PT97410B

PT97410B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas para a distribuicao de drogas por electrotransporte, de producao de reservatorio e de conjunto de distribuicao de drogas por electrotransporte

Info

Publication number: PT97410B
Application number: PT97410A
Authority: PT
Inventors: Rama V Pamanabhan; Joan W Sunram
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1998-08-31
Also published as: DE69115687D1; CA2078998A1; EP0525063A1; ATE131733T1; EP0525063B1; NO924029D0; DE69115687T2; DK0525063T3; JPH05506232A; FI924724A0; IE73245B1; ZA912192B; NO924029L; AU650879B2; AU7750091A; ES2081476T3; FI924724A; IE911280A1; GR3018883T3; NZ237489A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

ANTECEDENTES DO INVENTO

A iontoforese é um processo para introduzir substâncias iónicas no corpo. O processo utiliza corrente eléctrica directa para conduzir substâncias ionizadas, tais como drogas, através da pele intacta ou de outras superfícies do corpo. Isto demonstrou ser útil em numerosas aplicações médicas. As Patentes dos EUA N2 3 991 755 concedida a Jack A. Vernon e colab., e 4 141 359 concedida a Stephen C. Jacobsen e colab., descrevem exemplos de dispositivos de iontoforese e algumas aplicações dos dispositivos. Verificou-se que o processo iontoforético é útil na administração de hidrocloreto de lidocaína, derivados da hidrocortisona, ácido acético, fluoreto, penicilina, dexametasona-fosfato de sódio, e muitas outras drogas. Talvez a utilização mais conhecida da iontoforese seja no diagnóstico da fibrose quística pela utilização da iontoforese de nitrato de pilocarpina. 0 nitrato de pílocarpina estimula a produção de suor, e o suor é recolhido e analisado quanto ao seu teor em cloreto a fim de detectar a presença da doença.

Nos dispositivos de iontoforese são utilizados dois eléctrodos. Um elêctrodo, denominado elêctrodo activo, é o elêctrodo a partir do qual a substância iónica é conduzida para o interior do corpo. 0 outro elêctrodo, denominado elêctrodo indiferente ou terra, serve para fechar o circuito eléctrico através do corpo. Será compreensível para os especializados na arte que o elêctrodo activo deve possuir, conter ou de qualquer outro modo ter à sua disposição uma fonte da substância iónica. Assim, o elêctrodo activo é, em geral, relativamente complexo em comparação com o elêctrodo indiferente.

Tal como no caso dos processos que tentam realizar a difusão passiva de drogas através da pele, o estrato córneo representa a barreira primária à administração eficaz de drogas por iontoforese. Isto deve-se primariamente aos lípidos não condutores presentes nesta camada, os quais apresentam uma barreira às drogas ionizadas. Isto representa um problema particularmente sério quan-372 375 Portg. P961 do é tentada a distribuição transdêrmica da forma iónica de drogas altamente ionizadas, insolúveis na gordura (hidrofílicas).

Foi descrita a utilização de agentes químicos como intensificadores da penetração para melhorar a distribuição passiva de drogas e a iontoforese. Os intensificadores da penetração podem romper o domínio lipídico do estrato córneo, reduzindo deste modo a resistência da pele à passagem de iões. Por exemplo, R.M. Gale e colab. (Patente dos EUA NQ 4 645 502) descreve um dispositivo para a distribuição transdêrmica passiva de drogas, o qual mistura internamente uma droga ionizada com um intensificador da penetração tal como um sulfóxido substituído com alquilo, ésteres de polioxietilenoglicol e ácidos gordos e n-metilpirrolidona. Certos ácidos gordos também foram utilizados como intensificadores da penetração para a distribuição transdêrmica passiva de drogas. Por exemplo, G.M. Golden e colab., em J. Pharm. Sei.. 76, 25 (1987) descreveram que, de uma série de ácidos octadecenóicos, apenas os ácidos cis-9- e cis-11-octadecenóicos obtiveram aumento significativo do ácido salicílico através do estrato córneo suíno. Além disso, B.J. Aungst, Pharm. Res. 6, 244 (1989) resume estudos indicando que a estrutura dobrada (a dobra devido à ligação dupla cis) do ácido oleico cria fendas na estrutura lipídica compacta do estrato córneo normal, reduzindo, deste modo, a resistência à difusão. Para uma revisão da utilização de ácidos gordos como intensificadores da penetração nos sistemas de terapêutica transdêrmica passiva, ver K.A. Walters, em Transdermal Drug Delivery. J. Hadgraft e colab., eds., Mareei Decker (1989). Theratech, Inc. (Pedido de Patente Europeia publicado NQ 267 617) descreve “composições tópicas penetrantes baseadas na utilização de um agente farmaceuticamente activo dissolvido em, ou misturado com uma mistura binária de ácido oleico e etanol. Até 50% de água também pode ser incluída nas composições, por exemplo, quando são formuladas como geles.

Existe, contudo, a necessidade de intensificadores da penetração eficazes para a distribuição iontoforética de drogas hidrofílicas iónicas.

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-4SUMÁRIO DO INVENTO

O presente invento proporciona um processo melhorado para a distribuição transdérmica de uma droga hidrofílica iónica compreendendo a aplicação de uma quantidade intensificadora da penetração eficaz de um ácido gordo seleccionado de entre o grupo constituído por ácido oleico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, à superfície do corpo antes de, ou preferivelmente simultaneamente com o electrotransporte da droga através da referida superfície, preferivelmente por iontoforese. A superfície do corpo é preferivelmente a pele ou membranas mucosas intactas de um mamífero, mas o termo corpo também inclui plantas e os corpos de outros animais. Mais preferivelmente, a droga ou drogas e o ácido gordo ou misturas de ácidos gordos, sao ambos aplicados como uma solução ou dispersão aquosa, a qual contém um co-solvente orgânico para o ácido gordo. Os co-solventes preferidos incluem etanol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos, acetona, álcool tetra-hidrofurfurílico, 1-pirrolidona, l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida e similares, sendo o etanol o mais preferido.

A solução aquosa do intensificador da penetração de ácido gordo e da droga hidrofílica iónica podem ser colocadas directamente em contacto com a pele do mamífero receptor, por exemplo, um doente humano. Alternativamente, a solução aquosa do intensificador e a droga podem ser pré-gelifiçadas, ou combinadas com um polímero orgânico polar a fim de formarem um corpo adesivo. Os geles úteis como matrizes para drogas para distribuição transdéi— mica de drogas encontram-se descritos em R.M. Gale e colab., (Patente dos EUA NQ 4 645 502). As composições adesivas polares úteis como reservatórios para distribuição iontoforética de drogas encontram-se descritas em Spevak e colab., (Patente dos EUA NQ 4 820 263).

Durante a iontoforese, a aplicação de uma corrente eléctrica a estes meios aquosos (soluções, geles ou adesivos) fará com que as drogas carregadas migrem através da pele do receptor a uma taxa que é substancialmente maior do que aquela observada na ausência dos intensificadores de ácido gordo, presentes. Por exem72 375

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-5plo, uma solução a 0,5% de ácido oleico em etanol: água, 67:33, originou um aumento maior do que quatro vezes da taxa de distribuição, em estado estacionário, do hidrocloreto de hidromorfona ou oximorfona através da pele de porco, no sistema modelo aqui descrito posteriormente, em detalhe.

presente processo também abrange:

(a) a aplicação da droga à pele em combinação com o intensificador de ácido gordo, antes da iontoforese; e (b) a aplicação iontoforética do ácido gordo à pele, antes da iontoforese da droga através da mesma área da pele.

Embora o presente invento se encontre exemplificado em tei— mos de iontoforese, espera-se que os presentes intensificadores de ácido gordo e de sal de ácido gordo também melhorem a distribuição ou transporte transdérmicos de drogas efectuados por outros processos de electrotransporte, e os referidos processos também se encontram dentro do âmbito do presente invento, 0 termo electrotransporte refere-se a processos para distribuição transdérmica de drogas, carregadas ou não carregadas, por meio de uma força electromotora aplicada ao reservatório contendo o electrólito. A droga particular a ser distribuída pode ser carregada ou não carregada, dependendo do processo particular escolhido. Quando a droga distribuída é não carregada, pode ser considerada a distribuição por meio de técnicas de electro-osmose ou por outro fenómeno electrocinético, tal como a electro-hidrocinése, a electro-convexão ou a osmose induzida electricamente. Em geral, estes últimos processos para a distribuição electrocinética de espécies não carregadas para um tecido resultam da migração do solvente, no qual a espécie não carregada está dissolvida, como resultado da aplicação da força electromotora ao reservatório do electrólito. Claro que, durante o processo, também terá lugar algum transporte de espécies carregadas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é uma ilustração esquemática representando um sistema de iontoforese ilustrativo.

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-6A Figura 2 é uma vista em corte, esquemática, de um par de electrodos aplicados ao corpo, ilustrando o processo iontoforético.

A Figura 3 é uma vista em corte de uma célula difusora iontoforética de acordo com uma concretização preferida do invento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Drogas

As drogas específicas utilizadas não são críticas para o presente processo e, tal como aqui utilizado, o termo droga deve ser interpretado no seu sentido mais lato, como um material que se destina a produzir algum efeito benéfico no organismo ao qual é aplicado. Preferivelmente, a droga utilizada no presente processo é hidrofílica e ionizável num sistema solvente aquoso. Tal como aqui utilizado, uma droga na sua forma ácida ou básica é considerada como sendo hidrofílica, se a solubilidade da droga em óleo mineral é menor do que cerca de 100 ug/g. Mais preferivelmente, a droga é altamente ionizada num solvente aquoso. A droga é considerada como sendo altamente ionizada quando a percentagem de ionização da droga num reservatório de droga aquoso é de, pelo menos, cerca de 95%. Isto ocorre quando o pKa da droga difere do pH do reservatório por um valor absoluto de, pelo menos, 1,3. 0 pKa de uma droga é o pH de uma solução aquosa na qual 50% da droga se encontra na forma de sal ionizado e 50% se encontra na forma ácida ou básica não ionizada. Dado, que o pH fisiológico da pele se situa na gama de aproximadamente 5,5-7,2, o pKa para a maioria das drogas preferidas de acordo com este invento é menor do que cerca de 4,2 para as drogas ácidas, e para as drogas básicas, é maior do que 8,5. Drogas representativas que estão de acordo com estes critérios incluem, sem limitação, drogas ácidas tais como sais de sódio ou outros sais de indometacina, acetazolamida, metazolamida e ácido acetilsalicílico, por exemplo, e sais ou sais ácidos de drogas básicas tais como naltrexona.HCl, naloxona.HCl, nalbufina.HCl, oximorfona.HCl, hidromorfona.HCl, fenilefrína.HCl, clorfenitramina.maleato, fenilpropanolamina.HCl, clonidrina.HCl, dextrometorfano.HBr, sulfato de atropina, citrato de fentanilo, sulfato de apomorfina, propranoPortg. P961

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lol.HCl, lidocaína.HCl, tetraciclina.HCl, oxitetraciclina.HCl, tetracaína.HCl, dibucaína.HCl, sulfato de terbutalina, e maleato de bromfentramina, por exemplo. Quando a droga se encontra na forma de um sal ácido tal como o sal de uma droga básica e de um ácido farmaceuticamente aceitável, os iões da droga estão carregados positivamente, e serão distribuídos, duma forma geral, a partir do ânodo.

A concentração das drogas nos meios aquosos que são empregues como reservatórios de distribuição íontoforética pode variar amplamente e dependerá em algum grau da taxa de distribuição através da pele e dos níveis plasmáticos ou dos níveis nos tecidos alvo, eficazes, conhecidos. Consequentemente, a concentração apropriada pode ser pré-seleccionada por comparação da taxa de distribuição aumentada obtida pelo presente processo utilizando sistemas modelo tais como aqueles aqui exemplificados mais adiante, com os níveis in vivo conhecidos que podem ser obtidos por íontoforese sem a utilização de intensificadores de ácido gordo.

Intensificadores da Penetração de Acido Gordo

Os ácidos gordos úteis como intensificadores da penetração no presente processo iontoforético são seleccionados de entre o grupo constituído por ácido oleico (ácido çis-9-octadecenóico), ácido láurico (ácido dodecanóico), ácido cáprico (ácido decanóico) e ácido caprílico (ácido octanóico). Estes materiais estão disponíveis comercialmente, por exemplo, na Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Também podem ser empregues sais fisiologicamente aceitáveis destes ácidos, tais como sais de metal alcalino. Contudo, os referidos sais não são preferidos para utilização no presente processo. Por exemplo, quando foi adicionado 1% de oleato de sódio à droga numa mistura de etanol-água, foi obtido um aumento de cerca de duas vezes na distribuição da droga. A utilização de sais de ácido gordo pode permitir a utilização de menores quantidades de solventes orgânicos nos meios aquosos.

A concentração total do ácido gordo nos meios aquosos, que são empregues como reservatórios de distribuição Íontoforética, também pode variar amplamente. Por exemplo, é dependente da sua

-872 375 Portg. P961 solubilidade na mistura de solvente orgânico-água utilizada para preparar o meio, dada a necessidade de manter o sal da droga hidrofílica em solução e reconhecendo que estes ácidos gordos são essencialmente insolúveis em água. As concentrações preferida são de cerca de 0,05-15% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,1-10% em peso do meio aquoso, por exemplo, de uma solução aquosa compreendendo cerca de 10-85% em volume de etanol, etanol-propilenoglicol ou outro co-solvente orgânico.

Distribuição Iontoforétíca de Drogas presente processo pode ser adaptado para utilização com qualquer um dos aparelhos empregues para a distribuição iontoforética de drogas. Com fins ilustrativos, encontra-se aqui representado na Figura 1, de forma esquemática, um sistema de iontoforese. 0 sistema inclui uma fonte de corrente 10, a qual se encontra electricamente acoplada através dos condutores 12 e 14 aos eléctrodos 16 e 18, respectivamente. Com fins ilustrativos, o eléctrodo 16 é denominado o eléctrodo activo enquanto que o eléctrodo 18 é denominado o eléctrodo indiferente, embora as posições possam ser invertidas. Também é possível que, em algumas concretizações de eléctrodos de acordo com o invento, um eléctrodo que é activo quando a corrente passa numa direcção no sistema, se torne um eléctrodo indiferente quando a corrente passa na direcção oposta no sistema. Ambos os eléctrodos podem ser eléctrodos activos, por exemplo, quando a distribuição da droga é feita por electro-osmose. Os condutores 12 e 14 podem ser fios eléctricos ou podem ser qualquer outro meio para acoplar electricamente a fonte de corrente 10 e os eléctrodos 16 e 18.

A Figura 2 mostra uma vista em corte de um par de eléctrodos 20 e 30, colocados sobre o corpo 40, a fim de ilustrar o processo iontoforético. 0 eléctrodo 20 compreende um elemento reservatório (22), que pode conter uma solução ou um gel em contacto directo ou indirecto com o corpo ou que pode ser constituído por um material adesivo e por uma folha de suporte (26). Uma substância iónica carregada positivamente 24(.) é dissolvida na solução ou dispersa no gel ou na camada adesiva, preferivelmente misturada com o intensificador da penetração (25) (?). A substância iónica

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carregada positivamente (24) no elemento reservatório 22 do eléctrodo 20 é a droga a ser introduzida no corpo. Os elêctrodos 20 e 30 devem ser acoplados a uma fonte de corrente, tal como 10, através de condutores, tais como 12 e 14 (nao representados na Figura 2). A fonte de corrente 10 também pode incluir uma fonte de impulsos eléctricos, os quais podem ser dum tipo adequado para a estimulação de nervos ou de músculos.

A polaridade da corrente produzida pela fonte de corrente 10 também pode ser invertida por um controlo da polaridade (não representado), de modo que as substâncias iónicas carregadas positivamente ou as substâncias iónicas carregadas negativamente ou ambas, alternativamente, podem ser distribuídas a partir do elêctrodo 20. Por exemplo, um agente de penetração carregado negativamente pode ser distribuído para a pele, seguido por uma droga iónica carregada positivamente e estes passos podem ser repetidos, como desejado, para manter a taxa de distribuição aumentada da droga. Ver Patente dos EUA NQ 4 406 658. Os condutores 12 e 14 podem estar ligados aos elêctrodos 20 e 30 de qualquer forma convencional. Quando uma corrente é gerada por uma fonte de corrente, tal como 10, e aplicada aos elêctrodos 20 e 30 colocados sobre o corpo 40, passará uma corrente através do corpo 40 na direcção representada pela seta 45. A corrente fará com que a substância iónica carregada positivamente 24 seja conduzida para fora do elêctrodo 20 para o corpo 40.

Na arte anterior foi descrita uma ampla variedade de eléctrodos activos, os quais podem ser utilizados para a co-distribuição dos presentes intensificadores da penetração e da droga carregada ionicamente, desde que possam ser misturados no elemento reservatório 22.

Visto que a extensão da migração da droga ionizada é uma função do fluxo da corrente, a taxa de iontoforese aumenta com um aumento correspondente na corrente. As limitações quanto à quantidade de corrente são baseadas primariamente em considerações sobre segurança do doente. Correntes desde cerca de 0,10 mA a cerca de 2-5 mA podem ser utilizadas no presente processo. As

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-1012 375 densidades de corrente preferidas são de cerca de 10-500 μΑ/cm².

Vernon (Patente dos EUA Νθ 3 991 755) descreve diversos exemplos de eléctrodos activos. Num exemplo, o eléctrodo compreende um fio de aço inoxidável envolvido por uma bainha plástica a qual é moldada de forma a ajustar-se, de forma segura, dentro do canal auditivo, em conjunto com uma solução líquida que pode conter a droga ionizada e pode conter o presente intensificador da penetração. 0 líquido é vertido para dentro do canal auditivo de modo que contacte com o interior do ouvido e com o fio através de uma abertura na bainha. Num outro exemplo, o fio do eléctrodo envolvido numa bainha plástica possuindo uma abertura é colocado num chumaço de material absorvente, o qual pode reter o líquido contendo a droga iónica e o intensificador da penetração.

A Patente dos EUA Νθ 4 141 359 também descreve diversas concretizações dum eléctrodo activo. Todas as concretizações incluem um receptáculo para conter um gel condutor no qual a droga iónica e o intensificador da penetração podem estar dissolvidos ou para conter uma esponja a qual se encontra saturada com o gel condutor no qual a droga iónica e o intensif icador da penetração podem estar dissolvidos. A solução do intensificador/droga no gel condutor comunica com o tecido do corpo através dum buraco no receptáculo. O receptáculo é mantido em contacto com a pele por uma almofada adesiva rodeando o receptáculo ou por uma tira ligada à almofada. Noutras concretizações da arte anterior, o buraco no receptáculo encontra-se coberto por uma membrana, e a substância iónica era conduzida através da membrana pela corrente eléctrica.

Um eléctrodo activo pode ser formado por uma almofada de gaze embebida na solução contendo a droga iónica e o intensificador, recoberta por diversas camadas de toalhas de papel humedecidas com água da torneira e uma secção de estanho em lingotes ou folha de alumínio colocada sobre as toalhas humedecidas, com o estanho ou a folha ligados ao gerador de corrente iontoforética por meio de um fio e de uma pinça de crocodilo e encontra-se descrito em Acetic Acid Iontophoresis for Calcium Deposits, por Joseph Kahn em Phvsical Therapy, Vol. 57, ΝΘ 6, Junho, 1977 (pág.

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-11658-659).

Spevak e colab., (Patente dos EUA NQ 4 820 263) descreve um eléctrodo activo que consiste essencialmente num elemento composto por um material adesivo misturado com a droga iónica e o intensificador da penetração, e que inclui um meio para o acoplamento elêctrico do elemento a um dispositivo elêctrico. Preferivelmente, o material adesivo é um material não-iónico polar. Webster (Patente dos EUA NQ 4 383 529) e Ariura e colab., (Patente dos EUA NQ 4 474 570) descrevem eléctrodos activos nos quais a droga está contida num polímero hidrofílico/gel.

Embora os presentes intensificadores da penetração sejam preferivelmente co-distribuídos com a droga iónica, o presente processo também abrange o pré-tratamento da pele com o intensificador. 0 pré-tratamento da pele com uma quantidade eficaz do intensificador pode ser conseguido por (a) distribuição passiva do intensificador por aplicação do intensificador na pele num veículo transportador adequado, por exemplo, como uma pomada ou unguento; (b) distribuição passiva de uma quantidade eficaz do intensif icador em combinação com uma camada adesiva, a qual pode entrar primeiro em contacto com a pele e a qual pode, do lado distai em relação à pele, estar em contacto com o reservatório da droga; e (c) distribuição iontoforética do intensificador a partir dum veículo apropriado antes da distribuição iontoforética da droga para a mesma área de pele.

invento será adicionalmente descrito por referência aos exemplos detalhados seguintes, nos quais são utilizadas células difusoras de vidro, verticais. A célula difusora com circulação (Figura 3) era constituída por um compartimento dador e por um compartimento receptor. Esta célula expunha 5 cm^ da pele à solução dadora, a qual ocupava cerca de 75% do volume da célula. Um suporte para a pele expunha 3,26 cm^ da membrana à solução receptora e encontrava-se colocado entre os dois compartimentos. Foi utilizada pele de porco ou pele de cadáver humano. Foi colocada na célula com o lado da derme para baixo. 0 compartimento dador foi então posicionado sobre a pele e o conjunto da célula foi então fechado através de grampos. Foi utilizado um volume de 7 ml de solução dadora em cada compartimento dador.

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-120 compartimento receptor continha uma pequena barra de agitação magnética, a qual permitia que o conteúdo do compartimento receptor (cerca de 8,5 ml) fosse misturado à medida que a solução reeeptora passava continuamente através da célula, como indicado. 0 compartimento receptor foi rodeado por uma camisa de água, a qual foi mantida a 37°C por circulação de água quente através dela, como indicado. A solução reeeptora enchia completamente o compartimento receptor.

Um cátodo de prata/cloreto de prata foi colocado no compartimento receptor. 0 fio de prata do eléctrodo projectava-se para fora através do orifício de entrada e emergia através de tubagem de silícone. Um ânodo de rede de prata foi colocado no compartimento dador. 0 ânodo de rede de prata foi suspenso sobre a pele por passagem da haste do eléctrodo através da cobertura da célula dadora. Os fios do anodo e do cátodo foram ligados a um canal da fonte de energia.

Foi projectado um sistema de distribuição de drogas de nove células com circulação para seleccionar drogas candidatas a iontoforese. Por selecção de vários parâmetros do sistema, cada uma das nove células podia representar uma experiência única mas, geralmente, cada experiência foi executada em réplicas de três ou seis células. Uma bomba peristáltica multicanal possuindo cassetes múltiplas e velocidades da bomba variáveis foi equipada com um tubo de distribuição múltipla de vidro de nove orifícios especialmente fabricado. Uma consola de agitação magnética de nove células foi modificada para conter as células difusoras. Foram recolhidas amostras utilizando um colector de fracções equipado com um pórtico de nove orifícios. Um banho de água circulante aquecida mantinha as células difusoras a 37°C. A fonte de energia fornecia nove canais de corrente DC constante, os quais podiam ser individualmente ajustados até 2,0 miliamperes (mA) de corrente.

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A passagem da solução receptora podia ser seguida através do sistema. A solução receptora passava de um reservatório para o tubo de distribuição da bomba e através dos nove orifícios, cada um dos quais alimentava um comprimento de tubagem da bomba de borracha de silicone (DI-1,6 mm (1/16) x Parede-O,8 mm (1/32)). Um comprimento da tubagem foi colocado em cada cassete da bomba e a solução receptora foi bombeada a um caudal de 3ml/h através do orifício de entrada do compartimento receptor da célula difusora. Aí, a solução receptora recolheu toda a droga que tinha sido distribuída iontoforeticamente para o compartimento receptor. Cada um dos nove comprimentos da tubagem de saída foi mantendo em posição sobre um tubo de ensaio por um pórtico, o qual estava montado no colector de fracções. A solução receptora de cada célula foi recolhida automaticamente num tubo distinto a intervalos de duas horas, durante as 66 horas de duração do teste. As amostras foram então analisadas quanto ao teor em droga por cromatografia líquida de elevada eficiência (HPLC).

Os testes de distribuição iontoforética de drogas utilizaram dois tipos de pele: pele humana e pele de porco inervada. A pele de porco foi recolhida com uma espessura de aproximadamente 0,6 mm utilizando um dermátomo de Padget. A pele de cadáver humano foi recolhida da região abdominal com uma espessura de aproximadamente 0,3 mm. Toda a pele foi armazenada congelada.

A solução receptora, NaCl 0,1 M (5,84 mg/ml), foi preparada em água desionizada (A DI). As soluções dadoras foram preparadas com drogas modelo (+) numa concentração de 0,1 M em água desionizada: o hidrocloreto de oximorfona foi misturado até 33,78 mg/ml, e o hidrocloreto de hidromorfona (Dilaudid) foi misturado até 32,18 mg/ml. As duas drogas foram utilizadas de forma interpermutável dado que elas são quimicamente semelhantes e trabalhos anteriores mostraram resultados de distribuição equivalentes. 0 solvente, etanol (grau de reagente), foi adquirido a Fisher; o propilenoglicol, 99%, foi adquirido a Aldrich Chemical Company.

Para os estudos de intensificação, a forma de ácido livre do ácido gordo (·) foi primeiro dissolvida na quantidade apropriada “1472 375 Portg. P961

de etanol, o qual foi de seguida misturado conjuntamente com a solução aquosa da droga de modo que o teor final em droga fosse de 0,1 M. 0 ácido oleico (ácido cis-9-octadecenóico), 99+% foi obtido de Aldrich Chemical Company. 0 ácido caprílico (ácido n-octanóico) 99+%, o ácido cáprico (ácido n-decanoico) 99-100%, e o ácido láurico (ácido dodecanóico) 99-100%, foram obtidos de Sigma Chemical Company, St. Louis, M0.

Cada experiência consistiu em três fases totalizando 66

horas. Os diversos na Tabela 6.	esquemas	encontram-se	resumidos na	Tabela 1 e
		TABELA 1
Fase	Du ração	Solução dadora	Corrente
	(horas)
Controlos I	18	droga a 0,1 M	em A DI	Desligada
Passivos II	24	mesma		Desligada
III	24	mesma		Desligada
Controlos I	18	droga a o,l M	em A DI	Desligada
com II	24	mesma		Ligada
Corrente III	24	mesma		Desligada
Estudos de I	18	droga a 0,1 M	em A DI	Desligada
Intensifi- II	24	droga a 0,1 M+intensifi-
cação		cador na mistura solvente	Ligada
III	24	mesma		Desligada

A fase I foi geralmente uma fase passiva de 18 horas (sem corrente). Dado que as taxas de distribuição da droga foram normalmente baixas durante esta fase, foi utilizada para detectar pele danificada. Geralmente, a solução dadora da fase I foi uma solução aquosa da droga, mas quando a solução da fase I incluía um intensificador, foi esperada uma taxa de distribuição passiva da droga mais elevada.

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medidas da corrente e da resistência através da pele foram registadas periodicamente. A maioria das amostras do receptor da fase II foram analisadas quanto ao teor em droga de modo a que o perfil de distribuição pudesse ser traçado. Durante a iontofore-se, a concentração da droga no compartimento receptor aumentou durante as primeiras 6-10 horas e de seguida estabilizou-se; esta plataforma representou as taxas de distribuição em estado esta-cionário. As taxas de distribuição em estado estacionário foram calculadas para cada célula pelo conhecimento das concentrações das amostras e dos volumes recolhidos em cada ponto de tempo de estado estacionário. 0 caudal exacto para cada intervalo de tempo foi determinado por pesagem dos frascos das amostras. Após a medida das concentrações da droga em cada frasco, foi medida a taxa de distribuição da droga por multiplicação da concentração da droga pelo caudal (isto é, ug/ml x ml/h = ug/h). Após o cálculo das taxas de distribuição em estado estacionário com e sem intensificadores, foi calculado um factor de intensificação como a razão da taxa em estado estacionário de distribuição média em presença e na ausência de intensificador.

Durante a fase III, a corrente foi desligada e a distribuição foi deixada continuar durante um período de 24 horas. Uma comparação das taxas de distribuição obtidas durante as fases I e III foi utilizada como um indicador do dano da pele provocado pelo tratamento experimental na fase II.

As amostras do receptor foram cobertas, mantidas no escuro e refrigeradas até serem analisadas quanto à droga por HPLC. A análise por HPLC foi executada utilizando um cromatógrafo líquido Hewlett Packard 1090A equipado com um detector de diodos ajustado para 280 nm. Foi utilizada uma DuPont 5 μπι, C^g (150 x 4,6 mm). A fase móvel era 59% de ácido heptanossulfónico 0,005 M, 40% de metanol e 1% de ãcido acético; o caudal era de 1 ml/minuto. 0 volume de injecção era de 10 μΐ. Foi preparada uma curva padrão até uma concentração da droga de 1800 mg/ml, como o equivalente da base livre.

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Exemplo 1 - Comparação dos Intensificadores de Acido Gordo A distribuição do hidrocloreto de hidromorfona (HM-HC1) ou do hidrocloreto de oximorfona (Oxi-HCl) através da pele humana ou da pele de porco, foi significativamente aumentada pela aplicação da iontoforese. Obteve-se uma taxa de distribuição iontoforética, em estado estacionário, típica de cerca de 1200 μΐ/h utilizando uma corrente de 1 mA, sem a adição dum ãcido gordo. Foi obtido um aumento adicional desta taxa de distribuição utilizando qualquer um dos quatro intensificadores de ãcido gordo, tal como apresentado na Tabela 2.

TABELA 2

Conceitnçào da Solução Taxa de distribwição

Dadora Correate ei estado estacioiário Factor de

Ioteasificador			Oroga(O.lH)	E/ft!	ítól	&ÍH/ÈÍ	Iateasificação
Heakii	0	(0)	HH-HC1	0/100	0	9 + 2	0
Keikii	0	(0)	HK-HC1	0/100	1	1235 í 151	0
Keakai	0	(0)	Oxi-HCl	67/33	1	1202 í 133	0
Ãcido oleico	5	(0,5)	Oxi-HCl	67/33	1	5597 + 433	4,7
ícido oleico	10	(1,0)	HH-HC1	67/33	1	5205 í 498	4,3
Ãcido ciprílico	100	(io,o)	HH-HC1	48/52	1	4289 + 597	3,6
Ãcido cíprico	100	(10,0)	HH-HC1	60/40	1	4674 i 679	3,?
Ãcido láarici	100	(10,0)	HH-HC1	60/40	1	4838 í 766	4,8

¹ Etaiol: ágia (vokvol).

Estes dados mostram um aumento de cerca de cinco vezes na taxa de distribuição quando estava presente na solução dadora ácido oleico a 0,5% em etanol/ãgua (E/A). Os outros três intensificadores apresentaram um aumento de cerca de quatro vezes quando foi utilizado ácido gordo a 10% em misturas de E/A. 0 aumento não foi devido ao etanol sozinho, dado que a taxa de distribuição em estado estacionário de 1202 ± 134 yg/h para o E/A (67/33) é muito idêntica à taxa de 1236 ± 152 yg/h para o controlo de 100% de água. Os dados também não mostram qualquer intensificação adicional pelo ãcido oleico a 1% para além daquela alcançada pelo nível

-1772 375 Portg. P961 de 0,5%.

Exemplo 2 - Efeito da Variação da Concentração do Intensificador

A intensificação com o ácido oleico foi observada com concentrações inferiores a 0,5%, embora não tenha sido observada qualquer intensificação com a concentração testada mais baixa, de 0,025%. Estes testes foram realizados utilizando pele de porco, oximorfona-HCl e corrente de 1 mA. Os resultados estão representados na Tabela 3.

TABELA 3

Concentração Taxa de Distribuição de ácido oleico em estado estacionário Factor de ('mg/ml)_(%) E/A ± dp(ug/h) Intensificação

0,25	(0,025)	48/52	916	+	38	0
0,50	(0,050)	48/52	1583	+	613	1,3
1,0	(0,10)	52/48	2230	+	877	1,9
2,0	(0,20)	56/44	3806	+	512	3,2
2,5	(0,25)	56/44	5020	+	748	4,2
2,5	(0,25)	56/44	5364	+	330	4,5
5,0	(0,50)	67/33	5597	+	433	4,7

> _

Efectuaram-se dois testes idênticos com ácido oleico a 0,25% (apresentados na Tabela 3) em dias diferentes e apresentam uma concordância razoável, considerando os grandes desvios padrão observados nestes testes.

Exemplo 3 - Efeito da Variação da Corrente

Os testes in vitro mostraram que também foi observada intensificação ao longo de uma gama de correntes baixas (0,25 a 1,0 mA), utilizando duas concentrações baixas de ácido oleico, 0,2% em E/A (56/44) e 0,5% em E/A (62/38), com pele de porco. As taxas

-1872 375 Portg. P961

de distribuição, em estado estacionário, aumentadas estão representadas na Tabela 4. Os testes com o intensififcador podem ser comparados com a taxa de distribuição do controlo sem ácido oleico e utilizando pele humana. Os testes resumidos na Tabela 4 foram efectuados utilizando oximorfona no compartimento dador.

TABELA 4

Taxas de distribuição em estado estacionário ± dp(pg/h) Intensificador (ácido oleico)

Corrente (mA)	0 mg/ml (controlo)	2 mg/ml	(0,2%)	5 mg/ml (0,5%)
0	27	+	25	1280	+	221	1734	+	102
0,25	228	+	55	2204	+	140	2832	+	91
0,50	542	+	62	2597	+	338	3699	+	222
0,75	910	+	117	3476	+	465	4583	+	304
1,0	1024	+	276	3806	+	512	5597	+	433

Exemplo 4 - Efeito da variação do Solvente

Foi utilizada uma concentração de ácido oleico mais elevada (5,0%) em duas misturas diferentes de propilenoglicol/etanol/água (PG/E/A). Estas experiências foram realizadas numa tentativa para baixar a percentagem de etanol utilizada como um veículo para os ácidos gordos. As concentrações de etanol elevadas nos produtos transdérmicos podem provocar níveis inaceitáveis de irritação da pele. 0 PG foi consequentemente adicionado como um co-solvente com concentrações de etanol mais baixas. A solução de controlo não continha ácido oleico. As taxas de distribuição em estado estacionário estão representadas na Tabela 5.

375 Portg. P961

TABELA 5

Acido oleico	Taxa de distribuição em estado estacionário	Factor de
(mg/ml) (%) Solvente	± dp(pg/h)	Intensificação

0	(0)	PG/A(65/35)	835	+	221	0
50	(5)	PG/E/A(65/20/10)	3050	+	371	2,5
50	(5)	PG/E/A(30/45/20)	5206	+	427	4,3

As taxas em estado estacionário para os controlos não mostram qualquer intensificação pelo propilenoglicol sozinho como um solvente e talvez uma diminuição na distribuição. Embora existisse intensificação utilizando misturas de PG/E/A com ácido oleico, a intensificação não foi maior do que aquela observada quando foi utilizado apenas ácido oleico a 0,5% e E/A, 67/33. Além disso, a mistura solvente com a concentração mais elevada de PG (65%) mostrou menor intensificação do que as outras misturas solventes possuindo 35% de PG.

Estes testes demonstram que o propilenoglicol em conjunto com quantidades menores de etanol origina uma intensificação significativa da distribuição. Contudo, não foi observada qualquer intensificação utilizando a concentração mais elevada de ácido oleico.

Exemplo 5 - Pré-tratamento com Acido Gordo

Efectuaram-se diversos testes nos quais o ácido oleico se encontrava presente durante a fase I, a qual foi, então, considerada uma fase de pré-tratamento. Todos os testes empregaram ácido oleico a 10 mg/ml (1%) e pele de porco. Os esquemas para estes testes estão representados na Tabela 6.

-20Duração Corrente

375 Portg. P961

TABELA 6

	Fase	(horas)	Solução Dadora	(mA)
Esquema	A	I	18	HM.HCl O,1M+ intensi-
				fiçador em E/A 67/33	Desligada
		II	24	mesma	Ligada
		III	24	mesma	Desligada
Esquema	B	I	18	HM.HCl O,1M+ intensi-
				ficador em E/A 67/33	Desligada
		II	24	HM.HCl O,1M em A DI	Ligada
		III	24	mesma	Desligada
			Du ração		Corrente
		Fase	(horas)	Solução Dadora	(mA)
Esquema	C	I	18	NaCl O,1M+ intensi-
				ficador em E/A 67/33	Ligada
		II	24	HM.HCl O,1M em A DI	Ligada
		III	24	mesma	Desligada

teste representado pelo esquema A continha o intensificador em todas as fases. Os resultados da fase iontoforética demonstraram que o estado estacionário foi alcançado cerca de quatro horas mais cedo do que nas células sem ácido oleico na fase I (ver esquema para Estudos de Intensificadores na Tabela 1). As taxas de distribuição em estado estacionário foram de 5344 ± 541 pg/h e 5205 ± 499 pg/h, respectivamente. Embora estas taxas fossem essencialmente idênticas, a distribuição total da droga foi mais elevada nas células pré-tratadas devido ao atingimento mais precoce do estado estacionário.

Portg. P961

-2172 375

Foi efectuado um outro teste no qual o intensificador e a droga estavam presentes na solução da fase I, mas nenhum intensificador se encontrava presente quando foi aplicada a corrente da fase II de acordo com o esquema B. Os resultados mostraram que no final da fase I, a distribuição atingiu aproximadamente 1800 pg/h devido à presença de ácido oleico a 1¾ na solução dadora. A taxa de distribuição em estado estacionário (fase II) foi de 2163 ± ± 354 pg/h. Consequentemente, a distribuição encontrava-se a um nível intermédio; maior do que a dos controlos com corrente e sem intensificador (1235 ± 151 ug/h), mas menor do que a da distribuição iontoforética com intensificador a 1% (5205 ± 498 yg/h).

Foi efectuado um teste adicional no qual foi aplicada uma corrente a uma mistura ácido oleico/NaCl em E/A (67/33) durante a fase I. 0 objectivo do sal era fornecer iões para condutividade. De acordo com o esquema C, na segunda fase encontrava-se presente droga mas não se encontrava presente qualquer intensificador. A taxa de distribuição em estado estacionário era de 2164 ± ± 551 ug/h, a mesma que para o teste anterior. A distribuição total foi maior no teste anterior dada a distribuição já elevada no início da iontoforese. Assim, o efeito do pré-tratamento sobre o estado estacionário, mas não na distribuição total, foi o mesmo, mesmo que o pré-tratamento contivesse o intensificador e a droga no modo passivo (esquema B), ou contivesse o intensificador mas nao a droga no modo iontoforético da fase I (esquema C).

Exemplo 6 - Variações da Voltagem

Tipicamente, a voltagem começa a cair quando a corrente é aplicada durante a fase II e pode continuar a cair até cerca de metade da fase II. Algumas alterações típicas na voltagem estão representadas na Tabela 7, em conjunto com os tempos aos quais as voltagens atingem os seus valores mínimos. Nestes testes foram utilizadas oximorfona.HCl e pele de porco.

375

Portg. P961

-22TABELA 7

Intensificador

Corrente (mA) % De Queda na Voltagem

Acido	oleico	a	0,2%	0	71	(em	66	horas)
Acido	oleico	a	0,5%	0	74	(em	66	horas)
			0	1	22	(em	8	horas c/corrente)
Acido	oleico	a	0,25%	1	42	(em	8	horas c/corrente)
Acido	oleico	a	0,50%	1	52	(em	8	horas c/corrente)

J

Toda a arte aqui citada é aqui incorporada para referência. O invento foi descrito com referência a várias concretizações e técnicas específicas e preferidas. Contudo, deverá compreender-se que muitas variações e modificações podem ser feitas embora estando dentro do espírito e âmbito do invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para a distribuição de drogas por electrotransporte, através de uma superfície do corpo, caracterizado por compreender a associação de uma solução ou dispersão aquosa, contendo uma droga hidrofílica iónica, com um ácido gordo ou um seu sal físíologícamente aceitável e, opcionaímente, com um co-solvente orgânico.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido ácido gordo ou sal ser um ácido gordo C₈_₁₈ ou um seu sal.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido ácido gordo ou sal ser seleccionado de entre ácido oleico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
4 - Processo de acordo com ambas as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a referida droga ser um sal de adição de ãcido ou de base.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido sal de adição ter um pKa inferior a 4,2 ou superior a 8,5.
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o co-solvente orgânico ser seleccionado de entre etanol, propilenoglicol, políetilenoglicóis líquidos, acetona, 1-pirrolidona, álcool tetra-hidrofurfurílico, l-metil-2-pirrolidona e N,N-dimetilformamida.
7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se associar ainda um agente gelificante ou um polímero orgânico polar.
8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a composição estar absorvida num suporte substrato.

-2472 375 Portg. P961
9 - Processo de produção de uma composição para iontoforese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender ainda a associação com um elemento eléctrodo colocado em contacto elêctrico com a referida dispersão ou solução aquosa.
10 - Processo de produção de um reservatório para electrotransporte caracterizado por compreender combinar, numa solução ou dispersão aquosa, uma droga hidrofílica iónica, um ácido gordo ou um seu sal fisiologicamente aceitável e, opcionalmente, um co-solvente orgânico; e proporcionar uma porção para contacto com a superfície do corpo, de modo que a droga e ácido gordo ou sal combinados são postos em contacto elêctrico com a superfície do corpo através da referida porção.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o ácido gordo, ou sal, ser seleccionado de entre o ácido oleico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado por compreender ainda um eléctrodo colocado em contacto elêctrico com a droga e ácido gordo, ou sal, combinados.
13 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 12, caracterizado por se aplicar um adesivo à porção de contacto com a superfície do corpo.
14 - Processo de produção de um conjunto para distribuição de drogas por electrotransporte, caracterizado por compreender a associação de uma primeira embalagem contendo uma composição adequada à administração tópica ou por electrotransporte a uma superfície do corpo, compreendendo um ácido gordo ou um seu sal fisiologicamente aceitável; com uma segunda embalagem contendo uma composição adequada à administração por electrotransporte através de uma superfície do corpo, compreendendo uma droga hidrofílica iónica, em solução ou dispersão aquosa e, opcionalmente, em conjunto com um ácido gordo, ou um seu sal, e opcionalmenPortg. P961

-2572 375 te em conjunto com um co-solvente orgânico; sendo as referidas primeira e segunda composições contidas respectivamente na primeira e segunda embalagens destinadas a administração sequencial à mesma superfície do corpo.
15 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o ácido gordo, ou sal, ser seleccionado de entre ácido oleico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.