PT99379A

PT99379A - Processo para a preparacao de composicoes anti-placa aperfeicoadas contendo um alcool de grupo morfolino-amino e um agente quelante

Info

Publication number: PT99379A
Application number: PT99379A
Authority: PT
Inventors: Pauline H Pan; Linda Sturdivant
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1992-09-30
Also published as: AR247984A1; WO1992007548A1; ZA918639B; IE913796A1; MX9101845A; NZ240389A; US5147632A; MY108669A; AU8739791A

Description

^ -hVl

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COM-PANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Pauline H. Pan e Linda Sturdivant, residentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ANTI--PLACA APERFEIÇOADAS CONTENDO UM ÁLCOOL DE GRUPO M0RF0LIN0-AMIN0 EUM AGENTE QUELANTE".

Descrição

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO E DESCRIÇÃO DA INFORMAÇÃO

A agregação bacteriana sobre os dentes, conhecida como placa, foi identificada como uma causa das cáries dentárias, gengivites, periodontites e outras doenças das gengivas. Os métodos mecânicos que foram utilizados durante algum tempo para a prevenção da placa dentária não permitiram alcançar, geralmente, resultados suficientes. Os estudos mostraram que os métodos mecânicos tais como a utilização do fio dental e escovas para os intervalos não eliminaram a placa interproximal. Durante a década passada foi tentado um controlo químico da placa como um substituto ou complemento dos métodos mecânicos. 0 octapinol foi ensaiado, para a sua capacidade para reduzir a formação da placa e o desenvolvimento de gengivites, por Willard, Edwardsson, Attstom e Matsson, "The effect of Octapinol on dento-gingival plaque and development of gingivitis" Journal of Periodontal Research, Volume 18, páginas 429-437, E.I._ - 1 -

(1983). Aqui é referido que o octapinol pode evitar 0 desenvolvimento da placa. Alguns efeitos secundários adversos do octapinol são a sua toxicidade, 0 sabor amargo final e a coloração acastanhada dos dentes. A Patente Norte Americana N2. 4 636 382 descreve compostos morfolino que são adequados para a inibição ou remoção da placa dentária. A patente '382 descreve também que uma larga variedade de agentes químicos e biológicos foram sugeridos para a inibição da placa, tais como a penicilina, cloro-hexidina 8-hidroxi-quinolina e tetra-acetato de etileno-di-amina. No entanto , muitos destes agentes químicos e biológicos são descritos como apresentando efeitos insignificantes e provocando muitas vezes efeitos secundários graves. Os compostos morfolino da patente *382 são descritos como possuindo um efeito bactericida baixo e sem efeitos secundários indesejáveis, como descoloração dos dentes. A Patente N.A. N2. 4 610 871 descreve a utilização de éteres mono-alquilo ou di-alquilo de di-anidro-hexitois para inibir a formação da placa e cálculos sobre os dentes. A Patente N.A. N2. 4 178 363 descreve a utilização do ácido n-undeci-lénico ou. um seu sal de cálcio ou zinco para reduzir a placa dentária e infecções dos dentes e gengivas. A Patente N.A. N2. 4 119 711 descreve os derivados de espiro-1-(hidroxi-alquil)--piperidino que possuem eficácia na redução da formação da placa. A Patente N.A. N2. 3 976 765 descreve hexanos bis-biguanido em combinação com agentes tensio-activos não iónicos e certos estabilizadores de espuma para utilização numa variedade de preparações orais.

Adicionalmente, a Patente N.A. N2. 3 887 712 descreve que o di-fluoridrato de alexidina é adequado no tratamento da placa dentária, cálculos, gengivites e doenças peridentais correlacionadas. A Patente N.A. N2. 4 160 821 descreve que uma solução glicerina de cloreto de zinco ou outros sais de zinco aceitáveis proporciona uma terapia eficaz para as gengivites quando aplicada nas gengivas e dentes.

Continuam os esforços com vista a encontrar meios 2

aperfeiçoados para reduzir e/ou eliminar a plaoa sem muitos dos efeitos secundários associados com a técnica anterior, tais como descoloração dos dentes ou lingua, escamação e irritabilidade da mucosa oral, sabor desagradável, toxicidade e desiquili-brio da flora oral. É um objectivo da presente invenção proporcionar composições novas que são adequadas no tratamento da placa e gengivites sem muitos dos efeitos secundários adversos associados às composições da técnica anterior. É outro objectivo da presente invenção proporcionar composições anti-placa que não provoquem ou provoquem apenas um pequeno desiquilíbrio ecológico da flora oral. É um objectivo adicional da presente invenção proporcionar composições constituídas por uma composição de um álcool do grupo morfolino-amino e um agente quelante em que essas composições possuem actividade anti-placa e anti-gen-givite sinergicamente aperfeiçoada.

SUMARIO DA INYENggQ A presente invenção refere-se a composições novas constituídas por uma combinação sinérgica de um ou mais álcoois do grupo morfolino-amino ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes quelantes. 0 álcool do grupo morfolino--amino possui a fórmula química / 0 \

ch2- CH' CH, N—R, em que R-j representa um grupo alquilo linear ou ramificado 'contendo entre 8 e 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino e R2 representa um grupo alquilo linear ou ramificado contendo entre 2 e 10 átomos de carbono terminado com um grupo hidróxi. Os agentes quelantes incluem, por exemplo, ácido eti-leno-di-amino-tetra-acético, edetato de sódio, edetato de di--sódio, edetato de cálcio e di-sódio, edetato de tri-sódio, - 3 -

deferoxamina, ditiocarbo de sódio, penicilamina, ácido pentéti-co, succimer, trientina e análogos. 0 álcool do grupo morfolino-amino preferido é 3-(4--propil-heptil)-4-(2-hidroxi-etil) morfolina e os agentes que-lantes preferidos são ácido etileno-di-amina-tetra-acético e seus sais de cálcio e sódio. As composições preferidas são constituídas aproximadamente por 0,005-5# em peso do álcool do grupo morfolino-amino e 0,33# em peso do agente quelante. As composições da presente invenção são adequadas numa larga variedade de formulações, tais como, por exemplo, pasta de dentes, líquido para bochechar, gomas de mascar e outros dentifricos para reduzir a placa ou gengivites. Estas composições possuem actividade anti-placa e anti-gengivite aperfeiçoada sinergica-mente com menos efeitos secundários.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa uma micrografia de transmissão electrónica (ampliação 136 000 x) da Fusobacterium nucleatum (ATCC # 10953) tratada com solução salina tamponada com fosfato 0,1 M para pH 7,0. Vêem-se claramente a membrana exterior (0M), o espaço periplásmico (PS), a camada peptidoglicónica (R) e a membrana citoplásmica (CM). A Figura 2 representa uma micrografia de transmissão electrónica (ampliação 136.000 X) de Fusobacterium nucleatum tratada com cloridrato de 2-(4-propil-heptil)-4-(2-hidróxi-me-til) morfolina durante 30 minutos a 37°C. A Figura 2 mostra células da bactéria com algumas bolhas de superfície (B). As bolhas (B) possuem as superfícies da membrana exterior semelhantes as das células da bactéria. A matriz intracelular densa electrónica pode ver-se nesta bactéria tratada. A Figura 3 representa uma micrografia de transmissão electrónica (ampliação 136.000 x) de Fusobacterium nucleatum tratada com cloridrato de 3-(4-propil-heptil)-4-(2-hidroxi--etil) morfolina a 0,2# e ácido de etileno-di-amino-tetra-acé-tico durante 30 minutos a 37°C. Um número muito elevado de bo- - 4 -

lhas de superfície (B) são evidentes como extensão da membrana exterior. A membrana citoplásmica interior (CM) apresenta ru-pturas descontínuas e o espaço periplásmico (PS) está expandido. Notou-se uma ausência da camada peptidoglicónica.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

A presente invenção involve composições novas que possuem actividade anti-placa e anti-gengivite melhorada. As composições novas da presente invenção incluem uma combinação sinlrgica de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de a) um ou mais álcool(ois) do grupo morfolino-amino ou seu sal farmaceuticamente aceitável e b) um ou mais agente(s) quelante(s).

Os álcoois do grupo morfolino-amino adequados, de acordo com a presente invenção, possuem a fórmula química

/CH2 0 \ ch2 ch2 ^ N—R5 ch2 em que R-| representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 8 e 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino e R2 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 10 átomos de carbono terminado com um grupo hidróxi. Os álcoois do grupo morfolino--amino da presente invenção estão descritos na patente N.A. N2. 4 636 382; cuja descrição é aqui incorporada como referência.

Os álcoois do grupo morfolino-amino podem preparar-se por vários processos, como descrito na patente N.A. NS. 4 636 382, tais como: (a) por alquilaçâo dum derivado morfolino que possui a fórmula

5

1 R

\

I / em que é como anteriormente definido, com um agente de al-quilação da fórmula r2x em que R2 é como anteriormente definido e X representa halogé-neo ou um éster sulfónico orgânico ou em que X juntamente com um grupo hidróxilo presente em R2 representa um óxido reactivo; (b) pelo fecho dum anel dum composto que possui a fórmula geral

R

\

ch2-ch2— X em que R-| é como anteriormente definido, X representa halogéneo ou um éster sulfónico orgânico e A representa grupos CH2, sendo um grupo CH2 substituído pelo grupo R>|; com um amino-alcanol da fórmula geral nh2r2 em que R2 é como anteriormente definido: (c) por redução duma morfolina substituída com mono ou di-oxo que possui a fórmula geral

(0)η em que R2 é oomo anteriormente definido, n é 0 ou 1 eR^ I como anteriormente definido e está na posição 2 quando n é 1 e na posição 2 ou 3 quando n é 0, ou (d) partindo dum composto morfolino que possui a fórmula geral 1

R /

NR 0

3 em que R^ é como anteriormente definido e R3 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um grupo transformável em OH ou CH2OH. 0 álcool do grupo morfolino-amino mais preferido para utilização na presente invenção é 0 3-(4-propil-heptil)-4-(2--hidroxi-etil) morfolina representado pela fórmula química Γ\\_i n-ch2ch2ohch2ch2ch2ch(ch2ch2ch3) 2

Também é mais preferido o sal cloridrato de 3-(4--propil-heptil)-4-(2-hidroxi-etil) morfolina. Este composto é um pó branco, inodoro, cristalino que é muito solúvel na água, álcoois e cloroformio e possui um ponto de fusão aproximado de 70°C.

Os álcoois do grupo morfolino-amino da presente in- 7

- venção podem ser utilizados na sua forma de base livre ou como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Alguns exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis são os sais de ácidos como ácido acético, ácido fosfórico, ácido bárico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido citríco, ácido málico, á-cido oxálico, ácido tartárico, ácido succiníco, ácido glutári-co, ácido gentísico, ácido valérico, ácido gálico, ácido beta--resorcilico, ácido acetil-salicilíco, ácido salicílico, ácido perclórico, ácido barbitúrico, ácido sulfanilíco, ácido fitíco, ácido p-nitro-benzóico, ácido esteárico, ácido palmitíco, ácido aleíco, ácido miristíco, ácido laurico e análogos. Os sais mais preferidos são os do ácido clorídrico.

Como os álcoois do grupo morfolino-amino da presente invenção por eles próprios, apenas possuem uma actividade anti--microbiana fraca, é crítico para a prática da presente invenção que os referidos álcoois do grupo morfolino-amino estejam presentes em combinação com um ou mais agentes quelantes. É a combinação sinérgica do álcool do grupo morfolino-amino e dum agente quelante que proporciona às composições desta invenção as suas propriedades anti-placa e anti-gengivites melhoradas. Sem se pretender ficar limitado por qualquer teoria ou mecanismo de acção, considera-se que estes álcoois do grupo morfolino--amino inibem as funções chave da membrana bacteriana tais como absorção de hidratos de carbono, permeabilidade celular, metabolismo celular e divisão celular. As células bacterianas que são enfraquecidas por estes álcoois do grupo morfolino-amino são erradicadas mais eficazmente por agentes quelantes. Assim as composições da presente invenção que incluem uma combinação dos álcoois do grupo morfolino-amino e agentes quelantes são extremamente eficazes na inibição da formação da placa e redução da placa pré-formada e para tratamento das gengivites. Estas composições mostraram-se também eficazes na inibição da produção de ácido por bactérias como a Streptococcus mutans e, por isso, essas composições possuem actividade anti-caries no exemplo 2. . Além disso, os estudos mostram uma toxicidade aguda e ‘ subaguda de ordem muito baixa, ausência de actividade mutagéni- 8

ca, ausência de efeitos adversos na reprodução e nenhuma formação de manchas nos dentes pelos álcoois do grupo morfolino-ami-no da presente invenção.

Os agentes quelantes adequados de acordo com a presente invenção são bem conhecidos na técnica como compostos contendo ligantes que formam compostos de coordenação em que um ião metálico central está ligado por duas ou mais ligações coordenadas .

Os agentes quelantes como aqui utilizados incluem formas não complexas e complexas de metal dos compostos contendo ligantes. Os agentes quelantes preferidos são o ácido etile-no-di-amino-tetra-acético (EDTA) e os seus sais de cálcio e sódio (tais como edetato de sódio, edetato de di-sódio, edetato de cálcio e di-sódio e edetato de tri-sódio), deferoxamina, di-tiocarbo de sódio, penicilamina, ácido pentético, succimer, sais de trientina-alumínio, sal de sódio do ácido citríco, sal de sódio do ácido glucónico, ácido tartárico, hexa-meta-fosfato de sódio, ácido antranilíco, fosfonato, ácido poliacrílico, á-cidos alquil-di-amina-poliacéticos e seus sais e análogos. Os agentes quelantes mais preferidos para utilização na presente invenção são EDTA e seus sais de cálcio e sódio.

Nas composições da presente invenção, os álcoois do grupo morfolino-amino estão presentes numa quantidade que varia aproximadamente de 0,005$ a 5,0$ do peso total da referida composição mais preferível, aproximadamente de 0,01$ a 1,0$, e ainda mais preferível, aproximadamente de 0,05$ a 0,2$. A quantidade dos agentes quelantes nas composições variam, de preferência, aproximadamente de 0,03$ a 0,50$ em peso total das composições; mais preferível, aproximadamente de 0,17$ a 0,40$; e ainda mais preferível, aproximadamente de 0,30$ a 0,35$. A essência da presente invenção é o efeito sinérgico de inibição e redução do crescimento da placa bacteriana que se consegue quando são utilizados álcoois do grupo morfolino-amino e agentes quelantes em combinação, em concentrações eficazes, na cavidade oral. Os efeitos combinados do álcool do grupo mor-• folino-amino, 3-(4-propil-heptil)-4-(2-hidróxi-etil) morfolina, - 9 -

com um agente quelante (EDTA de di-sódio) são demonstrados nas Figuras 1-3 e Exemplo II. São necessárias menores quantidades de cada um destes componentes para obter a inibição eficaz da placa e outras bactérias do que se cada componente fosse utilizada sozinho. Visto que podem ser utilizadas menores quantidades de cada componente nas composições da presente invenção, os efeitos secundários associados com cada um dos componentes podem ser, correspondentemente, reduzidos ou eliminados.

Numa forma da presente invenção, a composição pode ser um líquido, como um líquido para bochechar ou lavagens bocais. Nessa composição o veículo é normalmente uma mistura água + álcool. Geralmente a proporção entre a água e o álcool está na gama aproximada de 1:1 a 20:1, de preferência, de 3*1 a 20:1 e, mais preferível, de 3*1 a 10:1 em peso. 0 líquido para bochechar ou para lavagens bocais mais preferido inclui, apro-ximadamente, de 0 a 30$ em peso de um álcool, tal como etanol. A quantidade total da mistura água-álcool numa composição de líquido para lavagens bocais varia, normalmente, de 70$ a 99,9$ em peso da composição. 0 valor de pH dessas composições de líquido para bochechar é, geralmente, de 4,0 a 7,0 e, de preferência, aproximadamente de 5 a 6,5. Um pH inferior a 4 pode ser irritante para a cavidade oral. Um pH maior do que 7 pode ter como consequência uma sensação desagradável na boca.

As composições líquidas orais podem também conter a-gentes tensio-activos em quantidades aproximadas máximas de 5$ e compostos que proporcionam flúor em quantidades aproximadas máximas de 2$ em peso da composição.

Os agentes tensio-activos são materiais orgânicos que proporcionam a dispersão completa da composição através da cavidade oral. Ó material orgânico tensioactivo pode ser anióni-co, não iónico, anfotérico ou catiénico. Os agentes tensioacti-vos aniónicos adequados são sais solúveis em água do mono-gli-cérido mono-sulfatado de ácidos gordos superiores tal como o sal de sódio do monoglicérido mono-sulfatado dos ácidos gordos do óleo de coco hidrogenado; sulfatos de alquilo superior, tal como lauril-sulfato de sódio alquil-aril-sulfonatos, como dode- 10

cil-benzeno-sulfonato de sódio, sulfono-acetatos de alquilo superior; ésteres de ácidos gordos superiores de sulfonatos de 1,2-di-hidróxi-propano e acil-amidas-alifáticas superiores essencialmente saturadas dos ácidos amino-carboxilícos alifáti cos inferiores tais como os que possuem de 12 a 16 átomos de carbono nos radicais alquilo ou acilo do ácido gordo.

Os agentes tensio-activos não iónicos incluem condensados de mono-oleato de sorbitano com 20 a 60 moles de óxido de etileno (por exemplo, "Tweens", uma marca registada do ICI United States, Inc.), condensados de óxido de etileno com óxido de propileno e condensados de propileno-glicol ("Pluronics” uma marca registada da BASF-Wyandotte Corp.).

Os agentes tensio-activos anfotéricos adequados na presente invenção são iões dipolares que possuem a capacidade de actuarem quer como ácido quer como base. São geralmente não irritantes e não provocam manchas. Os exemplos não limitativos de agentes tensio-activos anfotéricos adequados incluem eoco--amido-propil-di-metil-sultaina e coco-di-metil-betaina (disponíveis comercialmente de Lonza Chemical Co. sob os nomes de marca Lonzaine CS e Lonzaine 12C. respectivamente).

Os agentes tensio-activos catiónicos são moléculas que transportam uma carga positiva, como os compostos de amónio quaternários.

Outros agentes tensio-activos adequados não iónicos são os produtos de condensação de um óxido de alfa-olefina contendo entre 10 e 20 átomos de carbono, um álcool poli-hídrico contendo entre 2 e 10 átomos de carbono e entre 2 e 6 grupos hidroxilo e óxido de etileno ou uma mistura aleatória de óxido de etileno e óxido de propileno. Os tensio-activos resultantes são polímeros aleatórios, que possuem um peso molécular na gama aproximada de 400 a 1600 e contendo 40$ a 80$ em peso do óxido de etileno, com uma proporção molar entre um óxido de alfa-ole-fina e álcool poli-hídrico na gama aproximada de 1:1 a 1:3.

Um composto que proporcione flúor pode estar presente . nas composições orais desta invenção. Estes compostos podem ser * ligeiramente solúveis na água ou podem ser totalmente solúveis 11

- na água e são caracterizados pela sua capacidade para libertar iões de flúor ou flúor contendo iões, na água. Os compostos que proporcionam flúor são normalmente, sais fluoreto inorgânico, tais como sais solúveis de metais alcalinos, metais alcalino--terrosos e de metais pesados, por exemplo, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto de estanho, fluoreto estanhoso, fluoreto de bário, fluore-silicato de sódio, fluoro-silicato de amónia, fluoro-zirconato de sódio, mono-fluoro-fosfato de sódio mono e di-fluoro-fosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorinado.

Numa composição líquida oral como um líquido para bochechar, o composto que proporciona o flúor está geralmente presente numa quantidade suficiente para libertar aproximada-mente 0,15%, de preferência, aproximadamente entre 0,001# e 0,05#, de fluoreto, em peso da composição.

As composições da presente invenção podem ser de natureza essencialmente sólida ou pastosa tal como creme dental, pasta dentífrica, pó dentífrico ou goma de mascar. As composições orais sólidas ou pastosas contêm materiais de polimento.

Os materiais usuais de polimento são materiais abrasivos em partículas que possuem dimensões de partículas aproximadamente até 20 micra. Os exemplos ilustrativos não exaustivos incluem: metafosfato de sódio insolúvel em água, metafosfato de potássio fosfato de tri-cálcio, fosfato de cálcio desidratado, fosfato de di-cálcio anidro, fosfato de di-cálcio, piro-fosfato de cálcio, orto-fosfato de magnésio, fosfato de tri-magnésio, carbonato de cálcio, alumina, silicato de alumínio, silicatos de zircónio, silica, bentonite e suas misturas. Os materiais de polimento estão geralmente presentes numa quantidade aproximada de 20# a 99# em peso da composição. De preferência estão presentes em quantidades compreendidas aproximadamente entre 20# e 75# em pasta dentifríca e aproximadamente entre 70# e 99# em pó dentífrico.

Em geles transparentes, são preferidos agentes de ] polimento de silica coloidal e complexos de alumino-silicato de 12

metal alcalino visto que eles possuem índices de refracção próximos dos índices de refracção dos sistemas líquidos do a-gente gelificante comummente utilizados em dentífricos.

As composições da presente invenção podem conter adicionalmente edulcorantes, aromatizantes e corantes.

Quando se utilizam edulcorantes auxiliares, a presente invenção contempla a inclusão os edulcorantes bem conhecidos na técnica, incluindo edulcorantes naturais e artificiais. Assim, os edulcorantes adicionais podem ser escolhidos a partir da lista seguinte, não exaustiva. A. Agentes edulcorantes solúveis em água tais como mono-sacarídeos, di-sacarídeos e poli-sacarídeos tais como xi-lose, ribose, glucose, manose, galactose, fructose, dextrose, sacarose, maltose, amido parcialmente hidrolizado ou sólidos de xarope de milho e álcoois de açúcar tais como sorbitol, xili-tol, manitol e suas misturas. B. Edulcorantes artificiais solúveis em água tais como os sais de sacarina solúveis, isto é, sais de sacarina de sódio ou cálcio, sais de ciclamato, acessulfamo-K e análogos e a forma ácido livre da sacarina.

C. Edulcorantes de base dipeptídeo tal como éster metilíco de L-fenil-alanina, materiais descritos na Patente N.A. NS. 3 492 131 e análogos.

Em geral, a quantidade de edulcorante pode variar com a quantidade desejada do edulcorante seleccionado para uma composição particular. Esta quantidade pode normalmente estar compreendida entre 0,01# e 40# em peso. Os edulcorantes solúveis em água descritos na categoria A anterior são utilizados, de preferencia, em quantidades compreendidas aproximadamente entre 5# e 40# em peso e, mais preferível, compreendidas aproximadamente entre 10# e 20# em peso da composição final. Pelo contrário, os edulcorantes artificiais descritos nas categorias B e C são utilizados em quantidades compreendidas aproximadamente entre 0,005# e 5,0# e, mais preferível, aproximadamente entre ] 0,05# e 2,5# em peso da composição final. Estas quantidades são 13 -

normalmente necessárias para conseguir um nível desejado de edulcorância independente do nível de aroma conseguido a partir dos aromatizantes.

Os aromatizantes adequados incluem aromas naturais e artificiais, aroma de hortelã tal como hortelã-pimenta, aromas cítricos tais como laranja e limão, aromas de baunilha artificial, canela, frutos vários e análogos. São contemplados os aromas individuais e misturados. Os aromatizantes são geralmente utilizados em quantidades que podem variar dependendo do ar£ ma individual e, podem, por exemplo, variar em quantidades compreendidas aproximadamente entre 0,1$ e 6$ em peso da composição final.

Os colorantes adequados na presente invenção incluem os pigmentos que podem ser incorporados em quantidades até um máximo de 2% em peso da composição. Os colorantes podem incluir também corantes adequados para alimentos, fármacos e aplicações cosméticas, conhecidos como corantes F.D. & C. e análogos. Os materiais aceitáveis para o espectro de utilizações que se seguem são, de preferência, solúveis em água. Os exemplos ilustrativos incluem o corante indigo, conhecido como F.D. & C.

Blue N2. 2, que é o sal de di-sódio do ácido 5,5-indigo-estanho -di-sulfónico. De forma semelhante, o corante conhecido como F.D. & C. Green N2. 1 inclui um corante de tri-fenil-metano e é o sal mono-sódio de 4-[4-N-etil-p-sulfo-benzil-amino)di-fenil -metileno]-[1-(N-etil-N-p-sulfonio-benzil)-2,5-ciclo-hexa-dieno -imina]. Uma lista completa de todos os colorantes F.D. & C. e D. & C. adequados na presente invenção e as suas estruturas químicas correspondentes pode ser encontrada na Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3- Edição, no Volume 6, páginas 561-595, cujo texto é aqui incorporado como referência. A presente invenção envolve também um método para o tratamento dos dentes e gengivas para reduzir a placa ou gengi-vites que inclui a aplicação aos dentes e/ou gengivas das composições desta invenção como anteriormente descrito. As composições podem ser aplicadas aos dentes e gengivas por quaisquer meios convencionais tais como escovamento, aspersão, pintura ou

lavagem da cavidade oral e análogos. As composições não só retêm a acumulação da placa como também têm demonstrado que removem a placa pré-existente. Adicionalmente, as composiçSes apresentam um efeito prolongado sobre a acumulação da placa depois da cessação do tratamento durante aproximadamente uma semana após a utilização. As composições são também adequadas como um anti-séptico tópico e desinfectante que se aplica externamente na pele.

Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar adicionalmente esta invenção. Os exemplos devem ser considerados como ilustrativos e não como limitativos. Todas as partes e percentagens são em peso excepto se indicado de outro modo.

EXEMPLO I

Preparou-se uma composição dentro do âmbito desta invenção misturando os ingredientes apresentados no Quadro I a seguir. Esta composição era adequada como um líquido para bo-checar.

Quadro I

Ingrediente Quantidade {% p/v)

Cloridrato de 3-(4-propil-heptil)-4-(2--hidroxi-etil)-morfolina --------------------- 0.05 Ácido etileno-di-amino-tetra-acético --------- 0.20

Agente Tensio-activo não iónico -------------- 0.70

Solução de Sorbitol (705¾ de sólidos) --------- 50.0

Etanol (95% em água) ------------------------- 10.0

Agente de coloração -------------------------- 0.0004

Agente Aromatizante -------------------------- 0.15 | Água desionizada ---------(quantidade suficiente para 100%) - 15 -

Preparou-se uma composição dentro do âmbito desta invenção misturando os ingredientes apresentados no Quadro II a seguir. Esta composição era adequada como uma aspersão oral.

Quadro II

Ingredientes Quantidade (% p/v)

Cloridrato de 3-(4-propil-heptil)-4-(2--hidroxi-etil) morfolina ---------------------- 0.20 Ácido etileno-di-amino-tetra-acético ---------- 0.10

Agente Tensio-activo não iónico --------------- 1.20 Ácido cítrico hidratado ----------------------- 0.07

Etanol (95/¾ em água) -------------------------- 12.0

Glicerol-------------------------------------- 20.0

Agente Edulcorante ---------------------------- 0.01

Agente Aromatizante --------------------------- 0.10 Água desionizada------------(quantidade suficiente para 1005¾)

Ensaiou-se a composição do Exemplo II contra a bactéria Fusobacterium nucleatum (ATCC # 10953) tratando a bactéria com a composição durante 30 minutos a 37°C. Fizeram-se micro-grafias de transmissão electrónica da bactéria tratada (Fig. 3) e compararam-se com as micrografias das células da bactéria ée controlo 1) na solução salina tamponada com fosfato a 0,1M para pH 7,0 (Fig. 1) e células da bactéria 2) (Fig. 2) tratadas com * uma composição aquosa contendo apenas 0,2/í do cloridrato do ál- 16 -

cool do grupo morfolino-amino do Exemplo II. As células da bactéria tratadas com a composição do Exemplo II, de acordo com esta invenção, mostraram uma destruição da membrana da célula maior. EXEMPLO III Prepararam-se composições dentro do âmbito da presente invenção misturando os ingredientes apresentados no Quadro III a seguir. Estas composições eram adequadas como um dentí-frico.

Quadro III

Ingredientes Cloridrato de 3-(4-propil-heptil)-4-(2--hidroxi-etil)-morfolina ---------------

Quantidade (% p/v) 0.20 Ácido etileno-di-amino-tetra-acético 0.20

Fluoreto de Sódio 0.24 Sílica hidratada 10-50

Xititol 10-40

Goma de Xantina 0.1-1.5

Cocobetaína 0.1-1 .5

Agente Aromatizante 0.9 Água Desionizada------------(quantidade suficiente para 100%) 17 -

EXEMPLO IV

Preparou-se uma composição de gel dentro do âmbito da presente invenção misturando os ingredientes apresentados no Quadro IV a seguir.

Quadro IV

Ingredientes Quantidade (% p/v)

Cloridrato de 3-(4-propil-heptil)-4-(2--hidroxi-etil)-morfolina ---------------------- 0.30 Ácido etileno-di-amino-tetra-acético ---------- 0.20

Metil-Celulose -------------------------------- 2.0

Solução de Sorbitõl (70% de sólidos)---------- 50.0

Agente Aromatizante --------------------------- 0.20 Água desionizada-----------(quantidade suficiente para 100¾) 18 -

Claims

REIVINDICAÇÕES - 1ê - Processo para a preparação de uma composição que possui actividade anti-placa ou anti-gengivite constituída por uma combinação de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de a) um álcool de grupo morfolino-amino ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido álcool de grupo morfolino-amino possui a fórmula química CHo —— CHp X o. n-r5 \ X 2 ch2-ch2 em que R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 8 e 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino, e R2 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 10 átomos de carbono terminado com um grupo hidroxi e b) agente quelante, caraoteri-zado pelo facto do referido álcool de grupo morfolino estar presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 0,00555 e 5,0$ em peso da referida composição. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de a quantidade de álcool de grupo morfolino variar entre 0,01$ e 1,0$ aproximadamente em peso da referida composição. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de a quantidade do agente quelante estar 19 compreendida entre 0,03% e 0,5% aproximadamente, em peso da composição. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de a quantidade do referido agente que-lante estar compreendida entre 0,17% e 0,40% aproximadamente, em peso da composição. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto do agente quelante ser seleccionado do grupo constituído por ácido etileno-di-amino-tetra-acético, edetato de sódio, edetato de di-sódio, edetato de tri-sódio, edetato de cálcio e di-sódio, deferoxamine, ditiocarbo sódico, sais de alumínio, sal sódico de ácido cítrico, sal sódico de ácido glucónico, ácido tartárico, hexametafosfato de sódio, pi rofosfato ácido de sódio, tripolifosfato de sódio, ácido antra nílico, fosfonato, ácido poli-acrilico, ácidos alquil-di-amina -poliacéticos e seus sais, penicilamina, ácido pentético, suc-cimero e trientina. - 6^ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de a soma dos átomos de carbono nos referidos grupos R-| e estar compreendida entre 10 e 20. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto do referido álcool de grupo morfolino--amino ser 3-(4-propil-heptil)-4-(2-hidroxi-etil) morfolina.

Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto dos sais farmaceuticamente aceitáveis serem sais de ácidos seleccionados do grupo constituído por ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clorídrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido gálico, ácido beta-resorcílico, ácido acetil salicxlico, ácido salicílico, ácido perclórico, ácido barbitúrico, ácido sulfanilico, ácido fítico, ácido p-nitro-benzóico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mirístico e ácido laurico. - 9§ _ Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de a composição ser uma pasta dentífrica. - 10ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de a composição ser um líquido para bochechar . - 1 1 a _ Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de a composição ser uma goma de mascar. - 12¾ - Processo de acordo com a reivindicação 10 ca-racterizado pelo facto de a composição para bochechar conter entre 0 e 30% em peso de álcool. - 13» - Processo de acordo com a reivindicação 12 ca-] racterizado pelo facto do referido álcool ser o etanol. 21 A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 31 de Outubro de 1990, sob o número de série 606 218. Lisboa, 30 de Outubro de 1991 % 22