PT97298A - Processo para a preparcao de compostos hidroxilamina - Google Patents

Description

0 presente invento refere-se a compostos de fórmula O CH NH (I) / \ / \ / \ R1 CH2 CH2 R2 em que representa amino ou um radical \ ^ C=N R4 em que R3 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, fenilo, fenilo substituído por alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior e/ou por nitro, piridilo, piridilo substituído por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fosfono-oxi-alquilo inferior, alcanoilo inferior, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, hidroxi, alcoxi inferior alcanoiloxi inferior, nitro e/ou por óxido, ou quinolilo, representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou halo-alquilo inferior, ou R^ e R^ em conjunto representam C^-Cg-alcileno ou benzo-C,-Cg-alcileno, e R2 -5

representa C^-C^-alquilo de cadeia linear, e se refere aos seus sais, e ainda diz respeito a processos para a preparação desses compostos, a composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos, e à utilização desses compostos para o tratamento terapêutico do corpo humano ou de animais e para a preparação de composições farmacêuticas.

No âmbito do presente requerimen to de patente, os termos genéricos nele adoptados têm os seguintes significados: O termo "inferior" refere-se a um radical contendo entre 1 e 7 átomos de carbono e, em especial entre 1 e 4 átomos de carbono.

Alquilo inferior representa por ex., s-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.--butilo, terc.-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, ou n-heptilo de preferência etilo e, em especial representa metilo, enquanto que C^-C^-alquilo de cadeia linear significa n-propilo, n-butilo e, nomeadamente representa etilo ou metilo.

Hidroxi-alquilo inferior significa por ex. , hidroximetilo ou 2-hidroxi-etilo e, como um radical , significa também poli-hidroxi-alquilo inferior tal como 1,2-dihidroxietilo, 1,2,3-trihidroxipropilo, 1,2,3,4-tetrahidroxibutilo e, em especial, 1,2,3,4,5-penta-hidroxipentilo.

Os compostos de fórmula I, em que R1 representa um radical R3R4-C=N-, R3 representa polihidroxi-alquilo inferior e R^ representa hidrogénio ou hidroximetilo, são preferentemente derivados de açucares em especial de aldo- ou ceto-(trioses, tetroses, pentoses ou hexoses). Prefere-se muito especialmente o radical em que R^ representa 1,2,3,4,5-penta-hidroxipenti-lo (derivado da D-glucose) e R4 representa hidrogénio.

Alcoxi inferior-alquilo inferior significa por ex., metoxi-metilo ou etoxi-metilo.

Alcoxi inferior-carbonilo significa por ex., propoxicarbonilo oubutoxicarbonilo, de preferência, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo.

Halogénio é sobretudo cloro ou flúor, mas poderá também ser bromo.

Halo-ákguilo inferior representa por ex., difluorometilo ou trifluorometilo e também significa 1-cloroetilo.

Alcoxi inferiro representa, por ex., n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi ou terc.-butoxi, de preferência etoxi e, em especial, metoxi.

Alcanoiloxi inferior representa por ex., formiloxi, propioniloxi ou butiriloxi e, em especial representa acetoxi.

Fosfono-oxi-alquilo inferior representa, por ex., fosfono-oximetilo / -CH^-O-PÍsO) (OH^ 7

Alcanoilo inferior representa por ex., formilo, propionilo ou butirilo e, em especial representa acetilo. -7

Um radical RgR^C=N- em que R^ e R^, em conjunto, representam C^-Cg-alcileno, poderá significar cicloalquilidenoamino contendo entre 5 e 7 átomos de carbono no anel, por ex., ciclopentilidenoamino ou ciclo-hexilidenoamino.

Um radical R^R^C=N-, em que e R^, em conjunto, representam benzo-C^-Cg-alcileno, poderá significar, por ex., ciclopentilidenoamino ou ciclo-hexilidenoamino, cada um dos quais apresenta um anel benzéni co condensado.

Os radicais fenilo substituídos Rg contêm sobretudo um ou dois dos referidos substituintes enquanto que radicais piridilo substituídos Rg contêm sobretudo entre 1 e 3 dos substituintes mencionados. Com excepção de nitro, que apenas poderá estar ligado a um átomo de carbono cíclico, e exceptuando óxido, que apenas poderá estar ligado a um átomo de azoto cíclico, os referidos substituintes do radical piridilo poderão estar ligados a átomos de carbono cíclicos ou a átomos de azoto cíclicos.

Piridilo representa, por ex., 2-, 3- ou 4-piridilo, e quinolilo representa, por ex., 2- ou 4-quinolilo.

Os sais dos compostos de acordo com o presente invento são especialmente sais não-tóxicos farmacêuticamente.'aceitáveis. Assim, por ex., os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos podem formar sais de adição de ácidos, por ex., com ácidos inorgânicos tais como ácido cloridrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, ou com ácidos sulfónicos ou carboxilicos orgânicos adequados, por ex., ácidos acético, ácido fumárico, ácido -8-

oxálico ou ácido metanossulfónico, ou, por ex., com amino-ácidos, tal como ácido glutâmico. Quando estão presentes vários grupos básicos, podem ser formados mono- ou poli--sais. Os compostos de fórmula I que apresentem um grupo ácido, por ex., carboxi, e um grupo básico, por ex., amino, podem estar presentes, por ex., sob a forma de sais internos, isto é sob a forma zwitteriónica ou uma fracção da molécula pode estra presente sob a forma de um sal interno e outra fracção pode estar presente sob a forma de um sal normal.

Para as operações de isolamento ou de purificação é também possível empregarem-se sais farmaceuticamente inaceitáveis, por ex., picratos ou per-cloratos. Noentanto, apenas se utilizam na terapia os sais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, pelo que estes sais são preferidos.

Os compostos do presente invento podem estar sob a forma de misturas de isómeros ou sob a for ma de isómeros puros, e também podem existir na forma de racematos ou compostos, ópticamente activos.

Os compostos de acordo com o presente invento possuem valiosas propriedades, em especial propriedades farmacológicamente aceitáveis. Em especial estes compostos exercem uma forte acção inibitória sobre a enzima ornitina-descarboxilase (ODC). Como enzima fundamental a OPC desempenha um papel importante na biossintese de poli--aminas, que decorre em práticamente todas as células de mamíferos, incluindo seres humanos. A concentração de poli-aminas na célula é regulada pela ODC. Qualquer inibição da enzima ODC dá origem a uma diminuição da concentração de poliaminas. Uma vez que a redução da concentração de poliaminas se traduz numa inibição de crescimento celular, * V -9-

a administração de substâncias inibitórias da ODC resulta na inibição do crescimento de células eucariotas e de células procariotas e em especial, de células em que o crescimento decorre de forma rápida ou incontrolável, e poderá até resultar na destruição das células ou na inibição do inicio da diferenciação celular.

L A inibição da enzima ODC pode ser demonstrada por ex., através do método segundo J.E.

Seely and A.E. Pegg, Ornithine decarboxylase (mouse kidney), ^ pages 158-161, in H. Tabor and C. White Tabor (Ed.); Methods in Enzymology, Vol. 94, Polyamines, Academic Press, New York 1983.

iJ

Os compostos da fórmula I possuen propriedades anti-proliferativas que se podem comprovar directamente, por ex., através do seguinte ensaio em que se determina a acção inibitória dos compostos de fórmula I sobre o crescimento de células do carcinoma da bexiga humana T 24. Estas células são incubadas no "meio nutritivo essencial, minimo de Eagle" ao qual se acrescentou soro bovino fetal a 5% (v/v) numa incubadora humedecida a 37°C, e 5%, em volume de COg no ar ambiente. As células portadoras do carcinoma (1000 - 1500) são inoculadas em pratos de microtitulação com 96 compartimentos, e são incubadas, durante uma noite nas condições atrás referidas. Junta-se o composto de ensaio em diluições seriadas no dia 1 do ensaio. Os pratos são incubados nas referidas condições durante um paiodo de 5 dias. Durante este periodo, as culturas-testemunhas sofrem, pelo menos, quatro divisões celulares. Após a incubação, as células são fixadas com uma solução aquosa a 3,3% (peso/volume) de glutaraldeido, são lavadas com água e coradas por uma solução aquosa, a 0,05% (peso/volume) de azul de metileno. Após a lavagem, elui-se o corante com ácido clorídrico aquoso, a 3% (peso/volume). Em seguida, mede-se mediante um fotómetro (Titertek mul-tiskan) a 665 nm, a densidade óptica (DO) por compartimento a qual é directamente proporcional ao número das células. Calculam-se os valores da CI50 por meio de um sistema computerizado, adoptando a fórmula D0665 (ensai°)

DO 665 (inicio) x 100 D0665 (testemunha) " D0665

Define-se o valor da CI,-q como sendo aquela concentração de substância activa na qual o número de células por compartimento, no final do periodo de incubação, apenas perfaz 50% do número de células presentes nas culturas-testemunhas.

Assim, os compostos de fórmula I são apropriados, por ex., para o tratamento de tumores benignos e malignos. Eles são capazes de fazer regredir tumores e, também, impedir a disseminação de células tumo-rais e o crescimento de micro-metástases. Além disso, estes compostos podem ser utilizados, por ex., no tratamento de infecções causadas por protozoários, por ex., tripanos-somíase, malária ou inflamação pulmonar provocada por Pneumocystis carinii. -11-

0 presente invento refere-se sobretudo a compostos de fórmula I, em que representa amino ou significa um radical R,

C=N

R em que R^ representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído por hidroxi, piridilo, piridilo substituído por hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior e/ou por fosfnooxi-alquilo inferior, ou quinolilo, R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou halo-alquilo inferior, ou R^ e R^ em conjunto representam C^-Cg-alcile-no ou benzo-C^-Gg-alcileno, e R2 representa C^-C^-alquilo de cadeia linear, e se refere aos seus sais.

Mais especialmente, o presente invento se refere a compostos de fórmula I, em que R^ representa amino ou um radical

R \ 3

C=N se em que Rg representa alquilo inferior, fenilo substituído por hidroxi, ou piridilo substituído por hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior e/ou por fosfonooxi--alquilo inferior, representa hidrogénio ou alquilo inferior e R2 representa C^-C^-alquilo de cadeia linear e refere aos seus sais.

Mais especialmente, o presente invento refere-se aos compostos específicos mencionados nos Exemplos práticos, e aos seus sais, farmacêuticos aceitáveis.

Os novos compostos de fórmula I podem ser preparados de maneira conhecida per se, por ex., a) fazendo reagir um composto de fórmula II

Ri - 0 CH\/\ NH \ (II) CH, CH, R, em que R.^ e R2 são tal como se define ra fórmula I, e Y representa um grupo convertivel em fluor ou substituível por fluor, com um agente de fluoração, ou b) para a preparação de compostos de fórmula I, em que R^ representa amino, num composto de fórmula F S'

I I

S 0 CH N \/ V/ \ X \ NH CH2 CH2 R2 (III) -13-

em que R2 é tal como se define na fórmula I, e S e S', independentemente um do outro, representam um grupo amino--protector ou hidrogénio, sendo que pelo menos um dos grupos S e S' representa um grupo amino-protector, removendo o(s) grupo(s) amino-protector (es), ou c) para a preparação de compostos de fórmula I, em que representa amino, fazendo reagir um composto de fórmula

F S

I I (IV)

Z CH N \ / \ x \ ch2 ch2 r2 em que R2 é tal como se define na fórmula I, z representa hidroxi ou um grupo nucleofugo de saida e S representa um grupo amino-protector ou hidrogénio, com hidroxilamina livre ou N-protegida e, caso seja apropriado, removendo o grupo amino-protector, ou d) reduzindo um composto de fórmula

F

R, - 0 CH \/ \ CH2 CH=N-R2 (V ) Ν Ν' em que e R2 são tal como se define na fórmula I, e, caso se desejar, convertendo um composto resultante, de fórmula I, num outro composto de fórmula I, e/ou caso se desejar, transformando um sal obtidono composto livre ou num outro sal e/ou, caso se desejar, convertendo num sal um composto livre resultante e/ou separando uma mistura resultante de compostos isómeros, de fórmula I, nos seus isómeros individuais .

Nas passagens seguintes, que são uma descrição mais detalhada dos processos a) -d), os simbolos R^ e R2 são tal como se define na fórmula I, a não ser que haja qualquer indicação em contrário.

Processo a):

Um grupo Y que se pode transformar em flúor ou que que pode substituir por flúor, representa por ex., hidroxi, halogáio (cloro, bromo, iodo), ou sulfonilo xi substituído por grupos alifáticos ou aromáticos por ex., metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi (tosiloxi).

De preferência Y representa hidroxi.

Agentes de fluoração apropriados para a transformação de hidroxi em flúor são, por ex., fluoreto de hidrogénio, tetrafluoreto de enxofre, em especial uma mistura de fluoreto de hidrogénio e de tetrafluoreto de enxofre e também por ex., trifluoretos de amino--enxofre substituídos, tal como trifluoreto de enxofre de dietilamino (DAST) ou piperidino-trifluoreto de enxofre.

-15- V

Compostos de fórmula II, em que Y representa arilo-sulfoniloxi, por ex., tosiloxi, ou halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, podem também ser convertidos em compostos de fórmula I, por ex., por meio de reacção com KHF2, por ex., em 1,2-dihidroxi-etano.

L

Sobretudo no caso da reacção referida em último lugar, poderá vir a ser necessário -antes da realização da reacção - proteger os grupos amino nos compostos de fórmula II por grupos amino-protectores, por ex., por aqueles mencionados mais adiante. Terminada a reacção, os grupos amino-protectores podem ser de novo removidos, de maneira usual.

Os compostos de partida de fórmula II, em que Y representa hidroxi, podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula R, - 0 CH \/ \ \ ' ' CH CH2 uh2 (VI) em que R^ é tal como se define na fórmula I, com uma amina de fórmula R2NH2 em que R2 ® como se define na fórmula I. De preferência, os compostos de partida de fórmula II, em que Y representa sulfoniloxi substituído por radicais alifáticos ou aromáticos, são preparados de maneira conhecida per se, a partir de compostos de fórmula II em que Y representa hidroxi, por ex., mediante reacção com alquilo infedor-sulfonilo ou cloretos de arilo-sulfonilo. 16-

A reacção do epóxido de fórmula VI com a amina de fórmula Nt^I^ realiza-se sem solventes ou na presença de um solvente, por ex., um aleanol inferior ou éter, tal como isopropanol ou tetrahidrofurano e, caso seja apropriado, a uma pressão elevada, esta reacção efec-tua-se de maneira selectiva, no átomo de carbono terminal do radical oxiranilo.

Os compostos de partida de fórmula VI são obtidos, por ex., fazendo reagir uma hidro-xilamina ou uma oxima de fórmula R^-OH com por ex., epi-cloridrina, epibromidrina ou 3-tosiloxi-l,2-epoxipropano. De preferência, esta reacção realiza-se na presença de uma base, por ex., hidróxido de sódio, e sem solventes ou na presença de um solvente, por ex., acetona ou aceto-nitrilo.

Caso se utilizem epicloridrina epibromidrina ou em especial, 3-tosiloxi-l,2-epoxipropano, ópticamente acetivos, para a preparação de compostos de fórmula VI, então obter-se-ão, em razão da reacção estereosselectiva, os correspondentes compostos de fórmula VI, ópticamente activos. A utilização destes compostos dá origem à formação dos compostos de fórmula II, ópticamente activos. -17-

Processo b):

Grupos amino-protectores S e S', mono-valentes, preferidos, são grupos éster, por ex., ésteres de alquilo inferior e, em especial, terc.-butoxicarbonilo (BOC) radicais acilo, por ex. , alcanoilo inferior ou halo--alcanoilo inferiro, tal como, e em especial acetilo, cloroacetilo ou trifluoroacetilo, ou um grupo sulfonilo substtiuido por radicais alifáticos ou aromáticos, por ex., metanossulfonilo ou toluenossulfonilo (tosilo).

Nos compostos de fórmula III,S poderá também representar um grupo amino-protector biva-lente. grupos amino-protectores bivalentes S, preferidos, são grupos metilideno mono- ou di-substituidos, como =C(CH^)2 ou =CH-fenilo, e ainda 1-alcoxi inferior-(por ex., metoxi ou etoxi)-alquilideno inferior (por ex., etilideno ou 1-n-butilideno) , por ex., ^(CH^ ) (CK^H,-) ou radicais bis-acilo, por ex., o radical ftalilo, que, juntamente com o átomo de azoto que se pretende proteger, forma uma lH-isoindole-1,3(2H)-diona (grupo ftalimido). 0 mecanismo de acção dos grupos protectores por ex., grupos amino-protectores, e os métodos pelos quais eles podem ser introduzidos e removidos são conhecidos per se e estão referidos, por ex., em J.P.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1984. Λν A remoção dos grupos amino--protectores pode ser efectuada, por ex., por meio de hidrólise, em especial num meio acidico, por ex., com cloreto de hidrogénio, ácido sulfurico diluído, ácido oxálico, ácidos sulfónicos orgânicos, por ex., ácido tolueno-4-sulfóni-co, ou ácido trifluoroacético.

Os compostos de fórmula III são conhecidos ou podem ser obtidos por processos conhecidos per se.

Os compostos de fórmula III preparam-se por ex., lançando mão por ex., de um dos processos a), c) ou d) com protecção do(s) grupo(s) amino. É também possível preparar compostos de fórmula III a partir de compostos de fórmula I por ex., para fins de purificação. -19-

Processo c):

Nos compostos de fórmula IV , o grupo nucleofuga de saida Z é, por ex., halogénio, por ex., cloro, bromo ou iodo, e também, por ex., sulfoniloxi substtiuido por radicais alifáticos ou aromáticos por ex., metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi. Os grupos amino-protectores S presentes num composto de fórmula IV, correspondem aos grupos amino-protectores S e S1 existentes nos compostos de fórmula III, definidos no processo b).

Se, num composto de fórmula IV, Z representar hidroxi, então é possivel realizar por ex., uma reacção de desidratação intermolecular. Para esta finalidade é especialmente vantajosa uma variante da reacção de Mitsunobu /"Synthesis (1976), 682_7, segundo a qual se faz reagir o composto de fórmula IV com um derivado de hidroxilannna N-protegida, por ex., N-hidroxi-ftalimida, imida de ácido N-hidroxi-5-norborneno-2,3- dicarboxilico ou éster etilico do ácido acetohidroxâmico e, por ex., trifenilfosfina e éster dietilico do ácido N,N*-azodicarbo-xilico.

Se, num composto de fórmula IV, Z for um grupo nucleofugo de saida, então o processo c) corresponderá a uma simples reacção de substituição nucleofila (O-alquilação). -20-

\

Processo d): A redução pode realizar-se por ex., com complexos de hidretos e metais, por ex.,

LiBH^, NaCNBHg, ou com hidrogénio na presença de um catalisador, por ex., paládio-em-carvão.

Os compostos de partida de fórmula V podem ser preparados, por ex., a partir dos aldeídos análogos (=0 em vez de =NR£ na fórmula V) mediante reacção com alquilo inferior-aminas.

Os referidos análogos de aldei-dos de fórmula V podem ser obtidos, por ex., por oxidação, por ex., com clorocromato de piridinio /”J. Org. Chem. 46, 4797 (1981)_7 a partir de correspondentes compostos de hidroximetilo. Além disso, eles podem também ser preparado pela redução de correspondentes ésteres de alquilos inferiores, por ex., com hidreto de diisobutil-aluminio / Chem. Pharm. Buli, 2^3, 30 81 (19 75)_7, ou por redução de correspondentes cloretos de ácidos, por ex., com hidreto de tri-n-butil-estanho /“ J. Org. Chem. 2_5, 284 (1961) ou J. Amer. Chem. Soc. 88_, 5 71 (1966) 7·

Os referidos aldeídos análogos à fórmula V podem também ser obtidos, especialmente mediante a seguinte sequência reaccional: (1) Reacção de 3,4-0,0-isopropiliden-3,4-dihidroxi-l,2--epoxibutano Γ J. Org. Chem. 5^2, 2841 (1987) ou DE-A-3 150 917_7 com éster etilico do ácido acetohidroxâmico para se obter 3,4-0,0-isopropiliden-2,3,4-trihidroxi-l-(1-etoxi-etilidenaminoxi)-butano. 0 grupo 2-hidroxi presente neste

-21- I

último composto pode ser convertido em fluor, de maneira conhecida per se. (2) Remoção do grupo isopropilideno por ex., mediante tratamento com ácido diluido. (3) Clivagem de glicol do grupo alfa,beta-dihidroxietilo terminal com formação de formilo, mediante reacção com NaI04 ou Pb(OCOCH3)4.

Os compostos de fórmula I podem ser transformados em outros compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I, em que R·^ representa amino, podem ser transformados - mediante reacção com um composto de carbonilo R^R^CsO, em que o grupo carbonilo pode também estar presente sob forma mascarada por ex., sob a forma de um acetal ou cetal - em outros compostos de fórmula I, em que representa um radical

R C=N -

C 4

Em contrapartida, por meio de hidrólise em meio ácido, é também possível transformar compostos de fórmula I, em que R^ representa um radical -22-

C=N - em compostos de fórmula I, em que é amino.

Os compostos livres de fórmula I que se podem obter de acordo com o processo, e que apresentem propriedades "halogénicas" podem ser convertidos nos seus sais, de maneira conhecida per se; os compostos que apresentem propriedades básicas podem ser convertidos nos seus sais mediante tratamento com ácidos ou derivados apropriados destes.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma dos seus hidratos, ou os seus cristais poderão encerrar por ex., o solvente utilizado para a cristalização.

As misturas de isómeros que se podem obter de acordo com o presente invento podem ser separadas nos seus isómeros individuais, de maneira conhecida per se; os racematos podem ser resolvidos, por ex., pela formação de sais com reagentes capazes de formarem sais, ópticamente.puros, e separação da mistura diastereómera assim obtida, por ex., mediante cristalização fraccionada.

As referidas reacções podem ser realizadas em condições reaccionais conhecidas per se na ausência ou, geralmente, na presença de solventes ou diluentes, de preferência, solventes ou diluentes que sejam inertes frente aos reagentes utilizados e que os dissolvam, e na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes neutralizantes, e, consoante a natureza da reacção e/ou dos reagentes, a temperaturas reduzidas normais ou elevadas, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -80°C e cerca de 190°C de preferência entre cerca de -20°C e cerca de 150° C, por ex., à temperatura de ebulição do solvente utilizado e à pressão atmosférica ou num reactor fechado, e, caso seja apropriado, sob pressão e/ou numa atmosfera inerte, por ex., numa atmosfera de azoto.

No processo do presente invento prefere-se utilizar aqueles compostos de partida que deem origem aos compostos especialmente valiosos, descritos no inicio da presente especificação. 0 presente invento diz também respeito àquelas formas do processo, segundo as quais um composto obtenível como produto intermediário numa qualquer das etapas do processo, é utilizado como composto de partida e se realizam as restantes etapas do processo, ou segundo as quais se forma um composto de partida nas condições reaccionais ou se utiliza um composto de partida sob a forma de um dos seus derivados, por ex., sob a forma de um sal. O presente invento refere-se também a composições farmacêuticas que contêm um dos compostos de fórmula I, farmacológicamente activos, como componente activo. Preferem-se, especialmente, as composições destinadas a uma administração por via entérica, sobretudo por via oral, e a uma administração parentérica. As referidas composições contêm o componente activo isoladamente ou, de preferência juntamente com um excipiente farmaceuticamen-te aceitável. A posologia do composto activo depende da doença em causa, bem, como depende da espécie do animal que se pretende tratar, da sua idade, do peso e estado de saude especifico, e ainda está condicionada pela modalidade da administração.

As composições farmacêuticas contêm entre cerca de 5% e cerca de 95% de substância activa; as formas de dosagem unitárias contêm, de preferência o composto activo numa percentagem de cerca de 20% a cerca de 90% e as formas de dosagem não-unitárias contêm o composto activo preferentemente numa percentagem de cerca de 5% a cerca de 20%. As formas de dosagem unitárias, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas, contêm cerca de 0,05 g a cerca de 1,0 g de substância activa.

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento podem ser preparadas de maneira conhecida per se por ex., por meio de processos usuais de misturação (associação ou combinação), granulação, drageificação, dissolução ou liofilização. Assim, por ex., podem obter-se composições farmacêuticas para administração por via oral pela combinação do composto activo com um ou vários excipientes sólidos e eventualmente, pela granulação da mistura resultante, e, caso se desepr, pela transformação da mistura ou dos grânulos - se necessário com adição de excipientes suplementares - em comprimidos ou núcleos de drageias.

Excipientes apropriados são sobretudo materiais de enchimento (cargas), tais como açucares por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex. , fosfato tri-cálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, e também ligantes, tais como amidos, por ex., amido de milho, amido de trigo ou fécula de batata, ou ainda amido de arroz, metil--celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetil-celulose -25-

sódica e/ou polivinilpirrolidona e/ou caso se desejar, desintegrantes, tais como os referidos amidos, e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada (com ligações cruzadas), ácido alginico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio.

Excipientes adicionais são L. sobretudo agentes fluidificantes e lubrificantes, por ex., ácido silicico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol, ou os seus derivados. os núcleos de drageias podem ser munidos de revestimentos apropriados, eventualmente revestimentos resistentes aos sucos entéricos, utilizando-se inter alia, soluções sacarinas concentradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos apropriados ou em misturas destes solventes, ou para a obtenção de revestimentos entéricos, soluções de preparações celulósicas apropriadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropil-metil-celulose. Podem adicionar-se corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos das drageias, por ex., para fins de identificação ou para assinalar diferentes doses de composto activo.

As composições farmacêuticas destinadas a uma administração por via oral também abrangem cápsulas de encaixe, constituídas por gelatina, e ainda cápsulas moles, hermáticamente fechadas, constituídas por gelatina, e um plastificizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter o composto activo sob a forma de grânulos, por ex., em combinação com cargas, tal como amido de milho, ligantes e/ou agentes deslizantes, tais como talco ou esterato de magnésio. -26-

e, eventualmente ainda estabilizantes.

Nas cápsulas macias, o composto activo encontra-se de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicois líquidos, aos quais se podem adicionar ainda uns estabilizantes.

Outras formas de dosagem orais são, por ex., xaropes preparados de maneira usual, e que contêm o composto activo, por ex., numa suspensão e numa concentração de cerca de 5% a cerca de 20%, de preferência, de cerca de 10%, ou numa concentração semelhante que resulte numa dose individual conveniente, por ex., quando se administra a composição farmacêutica em fracções (medidas) de 5 ou de 10 ml. São também apropriados, por ex., concentrados pulverulentos ou líquidos para a preparação de "batidos" (shakes) por ex. , em leite.

Estes concentrados podem também ser acondicionados em fracções de doses únicas.

Composições farmacêuticas apropriadas para a administração por via rectal são, por ex., supositórios que compreendem uma associação do composto activo e uma base para supositórios. Bases apropriadas para supositórios são, por ex., triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafinicos (alcanos), polietileno glicóis ou alcanois superiores.

Para a administração por via parentérica são especialmente adequadas as soluções aquosas de um composto activo na forma hidrossolúvel, por ex., na forma de um sal hidrossolúvel, ou suspensões injectáveis aquosas, que contêm substâncias capazes de aumentar o grau de viscosidade, por ex., carboximetil-celulose sódica, i * 27-

sorbitol e/ou dextrano e, caso se desejar, ainda uns estabi-lizantes. 0 composto activo, eventualmente em conjunto com excipientes, pode também revestir a forma de um liofili-zado, podendo ser transformado numa solução antes da adminis tração parentérica, pela adição de solventes apropriados.

As soluções que se utilizam, por ex., para a administração por via parentérica, podem também ser empregues como soluções destinadas a perfusão. 0 presente invento refere-se também a um processo ou método para o tratamento dos estados patológicos atrás referidos. Os compostos do presente invento podem ser administrados em regime profiláctico ou terapêutico, de preferência, sob a forma de composições farmacêuticas. No caso de um indivíduo com um peso corporal de cerca de 70 kg, a dose diária administrada poderá variar entre cerca de 0,3 g e cerca de 15 g, de preferência entre cerca de 0,5 g e cerca de 5 g, de um composto de acordo com o presente invento.

Os seguintes exemplos práticos irão explicitar melhor o presente invento; as temperaturas vêm indicadas em graus centígrados. Utilizam-se as seguintes abreviaturas: BOC = = terc.-butoxicarbonilo; hexano = n-hexano; éter = éter dietilico; THF = tetrahidrofurano. -28-

EXEMPLO 1:

Di-hidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-metilamina 3,3 g de N,N’-di-BOC-N-(3- -aminoxi-2-fluoropropil)-metilamina são dissolvidos em 5 ml de etanol; juntam-se 35 ml de ácido cloridrico alcoólico 2N e deixa-se a mistura em reposuo à temperatura ambiente, durante um periodo de 16 horas. Em seguida, juntam-se 100 ml de éter anidro. Filtra-se, com sucção, o composto precipitado, referido em epígrafe, lava-se com água e seca-se .

Ponto de Fusão (P.F.) = 160°C (decomposição) 1h-RMN (D20):^5,3 e 5,15 (2m, 1H); 4,38 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,8 (s, 3H).

Prepara-se o composto de par- tida da seguinte maneira:

Uma solução de 8,0 g (50 mmo- les ) de éster etilico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)-acetohidro xâmico e 50 ml de uma solução de metilamina, etanólica, a 33% em 100 ml de isopropanol, é agitada durante 4 horas, a 85°C e, em seguida, é concentrada até à secura, por evaporação. O residuo resultante é submetido a cromatografia com acetato de etilo, sobre 250 g de silicagel. Reunem-se as fracções com um valor Rf de 0,21 (silica-gel/cloreto de metileno: meta nol: amónia concentrada, 150:50:1) e concentram-se por evaporação. 0 óleo amarelo remanescente é o éster etilico do ácido 0-(3-metilamino-2-hidroxipropil)-acetohidroxâmico. -29- Λ

Uma mistura de 6,5 g (34 mmo-les) de éster etilico de ácido 0-(3-metilamino-2-hidroxi-propil)-acetohidroxâmico em 150 ml de ácido cloridrico 2N é fervida, ao refluxo, durante 4 horas, e, em seguida, é concentrada até à secagem, por evaporação. O residuo ceroso de dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-hidroxipropilJmetilamina é dissolvido num pequeno volume de água, é transformado na base livre por filtração através de 150 ml de resina de permuta de iões Dowex 1x4 (na forma básica) e é cristalizado sob a forma de um sal oxalato com ponto de fusão de 130--133°C (a partir de metard.); Valor Rf = 0,43 (silica-gel/clo-reto de metileno: metanol; amónia concentrada, 40:10:1). c 4,8 g (25 mmoles) de dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-hidroxipropil)-metilamina são dissolvidos a -78°C, em 80 g de fluoreto de hidrogénio liquido, numa autoclave revestida com Teflon. Introduzem-se nesta autoclave 5,6 g de tetrafluoreto de enxofre e fecha-se o recipiente, deixando-o em repaso durante 24 horas, à temperatura ambiente. Após a libertação de gás, o residuo é dissolvido em ácido cloridrico 2N. Esta solução é filtrada e o filtrado obtido é neutralizado em porções com hidrogeno-carbonato de sódio sólido; Junta-se uma solução de 13 g de dicarbonato de di-terc.-butilo, em 50 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante é deixada em repaso durante 1 hora. A mistura reaccional é diluida com 200 ml de éter e a fase orgânica é separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, por evaporação. 0 óleo remanescente é submetido a cromatografia com uma mistura de hexano:acetato de etilo (3:1) passando sobre 500 g de silica-gel; obtém-se o composto de partida sob a forma de um óleo amarelo; Valor Rf = 0,18. -30-

EXEMPLO 2;

Hidrocloreto de M-/~3-(2-hidroxi-benzilidenoaminoxi)-2--fluoropropil7-metilamina 2,5 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio e 305 mg (2,5 mmoles) de salicilaldeido são adicionados a uma solução de 488 mg (2,5 mmoles) de dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-metilamina em 10 ml de etanol, e a mistura é agitada, durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é concentrada até à secagem, por evaporação, e o residuo é cristalizado a partir de etanol/éter. 1H-RMN (D20):\8,45 (s, 1H); 7,4 (m, 2H) ; 7,0 (m, 2H); 5,28 e 5,07 (2m, 1H); 4,46 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,82 (s, 3H). EXEMPLO 3:

Hidrocloreto de N-/ 3-(3-hidroxi-5-hidroximetil-2-metil-4--piridilmetilenoaminoxi)-2-fluoropropil7-metilamina 4,0 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio e 408 mg (2 mmoles) de hidrocloreto de piridoxal são adicionados a uma solução de 390 mg (2,0 mmoles de dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-metilamina em 10 ml de etanol, e a mistura é agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é concentrada, até à secagem, por evaporação, e o composto em epígrafe é cristalizado a partir de acetato de etilo. -31-

1H-RMN (D20):^8,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 5,33 e 5,12 (2m, 1H); 4,86 (s, 2H); 4,65 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,66 (s, 3H). EXEMPLO 4:

Hidrocloreto de N-(3-isopropilidenoaminoxi-2-fluoropropil)-metilamina 2,5 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio e 0,36 ml (5 mmoles) de acetona são adicionados a uma solução de 488 mg (2,5 mmoles) de dihidro-cloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-metilamina, em 10 ml de etanol, e a mistura resultante é agitada durante 24 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccio-nal é concentrada até à secagem, por evaporação. O resíduo é dissolvido em etanol, filtrado e cristalizado pela adição de éter. 4 RMN (D20): 5,3 e 5,11 (2m, 1H); 4,44 (m, 2H); 3,39 (m, 2H) ; 2,01 (s, 6H). EXEMPLO 5:

Dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-metilamina

Suspendem-se em água (10 ml) e em 20 ml de ácido clorídrico concentrado, 1,45 g (3,8 mmoles) de N-(3-BOC-aminoxi-2-fluoropropil)-N-metil-4--toluenossulfonamida e aquece-se a suspensão resultante ao refluxo, durante 6 horas. Após o arrefecimento,, a mistura reaccional é filtrada e extraida com acetato de etilo. Em seguida, a fase aquosa é concentrada até à secagem, por evapo ração e o composto em epígrafe é cristalizado a partir de etanol/éter; P.F. = 160°C (decomposição). 1H-RMN (D20): ^5,3 e 5,15 (2m, 1H); 4,38 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,8 (s, 3H).

Os compostos de partida são preparados da seguinte forma: (a) Dihidrocloreto de 3-aminoxi-2-fluoropropilamina

Num reactor revestido de

Teflon, de 200 ml de capacidade, dissolvem-se 2,5 g de 3--aminoxi-2-hidroxipropilamina (cf. DE 2 651 983) a -78°C, em 40 g de fluoreto de hidrogénio liquido (HF). Em seguida, introduzem-se 5,6 g de tetrafluoreto de enxofre. A mistura obtida é agitada, no reactor fechado, durante 3 horas, a -78°C, mediante uma vareta agitadora magnética; em seguida aquece-se até 0°C, e, passadas mais 24 horas, procede-se -33-

à desgaseificação, obtendo-se 3-aminoxi-2-fluorpropilamina em estado bruto, sob a forma do hidrofluoreto, que se transforma no correspondente dihidrocloreto puro da seguinte maneira: 0 residuo é dissolvido em 50 ml de HC1 2N, filtrado e aplicado sobre uma coluna de 35 x 270 mm, contendo uma resina de permuta de iões MWA-1 (Dow Chemicals), fracamente básica. Lava-se a coluna com água. Reúnem -se as fracções que deem reacção positiva de ninidrina, neutralizam-se com HC1 IN, e concentram-se por evaporação. O residuo é cristalizado a partir de acetato de etilo, obtendo--se dihidrocloreto de 3-aminoxi-2-fluoropropilamina com ponto de fusão de 20 4-20 7° C. (b) 3-BOC-aminoxi-2-fluoropropilamina

Uma solução de 480 mg (2,2 mmoles) de dicarbonato de di-terc.-butilo em 10 ml de THF, é adicionada a uma solução de 362 mg (2 mmoles) de dihidrocloreto de 3-aminoxi-2-fluoropropilamina em 25 ml de THF, 5 ml de água e 2 ml de NaOH IN, e a mistura obtida é agitada energicamente, durante 16 horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluida com 50 ml de éter e mais 2 ml de NaOH IN. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação, obtendo-se o composto de partida a sob a forma de um óleo amarelo. (c) N-(3-BOC-aminoxi-2-fluoropropil)-4-toluenossulfonamida

Sob arrefecimento com gelo, uma solução de 0,48 g (2,5 mmoles) de cloreto de toleuno-4--sulfonilo é gotejada, sob agitação, para uma solução de 0,52 g (2,5 mmoles) de 3-BOC-aminoxi-2-fluoropropilamina e 0,42 ml (3 mmoles) de trietilamina em 10 ml de cloreto de metileno, e a mistura obtida é agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é lavada com 25 ml de ácido clorídrico 0,25 N e com água é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, por evaporação. O resíduo lesultante é o composto de partida b. (d) N-(3-BOC-aminoxi-2-fluoropropil)-N-metil-4-toluenos-sulfonamida 0 ,54 g (1,5 mmoles) de N-(3--BOC-aminoxi-2-fluoropropil)-4-toluenossulfonamida são dissolvidos em 10 ml de etanol e 1,5 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio, e após adição de 0,21 g (1,5 mmoles) de iodeto de metilo, a solução é mantida a uma temperatura de 70°C, durante 10 horas, num tubo de ensaio hermeticamente fechado. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada, por evaporação, e o residuo é dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante é lavada com água e é seca sobre sulfato de magnésio, obtendo-se - após evaporação do solvente - o composto de partida c. EXEMPLO 6: N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-etilamina.dihidrocloreto

Procedendo de forma análoga à do exemplo 5, prepara-se o composto em epígrafe a partir de N-(3-BOC-aminoxi-2-fluoropropil)-4-toluenossulfonamida e brometo de etilo. 1H-RMN (D20): ^ 5,31 e 5,15 (2m, 1H); 4,39 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 1,25 (t, 3H). EXEMPLo 7:

Dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-propilamina

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 5, prepara-se o composto em epigafe a partir de N-(3-BOC-aminoxi-2-fluoropropil)-4-toluenossulfo namida e iodeto de n-propilo. 1H-RMN (D20):^ 5,29 e 5,06 (2m, 1H); 4,43 (m, 2H); 3,21--3,5 (m, 6H); 1,21 (t, 3H). -36-

X . EXEMPLO 8:

Dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-n-butil-amina

Em analogia ao processo adopta-do no exemplo 5, prepara-se o composto em epigrafe a partir de N-(3-BOC-aminoxi-2-fluoropropil)-4-toluenossulfonamida e iodeto de n-butilo. 1H-RMN (D20):^5f35 e 5,14 (2m, 1H); 4,46 (m, 2H); 3,25--3,43 (m, 4H); 2,3-2,8 (m, 4H); 1,2 (t, 3H). EXEMPLO 9:

Dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-etilamina

Uma mistura de 1,0 g (3 mmo- les) de N-etil-N-/~3-(1-metiletilidenoaminoxi)-2-fluoro-propil7-4-toluenossulfonamida em 10 ml de água e 20 ml de ácido clorídrico concentrado é aquecida ao refluxo, durante 10 horas e, em seguida, é concentrada até metade do seu volume a pressão normal. Após o arrefecimento, a mistura reaccional é filtrada, lavada com éter, e concentrada, até à secagem, por evaporação. O resíduo é o composto em epigrafe. 1H-RMN (D20):%1,25 (t, 3H); 3,30 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 4,39 (m, 2H); 5,15 e 5,31 (2m, 1H). -37-

Os compostos de partida são preparados da seguinte maneira: a: N-/ 3-(l-metiletilidenoaminoxi)-2-fluoropropil7-4--toluenossulfonamida

Uma solução de 0,52 g (2,8 mmo-les) de cloreto de tolueno-4-sulfonilo, em 10 ml de THF, e 8,1 ml de NaOH IN são adicionados, sucessivamente, sob agitação, a uma solução de 0,5 g (2,7 mmoles) de hidroclore-to de 3-(1-metiletilidenoaminoxi)-2-fluoropropilamina, em 10 ml de água. A mistura reaccional é agitada durante 6 horas, à temperatura ambiente, e é diluida com 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é separada, lavada com 50 ml de HCl 0,5N e água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. O resíduo oleoso amarelo é o composto de partida a. 1H-RMN (CDC13) :^1,82 (s, 6H); 2,43 (s, 3H); 3,1-3,4 (m, 2H); 4,0-4,42 (m, 2H); 4,6 e 4,85 (2m, 1H); 4,96 (t, 1H) 7,31 (d, 2H); 7,74 (d, 2H). b: N-etil-N-/ 3-(1-metiletilidenoaminoxi)-2-fluoropropil7--4-toluenosulfonamida 0,415 g (3 mmoles) de carbonato de potássio e 0,13 ml (1,8 mmoles) de brometo de etilo são adicionados a uma solução de 0,36 g (1,2 mmoles) de N-/”3-(1-metiletilidenoaminoxi)-2-fluoropropil7-4-toluenos-sulfonamida em 2 ml de DMF, e a mistura é agitada durante

24 horas, à temperatura ambiente. Seguidamente, a mistura reaccional é diluida com 20 ml de acetato de etilo e é filtrada. O filtrado é lavado com água é seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado por evaporação. O residuo resultante é o composto de partida b. 1H-RMN (CDC13): ^1,12 (t, 3H); 1,83 (3,6H); 2,40 (s, 3H); 3,10-3,66 (m, 4H); 4,18 (q, 2H); 4,76 e 5,01 (2m, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,66 (d, 2H). EXEMPLO 10:

Dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-propilamina

Análogamente ao processo adopta-do no exemplo 9, prepara-se o composto em epigrafe a partir de N-/-3-(1-metiletilidenoaminoxi)-2-fluoropropil7-4-to-luenossulfonamida e iodeto de n-propilo. 1H-RMN (D20):%5,29 e 5,06 (2m, 1H); 4,43 (m, 2H); 3,21--3,5 (m, 6H); 1,21 (t, 3H).

EXEMPLO 11:

Dihidrocloreto de N-(3-aminoxi-2-fluoropropil)-n-butil-amina V-

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 9, prepara-se o composto em epígrafe a partir de N-/-3-(l-metiletilidenoaminoxi)-2-fluoropro-pil7-4-toluenossulfonamida e iodeto de n-butilo. 1H-RMN (D20):^5,35 e 5,14 (2m, 1H); 4,46 (m, 2H); 3,25-3,43 (m, 4H); 2,3-2,8 (m, 4H); 1,2 (t, 3H). EXEMPLO 12: A preparação de cápsulas contendo 0,25 g de composto activo, por ex., de um dos compostos activos referidos nos exemplos 1 e 2, pode efectuar--se da seguinte maneira:

Composição (para 5000 cápsulas)

Composto activo 1250 g Talco 180 g Amido de milho 120 g Estearato de magnésio 80 g Lactose 20 g -40-

Comprimem-se através de um tamis as substâncias pulverulentas (tamis com malhas de 0,6 mm) e misturam-se as substâncias. Introduzem-se porções de 0,33 g da mistura em cápsulas de gelatina por meio de uma máquina para o enchimento de cápsulas.

Claims (1)

1. lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula: F 0 CH NH (I) / \/ \ /\ R1 CH2 CH2 R2 em que R1 representa amino ou significa um radical R C = N 3 \

   em que representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, fenilo, fenilo substituído por alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alca noiloxi inferior e/ou por nitro, piridilo, piridilo substituído por alquilo infeiror, hidroxi-alquilo infeiror, alcoxi inferior-alquilo inferior, fosfono-oxi-alquilo inferior, alcanoilo inferior, carboxi, alcoxi infador-car bonilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, nitro e/ou por óxido, ou quinolilo, representa hidro-

   génio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou halo--alquilo inferior, ou e R^, era conjunto, representam C4-Cg-alcileno ou benzo-C4-Cg-alcileno e R2 representa C^-C4~alquilo de cadeia linear, ou de um dos seus sais, caracterizado por (a) se fazer reagir um composto de fórmula II Y I

   em que R1 e R2 são tal como se define para a fórmula I e Y representa um grupo convertivel em fluor ou que pode ser substituído por fluor, com um agente de fluoração, ou (b) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R^ representa amino, num composto de fórmula S 0 CH N \ / \ ^ \ NH CH2 CH2 R , , (III) -43- Λ

   em que R2 é tal como se define na formula IeSeS', independentemente um do outro, representam um grupo amino--protector ou hidrogénio, sendo que pelo menos um dos grupos S e S* reresenta um grupo amino-protector, se remover o(s) grupo(s) amino-protector(es) ou, (c) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R.^ representa amino, se fazer reagir um composto de fórmula F S (IV ) I I Z CH N \ ^ \ / \ CH2 CH2 R2 em que R2 é tal como se define na formula I, Z significa hidroxi ou um grupo nucleofugo separável e S representa um grupo aminoprotector ou hidrogénio, com hidroxilamina livre ou N-protegida, e caso seja apropriado, se remover o grupo amino-protector, ou (d) se reduzir um composto de fórmula F I R, - O CH ·*· V y N ^ \ CH2 ch=n-r2 (V) em que e R2 são tal como se define na formula I; e, caso se desejar, se converter um composto resultante, de formula I, num outro composto de fórmula I e/ou caso se desejar, se converter umsal obtido no composto livre ou num outro sal e/ou caso, se desejar, se converter num sal um composto livre obtido e/ou se separar uma mistura isómera resultante, de fórmula I, nos isómeros individuais. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que R^ representa amino ou representa um radical R, \ C=N — R. em que R^ representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo fenilo substituído por hidroxi, piridilo, piridilo substituído por hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior e/ou por fosfono-oxi-alquilo inferiro, ou quinolinilo, R4 representa hidrogénio, alquilo inferior ou halo-alquilo inferior, ou R^ e R^, em conjunto, significam C^-Cg-alci-leno ou benzo-C^-Cg-alcileno, e R2 representa C^-C^-alquilo de cadeia linear. -45- 1 «r*

   3i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que R^ representa amino ou significa um radical

   C=N — em que representa alquilo inferior, fenilo substituído por hidroxi, ou piridilo substituído por hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo infeiror e/ou por fosfono-oxi-alqui^ lo inferior, representa hidrogénio ou alquilo inferior e R2 representa C^-C^-alquilo de cadeia linear. 4i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que R^ representa amino e R2 representa C^-C^-alquilo de cadeia linear. 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar N-(3-aminoxi--2-fluorpropil)-metilamina ou um dos seus sais, farmaceu-ticamente aceitável. 6ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo como principio activo pelo menos um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se combinar o composto activo com pelo menos um excipiente, farmaceuticamente aceitável. -46- N 7i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-(3-aminoxi--2-fluoropropil)-metilamina, ou um dos seus sais, farmaceu-ticamente aceitável. Lisboa, 9 de Abril de 1991

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