PT98067A

PT98067A - Processo para a apreparacao de novas acil-benzoxazolinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT98067A
Application number: PT98067A
Authority: PT
Inventors: Michelle Devissaguet; Beatrice Guardiola; Daniel Lesieur; Hocine Aichaqui; Charles Lespagnol
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1992-03-31
Also published as: DK0463944T3; FR2663634B1; DE69104416T2; JPH07108904B2; IE912147A1; AU7917191A; ES2064941T3; ATE112562T1; JPH04230272A; US5147883A; EP0463944B1; EP0463944A1; CA2045257A1; NZ238648A; AU631498B2; DE69104416D1; ZA914801B; FR2663634A1; OA09372A

Description

ADIR ET COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS ACIL-BENZOXAZOLINONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novas acil-benzoxazolinonas.

Numerosos derivados da benzoxazolinona foram descri^ tos em terapêutica.

Mais particularmente, as patentes de invenção france_ sas Na 73.2381 e Na 73.23280 assim como as publicações "Eur. J. Med. Chem." 1974, 3_ (5), 491-496 e ibid 497-300 descrevem 6--acil-benzoxazolinonas com propriedades analgésicas e anti-in-flamatérias. A requerente descobriu agora um processo para a preparação de acil-benzoxazolinonas dotadas de uma actividade ant_i tromboxano que as diferencia da técnica anterior.

Mais especificamente a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de férmula geral *1

1 na qual:

Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, A representa um átomo de hidrogénio e, neste caso, -2- /

Tf* B representa um grupo de fórmula geral CO-G, na qual G representa: - quer um grupo heteroarilo escolhido entre furano, indol, pirrol, piridina, quinoleína, isoquinoleina, benzofurano eventualmente substituído por um ou v£ rios grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou um átomo de halogéneo, - quer um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada substituída por um grupo carboxilo, - quer um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada substituído por um grupo carboxilo, - quer um grupo fenilo ou naftilo substituído por um grupo carboxilo, ou então A e B considerados em conjunto formam um grupo de fórmula geral CD(CH2)nCH(CH;5) na qual n representa um número inteiro igual a 1,2,3 ou 4, ess tando o grupo CO fixado ao anel aromático da benzo-xazolinona na posição 3 ou 6, assim como, eventualmente, dos seus isómeros e quando o compos to de fórmula geral I possui um grupo ácido carboxllico, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vi£ ta farmacêutico e quando o composto de fórmula geral I compor^ ta um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido acei^ tável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que al^ quilo inferior, alcoxi inferior e alcenilo inferior significam grupos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral

na qual tem o significado definido antes, que se faz reagir na presença de dimetilformamida e de cloreto de alumínio: a) quer: - com um cloreto de ácido d.e fórmula geral C1C0G (IIÍ) na qual G tem o significado definido antes, com ex-cepçáo do caso em que G representa um grupo alceni-lo inferior substituído por um grupo carboxilo, - ou com um anidrido de ácido de fórmula geral o(ocg)2 (IV) na qual G tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral

(I/a)

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual A representa um átomo de hidrogénio e B tem o significado definido antes quando o símbolo A re presenta um átomo de hidrogénio, derivado de fórmula geral i/a que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica escolhida entre a cristalização e a cromatografia, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se salifica, quando o símbolo B comporta um grupo ácido carboxílico, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando o símbolo B compor^ ta um grupo básico com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, b) quer com um cloreto de ácido de fórmula geral C10C - (CH2)n_1CH=CH-CH3 (V) na qual n tem o significado definido antes, quer com um derivado de fórmula geral 0

na qual n tem o significado definido antes, para se obter uma mistura de derivados de fórmula geral R1 Ri

«!> na qual R^ e n têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos A e B considerados em conjunto formam um grupo de fórmula geral CO(CH2)nCHCH5, na qual n tem o significado def_i nido antes, estando o grupo CO fixado quer na posição 5, quer na posição 6 da benzoxazolinona, derivados de fórmula geral I/b que, eventualmente, se separam e purificam por uma ou várias técnicas escolhidas entre a cristalização e a cromatogr£ fia.

Um caso particular do processo de acordo com a presente invenção diz respeito à preparação dos derivados de fÓ£ mula geral R1

(I/c) na qual e n têm os significados definidos antes, que se podem obter mediante reacção de um derivado de fórmula geral /

C0(CH2)n0H \o. (IV) -6-

na qual e n têm os significados definidos antes, com cloreto de alumínio na presença de dimetilformamida, para se obter um derivado de fdrmula geral I/c que, eventualmente, se purifica, mediante uma ou várias técnicas escolhidas entre a cristalização e/ou a cromatografia.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista fa£ macêutico que, eventualmente, se pode adicionar os compostos de fórmula geral I comportando um grupo básico para se obter um sal, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, fumárico, oxálico, metano--sulfónico, canfórico, etc.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farina cêutico que, eventualmente, se pode adicionar aos compostos de fórmula geral I comportando um grupo ácido carboxílico para se obter um sal, pode-se citar a título não limitativo os hidróxidos de sódio, potássio, cálcio ou de alumínio, carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, ou bases orgânicas como a tri£ tilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a butil terc.-amina, a diciclo-hexilamina, a arginina, etc.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes. 0 estudo farmacológico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efeito, que eles são pouco tóxicos, dotados de actividade an-titromboxano.

Este espectro de actividade torna, por conseguinte, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção interessantes em um certo número de indicações tais como no tratamento e na prevenção dos acidentes isquémicos -7- ( arteriais periféricos e cérebro-vasculares. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas comportando os compostos de fórmula geral I, sds ou em associação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxi_ cos) aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parejn teral, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, pomadas, geles dérmicos, etc. A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 0,5 centigrama e 4 gramas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem do modo algum.

Os espectros de infravermelho são realizados em pas^ tilha de brometo de potássio

EXEMPLO 1: 3-METIL-6-NIC0TIN0IL-BENZ0XAZ0LIN0NA

Em um frasco de gargalo estreito de 250 ml contendo 61,3 g (0,46 mole) de cloreto de alumínio, introduzem-se, gota a gota e sob agitação, 9,9 ml (0,13 mole) de dji metilformamida.

Equipa-se um frasco com um refrigerante de refluxo e leva-se em um banho de óleo a uma temperatura de -8

cerca de 45°C. Adicionam-se 6 g (0,04 mole) de 3-metil-benzo-xazolinona e 10,6 g (0,06 mole) de cloridrato de cloreto de ácido nicotínico.

Aquece-se à temperatura t (100-110°C) durante um tem po Θ (80 horas).

Despeja-se a mistura reaccional em uma quantidade sij ficiente de gelo, agita-se durante uma hora, escorre-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se.

Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 68%

Ponto de fusão: 163-164°C Análise elementar:

Calculada C: 66,13 H: 3,96 N: 11,02 Encontrada C: 66,24 H: 3,96 N: 10,87 Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 1770 cm-1 : v C = 0 (0C0N) 1635 cm"·*· : v C = 0 (cetónico) 1600-1580 cm "* : v C = C (aromático)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente DMS0 D^) & : 3,08 ppm, singuleto 3H N-CH^ EXEMPLO 2: 6-NIC0TIN0IL-BENZ0XAZ0LIN0NA (CLORIDRATO)

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pl 1 mas substitui-se a 3-metilbenzoxazolinona pela benzoxazo-linona. £ : 30 horas Rendimento: 60%

Ponto de fusão: 259-260°C

Análise elementar:

Calculada C: 56,43 H: 3,28 N: 10,12 Encontr ad’a C: 56,30 H: 3,35 N: 10,00 Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 1775 cm"1 : v C0 (0C0N) 1645 cm 1 : v C0 (cetónico) 1610-1580 cm"1 : v C=C (aromático)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente DMS0 D^) £: 7, 26 ppm, dubleto (1H), H4, J = 8,8Hz 6, 68 ppm, dubleto (1H), W-j J = 2,2Hz Sl 6 j 70 ppm, dubleto desdobrado (1H), H^, J = 8,8Hz ; J = 2,2Hz

EXEMPLO 3: 3-FUR0IL-3-METIL-BENZ0XAZ0LIN0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 1, mas substituindo o cloridrato de cloreto de ácido nico-tinico pelo cloreto de 2-furoilo obtem-se o composto do titulo, t : 95-100°C θ : 4H30 Rendimento: 72%

Ponto de fusão: 140-141°C Análise elementar:

Calculada C: 64,19 H: 3,67 N: 5,67 Encontrada C: 64,26 H: 3,63 N: 5,86

Caracteristicas espectrais: Infravermelho: 1760 cm-1 : v C0 (0C0N) 1625 cm 1 : v C0 (cetónico) 1600 cm 1 : v C=C (aromático) -10-

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente DMSO D^) S\ 3,41 ppm, singuleto 3H, N-CH^ 6 : 7,40 ppm, dubleto, 1H, (H^), J = 7,7Hz &i 7,84 ppm, singuleto, 1H, (Hy) S: 1,9b ppm, dubleto desdobrado, 1H (H^), J = 7,7 Hz ; J = 1,6Hz

EXEMPLO 4:6-FUR0IL-BENZ0XAZ0LIN0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 2, mas substituindo o cloridrato do cloreto de ácido nico-tínico pelo cloreto de 2-furoílo, obtém-se o composto do título, t : 95-100°C £ : 5H

Rendimento; 68%

Ponto de fusáo: 233-234°C Análise elementar:

Calculada C: 62,88 H: 3,08 N: 6,11 Encontrada C: 62,55 H: 3,11 N: 5,97 Características espectrais:

Infravermelho; 3100 cm'1 : v NH 1775 cm-1 : v C0 (0C0N) 1620 cm"1 : v C0 (cetónico) 1583 cm-1 : v C=C (aromático)

Ressonância magnética nuclear 1H(Dissolvente DMSO D^) S\ 7,24 ppm, dubleto, 1H, (H4), J = 7,6Hz S : 7,80 ppm, singuleto, 1H, Hy &: 7,85 ppm, dubleto desdobrado, 1H, H^, J = 7,6Hz EXEMPLO 5: ACIDO 4-0X0-4-(3-METIL-6-BENZ0XAZ0LIN0NIL)-BUTIRICO Em um frasco de gargalo estreito de 250 ml contendo 53,3 g (0,4 mole) de cloreto de alumínio, introduz-se, gota a gota e sob agitação, 8,6 ml (0,115 mole) de dimetilformamida. Equipa-se o frasco com um refrigerante de refluxo e leva-se em um banho de óleo a uma temperatura de cerca de 45°C.

Introduz-se 6 g (0,4 mole) de 3-metil-benzoxazolino-na e 6 g de anidrido succínico (0,06 mole). Aquece-se a 90-95°C /Temperatura t) durante um tempo Θ (5 horas e 30 minutos).

Despeja-se a mistura reaccional em uma quantidade suficiente de gelo, agita-se durante uma hora e isola-se o precipitado formado. Retoma-se o composto obtido com uma solução aqu£ sa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%. Extrai-se a solução alcalina várias vezes com éter e acidifica-se depois a fase aquosa com ácido clorídrico diluído.

Escorre-se o precipitado obtido, lava-se com água, s£ ca-se e recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 62%

Ponto de fusão: 179-180°C Análise elementar:

Calculada C: 57,83 H: 4,44 N: 5, 62 Encontrada C: 57,62 H: 4,53 N: 5, 83

Caracteristicas espectrais: Infravermelho: 3300 cm v 0H (ácido) 1750 cm-1 : v C0 (N-C0-0) 1730 cm-·*- : v C0 (ácido) 1660 cm * : v C0 (cetónico) 1600 cm ^ : v C=C (aromático) 12-

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: acetona D6) èi 3,36 ppm, tripleto 2H, C0-CH2 6' 3,50 ppm, singuleto, 3H, N-CH^ EXEMPLO 6: ACIDO 4-0X0-4-(6-BENZ0XAZ0LIN0NIL)-B0TIRIC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 5, mas substituindo a 3-metil-benzoxazolinona pela benzoxa zolinona, obtém-se o composto do título, t : 9 0-95°C £ : 5H30

Dissolvente de recristalizagão: Etanol/água (1:4)

Rendimento: 54%

Ponto de fusão: 218-219°C Carasteristicas espectrais:

Infravermelho: 3290 -1 cm : V 0H (ácido) 3060 -1 cm : V NH 1740 -1 cm : V CO (0C0N) 1670 -1 cm : V CO (cetânico) 1705 -1: cm V CO (ácido)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: acetona D6) S : 2,74 ppm, tripleto, 2H, CP^-COOLI S’- 3,33 ppm, tripleto, 2H, C0-CH2

EXEMPLO 7: ACIDO 2-METIL-4-0X0-4-(3-METIL-6-BENZ0XAZ0LIN0NIL) -BUTÍRICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemi pio 5, mas substituindo o anidrido succínico pelo anidrido me-til-succínico, obtém-se o composto do título. -13-

v -rfSf* f

Temperatura t: 80-85°C 0 : 4H30

Dissolvente de recristalizagão: água : etanol (4:2) Rendimento: 43%

Ponto de fusão: 186-187°C Análise elementar:

Calculada C: 59,31 H: 4,98 N: 5,32 Encontr ada C: 59,17 H: 4,90 N: 5,39

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 3060-2880 cm"1: v OH (ácido) 1770 cm"1: v C0 (0C0N) 1700 cm-1: v C0 (ácido) 1670 cm"1: v C0 (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: DMS0 D6)

6: 1,18 ppm, dubleto, 3H,CH3CH-C00H

ê: 2,90 a 3,64 ppm, composto 6H, N-CH^ e C^-CH-COOH EXEMPLO 8: ACIDO 2-METIL-4-0X0-4-(6-BENZ0XAZ0LIN0NIL )-BUTlRIC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 7, mas substituindo a 3-metil-benzoxazolinona pela benzoxji zolinona, obtém-se o composto do titulo.

Temperatura t : 80-85°C £ : 4H30

Dissolvente de recristalizagão: água/etanol (5/0,5)

Rendimento: 32% o

Ponto de fusão: 206-208°C

Análise elementar:

Calculada C: 57,83 H: 4,45 N: 5,62 Encontrada C: 57,61 H: 4,35 N: 5,52 -14-

CaractGristlcas espectrais:

Infravermelho: 3210-2900 cm-1 : v NH e OH (ácido) 1760 cm"1 : v C0 (OCON) 1690 cm'1 : C0 (ácido) 1675 cm-1 : v CO (cetdnico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMS0 D^)

$ : 1,19 ppm, dubleto, 3H, CH^-CH-COOH

S‘· 2,73 a 3,62 ppm, compacto, 3H, CHq-CH-COOH EXEMPLO 9: ACIDO 4-0X0-4-(3-METIL-6-BENZ0XAZ0LIN0NIL)-2-BUTE-N0IC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 5, mas substituindo o anidrido succínico pelo anidrido ma-leico, obtém-se o composto do título.

Temperatura t: 80°C 0 : 4H30

Dissolvente de recristalizagão; Et0H Rendimento: 58%

Ponto de fusão: 220-221°C Análise elementar;

Calculada C: 58,30 H: 3,67 N: 5,67 EncontradaC: 58,06 H: 3,88 N: 5,65 Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 3280 cm 1 : v 0H (ácido) 1760 cm"1 : v CO (NC00) 1720 cm 1 : v CO (ácido) 1655 cm-1 : v C0 (cetónico) -15- -15-

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMSO D^) 6x 3,41 ppm, singuleto, 3H N-CH^ EXEMPLO 10: ACIDO 4-0X0-4-(6-BENZ0XAZ0LIN0NIL)-2-BUTEN0IC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exejn pio 9, mas substituindo a 3-metil-benzoxazolinona pela benzo-xazolinona, obtém-se o composto do título.

Temperatura t: 80°C £ : 4H30

Dissolvente de recristalizagão: água Rendimento: 49¾

Ponto de fusão: 235-236°C Análise elementar:

Calculada C: 56,65 H: 3,03 N:6,00 Encontrada C:56,69 H: 3,25 N: 6,03 Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 3220 -1 cm : v 0H (ácido) 3000 -1 cm : v NH 1755 -1 cm : v C0 (0C0N) 1700 -1 cm : v CO (ácido) 1650 -1 cm : V C0 (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMSO D^) S : 7,80 ppm, dubleto, 1H> H4’ J4-5 = 7,5Hz 7,85 ppm, singuleto, 1H,H7 δ: 7,90 ppm, dubleto, 1H, H5, J5_4 = 7,5Hz EXEMPLO 11: ACIDO 2-METILEN0-4-0X0-4-(3-METIL-6-BENZ0XAZ0LIN0-NIL)-BUTIRIC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem -16-

J· pio 5, mas substituindo o anidrido succínico pelo anidrido ita cónico, obtém-se o composto do titulo Temperatura t: 75-80°C £ : 4H30 Rendimento: 46%

Dissolvente de recristalizagão: etanol Ponto de fusão: 180°C Análise elementar:

Calculada C: 59,77 H: 4,24 N: 5, 36 Encontrada C: 59,96 H: 4,19 N: 5, 84

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 3100 a 2800 cm-1 : v OH (ácido)

1745 cm”1 : v NH 1710 cm 1 : v C0 (ácido) 1670 cm-1 : v C0 (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMS0 D^) S : 3,34 ppm, singuleto, 3H, N-CH-j S: 4,02 ppm, singuleto, 2H, CO-CH^ $: 7,90 ppm, dubleto, 1H, H5, ^ = 7,5Hz EXEMPLO 12: ACIDO 2-METILEN0-4-0X0-4-(6-BENZ0XAZ0LIN0NIL)-BU-TIRIC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exetn pio 11, mas substituindo a 3-metil-benzoxazolinona pela benzo-xazolinona, obtém-se o composto do titulo.

Temperatura t: 75-80°C £ : 5H

Dissolvente de recristalizagão: água: etanol (1/1)

Rendimento : 34%

Ponto de fusão; 222-223°C Análise elementar:

Calculada C: 58, 30 H: 3,67 N: 5,67 Encontrada C: 58, 79 H: 3,38 N: 5,20

Características espectrais:

Infravermelho: 3300 cm ^ : v OH (ácido)

3080 cm-1 : v NH 1745 cm-1 : v C0 (0C0N) 1695 cm * : v C0 (ácido) 1615 cm ^ : v C0 (cetónico) 1605 cm *" : v C=C (aromático)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMS0 D^) S : 7,18 ppm, dubleto, 1H, H^, = 8,4Hz 7,81 ppm, singuleto, 1H, H7 3: 7,87 ppm, dubleto, 1H, H5, J5_4 = 8,4Hz EXEMPLO 13: ACIDO 2-/ (3-METIL-6-BENZ0XAZ0LIN0NIL)-CARB0NIL J--BENZ0IC0

A

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo o anidrido succínico pelo anidrido ftá-lico, obtém-se o composto do título.

Temperatura t: 95-100°C 6 : 8H

Dissolvente de recristalizaçao: etanol

Rendimento: 58?ó

Ponto de fusão: 210-211°C

Análise elementar:

Calculada C: 64,63 H: 3,73 N: 4,71 Encontrada C: 64,14 H: 3,92 N: 4,74

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho • • 3460 -1 cm : v 0H 1775 -1 cm : v CO (0C0N) 1680 -1 cm : v CO (ácido) 1640 -1 cm : v CO (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMSO D^) S : 3,36 ppm, 3H, N-CH3 S : 7,26 ppm, dubleto, 1H, (H^), ^ = 8,7Hz 6: 7,68 ppm, dubleto desdobrado, 1H, (H5^ = 8,7Hz

EXEMPLO 14: ACIDO-2-(6-BENZOXAZOLINONIL-CARBONIL)-BENZOICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 13, mas substituindo a 3-metilbenzoxazolinona pela benzoxa zolinona, obtém-se o composto do título.

Temperatura t: 95-100°C £: 8H

Dissolvente de recristalizagao: água/etanol (3/1)

Rendimento: 52%

Ponto de fusão: 243-244°C Análise elementar:

Calculada C: 63,60 H: 3,20 N: 4,94 Encontrada C: 63,29 H: 3,18 N: 4,92 Características espectrais:

Infravermelho: 3470 cm-1 : v OH (ácido) 3360 cm-1 : v NH 1770 cm”1 : v C0 (0C0N) 1690 cm 1 : v C0 (ácido). 1650 cm"·^· : v C0 (cetdnico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMSO D„) 6 &: 7,15 ppm, dubleto, 1H (H^), = 8,5Hz S-. 7,70 ppm, dubleto desdobrado, 1H, (H^), J,- ^ = 8,5Hz

EXEMPLO 15: 2,3-DI-HIDR0-2,5-DI0X0-3,7-DIMETIL-CICLOPENTA/ 7 J BENZ0XAZ0L

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 5, mas substituindo o anidrido succínico pelo cloreto de ácido crotánico ou ainda a K-butirolactona, obtém-se o compos to do titulo.

Purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com a mistura ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:5.

Temperatura t: 80-85°C £:2H30 a 3H

Dissolvente de recristalizagão: etanol Rendimento:52%

Ponto de fusão: 166-167°C Análise elementar:

Calculada C: 66,35 H: 5,10 N: 6,45 Encontrada C: 66,18 H: 5,17 N:6,39 Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 1770 cm-1 : v C0 (0C0N) 1680 cm "* : v C0 (cetdnico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: DMSO D^): 6‘> 1,34 ppm, dubleto, 3H, HC-CH-j, J = 6,6Hz 6: 3,36 ppm, singuleto, 3H, N-CH^ ,-20- /

EXEMPLO 16: 2,3-DI-HIDR0-2,7-DI0X0-3,5-DIMETIL-CICLOPENTA/' 7 J BENZOXAZOL

Em um frasco de gargalo estreito de 250 ml contendo 53,3 g (0,4 mole) de cloreto de alumínio, introduz-se, gota a gota e sob agitação, 8,6 ml (0,115 mole) de dimetilformamida. Equipa-se o frasco com um refrigerante de refluxo e leva-se em um banho de óleo a uma temperatura próxima de 45°C. Introduz--se 6 g (0,04 mole) de 6-(4-hidroxi-butiril)-3-metil-benzoxa-zolinona e aquece-se a 90°Cdurante 2 horas.

Hidrolisa-se o meio reaccional e processa-se de acor do com o processo descrito no exemplo 5.

Rendimento: 52%

Ponto de fusão: 189°C

Dissolvente de recristalização: etanol Análise elementar:

Calculada C: 66,35 H: 5,10 N: 6,45 Encontrada C: 66,19 H: 5,21 N: 6,43 Características espectrais:

Infravermelho: 1770 cm-1 : v C0 (0C0N) 1695 cm-1 : v C0 (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: DMS0 D^) S: 1,38 ppm, dubleto, 3H, CH-CH3, J = 7Hz S·. 3,39 ppm, singuleto, 3H, N-CH^ N.B.: Este composto pode obter-se de acordo com o processo descrito no exemplo 15. Os dois compostos separam-se mediante cro-matografia, sendo o exemplo 16 eluído em segundo lugar.

EXEMPLO 17: 2,3-DI-HIDR0-2,5-DI0X0-7-METIL-CICL0PENTA [Ί J BENZOXAZOL

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 15, mas substituindo a 3-metil-benzoxazolinona pela benzo-xazolinona, obtém-se o composto do título.

Dissolvente de recristalizagao: (EtOH: água)(2:4)

Ponto de fusão:252-253°C Análise elementar:

Calculada C: 65,02 H: 4,47 N: 6,89 Encontrada C: 64,77 H: 4,37 N: 6,84 Características espectrais:

Infravermelho: 1770 cm"1 : v C0 (0-C0-N) 1680 cm 1 : v C0 (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: DMSO D,) 6 S: 1,36 ppm dubleto, 3H, CH-CH^

EXEMPLO 18: 2,3-DI-HIDR0-2,7-DI0X0-5-METIL-CICL0PENTA fl J BENZO XAZOL

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 16 e substituindo a 6-(4-hidroxi-butiril)-3-metil-benzoxa-zolinona pela 6-(4-hidroxi-butiril)-benzoxazolinona, obtém-se o composto do título.

Ponto de fusão: 213-214°C

Dissolvente de recristalizagao: etanol/água 1/2 (v/v) (2:4) Análise elementar:

Calculada C: 65,02 H: 4,47 N: 6,89 Encontrada C: 64,72 H: 4,70 N: 6,98 Características espectrais:

Infravermelho: -22-

1780 cm 1 : v C0 (0C0N) 1775 cm-^ : v CO (cetónico)

Ressonância magnética nuclear: (Dissolvente: DMSO D^): ó: 1,52 ppm, dubleto, 3H, C-CH^, J = 6,6Hz N.B.: Este composto pode preparar-se de acordo com o processo descrito no exemplo 17. Os dois compostos são separados por cromatografia. 0 composto do exemplo 18 é eluido em segundo 1 ti gar.

EXEMPLO 19: 2,3-DI-HIDR0-8-METIL-2,5-DI0X0-CICL0-HEXA f 1 J BENZ0XAZ0L

Procedendo de acordo com o processo descrito no exein pio 17, mas substituindo o cloreto de ácido crotónico ou a y --butirolactona pela & -valerolactona, obtém-se o composto do titulo.

Purifica-se mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica com a mistura ciclo-hexano/acetato de etilo (1:5). Temperatura t: 90-95°C Tempos de aquecimento: 4H - 4H30 Ponto de fusão: 244-245°C Rendimento: 8 0¾

Dissolvente de recristalisagão: etanol Análise elementar:

Calculada C: 66,35 H: 5,10 N: 6,44 Encontrada:C: 66,13 H: 4,92 N: 6,86 Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 3300 -1 cm : v NH 1775 -1 cm : v CO (OCON) 1660 -1 cm : v CO (cetónico) -23-

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: DMSD D^) 6 : 1,35 ppm, dubleto, 3H, C,CH-j, J = 6,5Hz

EXEMPLO 20: 2,3-DI-HIDR0-5-METIL-2,8-DI0X0-CICL0-HEXA [ 1 J-BENZOXAZOL

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 19, obtém-se o composto pretendido quando da purificação mediante cromatografia.

Ponto de fusão:247-248°C Rendimento: 20?á Análise elementar:

Calculada C: 66,35 H: 5,10 N: 6,44 Encontrada:C: 66,57 H: 5,54 N: 6,09 Características espectrais:

Infravermelho: 3300 cm-1 : v NH 1780 cm-1 : v C0 (0C0N) 1650 cm"''· : v C0 (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente : DMS0 D^) 6: 1,36 ppm, dubleto, 3H, C-CH^ J = 6,7Hz

EXEMPLO 21: 2,3-DI-HIDR0-3,8-DIMETIL-2,5-DI0X0-CICL0-HEXA fl ] BENZ0XAZ0L

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 19 mas substituindo a benzoxazolinona pela 3-metil-benzo-xazolinona.

Dissolvente de recristalização: ciclohexano Rendimento :80¾

Ponto de fusão: 114-115°C

* *

Análise elementar:

Calculada C: 67,52 H: 5,66 N: 6,06

Encontrada C: 67,63 H: 5,51 N: 5,99

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 1770 cm"1 : v C0 (0C0N) 1660 cm 1 : v C0 (cetónico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente: DMSO D^) S: 1,39 ppm, dubleto, 3H, C-CH^, J = 6,5Hz £: 3,35 ppm, singuleto, 3H, N-CH^ EXEMPLO 22: 3-METIL-6-IS0NIC0TIN0IL-BENZ0XAZQLIN0NA (CLORIDRATO) Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloridrato do cloreto de ácido nico-tínico pelo cloridrato de cloreto de ácido isonicotínico, obtém-se o composto do titulo.

EXEMPLO 23: 3-METIL-6-(2-QUIN0LlL-CARB0NIL)-BENZ0XAZ0LIN0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exenn pio 1, mas substituindo o cloridrato de cloreto de ácido nico-tínico pelo cloridrato de cloreto do ácido 2-quinoleína-car-boxllico, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 24: 6-(3-QUINOLIL-CARBONIL)-BENZ0XAZ0LINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 2, mas substituindo o cloridrato do cloreto do ácido nico-tlnico pelo cloridrato do cloreto de ácido 3-quinoleina-carbo-xllico, obtém-se o composto do título

EXEMPLO 25: 3-METIL-6-(3-IND0LIL-CARB0NIL)-BENZ0XAZ0LIN0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloridrato de cloreto de ácido nico- -25- tínico pelo cloreto do ácido 3-indol-carboxílico (preparado de acordo com o pedido de patente de invenção belga BE 900425), obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 26: 3-METIL-6-(2-PIRROLIL-CARBONIL)~BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloridrato do cloreto do ácido nico tínico pelo cloreto do ácido 2-pirrol-carboxílico, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 27: 6-(l-ISOQUINOLIL-CARBONIL)-BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 2, mas substituindo o cloridrato do cloreto de ácido nico-tínico pelo cloridrato do cloreto de ácido 1-isoquinoleina-car boxílico, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 28: 6-/ (l-METIL-2-PIRR0LIL)-CARB0NIL ./-BENZ0XAZ0LI-NONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exein pio 2, mas substituindo o cloridrato do cloreto de ácido nico-tínico pelo cloridrato do cloreto de ácido l-metil-2-pirrol--carboxílico, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 29: 6-[ (1-METIL-2-INDOLIL)-CARBONIL) 7-BENZOXAZOLX-NONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 2, mas substituindo o cloridrato do cloreto de ácido nico-tinico pelo cloreto do ácido l-metil-2-indol-carboxílico, obtéri -se o composto do título.

EXEMPLO 30: 3-METIL-6-/ (5-MET0XI-2-IND0LIL)—CARBONIL /-BEN-Z0XAZ0LIN0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem- / -26- -¾ pio 1, mas substituindo o cloridrato do cloreto de ácido nic£ tínico pelo cloreto do ácido 5-metoxi-2-indol-carboxílico, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 31: 3-METIL-6-/ (3-cloro-2-IND0LIL)-CARB0NIL 7-BENZO-XAZOLI NONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exe£ pio 1, mas substituindo o cloridrato do cloreto de ácido nico-tínico pelo cloreto de ácido 3-cloro-2-indol-carboxílico, obtém -se o composto do título.

ESTUDO FARMACOLOGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO

PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLO 32: ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA A toxicidade aguda foi apreciada depois da administração oral a lotes de 8 murganhos (26 - 2 gramas) de uma dose de 650 mg.Kg Os animais são observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e diariamente durante as duas semanas seguintes ao tratamento.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são totalmente atéxicos. Não se observou nenhum falecimento depois da administração de uma dose de 650 mg. Kg-·*". Não se verificam distúrbios depois da adnvi nistração desta dose.

EXEMPLO 33: ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA

Prepara-se um plasma rico em plaquetas a partir de sangue humano citratado, proveniente de dadores que não tomaram nenhum medicamento durante os dez dias anteriores à colhei^ ta. A agregação das plaquetas neste meio plasmático é es- tudada mediante turbidimetria utilizando o ácido araquidónico. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são adicionados ao plasma três minutos antes do agonista.

Os compostos de acordo com a presente invenção manifestam uma actividade antagonista da agregação plaquetária significativa.

EXEMPLO 34: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA: COMPRIMIDOS

Comprimidos doseados com 50 mg de 6-nicotinoíl-benzorja zolinona. Fórmula para a preparação de 1 000 comprimidos: 6-nicotinoil-benzoxazolinona------- 50 g

Amido de trigo------------------------------------15 g

Amido de milho------------------------------------15 g

Lactose------------------------------------------- 65 g

Estearato de magnésio ----------------------------- 2 g Sílica-------------------------------------------- 1 g

Hidroxipropilcelulose ----------------------------- 2 g

Claims

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de derivados de fór mula geral *1 0

a 5 1 (I) na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; -29- / p

A representa um átomo de hidrogénio e, neste caso, B representa um grupo de fórmula geral CO-G, na qual G representa: - quer um grupo heteroarilo escolhido entre fura-no, indol, pirrol, piridina, quinoleína, isoquinoleína, benzofurano eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou um átomo de halogé-neo; - quer um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada substituído por um grupo carboxilo; r quer um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada substituído por um grupo carboxilo; - quer um grupo fenilo ou naftilo substituído por um grupo carboxilo; - ou então A e B considerados em conjunto formam um grupo de fórmula geral CO(CH2)nCH(CH3) na qual n representa um número inteiro . igual a 1,2,3 ou 4 estando o grupo CO fixado ao ciclo aromático da benzoxazolinona na posição 5 ou 6, assim como, eventualmente, dos seus isõmeros e, quando o composto de fórmula geral I. possui um grupo- ácido carboxílico, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêuti^

co e quando o composto de fórmula geral I possui um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se por alquilo inferior, alcoxi inferior e alcenilo inferior grupos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral

na qual R^ tem o significado definido antes, que se faz reagir na presença de dimetilformamida e de cloreto de alumínio: a) quer: - com um cloreto de ácido de fórmula geral (III) C1C0G na qual G tem o significado definido antes, com excepção do caso em que G representa um grupo alcenilo in ferior substituído por iam radical carboxilo, - ou com um anidrido de ácido de fórmula geral (IV) 0(OCG)2 na qual G tem o significado definido antes, para se obter um derivado de formula geral 81 0

(I/á) 3 caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual A representa um átomo de hidrogénio; e B~tem o significado definido antes, quando o símbolo A.representa um átomo de hidrogénio, derivado de fórmula geral I/a que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica escolhida entre a cristalização e a cromatografia, de que eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se salifica quando o símbolo B comporta um grupo ácido carboxílico, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando o símbolo B comporta um grupo básico com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, b) quer com um cloreto de ácido de fórmula geral ClOC-ÍCH^^jCHsCH-CE^ (V) na qual n tem o significado definido antes, -32-

quer com um derivado de fórmula geral 0 II / \ c <CH2>n+2 na qual n tem o significado definido antes, para se obter uma misturade derivados de fórmulas gerais 8l Ri

(I/b) em que R^ e n têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos A e B considerados em conjunto formam um grupo de fórmula geral CO(CH2)nCHCH3, na qual n tem o significado definido antes, estando o grupo CO fixado quer na posição 5, quer na posição 6 da benzoxazolinona, derivados de fórmula geral I/b que, eventual mente, se separam e purificam por uma ou várias técnicas escolhi das entre a cristalização e a cromatografia .
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I/c):

(I/c) na qual e n .têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral 51

(IV) na qual e n têm os significados definidos antes, com cloreto de alumínio na presença de dimetilformamida, para se obter um derivado de fórmula geral I/c que, eventualmente, se purifica mediante uma ou várias técnicas escolhidas entre a cristalização e/ou a cromatografia.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CO-G.na qual G representa um heteroarilo escolhido entre furano, indol, pirrol, piridina, quinoleína, isoquinoleína, benzofurano, eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo ou alcoxi inferiores, ou átomo de halogéneo assim como quando o símbolo G comportar um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o pon to de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CO-G na qual G representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada substituído por um grupo carboxilo, eventualmente dos seus isómeros assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CO-G na qual G representa um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada substituído por um grupo carboxilo, dos seus isómeros assim como dos / -35- ‘h seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo B representa um grupo fenilo ou naftilo .substituído por um grupo carboxílico assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico/ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - .Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos.de fórmula geral I na qual os símbolos A e B considerados em-conjunto formam um grupo de fórmula geral CO(CH^nCH(CH^) na qual n representa, .um número inteiro igual a 1,2,3 ou 4, estando o. grupo CO fixado ao ciclo aro mãtico da benzoxazolinona na posição. 5 ou 6, assim como dos seus isómeros, caracterizado pelo facto de se.utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a.reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CO-G na qual G representa um heterociclo escolhido entre o furano ou a piridina assim co- mo, quando o símbolo G representa a piridina, dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto.de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto, de se misturar uma quanti dade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, dos seus isõmeros ou dos seus sais de adição.com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo, -com um excipien te inerte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, destinadas ao tratamento ou à prevenção. dos acidentes isquémicos arter-riais periféricos e cérebro-vasculares. Lisboa, 21 de Junho de 1991 O Agente Ohuu! da Propriedade Indusfricí

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