1,1'-tiocarbonil-diimidazole num solvente tal como dimetilformamida sob agitação durante 5 horas à tempe ratura ambiente.

Devido ao facto da produção de materiais de iniciação não estar descrito, estes são conhecidos ou podem ser produzidos mediante processos conhecidos analogamente aos processos aqui descritos, ou analogamente a processos conhecidos.

Nos Exemplos seguintes, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius e não corrigidas. 0

/> ·ι "Πί EXEMPLO 1 Acido ll-desoxi-l'-(6-p-metoxifei!iilamino-2-metil-9-pusínil)-0-D-ri-bofluoranuronico-N-etilamlda-2' , 3 ’-carbonato 2,14 g de ácido l'-desoxi-l'-(6-p-metoxifenilamino-2-metil-9--purinil)-(3-D-ribofuranurónico-N-etilamida e 3,0 g de l,l'-car bonildiimidazole são dissolvidos em 15 ml de dimetilformamida e agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A solução ê subsequentemente concentrada à pressão reduzida e o resíduo é repartido entre acetato de etilo e água. Após secagem sobre sulfato de sódio, a fase orgânica é purificada em sílica gel. 0 composto denominado em título é cristalizado a partir de ace tato de etilo e éter dietílico. P.F. 168°-170°. EXEMPLO 2 6-ciclohexil adenosina-2',31-carbonato 4,2 g de 6-ciclohexil-5'-(4,41-dimetoxitritilo)-adenosina-2' 3'-carbonato são dissolvidos em 21 ml de ácido acético a 80% e agitados durante 6 horas à temperatura ambiente. A solução é subsequentemente concentrada a 40° em vácuo elevado, o resíduo é removido em acetato dfe etilo e ajustado o pH para 8 com uma solução de carbonato de sódio hidrogenado sob arrefecimento. A fase aquosa é agitada 3 vezes com acetato de etilo, e os ex-tractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio. 0 produto é purificado por eluição em sílica gel com uma mistura de acetato de etilo/n-hexano 8:2. 0 composto titúlo é cristalizado a partir de acetato de etilo/ éster dietílico. Ponto Fusão 152°-154°. // r /

0 6-ciclohexil-5'-(4,4'-dimetoxitritilo)-adenosina-2l,3,-carbo nato usado como material de iniciação pode ser produzido, por exemplo, como se segue: a) A uma solução de 9,17 g de 6-cloropurina-9-(3-ribofuranosida e 5,6 ml de trietilamina em 96 ml de dimetilformamida é adi cionada, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 14 g de cloreto de 4,41-dimetoxitritilo em 96 ml de dimetilformamida, e a mistura ê agitada durante 1 hora â temperatura ambiente. 0 solvente é então removido por destilação em alto vácuo a 35°, e o resíduo é fraccionado em acetato de etilo e água gelada. Os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio, concentrado e o resíduo foi eluído em sílica gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano 8:2. A 6-cloro-51 -(4, 4'-dimetoxitritilo)-adenosina purificada é obtida sob a forma duma espuma e em acetato de etilo e possui um valor RF de 0,6. b) 5 g de 6-cloro-5'-(4,4'-dimetoxitritilo)-adenosina e 2,95ml de ciclohexilamina em 30 ml de dioxano são agitados durante 2 horas num banho de óleo de 105°. É, em seguida, arrefecida, filtrada, e os filtrados são concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo e removido por agitação com ácido clorídrico 0,1 N frio. Após lavagem com água, e secagem sobre sulfato de sódio, a fase orgânica é concentrada e eluída sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano 8:2. A 6-ciclohexil-5'-(4,4'-dimetoxi-tritil)-adenosina é uma espuma, no estado deacetato de etilo e possui um valor RF de 0,5. c) 4,6 g de 6-ciclohexil-5'-(4,4'-dimetoxitritilo)-adenosina e 4,46 g de 1,1'-carbonildiimidazole em 30 ml de dimetilformamida são agitados durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 solvente é, em seguida, removido por destilação a 35° em alto vácuo, e o resíduo é fraccionado em acetato de etilo e água gela -lí-

I da. A fase aquosa ê extraída três vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio. Após concentração, o resíduo é cromatografado em sílica gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano 8:2. 0 6-ciclohexil-5'-(4, 4'-dimetoxi-tritil)-adenosina-23'-carbonato é uma espuma, e na forma de acetato de etilo possui um valor Rf de 0,8.

Os compostos de fórmula I que se seguem podem ser produzidos usando o processo descrito nos exemplos 1 (Rg=C0NHR^) ou 2(R3=ch2-0H):

Exemplo Ri R2 R3 X M. p . 3 ciclopentilo Me CONHEt 0 amorfo 4 ciclopentilo H CONHEt 0 106-110* 5 ciclohexilo H CONHEt 0 112-115° 6 p-metoxifenil H CONHEt 0 120-124° 7 fenilo H CONHEt 0 126-130° 8 p-fluorofenilo H CONHEt 0 122-126° 9 p-clorofenilo H CONHEt 0 130-135° 10 ciclohexilo Me CONHEt 0 185-187° 11 fenilo Me CONHEt 0 116-121° 12 p-fluorofenilo Me CONHEt 0 115-118° 13 p-clorofenilo Me CONHEt 0 119-124° 14 p-metoxifenilo Me CONHEt s 149-151° 15 p-metoxifenilo H CONHEt s 125-128° 16 p-clorofenilo Me CONHEt s 131-136° 17 p-fluorofenilo Me CONHEt s 126-130° 18 p-metoxifenilo H ch2oh 0 121 — 123° 19 p-clorofenilo H ch2oh 0 110-114^ 20 3-pentilo H ch2oh 0 156-159°

Os compostos de acordo com a invenção são notáveis pelo interesse das suas propriedades farmacológicas, podendo ser usados como medicamentos. com esta invenção, pos-i como pode ser deduzido

Em particular, os compostos de acordo suem actividade anti-hipertensiva, tal ϋ '·! //// hj Λ 13 // /. a partir dos resultados obtidos nos seguintes ensaios:

Medições da ligação aos receptores e Ada adenosina em mem branas do córtex de ratos ou do córtex ou estrias do cérebro de porcos, usando o processo de R.F.BRUNS, G.H.W e T.A. PUGSLEY, que é descrito em Mol.Pharmacol. 29,331-346 (1986). Ensaios posteriores da actividade dos compostos de acordo com a invenção em rins de ratos perfurados, isolados, foram realizados se gundo os seguintes parâmetros: - secreção de renina - hemodinâmica renal -inibição da libertação de noradrenalina a partir dos terminais nervosos após electro-estimulação dos nervos renais de acordo com o processo do H.J.Schurek, J.P.Brecht, H.Lohfert e K.Hierholzer, descrito em COMMUNICATION a la REUNION de 1'ASSOCIATION DES PHARM^ACOLOGISTES LOUVAIN UCL, 4 de Junho de 1977, bem como L.Zonnekeyen e M.G.Collins descrito em HYPERTENSION 4,251-256 (1982). - Medições da pressão sanguínea, taxa cardíaca, produção de urina e actividade de renina no plasma do resto, diminuição de NaCl e replecção, ratos normotensivos ou espontaneamente hipertensivos com catéteres implantados na aorta abdominal e na veia cava, seguindo-se administração intravenosa ou a administração dos compostos de acordo com a invenção sob a forma de infusão ou de acordo com o processo de J.F.M.Smits e J.M.Brody descrito em Am.J.Physiol. 247, RI 003-R1 008 (1984).

Pode deduzir-se a partir dos resultados das examinações que tanto a inibição da secreção de renina como a libertação de no radrenalina dos terminais nervosos, e a vasodilatação directa tomam parte na actividade anti-hipertensiva dos compostos de 14

acordo com a presente invenção. Tal resulta no facto de os com postos da presente invenção não poderem apenas ser usados como agentes anti-hipertensivos mas possuem também um efeito protec tor contra a insuficiência cardíada; eles reduzem a carga de trabalho do coração pela redução da sobrecarga devido à inibição da secreção de renina e a libertação de neurotransmissores Além disso, o metabolismo cardíaco é melhorado por vasodilata-ção coronária. Tanto a qualidade como a duração de vida são aumentadas por tratamento com os compostos da presente invenção. Os compostos desta invenção sendo vasodilatadores periféricos vão alargando os vasos sanguíneos directamente, e aumentando o fornecimento do sangue e consequentemente o fornecimento de oxigénio aos tecidos. Especialmente, o aumento do for necimento de sangue nutritivo apresenta consequências sobre o músculo esquelético isquêmico. Para os compostos da invenção existe um potencial para o tratamento de doenças vasculares periféricas tal como claudicatio intermittens e a doença de Raynaud's. Além disso, a vasodilatação coronária conduz à supressão ou melhoria da isquémia do miocárdio e consequentemente da angina de peito. Os compostos desta invenção possuem actividade no tratamento da arritmia.

Sendo agonistas receptores A^ da adenosina? eles conduzem a ritmo sinus normal em taquicardias ventriculares supraventricu lares estimuladas por $-adernégicos. Os compostos desta invenção possuem ainda actividade neuro-protectora. De acordo eles podem ser usados para a profilaxia de doenças vasculares periféricas que são acompanhadas por degeneração neuronal. Eles re duzem ainda a formação de trombos por inibição da agregação de trombócitos e protegem o endotélio vascular por inibição da ac tivação dos leucócitos. Os compostos da invenção baixam o nível de insulina no plasma sem influenciar a tolerância da glucose. Esta actividade de protecção de insulina pode ser usada

para ο tratamento da diabetes tipo II. Os compostos da invenção reduzem também o nível de lípidos no sangue, uma activida-de que pode influenciar positivamente a arteriosclerose, a ori gem de muitas doenças cardiovasculares.

Para as indicações anteriores, os compostos de acordo com a in venção, os compostos dos exemplos 1,6,9,12 e 14, especialmente o composto do Exemplo 1, são os preferidos.

Para a aplicação anterior, a dosagem a ser usada varia de acor do com a substância usada, o tipo de administração e o tratamento desejado. Em geral, no entanto, são obtidos resultados satisfatórios com uma dosagem diária de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal; se necessário, a administração pode ser realizada em 2 a 4 vezes ou mesmo sob a forma de libertação controlada. Para os mamíferos superiores, a dosagem diária recai no intervalo compreendido entre aproximadamente 1 a 500 mg; as formas de dosagem adequadas, por exemplo, administração oral ou não-oral compreende normalmente cerca de 5 a 250 mg dum composto de fórmula I em conjunto com substâncias veiculares líquidas ou sólidas.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados isoladamente ou sob a forma de doseamento adequado. A forma me dicinal, por exemplo, uma solução ou um comprimido, pode ser produzido de forma análoga aos processos conhecidos. A invenção consequentemente refere-se também a medicamentos que compreendem os compostos de acordo com a invenção sob a forma livre ou sob a forma de seus sais fisiologicamente aceitáveis, bem como a produção destes medicamentos de forma conhe cida. Os assistentes e substâncias veiculares que são normalmente usados em farmácia podem ser usados para a sua preparaçã

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a preparação de novos derivados de

   HH

   c 11 x adenosina-2v,3'-carbonatos de fórmula (I) na qual significa alquilo em C-^-Cg, cicloalquilo em Cg-Cg, fenilo ou fenil-(alquilo em C^Cg), em que os anéis de fenilo, independentemente uns dos outros, podem ser opcionalmente monossubstituídos ou dissubstituídos por halogéneo com um numero atómico entre 9 e 35, alquilo em C1~C4' alcoxi em C1_C4 e/°u CF3 e' no caso de fenilalquilo, a cadeia de alquileno é linear ou ramificada; R2 significa hidrogénio, alquilo em halogéneo com um numero atómico entre 9 e 35 ou cicloalquilo em Cg-Cg; Rg significa grupos da fórmula -CH2OH ou de fórmula -CONHR^, em que R4 significa hidrogénio, alquilo em C^-Cg ou cicloalquilo X significa 0 ou S; com a condição de que, quando um numero Rg significa hidrogénio ou halogéneo com atómico entre 9 e 35, 17 /'/ 17 /'/ /? Íl/Λ* significa o grupo de fórmula -CONH-alquilo em C-^-Cg e X representa 0, então, não significa alquilo em C^-Cg, caracterizado pelo facto de, no caso de significar um grupo de fórmula geral -CONHR^, se introduzir o grupo C = X em que X tem a significação acima indicada, num composto de fórmula geral (III) Hn

   na qual R^, R2 e R^ têm as significações anteriormente mencionadas. 2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no caso de R^ representar o grupo da fórmula -CE^OH, se clivar o grupo de protecção dum composto de fórmula geral (II)

   na qual Rlf R2 e X têm as significações acima indicadas; e DMT representa o grupo de protecção 4,4S-dimetoxi-tritilo.

   3a. Processo de acordo dom as' reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter

   o o um composto de fórmula geral (Ia)

   na qual R^a significa p-metoxifenilo ou p-clorofenilo; R2a significa hidrogénio ou metilo; e R^a siognifica CONH-alquilo em C^-C^; e X significa 0 ou S. 4a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos: a) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-p--metoxifenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D- ribof uranurónico; b) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido l'-desoxi-l'-(6--ciclopentilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D- ribofuranurónico; c) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6--ciclopentilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; d) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-ciclo—hexilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; e) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido l'-desoxi-l'-(6-p--metoxifenilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; f) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido l'-desoxi-l'-(6--fenilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; g) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido l'-desoxi-l'-(6-p--fluornenilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; h) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido l'-desoxi-l'-(6-p--clorofenilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; i) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido l'-desoxi-l'-(6-ciclo-hexilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; j) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6--fenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; k) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-p--fluorfenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; l) N-etilamida-2',3'-carbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-p--clorofenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; m) N-etilamida-2',3'-tiocarbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-p-metoxifenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; n) N-etilamida-2',3'-tiocarbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-p-metoxifenilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; o) N-etilamida-2',3'-tiocarbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-p-clorofenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; p) N-etilamida-2',3'-tiocarbonato do ácido 1'-desoxi-1'-(6-p-fluorfenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranurónico; q) 6-ciclo-hexiladenosina-2',3'-carbonato; r) 6-p-metoxifeniladenosina-2',3'-carbonato; s) 6-p-clorofeniladenosina-2',3'-carbonato; ou t) 6-(3-pentil)-adenosina-2',3'-carbonato. 5a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de hipertensão do sangue,

   e a para a protecção contra a insuficiência cardíaca vasodilação periférica e coronária, para reduzir a trombose, para proteger o endotélio vascular, para fazer baixar o nível de lípidos no sangue, para melhorar a toler ncia a glucose e diminuir o nível de insulina no plasma, como antiarrítmicos e para o tratamento da claudicação intermitente e da doença de Raynaud, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um dos mencionados adenosina -2' , 3'—carbonatos de fórmula gerais (I) ou (Ia) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, com os agentes auxiliares e/ou os diluentes farmaceuticamente aceitáveis. 6a. Processo para o tratamento da hipertensão arterial, para a protecção contra a insuficiência cardíaca e a vasodilatação periférica e coronária, para a redução da trombose, para a protecção do endotélio vascular, para fazer baixar o nível de lípidos no sangue, para melhoria da toler ncia à glucose e a diminuição do nível de insulina no plasma, para o tratamento de arritmias, da claudicação intermitente e da doença de Raynaud em seres humanos, caracterizado pelo facto· de se administrar aos pacientes que necessitam esse tratamento uma quantidade diária dum dos compostos de fórmula gerais (I) ou (la)r de preferência compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg por quilograma de peso corporal, dividida por 2 a 4 administrações diárias ou sob a forma de libertação prolongada. Lisboa, 25 de Novembro de 1991 O Agente Oficial da propriedade Industrial

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