RO110236B1 - Derivați de adenozin-2’,3’-carbonati și procedeu de obținere a acestora - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la derivați de adenozin-2’, 3’-carbonați, care au formula structurală f: RO 110236 B l De asemenea, invenția se mai referă și la procedeul de obținerea a acestor derivați. Compușii conform invenției se utilizează în tratamentul maladiilor vasculare periferice.

Description

Invenția de față se referă la derivați de adenozin-2', 3'-carbonați și la un procedeu de obținere a acestora. Acești compuși se utilizează la tratarea acestora. Acești compuși se utilizează la tratarea tensiunii arteriale. în special, și în general, în tratamentul maladiilor vasculare periferice.

In literatura de specialitate, se cunosc derivați de adenozină (US

4167565) având formula generală (1) sau (2) de mai jos:

în care R este hidrogen, alchil inferior sau acetil; R₁ este hidrogen sau acetil; R₂ este hidrogen, CI sau NH₂; R₃ este hidrogen, alchil inferior, alcoxi, cicloalchil sau hidroxialchil; R₄ și R₅ sunt fiecare hidrogen, acetil, sau propionil, sau luați împreună formează p-clorlenziliden, radicali de carbonați sau etoximetilenă.

Invenția de față se referă îndeosebi la compuși de formula I:

X în care R-, reprezintă alchil de C.,-C_B, cicloalchil de C₃-C_B. fenil sau fenilalchil cu 1 la 6 atomi de carbon, în care ciclurile fenil, independent unul de altul pot fi. eventual, mono- sau disubstituite cu halogen având un număr atomic de 9 la 35, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și/sau CF₃ și în cazul în care R-, este fenilalchil catena alchilen este lineară sau ramificată; R₂ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, halogen cu un număr atomic de la 9 la 35 sau cicloalchil cu 3 la 8 atomi de carbon; R₃ reprezintă grupe de formula -CH₂0H sau C0NHR₄, în care R₄ reprezintă hidrogen, alchil de la 1 la 6 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3 la 8 atomi de carbon și X este O sau S, cu mențiunea că dacă R₂ reprezintă hidrogen sau halogen cu un număr atomic de 9 ... 35, R₃ reprezintă grupe de formula -CONHalchil cu 1 la 6 atomi de carbon și X = O. atunci R., nu poate să reprezinte alchil cu 1 la 6 atomi de carbon.

□intre compușii de formula I, compușii preferați prezintă formula:

X îh care R/ reprezintă p-metoxifenil, p-clor

RO 110236 Bl fenil; R₂ ^a reprezintă hidrogen sau metil și Ft3^a reprezintă CONH alchil de C.,-C4 și X reprezintă □ sau S.

In formula I. atomul de halogen cu un număr atomic de 9 ... 35 este fluor. clor sau brom, de preferință, fluor sau clor. O grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon este metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terț-butil și dacă grupa alchil are până la 6 atomi de carbon, este, de asemenea, npentil, izopentil, sau 3-pentil, n-hexil. izohexil etc. îndeosebi metil, etil, izopropil sau 3pentil, o grupă alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon este metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, izobutoxi, terț-butoxi, îndeosebi metoxi, cicloalchil cu 3 la 8 atomi de carbon înseamnă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil sau ciclooctil, îndeosebi ciclopentil sau ciclohexil. Substituția ciclului de fenil se poate face în poziția orto, meta- sau para-, fapt prin care în caz de disubstituiție, substituția se face, de preferință, în poziția meta și para și în caz de monosubstituție, ea se face în poziția meta sau para, dar, de preferință, în poziția para. In fenilalchil, catena de alchilen și substituția fenilului se face ca mai sus.

Acești compuși se utilizează în compoziții conținându-i ca ingredienți activi, pentru controlul animalelor nedorite, incluzând rozătoare, câini și păsări.

• Prepararea compușilor de formula I, în care R₃ este o grupă de formula -CH_aOH, se poate face, de pildă, prin scindarea grupei de protecție a compușilor cu formula

un mediu acid, de pildă, în acid acetic 80%. la temperatura camerei, timp de 6 h, cu agitare. Alți agenți care se pot folosi în loc de acid acetic sunt acid clorhidric apos sau acid formic apos.

Prepararea compușilor de formula I, în care R₃ este grupa -C0NHR₄ se face prin introducerea grupei > C = X, în care X are semnificația de mai sus, în compusul de formula:

în care R_n, R₂ și R₄ au semnificațiile de mai sus.

Introducerea grupei C=X în compușii de formula III se face în mod convenabil prin reacționarea sa cu, de pildă, 1.1'-carbonil, respectiv 1,1 ’-tiocarbonil-diimidazol într-un solvent ca dimetilformamida sub agitare, timp de 5 h,la temperatura camerei.

Compușii de formula III sunt cunoscuți în literatura de specialitate (Cerere de brevet DE 3810551).

Prepararea compușilor de formula II se poate face. de pildă, prin introducerea grupei de protecție 4,4'-dimetoxitritil în compușii de formula IV:

X în care R_v R₂ și X au definiția de mai sus și DMT este grupa de protecție 4.4'dimetoxitritil.

Scindarea grupei de protecție 4.4'dimetoxitritil se face în mod convenabil întrîn care R₂ are semnificațiile de mai sus.

Aceasta se face cu ajutorul unei reacții cu clorură de 4,4'-dimetoxitritil în dimetilformamidă la temperatura camerei.

RO 110236 Bl

Compușii cu formula V:

CI

astfel formați, în care R₂ și DMT au semnificațiile de mai sus, se supun reacției cu un compus de formula R.,-NH₂, în care R₃ are semnificațiile de mai sus. într-un solvent ca, dioxan, la temperatura de fierbere a amestecului de reacție și apoi grupa > C=X, în care X are semnificațiile de mai sus, se introduce în compușii de formula VI:

astfel formați. în care R_v R₂ și DMT au semnificațiile de mai sus.

• Introducerea grupei >C=X în compusul cu formula VI se face în mod convenabil cu ajutorul unei reacții cu, de pildă, 1,1'-carbonil, respectiv 1,1'tiocarbonil-diimidazol într-un solvent ca cadimetilformamidă sub agitare, timp de 5 h. la temperatura camerei. întrucât prepararea materiilor prime necesare nu este descrisă, acestea sunt cunoscute sau se pot obține prin procedee cunoscute, respectiv analoge cu procedeele descrise în literatura de specialitate.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii de compuși care se utilizează în tratamentul maladiilor vasculare periferice pentru tratarea ischemei miocardice, precum și în tratamentul aritmiei.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.

Exemplul Ί . Prepararea 1'-desoxi6

16-p-metoxi-fenilamino-2-metil-9-purir>il)beta-D-ribofuranuronic acid-N-etilamidă-2', 3'carbonat.

2,14 g 1 '-desoxi-TTp-p-metoxifenilamino-2-metil-9-purinil)-be£a-D-acid ribofuranuronic-N-etilamidă și 3,0 g 1,1'carbonildiimidazol se dizolvă în 15 ml dimetilformamidă și se agită timp de 5 h. la temperatura camerei. Soluția se concentrează apoi la presiune redusă și reziduul se împarte între acetat de etil și apă. După uscare pe sulfat de sodiu, faza organică se purifică pe silicagel. Compusul denumit în titlu, se cristalizează din acetat de etil și dietileter. Punctul de topire este de 168 17O°C.

Exemplul 2. 6-ciclohexiladenosin-2', 3'-carbonat

4,2 g 6-ciclohexil-5'-(4,4'dimetoxitritul]-adenozin-2'.3'-carbonat se dizolvă, în 21 ml acid acetic de 80% și se agită timp de 6 h la temperatura camerei. Soluția se concentrează apoi la 40°C în vid înalt, reziduul se ia în acetat de etil și pH-ul se potrivește la 8 cu soluție de bicarbonat de sodiu de 10%, cu răcire. Faza apoasă se agită timp de 3 h cu acetat de etil și extractele organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu. Produsul se purifică prin eluare pe silicagel cu un amestec de acetat de etil/-n-hexan 8:2. Compusul denumit în titlu se cristalizează din acetat de etil/dietileter având punct de topire 152 ... 164°C.

6-ciclohexil-5-(4,4'-dimetoxitritiladenosin-2', 3'-carbonat folosit ca materie primă se poate prepara, de pildă, după cum urmează:

a) la o soluție de 9,17 g 6-clorpurin9-beta-ribofuranosidă și 5,6 ml trietilamină în 96 ml dimetilformamidă se adaugă, în picături, la temperatura camerei, o soluție de 14 g clorură de 4,4'-dimetoxitritil în 96 ml dimetilformamidă și amestecul se agită timp de o oră la temperatura camerei. Solventul se distilează apoi în vid, înainte de 35°C și reziduul se împarte între acetat de etil și apă cu gheață. Extractele organice se usucă pe sulfat de sodiu, se concentrează și reziduul se eluează pe silicagel cu un amestec de acetat de etil/hexan 8:2. βRO 110236 Bl clor-5'-(4,4'-<limetoxitritil)-adenozină purificată se obține ca o spumă și are în aeetat de etil o valoare de Rf=Q,6;

b) 5 g 6-clor-5'-(4.4'-dimetoxitritil)adenozină și 2,95 ml ciclohexilamină în 30 5 ml dioxan se agită, timp de 2 h, în baie de ulei, la 1O5°C. Se răcește apoi, se filtrează și filtratul se concentrează la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în aeetat de etil și se agită cu acid clorhidric 0,1 N rece. io □upă spălare cu apă și uscare pe sulfat de sodiu, faza organică se concentrează și se eluează pe silicagel cu aeetat de etil/hexan 8:2.

6-ciclohexil-5- (4,4'-dimetoxitritil)- 15 adenozina rezultată este ca o spumă și are în aeetat de etil o valoare Rf de 0,5;

c) 4,6 g 6-ciclohexil-5'-{4,4'-dimeto xitritilj-adenozină și 4,46 g 1,1'-carbonilidiimidazol în 30 ml dimetilformamidă se agită timp de o oră, la temperatura camerei. Solventul se distilează apoi la 35°C, în vid înalt și reziduul se împarte între aeetat de etil și apă cu gheață. Faza apoasă se extrage de trei ori cu aeetat de etil și extractele organice se usucă pe un sulfat de sodiu. După concentrare, reziduul se cromatogriază pe silicagel cu un amestec de aeetat de etil/hexan de 8:2.

6-ciclohexil-5'-(4,4'-dimetoxitritil]adenozin-2'3'-carbonatul în aeetat de etil are o valoare Rf de 0,8.

Următorii compuși de formula I se pot prepara folosind procedeul descris în exemplele 1 ((% = CONHRJ sau 2(Rg = CH₂-OH).

Exemplul nr.	r2	r2	r3	X	Punct de topire °C
3	ciclopentil	Me	CONHEt	0	amorf
4	ciclopentil	H	CONHEt	0	106-110
5	ciclohexil	H	CONHEt	0	112-115
6	p-metoxifenil	H	CONHEt	0	120-124
7	fenil	H	CONHEt	0	126-130
8	p-fluorfenil	H	CONHEt	0	122-126
9	p-clorfenil	H	CONHEt	0	130-135
10	ciclohexil	Me	CONHEt	0	185-187
11	fenil	Me	CONHEt	0	116-121
12	p-fluorfenil	Me	CONHEt	0	115-118
13	p-clorfenil	Me	CONHEt	s	149-151
15	p-metoxifenil	H	CONHEt	s	125-128
16	p-clorfenil	Me	CONHEt	s	131-136
17	p-clorfenil	Me	CONHEt	s	126-130
18	p-metoxifenil	H	CH20H	0	121-123
19	p-clorfenil	H	ch2oh	0	110-114
20	3-pentil	H	CHpOH	0	156-159

RO 110236 Bl a

Compușii, conform cu invenția de față, sunt importanți pentru proprietățile lor farmacologice interesante. De aceea,se pot folosi și ca medicamente.

In mod deosebit, compușii conform cu invenția de față. prezintă activitate antihipertensivă, așa după cum se poate deduce din rezultatele următoarelor încercări:

Măsurarea legăturii la receptori de adenozină A₁ și A₂ în membrane prelevate din cortex de șobolan sau din cortex sau strait de creer de cobai, folosind metoda lui R.F.Bruns, G.H.Lu și T.A. Puglley, descrisă în Molec. Pharmachol. 29, 331-346 (1986). Urmează testarea activității compușilor, conform cu invenția de față. pe rinichi izolați de șobolani, sub perfuzie, pentru următorii parametri:

- Secreția renină; - hemodinamice renale; - inhibarea liberării de noradrenalină din capetele de nerv care urmează electrostimulării nervilor renali după metoda lui H.J.Schurek, J.P. Brecht, H.Lohfert și K. Hierholzer, descrisă în Comunication â la Peunion de la'Association des Pharmacologistes Louvain UCL 4 iunie 1977, cât și cea a lui P.M.Vanhounte, D. Browning, E.Coen, T.J.Verbeuren, L.Zonnekeyen și M.G.Collins, descrisă în Hypertension 4. 251-252 (1982).

- Măsurarea tensiunii arteriale, a bătăilor inimii, a cantității de urină și a activității reninei în plasma stării de veghe. NaCl îndepărtată și repusă, șobolani normotensivi sau spontantensivi cu Cathetere implantate în aorta abdominală în vena cavă, în conformitate cu administrarea intravenoasă sau administrarea compușilor, conform cu invenția de față ca infuzie sau ca bolus după metoda lui J.F.Smits și J.M.Brody descrisă în Am.J.Physicol, 247, R1OO3-R1OO8 (1984).

Din rezultatele examinărilor se poate deduce că atât inhibarea secreției renine cât și eliberarea de noradrenalină din capetele nervilor și vasodilatarea directă fac parte din activitatea antihipertensivă a compușilor, conform cu invenția de față. Din aceasta, rezultă că, compușii conform cu invenția de față, nu se pot folosi numai ca agenți hipertensivi, ci ei prezintă, de asemenea, efect de protecție față de insuficiența cardiacă. Ei reduc tahicardia prin reducerea postsarcinei datorită inhibării secreției renine' și eliberării de neurotransmițători. De asemenea, metabolismul cardiac este îmbunătățit prin vasodilatare coronariană. Atât calitatea cât și durata vieții sunt sporite prin tratarea cu compușii conform invenției. Fiind vasodilatatori periferici, acești compuși dilată vasele sangvine direct, măresc alimentarea cu sânge și. în consecință, alimentarea cu oxigen a țesutului. In mod special, acest spor al alimentării nutritive cu sânge, are consecințe asupra mușchiului skeleton ischemic.

Compușii, conform invenției, pot fi utilizați în tratarea maladiilor vasculare periferice, cum ar fi claudicatio intermittens și maladia lui Raynaud. Mai departe, vasodilatarea coronariană duce la suprimarea și îmbunătățirea ischemiei miocardiace și, în consecință, a anginei pectorale. Compușii, conform invenției de față, au activitate și în tratamentul aritmiei. Fiind substanțe benefice, conținând receptor de adenozină Al ei duc la un ritm normal al sinusului în tahicardia supraventriculară și în cea ventriculară stimulată beta-adrenergic. Compușii, conform cu invenția de față, prezintă, de asemenea, o activitate neuroprotectivă. Prin urmare, ei pot fi folosiți în profilaxia maladiilor vasculare periferice care sunt însoțite de degenerescență neuronală. Ei duc, de asemenea, formarea de tromboză prin inhibarea agregării de trombocite și protejează endoteliul vascular prin inhibirarea activității leucocitelor. Compușii, conform invenției de față, reduc nivelul de insulină din plasmă fără a influența toleranța la glucoză. Ei potențează asimilarea de glucoză în țesutul gras. Această activitate de economisire de insulină se poate folosi și pentru tratarea formelor de diabet de tip II. Reduc, de asemenea, nivelul lipidelor în sânge, o activitate care poate influența în mod pozitiv aterioscleroză, un motiv pentru

RO 110236 Bl multe maladii cardiovasculare.

Pentru tratamentele indicate, mai sus. dintre compușii conform invenției de față, sunt preferați compușii din exemplele 1,6, 9, 12 și 14, îndeosebi compusul din exemplul 1.

In tratamentul maladiilor arătate mai sus. folosirea compușilor urmează să fie în conformitate cu substanța utilizată, cu tipul de administrare și cu tratamentul dorit, la general însă, rezultate satisfăcătoare se obțin cu o doză zilnică de circa 0,01 la 10 mg pe kg/corp; la nevoie, administrarea se poate face în 2 la 4 porțiuni sau chiar sub formă de soluție. Pentru mamifere mai mari, doza zilnică se află în intervalul de circa 1 la 500 mg; forme ptrivite de dozare pentru administrare orală sau neorală conțin, în general, circa 5 la 250 mg dintr-un compus de formula I, Împreună cu substanțe solide sau cu un suport lichid.

Compușii, conform invenției de față. se pot administra singuri sau sub forma de dozare potrivite. Forma medicală, de pildă, o soluție sau o tabletă, se poate prepara prin metode cunoscute.

Invenția de față se referă, de asemenea, la medicamente care conțin compușii conform cu invenția de față, sub formă liberă sau sub forma sărurilor lor fiziologic acceptabile cât și la prepararea acestor medicamente în modul cunoscut. Pentru prepararea lor se folosesc substanțe ajutătoare și de material de suport, obișnuite în farmacie.

Claims (6)

1. Revendicări

   1. Derivați de adenozin-2', 3'carbonați, caracterizați prin aceea că au formula structurală I:

   în care R_n reprezintă alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, fenil sau fenilalchil cu 1 la 6 atomi de carbon și în care ciclurile fenil, independent unul de altul, pot fi, eventual, monosau di- substituente cu halogen, având un număr atomic de 9 la 35, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și/sau CF₃ și în cazul fenilalchil, catena de alchilen este liniară sau ramificată; R₂ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, halogen cu un număr atomic de 9 la 35, sau cicloalchil cu 3 la 8 atomi de carbon; R₃ reprezintă grupe de formula -CH₂0H sau -CONHR₄, în care R₄ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3 la 8 atomi de carbon; și X este O sau S cu mențiunea că, dacă R₂ reprezintă hidrogen sau halogen cu un număr atomi de la 9 la 35, R₃ reprezintă grupa de formula - CONH-alchil cu 1 la 6 atomi de carbon și X este O, atunci R_q este diferit de alchil cu 1 la 6 atomi de carbon.
2. 2. Derivați de adenozin-2', 3'carbonați, conform cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că au formula de structură la:

   în care R/ reprezintă p-metoxifenil. pclorfenil, R₂ ^a reprezintă hidrogen sau metil și R₃ ^a reprezintă-CONH-alchil cu 1 la 4 atomi de carbon. X reprezintă O sau S.
3. 3. Derivați de adenozin-2',3'carbonați, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că sunt aleși dintre compușii: 1'-desoxi-1'-(6-pmetoxif en i la mi ηο-2-meti l-9-p ur i n i I )-beta-Dribofurranuronic acid N-etilamid-2',3'RO 110236 Bl carbonat; 1 '-desoxi-1 '-(6-ciclopentilamino-2metil-9-purinil)-befca-D-ribofuranuronic acid-Netilamid-2',3'-carbonat; 1 '-desoxi-1 '-{6-ciclopentilamino purinil}-bets-D-ribofuranuranic acid N-etilamid-2',3’-carbonat; 1'-desoxi-1'-6- 5 ciclohexilamino-9-purinil)-beta-D-ribofuranuranic acid-N-etilamid-2', 3'-carbonat;

   1 '-desoxi-1 '-(6-p-metoxifenilamino-9-purinil)beta-D-ribofuranuronic-acid N-etilamid-2', 3'carbonat; 1'-desoxi-1'-{6-fenilamino-9-purinil- io beta-D-ribofuranuronic acid-N-etilamid-2', 3'carbonat; 1 '-desoxi-1 '-{6-p-fluorfenilamino-9purinil)-beta-D-ribufuranuronic acid-Netilamid-2', 3'-carbonat; 1'-desoxi-1'-{6-pclorfenilamino-9-purinil)-beta-D- 15 ribofuranuronic acid-N-etilamid-2', 3'carbonat; 1 '-desoxi-1 '-(6-ciclohexilamino-2metil-9-purinil}-be£a-D-ribofuranuronic acid-Netilamid-2', 3'-carbonat; 1'-desoxi-1'-{6fenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D- 2 o ribofuranuronic acid-N-etilamid-2', 3'carbonat; 1 desoxi-1 -{6-p-fluorfenilamino-2metil-9-purinil)-beia-D-ribofuranuronic acid N-etilamid-2', 3'-carbonat; 1'-desoxi-1'-{6-pclorfenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D- 2 5 ribofuranuronic acid-N-etilamid-2', 3'carbonat; 1 '-desoxi-1 '-{6-p-metoxifenilamino2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranuronic acid-N-etilamid-2'. 3'-tiocarlobonat; 1 '-desoxi1 '-(6-p-metoxifenilamino-9-purinil)-beta-D- 30 ribofuraruronic acid-N-etilamid-2', 3'tiocarbonat; 1 '-desoxi-1 '-{6-p-clorfenilamino2-metil-9-purinil)-beta-D-ribofuranuronic acidN-etilamid-2', 3'-tiocarbonat; 1'-desoxi-1'-(6-pfluorfenilamino-2-metil-9-purinil)-beta-D- 35 ribofuranuronic acid-N-etilamid-2', 3'tiocarbonat; 6-ciclohexil-adenosin-2', 3'carnbomat; 6-p-metoxifeniladenosin-2', 3'carbonat; 6-/>clorfeniladenosin-2', 3'carbonat; 6-3-pentil)-adenosin-2', 3'- 40 carbonat.
4. 4. Procedeu pentru prepararea derivaților de adenozin-2', 3'-carbonați, cu formula generală I, în care R₃ este o grupă cu formula -C0NHR₄, caracterizat prin 45 aceea că grupa C=X, în care X are semnificația din revendicarea 1, se introduce în compușii cu formula III:

   în care R_v R₂ și R₄ au semnificația din revendicarea 1, introducerea grupei >C=X efectuându-se printr-un mod în sine cunoscut cu 1,1'-carbonil, respectiv cu 1,1'tiocarbonil-dimidazol în dimetilformamidă la temperatura camerei.
5. 5. Procedeu pentru prepararea derivaților de adenozin-2', 3'-carbonați, cu formula generală I, în care R₃ este o grupă cu formula -CH₂0H, caracterizat prin aceea că se scindează grupa de protecție a compușilor cu formula II:
6. 6. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează în tratarea tensiunii arteriale, a tahicardiei, la îmbunătățirea metabolismului cardiac, sub formă de compoziții medicamentoase, asociat cu excipienți farmaceutici acceptabili farmaceutic și/sau diluanți, compusul activ fiind administrat într-un dozaj zilnic de 1 ... 5OO mg, într-o singură doză sau divizat în mai multe doze.