PT97430A - Processo para a preparacao de derivados de pirrolina - Google Patents

Description

Este invento a reTi^r*a novo-s· — ^n:ρ wsL.L.r~- -Eizai-..·!.*,..1 icos substituídos5 -processos para a sua preparação, e sua utilização era medi-cisoa, pariicularments como analgésicos» )

Compostos que são agonistas dos receptores—kapa actuam como analgésicos ptor meio da interseção com rscsptores opxoidss kapa» A vantagem dos agonistas dos receptores kapa em relação aos agonistas dos receptores μ clássicoss tais coma a morfina, reside na sua capacidade para causar analgesia sendo desprovidos de efeitos comportamentais semelhantes aos provocados pela morfina e da possibilidade de causarem habituação»

Os Requerimentos Publicados da Patente Europeia No» Θ 232 612, apresentam um grupo de derivados azaciclicos que apresenta agonismo em relação ao receptor kapa sem alguns dos efeitos comportamentais da morfina e de análogos da morfina, e que são assim de potencial utilidade terapêutica como analgésicos,

Uma nova classe de compostos azaciclicos substituídos foi actua1mente descoberta a qual também apresenta um potente agonismo em relação aos receptores kapa sem os efeitos comportamentais indesejáveis anteriormente referidos» A nova classe de compostos também possui actividade diurética o que indica que támbem é de potencial utilização no tratamento de estados patológicos hiponatrémicos nos mamíferos» Os compostos são também de potencial utilização no tratamento da isquémia cerebral« um

De acordo com o presente invento proporciona-se composto, ou. um seu. solvato ou sal, da fórmula <15 ϊ

4 (A)-COR

CH2—N

(I) em que í A > ê

p é 1, 2 ou 3 5 ROC- é um grupo acilo ligado ao átomo de que o grupo R contem um anel carbocíclico clico aromático substituído ou nlo substi

azoto do gru aromático ou tuido p po (A) em heterocí- R.s e R.-f são substituintes nos átomos de carbono iguais ou diferentes e slo indeoendentemente hidroqénio ou C., , alquilas i~0 ^ Hé um anel heterocicl ico ou carbocícl ico aromático substituído ou. nlo substituído» i

Os grupos Cj^ alquilo d ou ramifiçada e exemplos n-bu t i Ί on-p-anti 1 o h i d rogénio ou me tilo OU QrhSíiilDn sspsc ia 1 men *c s R-: podem ser de cadeia metiIa, etilo? propila,, R| e R2 sSo ds preferencia e gem-dx me ti1o*

de modo a (A) ter a

Em <A> ? ρ é de preferência caracteristica de uma anel piperidina.

Na definição de ROC- a expressão “carbocíclica aromáti 12 átomos de co” inclui aneis simples ou fundidos, tendo 1 carbono no anel,, s a expressão "heterociclico aromático" inclui aneis simples ou fundidos tendo 5 a 12 átomos do anel, compreendendo até quatro hetero-átomos no ou cada -anel, seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, Quando o grupo carbociclico ou betarocie1ico é um sistema de dois aneis fundidos, um ou ambos os aneis pode(m) ser de caracteristicaCs) aromática<s), Apropriada-mente, um dos aneis é aromático e o outro é não aromático,

Quando R forma um qrupo heterociclico,, pode ser um a - anel simples tendo característica aromática, contendo até 6 átomos no anel e compreendendo até ! hetero-átomos no anel seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre,,

Quando R^ forma um anel fenilo substituído facu.1 tafciva™ rfients, exemplos de substituintes são j λ*t—3I 3 íTrf* Ί 1 i~s H 1 Γΐιΐάπ Ί H ’ iTíSín te de pr Ci- 6 lil 1 Li · um ju rnais ds Ι~·ό alquil tio. Apropriadamente Rt. representa tienilo, e fenilo não substituído. alcoxi, tiol ou imidazo- 0 grupo R tem de preferência a fórmula (II)s -(CHR7)n-X-^Ar^ m em que n é 0, í ou O Jt *- 3 m é 0, 1 ou ·=£- 3 (II) Μ

m'é Θ, 1 qu. 2S contanto que m + m' <2 X é uma ligação directa, ou O, S ou NR„ em que R_ é te te hidrogénio ou alquilo^ ^rj è um grupo csrbociclico ou heterociclico substituído ou. nio substituído. cada um de entre R, e R. ' é C, . alauilo, C._ . alquenilo, C_ . £3 £3 i“£3 ! ' £.—& ' alquinilo, C, , haloalquilo, C,_, , haloalquenilo, C„ , haloalqui- nilo„ fenilo substituído fscultstivamente. fenil C, - alquilo a "a *i = UAi » *_· a .* B. I C Cl i. jj tiol jf Ca l —tf * 4 1 ”-·£> C, A haloalqu.iltio, haloqénio, NQn, X w * έ. *

substituído facultativamente, hidra;·;i, C a.lquilt.io, C, , haloalco;·;! CN, CF-,., -OCF^j -OCHF^, -OCF,CF,H, -OCCl^CF^, -C00Ro, -CONR^R^, -SCuR,—SO.-sNR, TRi , e -COR, ^ em que cada um de R,-, a R,^ é ·-? 1 aí. * jÍ. X X*T JL-uJ *7 i , Cj_i alquilo, fenilo substituído „ .· alquilo substituído facultativa— X ”0 independer;temente hidrogénio facultativamente ou fenil C men te § ou, quando m é 2 s m'é ©, dois R.. formam um grupo C_ . polime

£3 O 1 eno 5 e R_ é hidrogénio ou Ch . alquilo, tal como meti Io ou efilo» / “ i~ò

Halogénios preferidos sSo F, Cl e Br»

Quando doi-i S--SO j. .1.Cf-£íOQS uS pf"0T0f~**ó"Γ1CX3. S. um anel fundido ciclopentilo ou ciclobexilo.

De preferência Ar é fenilo e R, ou H, ~ situa-se te te preferência na posição meta. e/ou para.

De preferência R particularmente na posição meta ou para A ou Ra ' é bromo. cloro, ou CF.., 7

X é tipicamente oxigénio ou uma ligação directa, e π é tipicamente & ou 1 „

Um outro grupo preferido R tem a fórmula Cl Ia)

(Ha) em que o grupo -CCHR7; > -X-, qus é í I tã 1 como foi definido na fórmula II. s se situ.a na posição meta ou i sara no que se refere a

YR ou. R <, K vJ V e >C--0,, >uHOH s >S-U ou ρ cada um de entre Rw e R_ é C.. _^ alquilo5 ou

Rv e R., são ligados entre si fcf t\,r representa —(Τ' — rtnna m é 0 ou 1 e Z é 0., S ou NRw onde f jI. S hití? "ogénio ou Π slnsil 1 rt '1-6 5 e R representa — (ΠΗ-, ) — and* y · ' 2' q preferfncia 2 ou 3. 3 q é um número inteiro de i a 45 de 50

Um sub—grupo prefer fórmula (Ilb)

Tormuía (lia; e um

-CH

Y \ (Z) m (CEL·)2 q dlb)

De preferência,, q é 2 quando. Z é OKigénio e m é 1, e q é 3 quando m é Θ,

Um outro sub-grupo preferido da fórmula (Ha> é o grupo da férmula <IIc)

(IIC) C., ... i ~'VJ como

em que Y é >C-0 ou C-HDH, sendo cada um de entre R e R y alquilo, de preferência meti lo, e a posiçlo de é tal foi definida na fórmu.1a <IIa),

Alguns exemplos típicos de substituintes R apropriados íao

ou solvatos

Os compostos seus apresentam -se de preferência sob uma f orma scsi h á v e .t du substancia1ments pura , Far madut significa. inter alia, um r íivel C|i=v pureza f a rntac eu. t i c a. rnen te camente aceitável f a rmaceu tica.ínen te 9 9 aceitável com como diiuentes considerado i.ó e h c 1 u. sã ode £ VSfXCO1 OS »j ico em niveis aditivos farmacêuticos normais tais s não incluindo qualquer material de dosagem normais»

Uma formai substancialmente pura irá geralmente conter pelo menos 50% (com exclusão de aditivos farmacêuticos normais), de preferência 75%, com maior preferência 90% e ainda com maior preferência 95% do composto da fórmula I ou seu. sal ou solva to»

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é constituída pela forma cristalina, incluindo essa forma numa composição farmacêutica» Mo Γ*ξ £2 Gj. -i «. e soivatos porçóe adicionais .tónicas e solventes devem também ser não tóxicas,

Exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I incluem os sais de adição de acido com os aciclos Tarmacsuticos convencxonaxs, por exemplo ácxdo maieico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético» fumárico» salicílico. cítrico, láctico, mandélico, tartárico, ascérbico e metanessulfónico» 1in1C U n benzoic

Exemplos de um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I incluem o hidrato»

Os compostos da fórmula 1 tê'm pelo menos um centro assimétrico existindo assim em maís de u.ma forma estereoisomé--rica.» 0 invento abrange todas essas formas e suas misturas, inc1uindo racematos. a prepar reacçáo 0 presente invento ação de um composte de um composto da fór também proporcion :? da fórmula ÍI) -mula \ 111 > s um processo para que compreende a - 10 ~ (A ) —Η ch2-n

(III)

SsTi QUe <A' > é

J

em 14 Lite: * "1 5 R.-J' sSo Pi » i “ R.~, respectiv. amante tal como f O! do par b. a for mula íl ) p ou cada um é um grupo ou átomo C!Di em R, ou F S r 'sspsc ti' •/amen te, e p é !, 2 ou 3» COtn U.!l! COíí! posto Úi fórmula ROO»OH ou um seu derivado aci

em que R* é R tal como foi definido para a fórmula (I) grupo convertivel em R5 dei ini-svertível ivo, , ou um para formar um composto da fórmula <I'> s e reali (A/) —

COR CH,

N

d') anda então fa.cul tatívamente um dos passo que se seguems a) onde R', Ri & R.-,' são d d ui. Lferentes de R ¥ Rt e R.-j 5 conversão de jC. R’ 5 Rs R._' em R, E? cs R > w * para se obter um composto da fórmula <í>, b> onde R’, R.j ' tf R.-;' são R, Η., e i ‘1 R0 conversão de um R5 Rj ou R, noutro R, R* i. ou para se obter um composto da ; fórmula (I > , formação de ou sal e/ou solvato do composto obtido da fórmula

Derivados activos ácidos ou. anidridos ácidos anidrido miKto formado entre apropriados de ROO.OH são cloretos . Outro derivada apropriado é um o ácido e um cloroformato de alqui- xo.

Po r . 150 exemplo? em métodos normalizados bem nesta técnica5 o composto da fórmula c on hecidos dos <I1I) pode ser acoplado; a) com um cloretr orgânica., presença de uSSB j.nDi“Q-ikn.ZCcí OU.

b) com α ácido na presença da carbodiimida de dici.cIoheiI□,, carbodiimida de N-dimetilaminopropil—N'--etilo ou carbonil diimi— dasole. c) com um anidrido míκto gerado in_ situ a partir tio ácido e um cloroformato de alquila ípor exempla atilo)»

Seré tomado em consideração que u.m composto da fórmula Cl') pode ser convertida num composto da fórmula Cl), ou um composto da fórmula (I) pode ser convertido num outro composto da fórmula (I), por interconversão de substituir»tes apropriados» Assim certos» compostos da fórmula Cl) e Cl') são intermediários úteis na formação de outros compostos du presente invento»

Ri"e R; são de preferencia R. e R._t respectivamente» 0 processo descrito anteriormente pode proporcionar uma mistura diastereomérica a qual pode ser subsequentemente separada em isómeros por cromatoqrafia de coluna» í 11 d) s 0 composto R'CO~"OH é tipicamente da fórmula

HO-CO- (CHR7)n-X-i ' m<R6a> 'm' (Ild) como definidas em que Fí, ' é K, e CR, a) ‘ έ K»Ã tal ò ò ò C11)ou um grupo ou átomo conver outras variáveis tal como definidos para a fórmula

Si tivel em R, ou. R. 1, sendo as £* Ó para a fórmula (.11),, 13 -

CorsVwrsõfcfs de subs tituint.es R (Ar) f ;>ara se obter p. γηf p,a Ky ò ’ a •ics. da. Química arom ática» A grupo έ ds nrsferfncia R.. R, ' é de preferfncia. R_. e (R,’ ò t» o

Um reagente preferida é o halsto á.cida equivalente d-a fórmula (Ild) em que □ hsleto é tipicamente cloro ou bromo*

Os compostos da fórmula CI> podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido farmacauticamente aceitáveis por reacçáo com os ácidos orgânicos ou. minerais apropriados»

Solvatos dos cooípostos da fórmula < I > podem ser formados por cristalização ou recrisialísacão a partir do solvente apropriado» Por exemplo hidratos podem ser formados por cristalização ou recristalisa.ção a partir de soluçSes aquosas., ou soluções em solventes orgânicos contendo água»

Também sais ou. solvatos dos composto;;; da fórmula (I) que não são farmaceuticamente aceitáveis em ser útei como intermediários na produção de saís ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis* Consequentemer?te esses sais ou solvatos também fazem parte deste invento* US CDinPDSIQi

Tormui s os seus intermediários existem em ma i s ds uma forma estereoisomérica e os processos do invento produzem suas misturas* Os snantiómeros individuais podem ser obtidos por separação dos compostos da fórmula ÍI) usando um ácido ópticaments activp tal como ácido tartárico ou por separa-ç:So das diaminas intermediárias da. fórmula. (III), por exemplo protegendo primeiro o grupo MH com um cloroformato de alquilo ou be.nzxío, separando o composto assim formado usando um ácido activo, taI como ácido 0,0'di-p-toluoil tartárico., e 14 subsequentemente desprotegendo os carhamatos da alquilo ou ben2ilo ópticamente activos de acordo com métodos normalizados. AI ternativamente, compostos da fórmula <III) podem ser tratados com um cloreto de ácido ópticamente activo, tal como cloreto de B(--)-canfãnico« s os enantiómeros puros podem ser obtidos por hidrólise das amidas diastereoméricas separadas.

Alternativamsnte, uma sintese assimétrica irá oferecer uma via para enantiómeros individuais. us compostos da fórmula (III) podem ser convenientemente preparados por redução de um composto da fórmula (Ϊv> %

(IV)

Os compostos da fórmula íIV) podem ser obtidos por rsaeçSo de um amino ácido protegido em N—carbetoKi da fórmula (A/ ) —COOEt

COOH (V) em primeiro lugar com cloreto de tionilo, e 3-pirroIina. ei» seguida com <IϊI) ê ilustrada no A reacção total a partir de <V) esquema de reacção I que se segues

ESQUEMA I 1) SOC17,CH?C12 (ri) -coott---=>

COOHIZ O- 2) HN I,CH2C12

(fi)-H CO^Q] TV

Li AIH4 300C, 2h.

-H CH2nQ) txx

As reacçSes com cloreto de tionilo e 3-pirrolina covenientemente têm ambas lugar em dicloromatariQ como solvente» é de preferência uasada uma temperatura baixa de cerca, de -5°C. A redução subsequente utilisa de preferência um hidreto mi>íto tal como LiAIH, num solvente inerte, de preferência THF» Verificou-se que se obtinham bons resultados com uma temperatura de cerca de 30’:>C e um tempo de reacçd.o de cerca de 2 horas» da fórmula í ϊ " I ) em que i Ç<) inclui o ‘ Ra podem também ser obtxdos por reacção pos t €3 da fórmula (VI) s

(VII) ê então reduzido dando origem a um composto da fórmula (III)

Esta via é rsumida no esquema de reacçãa II que seque;

I 'R*

ESQUEMA Π

ST τττ

Neste esquema* a reacçSo com pirroxina pode ter lugar num solvente apropriado* tal como metanol, tipicamente a. de £> a 5@c'C,t A redução do intermediário resultante pode ser realizada com um hidreto mixto tal como NsJBH, ou NaCNBH-,., de preferência j -j num solvente prótico, s de? novo convenientemente metanol»

Os compostos das fórmulas (V) s (VI) s-Io compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos de rotina a partir ?ncia d Requerimento de com StDS conhecidos» u sa-ss como rsf ei Public ad d da Patente E u r ope ia No» © 23 2 9S9 r~._ L/ tr* compostos i net ermediàrios da f, men te Γ£? feridos sSo com DOS tos novos e , COi outro àíõ pfcru t. d deste invs Γ’* » 3¾ activitiade das C Ofll pOS t DS da f. padrão 2 ndic a que s-Mo de ooiiena 2·51 uti 1 íde terapêutica tratamento da dor, doença hiponatrémica, e isquémia cerebral. uin

Uonssquentsmente o presente invento também proporciona um composto da fórmula (I), ou um seu. sal ou. solvato farmaceuti— camente aceitável, para utilização como uma substancia terapêutica activa 0 presente invento proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula <I), ou um seu sal ou solvato farroaceuticaments aceitável, e um veiculo farmaceu— ticamenta aceitável„ 0 presente invento também proporciona a utilização de um composto da fórmula íΪ), ou de um seu sal ou solvato farmaceu-ticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento da dor, doenças hiponatrémicas» ou isquémia cerebral»

Um tal medicamento, e uma composição deste invento, podem ser preparados por mistura de um composto do invento com um veiculo apropriado» Pode conter diluente, agente de ligação, agente de enchimento, agente de desintegração, agente aromatizan-te, agente de coloração» lubrificante ou preservativo de um modo cor» ven c i on a 1 „

Estes excipientes convencionais podem ser utilizados por exemplo tal como na preparação de composições de agentes analgésicos diuréticos conhecidos, ou agentes para o tratamento da isquémia cerebral»

De preferência, uma composição farmacêuiica do invento apresenta-se sob a forma de uma unidade de dosagem e numa forma adaptada para utilização nos campos médico ou veterinário» Por exemplo, essas preparações podem apresentar-se sob a forma de uma embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas para utilização como um agente no tratamento da dor ou como um diurético, ou para o tratamento da isquémia cerebral» 19

A variação da dosagem apropriada para os compostos do invento depende do composto a ser utilizado e da condição do doente, Dependerá também, inter alia, da relação entre a potência e a capacidade de absorção e da frequência s via de administração.

0 composto ou composição do invento pode ser formulado para administração por qualquer via, e apresenta-se de preferência sob a forma da unidade de dosagem ou sob uma forma tal que um doente humano a possa administrar a s.i próprio numa única dose» Vantajosamente, a composição é apropriada para administração por via oral, rectal, tópica, parentérica, intravenosa ou intramuscular, As- preparações podem ser formadas de modo a proporcionarem uma libertação lenta, do ingrediente activo.

As composições, podem, por exemplo, apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, saquinhos, frascos, pás, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou. supositórios,

As composições, por exemplo as apropriadas para administração por via oral, podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para a formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; agentes de desintegração, por exemplo amido, polivinil-pirrolidona, glicola-to de amido de sódio ou celulose microcristalirsa; ou agentes de consolidação farmaceuticamente aceitáveis como sulfata laurilo de sódio,.

i

As composições sólidas podem ser obtidas por métodos convencionais de mistura, introdução, compressão, etc. Operações de mistura repetidas podem ser usadas para distribuir o agente activo nestas composições utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento. Quando a composição se apresenta sob a forma de um comprimido, pó, ou pastilha, pode—se utilizar qualquer veiculo aporpriado para a formulação de composições farmacêuticas sólidas, como por exemple estearato de magnésio, amido, glucose, lactose, sucrose, farinha de arroz e cal. Os comprimidas podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico. A composição pode também apresentar—se sob a forma de uma cápsula ingerivel, por exemplo de gelatina contendo o composto, se desejado com um veículo ou outros excipientes»

As composições para administração oral como liquidas podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar—se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriada antes da utilização. Essas composições líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exempla sarbital, xarope, meti! celulose, gelatina, hidroxietil— celulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio, gorduras comestíveis hi.droqenadas, agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleaio de sorbitan, ou acácia; veículos aquosos ou não aquosos, que incluem óleos comestíveis, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de cSco fraccionado, ésteres-oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, ou propileno glicol, ou álcool etílico, glicerina, água ou solução salina normal; preservativos, por exemplo p-hidroxifaenzoato de propilo ou ácido sórbico; e se desejado agentes de aromatização ou de coloração convenc iona is«

Os compostos deste invento podem também ser administra-por uma via não oral« De acordo com processos farmacêu. ticos de rotina, as composições podem ser formuladas, por exemplo para administração rectal sob a forma de supositórios. Podem também ser formuladas para apresentação sob uma forma injectável numa solução, suspensão ou emulsão aquosa ou não aquosa, num líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo água sem agentes pirogé-rsicos-3 estéril, ou um óleo farmaceuticamente aceitável ou uma misb CDS 3 para tornar a solução isatânica com o sangue, agentes de espessa-mento, agentes de suspensão ou outros aditivos- farmaceuticamente »erão apresentadas sob a forma de ampolas ou dispositivos para injec— "mas de muiti-dosagens tais como um Irar a dose apropriada ou uma forma □os r113 ou um óleo f 1 i cj u. x d os r 0 1iquida κ i d antes ou outros •ΞΙ II/U í Ll'.~ CTi L.; i. sotónic ace i táv eis . Es f orm. uni dade de dos aqs m tais ção des ícar táve is ou em f ra SC o do qua 1 se pode sói ida ou. con csn trado f ormu1aç ão i n i ec t áve1 que pode ser usado para preparar uma

Tal como foi .mencionado anteriormente, a dose eficaz de composto depende do composto particular utilizado, da condição do irá c: on ter 1 de 3Θ Ά ‘ 300, 35@, 4Θ0, 450, um ou mais . vez es po dia ρε rncia e via de administra y ão s Uma unidade de gera1men is de 20 a 1=,600 mg e de preferência 500 mg, 0}]j particular 5Θ, 100, í50, 200, 25Θ, a n i»uíHi}^uaAij.aíJ *_?ljcr ízíuíuij-í i jl stj t-ι c?.i_ic?. exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, e a dose diária total para um adulto com 7® kg variará normalmente entre 1&0 e 3.ΘΘΘ mg.-. AIternativamente a unidade de dosagem irá conter de 2 a 2Θ mg de ingrediente activo e será administrada em múltiplos, para proporcionar a dose diária anteriormente referi-

Com a va r i aç ão d e dosag se observaram efeitos toxicc inventa. rressms invento ta mo em propor em anteriormente indicada, s prejudiciais com compostos não do n lDhs métod u pSf

tratamento e/ou profilaxia da dor e/ou isquémia cerebral em mamíferos compreende a administração a um tratamento e/ou profilaxia de uma q: to da fórmula (I) ou de um seu sal aceitável r. e/ou doenças hipanatrémicas particularmente humanas, que mamífero necessitado desse .santidade eficaz de um compos-qu solvato farmaceuticamente

Os compostos ilustrados nos Exemplo ilustram a preparação deste invento e a sua preparaçãc s que se seguem, enquanto que as Desci* de intermediários»

SãO IÇÓSS

J 0 Quadro I proporciona um resumo dos inetermediárias e a sua preparação^ 0 Quadro 2 resume a estrutura dos produtos dos exemplos. A actividade farmacológica dos compostos deste invento é ilustrada usando os seguintes processos da teste. Os resultadas são resumidos no Quadro < 111) „

Descr i. c S. o 1_ ácido i-etoxicarbonil pipecolico 15,0 g \Θ,ΙΙ6 mo1es > de ácido (±) pipecólico foram olvidos em 18 0 ml de água» \ W , moles) de carbonato de potássio foram adiclanados só 1 uçSo foi arrefecida até +5°i_:.

19,83 g <0,183 mole adicionados gota a gota sob temperatura abaixo de +10‘'C« de cloroformato de ag i taçSEo mecânica, stilo foram mantendo a clor para TOi para

Após 4 horas a mistura da reacçlo foi to de meti leno? a camada aquosa foi tratada pH acidico, ex trai da com cloreto de metileno eco sobre rv ía2S04 e o solvente t □i evaporada ρ r o po r c i on a r . O .*.·«.* rt :.~l g do produto cr »’j u extraída com doí HC1 conc* (4ΘΦ ml) que até a secura tíe éter 4·· 3, jf* r— \

CqH1c=.NOa

Pdt = 201.22 P.F. = 82-84°C deu A origem a cristali 21,7 g B.çW.C t s. parti 93% do valor isooropi 1 ico/ π - hexano o composto do título» . V u (tí] f·-*) R.M.N.8Θ MH2

CCDCI 100? í760| 165Θ ? 1445? 1275? Ί -í O! J. J» / ' $ 7,2 ís, 1H); 4,9 Cm, !H>? 4,2 4,, 0 (. itc , 1H ) ? 3,2—2,8 í m , 1H) 5 í 5 2 C t , 3H) . cm"1 q 5 2H) :,4-1,1

Cm 6H)

Desc r i c ão i a IS-pirrolin-i-il Icarbonil piperidina

\ 2 b) 4,5 ml de cloreto de tionilo <0,062 mo 1. es) foram adicionados gota a gota a uma so luçSo agitada de 4 , O q <0,022 moles) de ácido 1~e to x1c ar boni1 ... (R) ·- n i pec ó 1 ico em 6© ml de cloreto de metileno seco, arrefecidos abaixo de ~5°C» durante 24 horas à temperatura do in vácuo para proporcionar um ml de cloreto de metileno seco e luçSo agitada de 3,3 g (©,©48 cloreto de metileno, arrefecida A agitação foi mantida ambiente e o solvente foi evapora resíduo que foi dissolvido em 3© adicionado gota a gota a uma so moles) de 3—p.i rroIIna em 4© ml de abaixo da ~5‘*C„ horas à temperatura 5Θ ml de cloreto de saturada de NaHCO?« A agitação foi mantida durante 24 ambiente; a mistura da raacçãu foi dluida com metileno e lavada duas vezes com uma solução

O u solvente tox evapo? ado

3»© g do composto do título, puro para o passo seguinte» que tá è secura para proporcionar se apresentou suficientemente

Uescriçcfo i b (2S)~<3-pi.rralin-i~iI )metil piperidina 3,0 g C©,β17 moles) de (2'3/ — C3—pi rrol in™ í--i 1 >carboni 1 piperidina foram adicionados gota a gota, sob atmosfera de azoto, a uma. suspensão de 1,2 g (0,031 moles) de hidreto de alumínio e li.tio esn ò0 ml de THF seco, à temperatura ambiente,

J

Após a adi cão ficar completa, a. pasta, foi aquecida 4 horas a 40 °C. A preparação alcalina proporcionou. 2,@ q do composto do titulo.

J

i~ < 3-pirrol in-l ~i I) meti 1 -i » 2 s 3 , 4 -1 e tr a h i d r o i 5 d q u. 1 η o 1 i n â 3s33 g (Θ,@32 moles) de clorahidreto de 3-pirrolins foram adicionados,, fraccionadamente5 a @°C5 a uma solução de ír,64 q (@,041 moles'? de NaOH em 3@ ml de metanol»

J 1-cloro-í1933)1 agitada

Após 15' 2jí2 g C@,@i moles) de clorohidreto de metil“354-dihidroisaquinolina Cu» Am» Chem» Soe» 5?, 2555 foram adicionados fraccionadamente, sob azoto, à solução antsriorffisnte referida, arrefecidos abaixo de -5*0» A mistura da reacção temperatura ambiente, aqueida 3 cida até θ°0ρ adicionou-se 1 g foi agitada durante a noite è. L_ _ , .... 71 .“A __ _ Cv _ ______2* ϊ iOí* cÃ\Á '*1'^ " laVSi 5UU tíCiudU di f tf S tí” rc-CHJ lOs foram adicionados 2 ml de solução sais inorgânicos foram separados por >

Após trfs hor-Ξ concentrada de NaOH s o-= filtração» 0 filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar um resíduo que foi tratado com solução concentrada d-e NaOH e extraida exaustivamente com éter dietílico. A solução & térea í Dl T 2. i ira G a SO br -a 1 Λ Λ* . . w JL J. uw jj tO Ó0 CS so U'f& Na ^soA e o so1veote foi SYSpGf” adn in v ac :uo 0 até à s scura» pr odut o c r ú foi puri f içado por c roma tog ra f i a d e coluna lufflin osa írfiis gel de sí1ica, fazená Q“SS a el u.iç íáCj C DO! UiTíâ ífiX stura de UH. j£. /MeOHí '32% NH*0! Ãjl H 5, V H· u ~c * Çi «V pa ra propor cionar 1 3 4 g do composto do título.

Nd Quadra sintéticas e dados c I são resumidas as estruturas, descriçSe* inalíticos das diaminas intermediárias»

I

J ) Η

TABELA > XI< Σ INIυ

* Dados determinados para os produtos em bruto, que eram suficientemente puros para s ubs e quent e. ο «te __ σ' ztí — ο td tuj-, tti

EXEMPLO clorohidreto de -i1)me ti1 pi per i d i π a -i-C3.4-diej.Qrof επί I > acet.il· (3-pirrol in-i- 1,6 g (7,15 mmo1ss) de cloreto de 3,4--diclorofeniiace-tilo, dissolvidos em 1Θ ml de clorofórmio seco, foram adicionados 4__- ____ 1___ tci cl yO Lei tí uma solução ... Λ i.d. ..{ CíM λ. L. £tí t_í c?. Lí v~ 1, ® g C 6, ®2 míTíO 1 es) uB 8) — C 3—i:ii rrcl in -1-il>metil : píperidina dissolvida em 3Θ ml de Ο Τ' Li 1 O i m .1. LJ to 0 C D na presença de Θ,83 q í í&,®2 mmoles) de carbon- ato de potássio anidro, mantido a ®°C, A mistura da reacçao foi agitada trfs horas à temperatura ambiente, lavada com água, 57« tíe solução de NaQH e seca sobre Na.-,SO^s α solvente foi evaporado ijn vácuo até â secura para proporcionar 1,6 g do produto crú que foi dissolvido em 4© ml de acetato de etilo e a solução foi levada a pH acídico coai HCl/éter dietilico. ρara propor U precipitado foi filtrado, lavado s seco, clanar 1,1 g do composto da título, C, 1 , HC1 XO jíL 4. p «Pu ~ O ·? i -.01 T C*r i t: I »« a— X J. .C. λ >«' tí P.M. = 389,751 I.V, íKBr) ; 3450* 252Θ% 163® cm

Ca3zwD = -43,8 (C=l, MeOH)

clorohidreto de í-{3,4-di c IorofeniI)aceti1-2”<3“ρirrοIi n~I-iI/me- •f* T 1 5ύ-diínetii pxperidina

Preparado tal como no Exemplo No. pe. r t i r d s & , 5*3 i (2,77 mmoles) de 2 ~ í 3-p í r ra 1 i n - í - i 1) me t i 1 -3 ;13-d i me til piperidina, 0,28 g (2,9 mmoles.} de carbonato de potássio anidro e 0,64 g (2,9 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofeniIacetiia sm 25 ml de clorofórmio seco. A preparação proporcionou @,65 g de um óleo castanha que foi dissolvido em 20 ml de acetato de etilo e a solução foi levada até um pH acídico com HCl/éter dietilico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 0,20 g do composto LI U L .1 L ϋ x U n 0„rtHOiCl^N„Q jL*J ΛΪ. HC1 P.F. = 223-224°C P.M. = 417.803

An á1i se e1emen tar s Cale * C? 3 / = 49 % H, 6,11; N, 6,/Θ; Cl, 25, 45; bnc. n cr*7 *?a a i-.* sj w / tt w η H, 6,08; N, 6,68; Cl, 25, 51 Σ.V. (K8r)s 345@; 295@ ; J .· “ΤΛ M J Λ “( Λ i aofc n 14/ là ; 1430 cm -1 R. Μ. N« (CDC ϊΎ) s c- 12,0- 12,6 (s, amplo, 1H5 ;· 7,o /,5o (m, 3H) (8@ MH?.) 5,85 te, 2H>; 4, 7-5,1 (m, 2H); 2,8-4,7 Cm, 8H 1,2-1 ,7 (m, 4H)5 0,9 íds, 6H>.

EXEMPLO 5 f — clorohidreto de i~í4-trifluorometiIfeni1)aceti1-2-C3-pirrolin---il)metil-3,3-dimetil piperidina

Preparado tal como no Exemplo No, 1 a partir de d,5<S q <2,77 mm o 1 ss> de 2-(3--pirrolin--1-1 1)meti1-3,3-dimsti 1 piperidina, /S o Jm‘ j| ·£» 8 g (2,9 mmo1ss) de car bon a tu de PO íi tU" ^5* io anidro e 0, é=5 9 t q fíiiTiO les ) da c 1ore to de a ΊΓ— U Γ* X í I uoroiiís •ti i f en il acetilo e ffi 25 ml de c lo |*“ órmio seco. A prepara çSd pro por C XDFíOU 7 g de um óleo cas ;ta nho que foi di 5501VÍ do em 20 ml acetat iJ ds? et i 1 o e a sol U.Ç 3o foi l i-S V - ,.í«. w/ϋ Cí a p-H a!-. jx. d X u n r* Lí ·— Di!i HC1 / Φ. h 0 r d ia tili CD , 0 prec ipi tado foi fil ’-C r B. do, la vado e sec o, p ara propor C j__ onar e ,3© q do CQÍBpO sto do ti.tUI D, rfí?1Hf27F7;ft,0 HC1 P.F, = 250-252 ‘"'C P.M. = 416,907 60,49f H, 6,70 5 N, 6,71? Cl 60,10? H, 6,70 p M, 6,65 ? Cl 1 = 1 AOS = iá tj j. U λ, ·~ί η X < 3Θ? 1 Cl 01 ^ is, amplo, 1H) p *7 Λ_*7 7 / ? -t 5 / (m. 3,46 fcnc n (80 ΜΗξ) 5, h (s, 2H > ? 4 5 / —5,1 Cm, 2H) ; 2, tí—4,6 (m, 9H) 1,2-1,7 (fii, 4H), 0,9 (ds, òH) „

EXEMPLO 4 c lorohidreto de 1- (5, 6,7,8-tetrahidronaf t—2-i i ) acet.il-2- (3-pirro-1 in-'í~i 1) -meti 1 —3 3~d ime ti 1 piperid ina Ϊ-..4 (6, V? mmo 1 se 5 de dicicIohsKilcarbodiimids, dissolvidos em 1.0 fn 1 ds c 1 oroforíííi.o bscg^ Toram adicionados gota a gota a uma solução agitada de 0,6 g (33 mmoles) de 2-(3—pirro-in-í-il)metil~3,3-diffletil piperidina e θ?76 g (359 jsjnoles) de 55fc7;i8-tetrahidronaf t-2-i. 1 acético em 20 ml de clorofórmio seco a ~Í0OC»

Depois da adição, deisqu-ss a solução atingir a temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante a noite» 0 precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado i n v a cu o a t é à sec u. r a» ϋ resíduo foi d xs solvido sm ml de ao etato de etil O O lav ado com 1 0% de NaOH, A camaoa ocy-s ni Γ ri "foi. 5¾ ca s obre sulf ato de sódio B !5V -S por a Η . w ir? vacuo até â s ΒΟΙ.ίΓ*3.« li re ... * ir-.3. duo olsos d foi mistur ado 0 u 30 ml de acetato de etilo e le' V 0. do a um pH acidico com HC1 /éte r d ie t X i 2 C O » U pr SC xpitsdo ΤΟΧ f iltrado. 10.V 9. d Ο Ο ‘Ξ- B co? par a pr opo í" ionar 0,35 g do compost o d? □ título» Cíi H -Tf N 0 « HC1 p „ F» - í 94--196 °C P»M» = 402.973

Lr a 1 c« P "71 Ε7*·"> u Lí rt / J. q wjlL jj H, 8,75;; Jt! Π· « 6 , 95 Enc „ C, 7í ,40p H, 8571n N, 6,88 4. ...... „

--1 I.V. <!<Br)s 3420? 2920? 2680? 1625? 142Θ cm R.M.N. ( L-DL- 1T ) s § 11,9- í 2 ? zi íSj amplo, 1H); è 3 9—7,1 (m3 3H) s (80 MH2> 5 , tí ( 3 ? 2H> j 4 ? 2-5j 2 <m5 3H)5 235-4,1 (i, 8H) 5 13 5—2 3 Θ ira, 6H) ; 1 ? 0· — 13 5 ( íti » 6H} j €', V ( d 5 , 6H>

s >

EXEMPLO

clorohidreto de í-(3-ρirro1in-í-I1imetil—2:-<3,,4—diciorofenil)ace— ti i-:í $ 2 5 -> ,4- tetrahi d rui soquinol i i Uri Pr 0 p-3 Γ -5 O O tal como no Εκ emp lo No , 1 C 6 —T "T ? *' ··“* iTíiTíO les ) de í - f 3~ px rro1xn 4 _ λ il) ífietil _ -3 JL r. . qu ino lina 5 *- ,8 g <1 3,05 íBtTiO 103*) de ca rbona to . 1, 8 g / O \ w 3 #5 í!! fTi Ο X S"S ) de cloreto de •γ ***** ^ 4-dic lon ml de ClD rof órfiiio seco. Λ H prepara da mistu rs da reac L_. do pr odut 0 c rú que foi dissolvi do ©m 60 fii 1 de B. 501' Li Ç 3.0 f oi leva „1 „ iJcl a pH 3c ídi CG COffi HC1 , 3,4—te trahidroi. so 1,9 5 .ilo e lQ« 0 1,5 g da composto do título > H, 5,30s N, ,4€íí Cl

Enc» U, 6Θ ,17: H ? 5, 33 ; N, 6,33 ; 24 5 30 5 24,26, 1 .-,14 .-,U „ P.F. - 256 --258 P-M. = 437 p / 7 i

Análise elementar; Cale, <KBr)s 345*0? 2550? 1625; 1450 cm R„M,N„ <CBCItj); 5' 12j5 ís, amplo, 1H) ? 7,¢0-/,4 <m, 7H>? <86 HHe) 6,1 ídd, ÍH); 5,8 (s, 2H)5 3,0-5,1 (m, 1ΘΗ)5 2,7—2,7 C m, 2r!) .

EXEMPLO 6 c 1 drdhid reto de i til-4 ,4—d i me t i1-1 < 3-pirrol in~ 1—i. 15 meti 1—2~ {3 , 4—dic 2 * 3,4-tetrahidroisaquinal ina 1orofeni1> ace-

Preparado tal como no Esemplo No, 1 a partir de 1,4 g (3,/8 mmoles) da 1 — 13—ρxrro 1 iπ-i-11)metil—4,4—dxme1x1 í ,2,3,4-—·ia™ trahidroisoquinol ina j 1,6 g (11,5*? mmoles) de carbonato de potássio anidra e 1,5 g <6,71 mmoles) de cloreto de 3,4—diclara-teni 1 a.cetilo eixi 5Θ ml de clorofórmio seco» A preparação da mistura da reacção proporcionou 1.9 g do produto crú que foi dissolvido em 6Φ ml de acetato de etilo e a solução foi levada a um pH acídico com HCl/áter dietílico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 1,6 g do composto do txtulo. ,0 . HC1 C^.H^.Cl JMf: £.*r .£ P.F. = 254 P.M. >

Cale Li c —f 1 ç Cf / r; H, 5 „ S4 ? N ς tf ς ν' i ς Lri 22,83i Enc. p AI Q4« H, 5,88? Hn 5,99; Cl, .“11*4 “y cr I.V-.(KBr) s 3450? 2960? 2540? 1.630? 1440 cnf R.M.N. (CDCW) (80 jvjh z ) .1 .C~ n ·—í \ B J ãfí?^ dd, 1H),7 Cm, ! 1 o s 1H ) s é , 9- 7 *5 (m, 7H)? u cr q i K M ^ W i Ç 2H) « ~-T 5 ** 9-5,1 (m 6H> ; 1,4 ís, 3H> ; 1,2 (s, 4H) ; Ή). : 0- exemplo c 1 oro hid reto hfsfmi Π X di' ato ri = zl— s cloro fen ilJacetil 3 O 5 6 3 7— tet rah Prepara do tal co mo no ( i 3 72 mm oles) ds £L “(3-p ir rol in- naE3s jpiridina μ ©=47 y (3« 4© i anidr O B © 3 46 g ( «*· jr ©5 mm ol 5 ds til D em 2© ml de cl .... .i- ! Vmi 1 Uf t '•í rm io seo 4—«3—oi rro 1 in-- í—i 1 > me t i 1 ~5~ i 3,4-d i ~

Exemplo No. 1 a partir de ©,38 q A produção da mistura da rsacçSo proporcionou. ©,5i g do □matografia de coluna produto crú qus purificado ρο? luminosa fazendo-se a elu.icso co.m acetato de etilo contendo ©,2% de solução crú» de NH.UH para 4 lar origem a © , 4© g do produto

Este foi dissolvido em 2© ml de acetato de etilo e solução foi levada a pli acídico com HCl/étsr d is til ico „ D precipitado foi filtrado., lavado e seco, para propot cionar ©535 q do composto do título, CP©H2©C12N'>0S “ HC1 * 1/2 H 0 P»F a ~ 238—24© °L· P.M. = 452.829 r w μ o3,©4? H, 4 3 8¥ 3 N3 6,18? Ui, 23,49? C jj 7 3 ©8 ? =·;·? 44 - M WJl. μ -Γ^Τ μ n || 4,79? N, 6,©6; Cl, 23,21? O w n *7 ών * 3 5 V. í KBr): 345© ? 252©? 164© ? 144© cm" EXiMFLQ-i. clorohidreto de 4-(3-p i r roIi n~1-i 1)metiI-5-C3,4-dicIorofenϊ 1 'i3.cs-ti 1 ~7 ? 7-d i me ti 1 -4 * 5, 6, 7—tetrahidrotieno l 3,2~c ] piridina

Preparado tal como no Esemplo No» 1 a partir de 1,18 g <4,76 mmoles) de 4-<3-pirralin-l-il)meti 1-7,7-di.meti 1 -4*5,6,7-ts-trahidrotienoC3,2-c3piridina, i ,3© g (9,42 mmoles) de carbonato de potássio anidra e 1*16 o <5,19 mmoles5 de cloreto de 3,4-di-clorofenilacetilo em 5© ml de clorofórmio seco» A preparação da mistura da reacção proporcionou 2,2 g do produto r.rú que foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo—se a eluição com uma mistura de acetato de etilo/heKano/32% 7©s3©s©,2 para dar origem a 1,1 g do produto puro,

Este foi dissolvido em 4Θ ml de acetato ds etilo e a solução foi levada a pH acídico com HCl/êter dietílico. 0 precipitado foi filtrado* lavado s seco, para proporcionar θ*7© g do composta do titulo* C27H?4C12N^0S . HC1 P *F * = 174-175*0 P.M» = 471*873 I.V» íKBr); 3420? 2520? 1645? 1435? 1410 cm <CDC1t>s S 12*50 <s, amplo* ÍH) s 7*25-7*45 <m, 3H)i <865 MHz) 6,95 (sistema AB* J=5*2/ Hz*’2H>? 6,12 (da, J1=10,83 Hz, 32=3,51 Hz, 1H)? 5,S2 <s, 2H>? 4*32-5,06 Cm, 3H>? 2,98-4,23 (m, 7H)? 1,42 Cs* 3H)? 1,28 (5, 3H)« EXEMPLO 9

:lorohidreto de C2S)-1 -1í-oxo-3 , 4—dihidro-í2n)-naft-6-i11acetiI* —.*7— / pirrolin-l-il )metil piperidina Preparada tal como no Exemplo Mo„ i a partir de 1 ,8 y (1Θ, s msjsoles) de í2S)-(3-pirrolin-l-il>metil piperidina, 3,0 g <21,74 mmo1bs) de carbonato de potássio anidro e 2,6 g (11, é>b/ nuno 1 es ) de cloreto de 1-gxq-3,4-di hidro-í 2H9-naft-6-iI acet11o ©fll 5© ml de clorofórmio saco» A preparação da mistura da reacção proporcionou. 3,8 g do produto crú que foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo—se a eluiçSo com uma mistura de CH^Cl^/MeOH/32% NH^OH 94:5:0,5 para dar origem a 1,6 g do produto pu.ro=, Este foi dissolvido em 40 ml de acetona e a solução foi levada a pH acídico com HCl/éter dietílico. 0 precipitado foi filtrado: cionar '1,2 q da composta do titulo. lavado e seco, para propor- > γ.72Η28Ν.70.7 . HC1 P.M. = 398,925

Análise elementar: Cale, C, 6/,94; Η, /, 5Ξ s N, 7,203 01, 9,123

Enc, =çcra μ 7 « Kj -7 Μ, Π Q a L , —* w ^ 1 t 5 f » Wv t| 5¾¾ ς t· í ς w 1 q / «j «· w x I.V. <KBr): 345©e 2940; 25203 16803 1635¾ 1607; 1453 cm”1 -40,2 <C=Í, MeOH) 39

•XEMrt.0 1Θ clorohidretD de i-Ci-OKO-3,4-dihidro-{2H>-naft-6-iUacetil-2-C3--pirrolin-i-i1)-meti1—3,3-dimeti1 piperidina

Preparado tal como foi descrito no Exemplo Mo» i, a partir de 1,50 g í5,6 dimoles) de dielorohidreto de 2—(3—pirrolin— —I—i 1) meti 1-3 , 3-dimet.il piperidina,. 1,54 g (11,2 mmoles) de carbonato dia potássio anidro e 1,37 g (6,16 mmoles) de cloreto de CÍ“OKO--3,4-dihidro-“(2H)-naft-6-illacetilo em 4Θ ml de clorofórmio seco» A preparação da mistura da reacção proporcionou 1,10 g do produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna .sendo-se a eluiçSo com uma . mistura de CHoCl^/Me0H/ /y 0,5 para dar origem a 25® mg do produ to puro» Este foi em 20 ml de acetona e foi levada a pH 0 precipitado foi filtrado dissolvido em acídico com HCl/éter dietílico» lavado e seco, para proporcionar 12¾ mg do composto do título. α,ι,Η,,.-,Ν^Ο^ , HC1 0 ÍT — •ΙΟΙ.-.ΊΊΛΟΓ 3 sí n · jL-jU i. \-i P jyf — .ÍMA ;rr7'7 1 i ; i n *T iu w « .· f /

Ané1ise e1emen ta r » Γ»1Γ r -«r w. JL U « 0, 69,13« H, 7,9tf« N, L „ »' £· ^ Cl, a, 5Θ 1“ une. C, 69,005 H, 7,87? N, 6,70? Cl, 8,45 I.V. (KBr)s 3450« 2930? 1680« 1625« 1610« 1425 —. * cm A

TABELA II

41 TABELA II (Continuação)

TESTES .. FARMACQLáSICQS A> Teste em ratinhos dg contraccSo abdominal induzida por P fenjUjauino^ A metodologia utilizada baseia-se na descrita por Sigmund et al, Froc. Soe, E>íptl. Biol . 95, 729/1957, modificado por ílilne and Twomey9 Agents and Actions, jjj, 31/1980.

Foram utilizados ratinhos Charles River machos (Estirpe Suissa) , com 25-36- q de peso corporal .Deixou-se os animais com alimento e água ad lib.itum e foram distribuídos ao acaso em grupos de í@ antes da experimentação» Os compostos do teste foram dissolvidos ou em água destilada, ou em água destilada ma is AHS @,,1 M, e administrados pela via subcutânea num volume final de 1Θ ml/kg. Os animais de controlo receberam í@ ml/kg apenas da veículo apropriado-., A seguir a um período de prétratamento de 20 .minutos, os ratinhos foram injectatíos intraperitonealmente com p-fenilquinona, 2 mg/kg a 37 °C num volume final de 1Θ mg/kg. Em seguida, os ratinhos foram colocados, em grupos de 3, numa caixa perspen compartimentada mantida à temperatura ambiente e foram observados durante um período de 8 minutos. Durante este período o número de respostas de contracçso abdominal por animal foi registado quando a contracçSo consistia numa contracçSo intermitente do abdómen associada com extensão da pata posterior. 0 grau de protecçSo analgésica proporcionado pelo composto do teste foi determinado como o número médio de respostas com contracçSes observadas no grupo tratado CT) expresso como uma percentagem do número médio de respostas com contracções no grupo de controlo (C) de acordo com a fórmula que se segues C1~(T/C)k1@@% - % graduada da protecçSo

Β> de β'c ο a t_auda «κι > f ínr

Ai SI fUS A metodologia utilizada baseia-se na que foi descrita, por D'Amour and Smith, J „ Pharmaccíl, Exp„ Thsr» 72? 74/1941,,

Foram usados ratinhos Charles River machos (Estirpe Suissa)5 com 22-34 g de peso corporal. Os animais foram deixados com alimento e água ad 1 ibitum e foram dest.ribu.idos ao acaso em grupos de 10 antes da experimentação. ftntas da administração do composto do teste., o tempo de reacçSo de cada animal foi determinado focando um feixe de luz na cauda, desencadeando um reflexo de retirada apés um certo período de lat@ncia§ apenas ratinhos apresentando uma iatineia entre 3-8 segundos foram usados subsequentemente na avaliação dos efeitos da droga.

Os compostos foram dissolvidos em água destilada ou em água destil cids ma is AfiS 0,1 M e sdmiπ i S num v o 1 ume fina .1 de 1 *ô ui ;i / kg „ Ds animai1 animais de controlo receberam 1Θ ml / k g a s do v eículo a própria do „ H seguJ Lr a um p eriodo de pré trat aíRísn to de 3 0 minutos , os ra ti nhos f oras! íe ds novo coloca dos sob a f on te de ca lor e o tempo de rea CçSo foi deter minado dc-í nov o. A percen taqem qua .n ti ta ti va da protec z!” Mo foi d ©terminada com o o núme ro de r atinhas e 1 ití que a temp o de { "SâCÇ :3o du plicou ΗίΤϊ como comparação com valores anteriores ao tratamento? expresso uma percentagem do número total de ratinhos na grupa. « N, > íjij ad r

r--------------1------------------------------------------i \Exemplo No j ANALSESIA j 1 i í I i j.___ i [ CONTRftCÇÃO RATINHO f ED30 mg/kg s.c. ! 1 1 I EXCITAÇÃO CAUDA RATINHO j ED50 mg/kg s.c» j ____________ ______ _...................! i 1 1 1 0.005 1 1 ! 0.045 1 i 2 1 Θ.Θ06 I i 0.02Í J | 3 \ 0.008 j Θ-015 i i ] i 4 | 0.025 i ! 0.193 1 ! 5 { 0.005 1 0.015 j I I é j 0.047 I 0.275 1 i 1 7 j 0.©02 1 0.008 i 1 1 8 í 0.040 í 0.550 s I ! 9 i 0.023 1 0.316 ] '1 10 [ 0.053 1 0.594 1 5 í-----------L________________L_______________________! i

Claims (1)

1. 45

   RE iVINDICAçSEÍ li, Processo para a preparação de um composto, ou um seu seivato ou sal, da fórmula íI>;

   P ê 15 2 ou 3, ROC- - é um grupo acilo 1 igado ao átomo de azoto do grupo <A> em que o grupo R contem um anel carbocíclico «&ΓΌΪΒ& tÍCO ou neterocí- clico aromático substituído ou não substituído? substituint.es em átomos de carbono iguais ou dife™ independentemente hidrogénio ou - alquilo? e A ~Í3 R | e K.~, são rentes e são heterocíclico ou carbocíclico aromático substituído R_. é um anel ou não substituído;; caracterizado por compreender a rescção de um composto da fórmula <111) ;

   (A") —Η

   em que CA' ) é ►

   em que R ^" e R_' sao e R,, respec ti v-amsn ta tal como foi definido para a fórmula (I), ou cada um é uns grupo ou átomo convertívsl em R ou R.., re-spectivamente,, e p é í, 2 ou 3. 3. A*. com um composto da fórmula R'CD=OH ou um seu derivado activo, ) e«» que R' é R tal como foi definido para a fórmula <I>5 ou um grupo convertivel em R, passa formar um composto da fórmula CI' > s (A^) —COR

   Cl-) que se s em seguida a realização facultativa de um dos passo? sequem s a) quando r ·'' , Ri' e R2‘ sãa < difer entes de R, R, i e R.T, ? ccsnver 0-¾ O de r\ * f~* * ' hl ;O !-»' ’ em R» R, jL. X e R.-i pa.ra se obter um composto d-3. f ós rmula Π), 1 b) quando F Γ\ ^ 0 R.-i ScâO Rs Rt 0 R ... conversã o de um R, Rj ou. n* í i noutro R. ‘ R1 ou R.-i parsi se obte jL. r um composto da fórmula sI) c) TormauSo de um < Ϊ). s/ou solvatD do composto obtido da fórmula 2ã. - Processo de acordo c :Dm a reivindicaçã0 111 í- s. v~ cie terizado por se preparar um compost ;o Sm que R ou. R._ é metilo, stilo, propilo. n—butiIo 5 D.~ psntuo ou n-hexilo» a — Processo de acordo com a reivindicaçã 0 1 ou 2, caracterizado por se p; reparar um composto, no qual R tem a •fórmula. (II) :

   (II) n 6 0, i OU. O n £- t; m é ©, 1 □u n „ Λ- 3 ffl‘ ' é 0, 1 ou 2, contanto que m + m' 12 X é uma 1 XQ c» Ç w. O QI?” SC í3 . ^ wU r"t C* — t t LI ς uj !Jc· ΝΗζ5 Síl íi que R0 é hidroqénio ou C, , alquila, "* *“q « · Θ é um grupa carhocíclico ou beterocíclico substituído ou níao substituído3 "j — cada um de sntrs R^ e ' é alquilo» C.^_£ alquenilo, alquinilOj, halosiquilo, CU_i£j haloalquenilo, haloslquinilo, fenilo substituído facultativamente, íenil-j. alquilo substituído facultativamente , hidrco-ii, alccíKi, tiol s Cj-í. alquiltio, C1 ^ haloalcowi , C^__£ halosl-qu.iltio» halogênio, NCL,, CN, CF^, -OCF,, -OCNF^, -0CFoCFoH, jí ·«> ·«.* .*1» x. ·£*» -OCClpCF^, —COORjp, ~CONR10R115 -SO^R^, -SQ^NR^R^ e ~C0R15 em que cada um de Rç a R.,^ é irtdepentientemente hidrogénio, alquilo, fenilo substituído facultativamente ou fenil-“C^_£ alquilo substituído facultativamente; ou, quando m é 2 e m' é Θ, dois R, formam um qrupo C_» , poli me-ti leno, e R-y é hidrogénio ou _A alquilo, tal como meti lo ou etilo. 4S-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carácter isado por se preparar um composto, em que Ar é fenilo» 5§i-„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter içado por se preparar um composto, no qual R tem a fórmula Clia)s

   < II a) tal coma foi definido na ou para no que se refere a em que o qrupo -ÍCHR-») -X-, aus é - / n fórmula II, se situa na posição meta YR ou R , V £ è j >C=0, >CH0H? SU ou >S°2 *? C ada um de en tr te? : R y.: 0 R v é ct -6 a i Lf Ll X i O rj υϋ. R CS R são 1 iqa dos entr cf CS >i> ÇZj jp* representa - { 7 j — onde m é © ou X y - * m 1 0 t Z é 0, s ou NR^ r*\ i»· Ui ide R é {"·. 4 ?.*· ! ι X <_! 1 ogérsio ou Cí-6 ai £|5 } 1 o5 0 Γ": s \ V represen ta — i Cr i-s) q~ onde q á um número intei .ro d0 1 a 4» é>§ •f a riiisc fu t i c a um composto „ — Pr ucessu oara a prepara ção de uma L. O 01 OOtb X i” d ϋ , caracterizado por se incluir na referida composição de acordo com a reivin d 1C 3. Ç B O Ϊ X e um veíc ulo farma- ceuiicamente aceitável» 7§n - Método para o tratamento e/ou profilaxia da dor e/ou de doenças hiponatrémicas e/ou da isquémie. cerebral em mamiferoscaracterisado por compreender a administração ao mamífero necessitado desse tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade eficaz um composto da fórmula Cl) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitávelp sendo a gama de dosagem de ingrediente activo de cerca de 10Θ até 3 ©©® mg por dia para um adulto de 7© kq. Lisboa ,= de srii os OQ-l

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade. Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA