PT97205B - Processo para a preparacao de derivados de biciclo{3.3o}octano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descobriu-se agora* surpreendentemente, que por introdução de um átomo de azoto na posição 13 ou 14 (numeração de prostaglandina) do radical carbaciclina são obti dos análogos de carbaciclina quimica e metabolicamente estáveiit que estão em condições de antagonizar as propriedades farmacológicas do tromboxano-Ag (EXAg) instável ou do PGHg, bem como dos seus análogos estáveis como por exemplo TJ46619 ou U44G69* Além disso, através da escolha da posição ou da configuração de uma dupla ligação entre os átomos de carbono marcados com a a d pode introduzir-se um componente de acção agonística comparável à prostaciclina (PGIg), quimica e metabolicamente muito instável*
Os compostos da presente invenção representam pois importantes meios auxiliares para a terapia selectiva de doenças que se caracterizam por uma carência de PGIg próprio do corpo e/ou um excesso de TXAg ou PGHg*
A invenção refere-se a derivados de biciclo/3 »3.0/octano de fórmula I
assim como aos seus enantiómeros, na qual entre os átomos de carbono dos centros a-b ou b-c ou b-d existe no máximo uma dupla ligação, - 2 -
R· 1
com 1 a 10 átomos de carbono, eventual&ente substituído por halogéneo, fenilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou dial qui lamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alqui-lo, representa cieloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 16 átomos de carbono, fenacilo substituído por Ί ou acilo com 6 a 12 átomos de carbono, ou pode representar um radical beterocíclico com 5 ou 6 membros tendo pelo menos 1 átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, ou pode *7 *7 representar -COHHR ea que tem os significados de hidrogénio, alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcanossul fonilo com 1 a 10 átomos de carbono, X representa um grupo CHg ou um átomo de oxigénio ou de enxofre, n é 0 a 2, representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi livre ou modificado funcionalmente, no qual o grupo OH pode estar em posição o\ou /¾, Z representa
Η Η H
- 3 -
-t* ' ΤΤΤϊ?
ρ é Ο OU 1» V represente. um átomo de oxi^én* o ou enxofre. W representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono substitui do por X* cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono,
mm mm γ. .* *2 e γ5
R
sao iguais ou diferentes e representam Y» representa hidrogénio, halogéneo* N^* Ci^* QR^, iíOg* OOOR^ ou alquilo com 1 a 10 átomoc de carbono* representa hidrogénio, alquilo com 1 s, 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos d» carbono ou aral-quilo com 7 & 16 átomos de carbono eventualmente substituído por halogéneo» e se R^ representar hidrogénio* os seu*, sais com bases fisiologicamente aceitáveis» assim como o* e-latratos de ¢(, fi ou ^-ciclodextrinas, assim como os compostos de fórmula I encapsulados com liposomas. A definição de radical hetarocíclico de 5 ou 6 membros refere-se a heterocielos que contêm pelo menos um heteroátomo, de preferência um átomo de azoto* oxigénio ou enxofra. Como exemplos citam-se 2-furilo, 5-furilo, 2-tienilo» 3-tienilo, 2-piridilo* 3~plridilo ou 4-pi.cidilo, ;’omo grupos alquilo R*% 2 » Ui © 7 interessam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono como por exemplo os gratos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo* c-butila* pentilo, isopentilo, neope«jjila, heptilo* hexilo e decido*
Os grupos alquilo R^* R^* W e Y podem estar substituídos por átomos de halogéneo* grupos hidroxi, grupos alcoxi com 1 a 4 átomcs de carbono* grupo arilo com 6 a 12 átomos de carbono que podem por sua vez estar substituídos por halogéneo* dialquilaminc» com I a 4 átomos de carbono em cada grupo a?.quilo e trialquilamónio com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo* São preferidos os grupos alquilo que estão substituídos apenas lima vez.
Gomo substituintes citam-se. por exemplo átomos de fluor, de cloro ou de bromo, grvpos fenilo, di-• metilamino* dietiiamino* metoxi ou etoxi* - 5 -
Como grupos alquilo preferidos R^, R6, •V e Y mencionam-se os que possuem 1 a 4 átomos de cartono comc por exemplo metilo, etiio, propilo* isobutilo ou butilo. C g
Gomo grupos arilo Ήτ e B Interessam por exemplos fenílo, difenilo, 1-nafUllo e 2-naftilo, que podem estar substituídos por 1 a 3 átomos de nalogéneo, use grupo ferdlo, 1 a '5 grupos slquilo possuindo cada Μ 1 a 4 átomos de carbono* um grupo cloxcmetilo, fiuormetilo, carboxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi. Ê preferida a substituição na posição 3 e 4 do anel fenilo, por exemplo por fluor» cloro, alcoxi com 1 a 4 átorjcví de carbono ou trl-fluormetilo, ou na posição 4 por hidroxi*
I
Os grupos çicloalquilo R^ e ϊ podem conter no anel 3 ?. 10 Stomos de carbono, de preferência 3 a 6 átomos do carbono. Os anais podem estar substituídos por grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono- Como exempioe cicam-se ciclopropilo, ciciobutiio, cicloyontilo, ciclohexilo, mstilciclopenufio, metilcicicàexilo *
Os grupos aralquilo com 7 a 16 átomos n de carbono em R podon conter no anel 6 a 14 átomos de carbono, de preferência õ a 10 (fenilo ou naftilo) e na cadeia alquilo 1 a 4 Ste-aos d« carbono, de preferência 1 a St átomos de carbono. Os radicais aralquilo preferidos são por exemplo benzilo, feniletilov 1-feniletilo, l-(2)-naftilmetilo ou l-(2}-naftiletilo *
Os grupos alquilo com 1 a 10 átomos de carbono citados nas definições podem ser grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada como pá foi indicado para os grupos alquilo anteriores. 2l
Os grupos hidroxi em R e W podem ser funcionalmente modificados, por exemplo transformados em éter, éster, podendo o grupo hidroxi livre ou transformado encontrar -se em na posição ** ou A9 sendo preferidos os grupos hidroxi livres. ^ 6 **
Ooiao radicais éter e acilo interessam os radicais áá conhecidos dos especialistas. São preferidos radicais éter facilmente dissociáveis* como por exemplo os radicais de tetraíldropirauilo, tetrahidrofuranilo, t-butil-dimetiJsiiilo, t-buti ldifenil.sililo * triberzilsililo. Como radicais acilo interessam por exemplo acetilo, propionilo, butirilg, benzoile. fíalogêneo nas definiçées para R^ * R6 e X significa flúor* cloro* bromo e iodo#
Os radicais "alcsnoilo com 1 a 10 átomos áe carbono*1 ou rtalcanossulfonilo com a 30 átomoa de carbono* para R^ correspondem aos grupos alquilo mencionados com o mesmo comprimento d» cadeia com a diferença de que estão ligados a um grupo carboxilo, São preferidos alcanoilo ou alca-nossulfonilo com 1 a M- átomos de cartono.
Para a forwayão de sais com cs ácidos livros (*A-íI) interessam bases orgânicas a inorgânicas que sãc já do domínio dos especialistas para a formação Ίο sais fisio-logicamerte aceitáveis. Gomo exemplo citam-ses hidróxidos alcalinos tais como hidróxido de sódio ou de potássio, hidróxidos alcalinoterrosos como o hidróxido de cálcio, amónia, ami-nas como por exemplo er>anolamina, dietanolamina, trietanolami-na, R-metilgluoamin*·. moríoliwa, tris-(hidroximetil)-metilamina, etc. âão preferidos os Ci^rostos de fórmula I nos quais 1 ** R representa o grupo CGCR, representa hidrogénio ou hidroxilo, ς . R' representa hidrogénio ou metixo, 3? representa metanoesulfonf-lo, X represente oxigénio ou OII^, η I 0 ou 1, V representa oxigénio. - 7 - i!
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I* o qual se ca-racteriza por se fazerem reagir compostos de fórmula II
£.°HA
(II). na qual B1, X, n, a-b, lj-c, b-a e têm os eignifloados an- Λ, e teriores e os grupos OH livres em R s 7J estão bloqueados, com compostos da amino de fórmula
(ou o cloridrato) ou K^U-NH-SC^-W nas quais V e W possuem os significados indicados anoeriormente e ojj grupos OH livres em W estão bloqueados e em seguida se porem na forma livre os grupos hidroxi everrcualmente bloqueados em e W, e/ou se esterifiçarem ou transformarem em éter os grupos hidroxi livros, e/ou se saponificar um grupo carboxi esterificado, ou se transformar num sal um grupo csrboxilo com uma base fisio-logicamente aceitável, ou se fazer reagir com uma ou βou -ciclodextrina obtendo-se um olatrato, ou se encapsular com liposomas. - 8 -
V.,
"H A reacção dos compostos de fórmula geral II aos compostos de fórmula geral I ê realizada com os com postos de amino mencionados acima em solução alcoólica (de pre ferêroia etanóliea) na presença de quantidades catalíticas (equimclares) de unia base orpânica (por exemplo prridina, 23ΓΓ, DBU, trietilamiva* DáiaP, etc) a 2C-100°0 (de preferência 40--60°0) em 2-24 hvr~r, (de preferência 2**10 noras) * A libertação de grur.os hidroxi funcio- íi ralmente modificouos 3. e '.7 realiza-se de acordo com métodos conhecidos dos especialistas. Por exemplo a dissociação de grupos de bloqueio éter ê realizada numa solução aquosa de um ácido orgânico» como por exemplo 'eido acético» ácido propiónico, ácido cítrico, etc, ou numa solução aquosa de um ácido inorgânico» comc por exemplo ácido clorídrico, ou no caso de éteres de to trahidropiranilo com utilização ãe p-to-luenossulfonato de pi.vidínio, de pre.forência em álcoois como dissolventes ou com: utilização de brometo de magnésio anidra* de preferência em éster dietílico como dissolvente.
Para melhorar a solubilidade no caso da utilização de condições de reaeção aquoso-ácidas adieiona-—se convenientemente um dissolvente inerte và ccível com água. Kevelaram-se apropriados neste caso por exemplo álcoois tais como metanol e etanol, Iteres tais como dimetoxietano, dioxano e tetrahidrofuranc» ^pregando-se de preferência tetrahidrofu-rano* A dissociação de grupoz de bloqueio de éteres silícos é realizada oor exemplo com fluo.vcto de tetra-butil&mónio de acordo oom métodos conheciao* dou especialistas» São apropriados como dissolventes por exemplo tetrahidrofurano, Iter dietílico, dioxano, cloreto de metileno, etc, A dissocia ção é realizada de preferência a temperaturas compreendidas entre 20° e 80°G. ί *
ésteres de carbaciclina ê realizada de acordo com métodos do domínio dos especialistas, como por exemplo com catalisadores básicos tais couo por exemplo com carbonatos alcalinos ou al-calinoterrosos, ou os respectivos hidróxidos, num álcool ou na soluçãe aquosa de um álcool. Gomo álcoois interessam álcoois alifáticos, como por exemplo metanol, etanol, butanol, etc, mas de przferbncia metanol. Como carbonatos e hidróxidos alcalinos citam-se os sais de /.Xtio, sódio e potássio# São preferidos os de iitio e pct^sio. Como carbonatos
alcalinoterrosos e respecti-vos hidróxidos prestam-se por exem pio carbonato de cálcio, hidróxi.do de cálcio e carbonato de bário. A reácção é realizada em geral a -10°C até +b0°0, mas de preferência a 25*0. A introdução do grupe éster CO^Ir para 1 · (à *5 6 E ou CCgli para X, nos quais 3 ou E representam grupos alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, é realizada de acordo com processos conhecidos dos especialistas# Os compostos de car- c c boxi (iPeF ou i-ί »H) sao submetidos a reacção cor. liar.o-hiuro-
carbonetos de íorma conhecida por si. A set^xrlficação com diazo-hiiro canhonet o s 6 realizada por exemple misturando-se uma solução de diazo-hiarocarconeto num di«solvente inerte, de preferência em éter dietílico, com o composto de carboxi dissolvido no mesmo dissolvente ou num ontro disoalvente igual mente inerte, ccmo por exemplo cloreto d? merileno. Depois do termo da reaoção ie 1 a ‘50 minutos, o dissolvente é eliminado e o éster é purificado de forma convencional. Os diazoalcanos ou sãz conhecidos ou podem ser preparados de harmonia com métodos conhecidos /£-3» Eestions vol. C, págr. 389-394· (1954-27* A introdução do grupo éster CO^R^ por E ou CCgR^ por X, em que P/ ou R representam um grupo arilo substituído ou insubstituído, é realizada de acordo com métodos conhecidos dos especialistas. Gome exemplo fazem-se reagir os compostos de 1-earhoxi com cc correspondentes compostos - 10
de arilhidroxi com diciclohexilearbodiimida na presença de ums base apropriada como por exemplo piridina, TXJAP, trietilamina, num dissolvente inerte como por exemplo cloreto de metileno, cloreto de etileno» clorofórmio, acetato da etilo, tetrahidro-furano» sus de prexexencia clorofórmo. A reacção ê rea lizada a temperaturae compreendidas entre -?ζ}°0 e +50°CJ* de preferência a +ir;0n.
Os derivados de cnrbsciclina de formula I nos quais iP ou Γι’ representam um átomo de hidrogénio podem ser transformados em sais com quantidades apropriadas das correspondentes bases inorgânicas» mediaYite neutralização* Como exemplo, por dissolução do correspondente ácido em água, o qual contém a quantidade estequiométrica da Lese, após evaporação da água ou após adição de um dissolvente mi^cível com água» por exemplo álcool ou acetona, obtém-se o sal inorgânico sólido. jí. preparação dos sais de and na é realizada de íorma corrente. Para o efeito disso!re-se o ácido num dissolvente apropriado como por exemplo étanol, acetona, éter dietílico ou benzeno e adicionam-se α esta solução 1 a 5 equivalentes da amina pretendida em cada caeo. Precipita assim o sal geralmente ruma forma sólida» ou é isolado de forma corrente após evaporação do dissolvente, A transformação funcional dos grupos hidroxi livres é realizada de acordo com processos conhecidos dos especialistas* Para introdução de grupos; de bloqueio éter faz-se reagir por exemplo c.orn dihidiopitauo ou 'ter metilvinf-liso *3i cloreto metileno ou clorofórmio» utilizando-se quan tidades catalíticas de um agente de condensação ácido como por exemplo ácido p-toluenossulfónico. G éter enclico para cada caso ê utilizado em excesso* de preferência ntma quantidade de 1,2 a 10 vezes a necessidade teórica* A reacção ê realizada normalmente a temperaturas entre -10°C até +30°G e está . terminada decorridos 2 a 4$ minutos. - 11 -
Para introdução de grupos de bloqueio de éster silílico faz-se reagir por exemplo com. t-butil-dife-nilclorosoilanc ou t-butii^imetilclorossilano em dimetilformai aida ccn utilização de uma base, ooao por exemplo imidazol, 0 cloreto de silxlo em cada caso é utilizado em excesso, de preferência numa quantidade de 1,05 a 4 vezes a necessidade teórica* k reaeção é realizada normivlmenúô a 0 até 30‘ 0 s está terminada apús i a 24 boias. A introdução dos grupos óe bloqueio acilo é realizada fazendo-se reagir de forma conhecida por si um composto de fórmula I com um derivado de ácido carboxí-lico, como por exemplo o cloreto da aiilc, o anidrido de ácido, etc*
Acção biológica e campo de aplicação dos novos antegonestas de JXAgj
Os compwstos ia preeante invenção prestam-se para a terapia de doenças do sistema cardiovascular, do estômago, ao pâncreas, âo fígado e dos rin«·:. lêm lima ac-ção hipoten^ora sanguínea e broneo&ilatudora* São excelentemente apropriados para inibição de activação de trombácitos. Como consequência os novos antagonistas do 2Κλ^ de fórmula I representam imporóantes substâncias aotivas tar^aceuticas· Além disso os ccrpostos oaracterizam-se adicionalmente por uma dese^ávcíl qualidade de acção agcnística de PGrl^ e por um mais vasto espectro de aplicação derivado daquela, por alta selectiviàade (na ausência da a^onismo parcial de i&lg) por uma eficácia substancialmente mais P.cvnga e por uma maior estabilidade em compração com os antagonistas de ‘JíXAg idên- t JmwOS .
Oo novos antagonistas de ÍPXAg possuem aa propriedades típicas para esta classe d3 compostos, como por exemplo redução da resistência das artérias periféricas, das coronárias e dos vasos pulmonares, redução da pressão san- 12 - ma w mu *i irrfft* i
guínea pulmonar» redução da pressão sanguínea sistémier. sem diminuição comparativa do volume doe batimentos e da irriga·* ção coronária, favorecimento da irrigação renal e da irrigação Ge outros órgãos periféricos, aumento da irrigação sanguínea cerebral, inibição da activação de trombócitos e dissolução de trombos, inibição da broncoconstrição» inibição da secreção de suco gástrico, citoprobecção do coração, da mucosa do estômago e intestinos, do fígado, citoprotecção no pâncreas e nos rins, bem como propriedade? aotialérgicas·
Gs novos antagonistas de ffAg são pois em princípio apropriados para o tratamento de ataques de apoplexia, a profilaxia e terapia de doenças cardíacas coronárias, por exemplo da trombose coronária, para o tratamento de ir.farte cardíaco, de doenças arteriais periféricas, para a profilaxia e terapia no caso de outras doenças tromboembóli c a s e em arterioescle-roae, em ataques isauómicos do sistema nervoso central e outros perturbações da irrigação sanguínea do cérebro, para o tratamento de nipertonie e para c tratamento I» doenças qne se relacionara com um aumenvo da r-rsisbencia dos vasos sanguíneos pulmonares, οοίο por exemplo a hipertoria pulmonar, e pa ra a terapia do choque e da asma· Podem ainád ser utilizados para a inibição de dores de parto e para o tratamento de toxi coses da gravidez*
Os novos antagonistas de UJXAg podem adicionalmente ter aplicação para o melhoramento da função orgânica após uma transplantação, per exemplo no caso da transplantação de rins» para > impedimento ds reacções de refeição, em vez da hep&rina ou como adjuvante no caso da diá lise ou da hemo filtração ts no caso da co.acervaç*'o de plasma sanguíneo conservada * por exemplo de canso. Λ'άΰ de plaquetas sanguíneas.
Os novos antagonistas de TX'^ Possuem uma acção antimetast ática e propriedades antinroliíerativas· . 3ão pois em princípio apropriados para o tratamento de neopla ] sias dependentes de hormonas. 1 - 13 -
Os •novos antagonistas de XXAg podem ter aplicação em combinação por ex amplo com cerbacielinas, prosta-ciclina e 03 seus análogos , ^-oxo-prostaciclinas, prostaglan-dinas e os seus derivados e derivados de 6-oxo-KxE-j- 6-oxo--9-fluor-prostaglandina , com inibidores de UdAg-sintetase , oom inibidores de fosfodiesterase, com aoÚHiXwi3^3··3 & antagonistas de receptor da dl^rsos estimuladores λθ tr.mbácitos (por exemplo ADP, tromb,Mi&, colagéneo, *'<U?} adrenalina, serotonina, fibrinoglneo) com antagonistas de cálcio * com agentes fibri-nolíticos e trombolíticos, por exemplo fc-PA, oom heparina e outros anticoagulantes, oom inibidores de ciclooxigenase, por exemplo 0 ácido acetilsalicíllco, cora inaolduras de lípoxige-nase, por exemplo o ácido acetiissXicílico, com inibidores de lipoxigenase bom como antagonistas; da produtos de lipoxigena-se, com vasodilutadores como por exemplo compostos de nitro, com agentes antdhípertensivos como por exemplo bloqueadores .3, ou com diurétieos. * λ doce do ooaposto I do 0,1 a ,fjD0 mg/diu também repartida em várias doses parciais, se for administrada a um paciente numano, dos- unitária para as substancias vei culares farmaceutieamente aceitáveis é de 0,1 a 100 mg· Para a administração parortáxioa utilizam-se r>w]Lu*/ 002 aquosas ou cleosac ináectáteis esterilizadas* Para a aviieação oral são apropriados por exemplo comprimidos, drageias ou cápsulas. d invenção refere-se também, por conseguinte, a medicamentes ã base dos compostos de fórmula geral X e de substâncias auxiliares e de veiculares correntes.
As substâncias p.ctivas de acordo com a invenção, em combinação por exeiaplo com as sunstâncias auxilia res correntes e c-ondecidec na té.í nica galériea, servem por exemplo para a preparação de bipotensores sanguíneos. X gama de doses unitárias para a ampola * é do C,1 a 100 mg, e para um comprimido é de 0,1 a 100 mg. 14 h r.Tf^íT'
.y^' ,r^
Exemplo 1 ácido 5-; (E)-l3,5S,6S,*m)-hidrozi-6-/tE/Z}-3-£enilureiàoimi nometil7-biciclo/3 .3.07octa-3-ili<ieTiOj -pentanoico: A solução incolor de 64 mg (160 ^imol) do composto preparado de acordo com o exemplo la em 4,5 ml de metanol é misturada com 1,8 ml de uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de potássio e agita-se durante 16 horas a 23°C. Por adição de solução saturada de ácido cítrico ajusta-se o pH a um valor de 3 a 4, satura-se com cloreto de sódio e extrai-se várias vezes com um total de 20 ml de diclorometano. 0 residuo obtido depois da secagem com sulfato de magnésio, filtração e extracçâo do dissolvente ê purificado por croma-tografia em 4 placas de cromatografia de camada delgada analítica. Oomo diluente serve uma mistura de diclorometano e metanol, e como eluente triclorometano e etanol. Isolam-se 35 mg (91 yumol, 57 %) do composto de título como um óleo incolor. IR (Filme). 3600-2500 , 3380 , 3340 , 3090 , 2940, 1*710, 1670, 1595» 1540* 1450, 750 e 690 cm"1.
Exemplo l,a 3-[ (S)-(1S ,5S ,6S ,7R)-7-hidroxi-6-^jS/3)-3-fenilureidoimino-metil7-biciclo/3 «3.Q7oeta-3-ilidenoJ-pentanoato de metilo: 98 mg (202 ^amol) do composto preparado no exemplo lb são dissolvidos em 2,5 ml de etanol anidro, mis-turam-se com 25 mg de p-toluenossulfanato de piridínio e aque ce-se 3 horas sob atmosfera de árgon seco. a 55°G. Depois do arrefecimento mistura-se com uma solução a 50 % de cloreto de sódio e extrai-se por várias vezes com diclorometano. Purifica-se o resíduo obtido depois da secagem com sulfato de magnésio, filtração e remoção do dissolvente, por cromatografia em 4 placas de camada delgada analítica. Oomo dissolvente de arrastamento serve uma mistura de n-hexano e acetato de etilo e como eluente acetato de etilo. Isolam-se 64 mg (160 ^imol) 79 %) do composto de título na forma de um éleo incolor - 15 -
IR (Filme)í 3500-3200, 3580, 3540, 3080, 2940, 1735» 1670, 1595» 1535, 1450 , 750 e 690 cnT1.
Exemplo 1b 5-[(E)-(lS ,5S,6S, 7R) -?-(tetrahidropi rano-2-iloxi ) -6-/ΓΕ/Ζ) --3-í enilureidoiminometií^-bicielo*07octa-3-ilideno; -Ρ·«-tanoato de metido: A solução de 88 mg (236^xmol) do aldeído preparado no exemplo lo em 2 ml de etanol anidro ê misturada com 48 mg de 4-fenilsemicarbazida, 2 gotas de piridina e aquece-se 3 boras sob atmosfera de árgon anidro a 55°0* 0 isolamento é realizada como é descrito no exemplo la» Depois da cromatografia em cerca de 30 ml de silica-gel fina com utilização de um sistema de gradiente composto por n-bexano e acetato de etilo, isolam-se 98 mg (202^ímol, 86 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3400-3300, 2950, 2920, 2850, 1730, 1680, 1590, 1530, 1460, 1445 e 740 cm**1.
Exemplo lc: 5-J (E)-(1S,5S ,6R,?R)-7“(tetrabidropirano-2-iloxi)-6-formil--biciclo/5»3«07octa-3-llideno V-pentanoato de metilo: A solução de 179^1 de cloreto de oxa-lilo recém-destilado em 3,6 ml de diclorometano anidro adicio na-se gota a gota, sob atmosfera de árgon seco, a solução de 326ytil de sulfóxido de dimetilo anidro em 1,45 de di cloro-metano a -60°0, agita-se ainda 15 minutos e mistura-se com a solução de 500 mg (1,42 mmol) do álcool preparado de acordo com o exemplo ld em 2,88 ml de diclorometano* Deixa-se reagir 2,5 boras, interrompe-se por adição de 559^ul de trietila-mina, aquece-se a 23°C, dilui-se com água, separar-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa várias vezes com diclorometano* Os extractos orgânicos reunidos são secos com sulfato - 16 - (^SfflBSSasEmass!»
j —j‘ -***-.>* Λ' ,.; -tTgHr.wwi.-w.í/vt1*, ifl? de magnésio e depois da filtração e remoção do dissolvente isolam-se 500 mg (1,42 mmol, 100 %} do composto de título na forma de um óleo incolor que se submete â reacção seguinte sem outra purificação.
Exemplo ld; 5-J ( £) -(IS, 5S ,6S, 7R)-7-( t e t raiii dropirano-2-il oxi ) -6-hi droxime-til-biciclo^J.5•O/octa-J-llidenoJ-pentanoato de metiloj 9*18 g (15*5 mmol) do éster preparado no exemplo le são dissolvidos em 180 ml de tetráhidrofurano anidro, misturam-se com 37,3 ml de uma solução 1 M de fluore-to de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano e agita-se 12 horas a 23°0 sob atmosfera de árgon anidro. Verte-se em égua gelada, extrai-se várias vezes com diclorometano, seca-se os extractos orgânicos reunidos com sulfato de magndsio e depois da filtração e extraeção do dissolvente isolam-se 11,3 S de um óleo bruto que se separa por cromatografia em cerca de 400 ml de sílica-gel grosseira com utilização e de um sistema de gradiente composto por n-hexano e acetato de etilo. Isolai -se 5*94 g (11*2 mmol, 72 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme)í 3600-3200, 2940* 2860, 1735* 1435* 1350, 1200, 1160, 1130, 1075, 1020, 975* 865 e 810 cm”1.
Exemplo le 5-/ (3)-(18*53,63,7R)-^-(tetrahidropirano-2-iloxi)-6-t-butil--diferilsililoximetil-biciclo/3.3.07octa-3-ilideno^-pentanoa-to de metilo: A solução de 11,67 g (20,2 mmol) do ácido polar A preparado no Exemplo If em 100 ml de diclorometano I arrefecida a 3°0 e misturam-se por adição uma solução etérea de diazometano, 0 resíduo obtido depois da extraeção do dissolvente é purificado por cromatografia em cerca de 500 ml de sílica-gel fina com utilização de uma mistura 8í2 de n-; -hexano e acetato de etilo. Isolam-se 9,18 g (15,5 mmol, 77 %) l do composto de título como um óleo incolor. - 17 -
IR(Filme); 3070, 3040 , 2950 , 2930 , 2850, 1735* 1450, 1425, 1355* 1200, 1130, 1110, 1075, 1020 , 865 * 820 , 740 e 700 cm“ .
Bxemplo lf;
Acido 5-/(E)-(13,5s ,63 ,7[l)-7-(tetrahidropirano-2-iloxi)-6-t--butil-àifenilsililoximetil-biciclo^/3 .3»0?octa-3-ilidenoJ--pentanoico (A) e ácido 5-/(Z)-(13,5S,63,TR)-7-(tetrahidropi-rano-2-iloxi)-6~t-butil-di£enilsililoximetil~biciclo2[3.3 *Q7-octa-3-ilideno/-pentanoico (B)i A emulsão de 117*5 g de brometo de car boxibutil-trifenilfosfónio numa mistura de sulf óxido de dime-tilo anidro e tetrahidrofurano ê arrefecida sob atmosfera de árgon seco a 3¾ e mistura-se durante 0,5 horas âs porções com um total de 59*4 g de t-butanolato de potássio. Agita-se ainda 0,5 horas e adiciona-se gota a gota à solução vermelha límpida durante 10 minutos a solução de 21,75 S ¢44-,1 mmol) da cetona preparada de acordo com o exemplo 1 g em 40 ml de tetrahidrofurano anidro. Aquece-se 1,5 horas a 35°C* verte--se em 1 litro de água gelada, mediante adição de uma solução saturada de ácido cítrico ajusta-se o pH ao valor 4 e extrai--se várias vezes com éter dietílico. 0 extraeto orgânico depois de reunido é lavado com solução saturada de cloreto de sódio, seca-ee com sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e extracção do dissolvente por cromatografia repetida através de sílica-gel média com utilização de um sistema de gradiente composto por n-hexano e acetato de etilo; Isolam-se 11,67 g (23,2 mmol, 46 %) do compos to de título polar A, bem como 7,44 g (12,9 mmol, 29 %) do composto de título B não polar, ambos na forma de óleos incolores. IR (Filme) A e Bí 3600-2500, 30^0, 3050, 3010, 2940, 2850, 1705, 1425, 1355, 1200, 1125, 1110, 1075, 1020, 865, 815, 740 e 695 cm*1. 18 -
Exemplo Igí (IS ,2S ,3'i ,5a) -S-Ctetrshiàropirano-Ê-iloxí) -2~t-butil-difenil-sillloximetil~bieiclo/3 *5 .o7octano-7-5na: Â solução de 25,77 g (63 mmol) do álcool preparado de acordo com o exemplo lh em 250 ml de diclo-rornetano anidro é misturada com 6,71 ml de dihidropirano, 71 mg de cloreto de p-toluenossulfonilo e deixa-se reagir durante 1,5 horas a 23°G sob atmosfera de árgon seco. Lava-se com uma solução saturada de hiàrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio até â neutralidade, seca-se com sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e extracçao do dissolvente por cromatografia em cer ca de 1 litro de sílica-gel fina com utilização de um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo, Isolam-se 25,75 g (52,2 mmol, 83 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IB (Filme)í 3060, 3020, 2930, 2850, 1735» 1590, 1465, 1425, 1200* 1110, 1020, 970, 865, 820, 740 e 700 eaT1.
Exemplo lh: (IS,2S,3H,5H)-3-hidroxi-2-t-butil-denilsililoximetil-7,7-(2,2--dimetil-trimetilenoâioxi)-biciclo/5 *3Q7octano s 43,23 g (?4,7 mmol) do cetal preparado de acordo com o exemplo li são misturados com 1 litro de uma mistura 65«35*10 de ácido acético, água, tetrahidrofurano e agita-se 18 horas a 23°0. Concentrasse e elimina-se o resíduo de ácido acético por adição repetida de tolueno, mediante destilação azeotrópica. 0 resíduo ê purificado por cromato-grafia através de 900 ml de silica-gsl fina utilizando-se um sistema de gradiente composto por n-hexano e acetato de etilo· Isolam-se 22,65 g (55,4 mmol, 86 %) do composto de título na forma cristalina, além de 4,16 g (8,44 mmol, 13 %) do composto de título do exemplo Ig. - 19 - IR (OHOIj): 3600-5200, 3070, 2940, 2850, 1750, 1590, 1465, 1425, 1400, 1255, 1110, 1040, 1005 , 900 , 860 , 820 e 700 cm*1.
Exemplo 11: (Li, 23,31i*5R)-3-(tetraMàropirana-2-iloxi)-2-t-butil-difenil' sililoximetil-7,?-( 2,2-dimetil~trimetil onodioxi ) -bieiclo/J «5 octano: 22,0 g (64,6 mmol) do álcool preparado de acordo com o exemplo lj são dissolvidos em 200 ml de diae-tilformamida anidra, misturam-se com 10 g de imidazol, 21 ml de t-butildifenilelorosilano e agita-se 14 horas a 23°C sob uma atmosfera de árgon anidro. Verte-se em 500 ml de água gelada, seguidamente cobrem-se com 300 ml de éter dietílico, separa-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa várias vezes com um total de 1,5 litros de éter dietílico, lavam-se os extractos orgânicos depois de reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e extracgSó do dissolvente por cromatografia através de cerca de 500 ml de silica-gel fina com utilização de um sistema de gradiente composto por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 36,6 g (63,2 mmol, 98 %) do composto de título como um óleo endurecido « IR (GHG15)í 3060, 3000, 2950* 2850* 1590, 1470, 1425, 1390, 1350, 1320, 1255, 1105, 1075, 1020, 910, 865, 820 e 700 ca"1.
Exemplo lás (IS ,2S ,3R »5R) -3-C t etrabidropirano-2-iloxi ) -7,7-(2,2-dimetil--triraetilenodioxi)-bicicio/5-3.07octano-2-metanolt 24,3 8 (66 mmol) do éster preparado de acordo com o exemplo Ik são dissolvidos em 200 ml de to-lueno anidro, arrefece-se sob atmosfera de argon seco até -20°0 e adicionam-se gota a gota durante 30 minutos 55 ml *** 20 **
de uma solução 1,1 U àe aluminohidreto de diisobutilo em to-lueno de modo que a temperatura Interna não ultrapasse -5°C. Deixa-se prosseguir a reacção ainda 30 minutos a -5°C, mistura-se depois com 12 ml de isopropanol e 11 ml de água, aqu·-ce-se a 23°0 e agita-se até que se forma um sedimento granular fino* Depois da filtração e extracção do dissolvente isolam-—so 22,06 g (64,8 mmol, 98 %) do composto de título na forma de um sólido cristalino* IR (0H015)í 3600-3500, 2950, 2860, 1465, 1350, 1325, 1255, 1155, 1115, 1090, 1020, 975, 905, 865 e 810 cm"1.
Exemplo lk (13 ,23 ,3E ,5R) -3-( t etráhi dropira.no-2-iloxi ) -7 , 7-( 2 , 2-dimetil--trimetilenodioxi)-biciclo2^*3«07octano-2-c&rboxÍlato de me-tiloj 20,0 g (70,3 mmol) de (lS,23,3R,5R)-3 -hldroxi-o ,7-( 2,2-dimetil-trim e fcilenodioxi)-biciclo £$ ,5 ,θ7-octano-2-carboxilato de metilo são submetidos a reacção por analogia com o exemplo Ig e isolam-se, depois do tratamento e purificação, 24,8 g (67,3 amol), 96 %) do composto de título na forma de um sólido cristalino* IR (CH013)s 2950, 2860, 1725, 1435, 1255, 1165* 1115, 1075, 1030, 905, 865 e 815 cm"1.
Exemplo 2í Ácido 5-((2)-(18,50,6S,7R)-7-hidroxi-6-2(CE/Z)-3-fenilureidoi-minometil7-biciclo/3 *3 *Q7ccta-3-ilideno^-pentanoico í 87 mg (218^imol) do éster preparado de accrdo com 0 exemplo 2a são saponificados por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 36 mg (93yumol, 43 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-2500, 3570, 3220, 3100, 2950, 2930, 2850, 1710, 1680, 1595* 1540, 1450, 1235, 910, 755, 735 « 690 cm*1. - 21 - ?.“·.* F^TRr'r~r**T7r7''
Exemplo 2a: 5-|(ll)~(lS,5S,6347R)-?-iiidroxi-6-J/rs/2)-3“ferilureidoimino- metil7-biclclo/3«3.Q7octa~3-ilideTio j-pentanoato de metilo: 1X3 mg (233 yamol) do composto preparado de acordo com o exemplo 2b são submetidos a reacção analogamente ao exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 8? mg (218 ^tmoi, 93 %) do composto de título na forma de um <5leo incolor. IR (Filme)s 3500-3200, 3380, 3100, 2950, 2930, 2850, 1735» 1675» 1595» 15*K>, 1445, 1235, 910, 755, 735 © 690 cm-1.
Exemplo 2bϊ 5~f(2)-(13,53,63,7R)-7-(tetrabidropirano-2-iloxi)-6-2X^/2)-3--fenilu reidoiminometil^-biciclo^ .3*07©ota-3-ilidenoJ-penta-noato de metilo *. 87 mg (248yumol) do aldeido preparado segundo o exemplo 2c são submetidos a reacção analogamente ao exemplo Xb utilizando-se 4-fenilsemicarbazida e depois do tra tamento e purificação iaolam-se 113 mg (233 ^imol, 94 %) do composto de título na forma de um dleo incolor. IR (Filme)ϊ 3400-3200, 2940, 2850, 1735* 1685, 1590, 1330, 1120, 1075, 1025, 970, 865, 815, 750 e 690 ca**1.
Exemplo 2cs 5-{(3)-(iS,5S ,6R,7R)-7-(tetráhidropirano-2-iloxi)-6-formil--biciclo/3»3.07octa-3-ilideno^~pentanoato de metilo: 500 mg (1,42 mmol) do álcool preparado no exemplo 2d são oxidados por analogia com o exemplo 1c e depois do tratamento isolam-se 501 mg (1,42 mmol, 100%) do composto de título na forma de um óleo incolor. - 22 -
Exemplo 2d; 5-^(2)-(13 ,53,63 ,?R)-7-(tetraliidropirano-2-iloxi)-6-liidroxi-metil-biciclo^.5.07oci;a-3-ÍlidenoJ-pantanoato de me tilo: 7,16 g (12,1 mmol) de composto prepara do segundo o exemplo 2e são submetidos a reacção analogamente ao exemplo ld e depois do tratamento e purificação isolam-se 5*35 3 (9,5 mmol, 76 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme)s 5600-3200 , 2940, 23^0, 1735, 1435, 1350, 1245, 1200, 1160, 1135* 1075, 1020, 975,910, 865 e 810 cm**1.
Exemplo 2e s 5-J(3)-(13,53,63,7R)-7-(tetrshidropirsno-2-iloxi)-6-t-butil--41 f enilsililoximetil-biciclo^J,3.07octa-3«ilideno j-pentanoa-to de metiloí 7*44 g (12,9 mmol) do ácido B não polar preparado segundo o exemplo If são eeterificados por analogia com o exemplo le e depois do tratamento e purificação isolam-se 7,16 g (12,1 mmol, 94 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme)í 3070, 3050, 2940, 2850, 1735, 1450, 1425, 1355, 1200, 1125, 1110, 1080, 1020, 865, 815, 740 e ?00 cm*"1.
Exemplo 3· ácido 5-^(3)-(13,58,63 ,^)-7-hidroxi-6-£r3/3)-cicloIiexilmeto-xiiminometil7-'biciclo^.3.07ncta-3-ilidc.no ^-pcntan^ico: 3aponi ficam-se 46 mg (122^urnol) do óster preparado segundo o exemplo 3a analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 31 mg (86 yutmol, 70 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme) í 3600-2500 , 2920 , 2850, 1710, 1450, 1385, 1080, 1040 e 1025 cm**1. - 23 -
Exemplo Ja; 5-f(E)-(lS »53,63,7R)-7-liiàroxi-6-£CS/2)-eicl0hexilmetoxiimina· metil7-bicielo22> .3 *07oeta-3-ÍlidenoJ-pentanoato de metilot 90 mg (152^amol) do composto preparado no exemplo 3b são submetidos a reaccão analogamente ao exemplo la e isolam-se, depois do tratamento e purificação, 46 mg (122 ^tmol, 80 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme): 3500-3200, 2950, 2850, 1930, 1450, 1385* 1080, 1040 e 1025 cm”1*
Exemplo 3b 5~{(E)-(1S,53,6S,TR) -9-( te tralii dropirano-2-iloxi )-6-^11/2)--ciclohexilmetoxiimino-metil7-biciclo^3 *3 *07octa-3“ilideno}--pentanoato de metilo s 82 mg (234yuraol) do aldeido preparado no exemplo 1c são submetidos a reacção analogamente ao exemplo lb com utilização de ciclohexilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se *70 mg (152^imol, 65 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme) í 2940, 2850, 1935, 1450, 1380, 1080, 1040, 102f>, 865 e 814 cm”1.
Exemplo 4i
Acido 5-£(2) -(18,58,6S,7L0-9-Màroxi-6-^CL;/2)-ciclobexilmeto-xiiminometil7-biciclo£3 *3.07octa-3-iXidenoJ-pentanoico s
Saponificam-se 90 mg (186^umol) do éster preparada segundo o exemplo 4a analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 56 mg (154 ^imol» 83 fí) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme)s 3600-2500 , 2930 , 2850, 1710, 1450, 1080, 1035 e 1025 em”1. 24 -
lixemplo 4a : 5-í (3) -(13,53,63,7K)-7-hiclroxi-õ-/^/Z)-cicloliexIliiietoxiimi-noas til7~Mciclo^ .3,^octa-3~ilid«riC<j-pentanoato de me tilo: 96 m (214^mol) do composto preparado segundo o exemplo 4b são submetidos a reacção analogamente ao exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 70 mg (186^imol, 87 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3500-5200 , 2930 , 2850, 1735, W, 1080, 1035 e 1025 cnT1. "Exemplo 4b: 5-( (3)-13,53,68 ,H)-í7-tetrahidropirano-2-iloxi)-6-(Γ^/2) --cicloitexilmetoxiiminometil7“biciclo/3 · 3.07octa-3-ilidenoj --pert&noato de metilo:
Fazem-se reagir 83 mg (236 yamol) do aldeido preparado segundo o exemplo 2c por analogia com o exemplo 1b utilizando-se cielohexilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 96 mg (214 ^uaol, 91 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 2940, 2850, 1735, 1445, 1080, 1035* 1025, 860 e 810 cm"'3'. .Exemplo 5: (eido 5-((8)-(13,53,63,7R)-7-hidroxi-6-/0VZ) -4-trlfluorme-tilbenziloxiiminometil7-biciclo^ .3 .o7octa-3-ilidenoJ».pen-tanoico: 3aponificam-s· ^ mg (175 )*mol) do preparado segundo o exemplo 5a analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 67 mg (157yumol» 90 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-2500, 2930, 2873, 1710, 1620, 1325, 1165 1125, 1065 e 1015 cm"1. - 25
Bxemplo 5&* ,53,63, 73) -o-hi droxi-6-^td ,/G) -4-tri f 1 w rmetilbenzi-loxiiminoaeti^-biciolo^ -3.07oc ta-5-iUdenoJ-pentanoeto d® metilo:
Pazen-se reagir 106 mg (302 ^uncl) do composto preparado segundo o exemplo 5¾ analogamente ao exemplo la e- depois do tratamento e purificação isolam-se 77 mg (173 ^naol, 87 %) do composto de título na forma de um dlec t incolor* IP. (Filme): 550Q-320Q, 2930 , 2860,1755,1620, 1525, 1165, 1125, 1065 e 1015 ca"1.
Exemplo Çbs 5-£ (£) -(13,53,63,7R)-7-( tetrabidropirano-2-iloxi ) -6 ~/CB/Z) --4-tri£luor&etilbenziloxi-iminometil7-biciclo^3 *3 *07octa-3--ilidenoj-pentanoato de metilo: fazem-se reagir 83 mg (236 ^arnol) do aldeido preparado segundo o exemplo lc por analogia com o exempla ib utilizando-se 4-trifluormetilfenilaetoxiamina e deçois do tratamento e purificação isolam-se 106 mg (202 yumol, 86 %) do coaposto de sífculo na forme de ua <5leo incolor. 111 (filme): 2930 , 2860, 1755, 1620, 1325, 1165, U25, 1065, 1015, 865 e 820 cm"1.
Exemplo 6. ácido 5~£(2)-(10 ,50,63,?j*)-?~iiidroxi-ò~/tVZ)-4-triíluoraetil-banziloxiiminometil^-biciclo/^ .5 .07octa-5-ilidenoJ-pencanoico i
Gaponificam-se 55 mg (126 ^imol) do éster preparado segundo o exemplo 6a analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 51 mg (97^umol, 7" </>) do composto de título na forma de um 5leo incolor. JB (filme) i 3600-2400, 2940, 287.}, 1710, 16a*, 142o, 1325, 1165, 1125 * 1065 e 1020 cm"1. - 26 - gfmnrtvsz , tf"'1*
Exemplo 6as 5-1(3)-(10 ,53,63 ,?R) -7-hidroxi-6-^/3)-4-i?ilí:iuormetólPen-ziloxlimi35ometil7-Piciclo^,5 ,07-octa-3-ilidenoJ-penfeanoato de metilo faz-csi-se reagir 96 mg (183 ^amol) do campostc preparado segundo o exemplo 6¾ analogamente ao exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 55 mg (12Sy™ial, 69 %) do composto de título na forma de um óleo incolor, IS (iilme)s 3500-32C0, 29¾, 26¾, 1?30, 1626, 1420, 1325, 1165, 1125, 1065 e 1020 cm**1;
Exemplo 6b i 5-{ (3)-(10,53,63 ,¾) -?-(tftrahidropiranc-2-iloxi)-6-/(’0/3) -^-trifluorometilbenziloxi-iainometilT-biciclo/*^ ,07octa-3--ilidenoj-pentanoato de metilo:
Pazem-se reagir 33 mg (236yumol) do al· deido preparado segundo o exemplo 2o por analogia com c exemplo lb utilizando-se 4-trifluormetiifenilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 96 mg (183 yimol, ^8 %) do composto de título na forma de um óleo incolor, IE (Pilins) ϊ 2940, 2S50, 1735, 1435, 1325, 1163, 1120, 1065, 1020 , 865 e 815 cm"1.
Exemplo 7: Ácido 5-f(B)-(1S ,53,6S iTEj^-bidroxi-e-^S/^-^-fluorbenzilo-xii minometil7-biciclo^ *3 «O^octa—3—ilideno J—pentano ico;
Saponificam-se 69 mg (177yumol) do éster preparado segundo o exemplo 7a analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 62 mg (165 ^umol, 93 %) dc composto de título como um óleo incolor, IS (tfilme): 3600-2500 * 3050 , 2930 , 2870 , 1710, 1605, 1510, 1225, H55, 1060 e 1025 cm"1. - 27 -
Exemplo ?a: 5-{(E) -(13,53,60,711) ~7-MdrGxi-6-/('3/3)~Zi-fluorobenzilGXiimÍ-nométil7-biciolo^>.5»07oclJa-5“ili'ie'*Oj-peT’taTíoato de me ti lo; 90 mg (190 ^umol) do composto preparado segundo o exemplo 7b são submetidos a reacção analogamente ao exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 69 mg (177yAmol, 93 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. ITi (Filme); 3500-3200 , 3050 , 2930 , 2870, 1730, 1605» 1510, 122C, 1155» 1080 e 1025 ca*1.
Exemplo 7b: 5-{(3)-(13,53,63,7A)-7-(tetraLidropirano-2-iloxi)~6-£ΓΕ/Ζ)--4-fluorbenzil oxi-iiiinometil7-biciclo^ *3.Ç>7octa-3 -i li denoj --pantanoato de metilo: 83 mg (236 yumol) do aldeido preparado segundo o exemple 1c são submetidos a reacção analogamente ao exemplo lb com utilização de 4-fluorfenilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 90 mg (190 ^amol, 81 £} dc- composto de título na forma de um óleo incolor. -1 IR (Filme)* 3050, 2340, 2870, 1735, 1605, 1510, 1220, 1155, 1080, 1025, 860 e 810 cm
Exemplo 8:
Acido 5-£(£)~(l8*53»6S,7íc) -7-M.droxi-c-/Τ'V3)-4-fluorbenziloxi--iminometil7-biciclo/5 *3.07octa-3-ilideno3~pentanoico; 63 mg (167yumol) do éster preparado secundo o exemplo 8a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento & purificação isolam-se 52 mg (139 7*&ο1, 83 %) do composto de título na forma de um óleo incolor· IR (Filme): 3600-2400, 3050, 2930, 2370, 1710, 1600, 15X0, 1225, 1080, 1015 e 830 cm'1. - 28 -
Exemplo 8a: 5-f (2.)-(13,53,63,7ii)«?-3iiáPos:i-6-^C3^)-^illuorb6nziloxii»i^o· metil7-biciclo/3.5 .G7octk-3-iliaeno J-pentanoato de metilo:
Fazem-se reagia 65 mg (165 ^mol) do oouposto preparado segando o exemplo 8b analogamente ao e:iem-plo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 65 mg (169 ;omol, 90 %) do composto de título na forma de um 5leo incolor. 1955, 1600, 1510, “R (Hl®}: 3500-3200, 50f>0, 2940, 2899, 1225, 1080, 1015, e 830 cm"1.
Exemplo Sb: 5-*^('w)~(10,53»63,l7R)-'7-(tetrabidropirano-2-iloxi)»6*^rS/3)--4-fluorbenziloxiiminomet117-bicício β .5.07octa-3-ilidenG J--pentanoato de metilo: ??,izem-se reagir 35 mg (256 ^mol) do aldeído preparado, segundo o exemplo 2o por analogia com o exemplo 1b utilizando-se 4-fluorofenilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 85 mg (185 yumol, 98 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3040, 2940, 2860, 1^35, 1600, 1510, 1435» 1355» 1220, 1155* 1120, 1095, 1030, 1020 , 890 e 820 cm"1.
Exemplo 9: Ácido 5-/(6)-(18,50 ,68 ,7±0 ~7-Mdroxi-6~/CV&) -benziloxiimino-mei;il7-biciclo-^.? .07oc t a-3-iliaenoJ-pe nt £ .noico.
Saponificam-se 52 mg (l40^imol) do éster preparado segundo o exemplo 9a por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 49 mg (137 ^mol, 98 %) do composto de título na forma, de um óleo incolor.
Ili (Filme)* 3600-2500, 30 30, 2930, 2870, 1705* 1455» 1385» 1240, 1080, 1020 e 700 cm”1. - 29 -
Exemplo 9a: H-Í(L) -(13,53,63 ,?a) -7-liidroxi-6-/t3/3)~benziloxiiminometil7--biciclo-^·? .G7octa-3~ilider!0 J-pent*noato de me tilo
Fazem-se reagir 79 mg (173 ^mol) do composto preparado segundo o exemplo 9¾ analogamente ao exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 52 mg (140 ^imol, 81 $s) do composto de titulo na fornia de um óleo incolor, XIj (Filme)i 35^0-3200, 3030» 2930, 2873, 1730, 1455* 1380, 1240, 1080, 1020 e 7)0 cm-1.
Exemplo 9ts 9-í(i;)-(l3,53,6¾ ,7ii)-^-(tetraliidropirano-2-iloxi)-6-2jE/3) ~ -l?e nziXoxitminomstil7-biciclo^*»3 «07octa-3 -ilideno J-par? tanoa-to de metilo;
Fazea-se reagir 83 mg (236 ^imol) do aldeido preparado segundo o exemplo 1c analogamente ao exemplo ií> com utilização de fenilmetoxiamina e depois ao tratamento e purificação isolam-se 79 mg (1?3 ^imol, 73 %; do composto de titulo na forma de um óleo incolor. 1380, 1240, 1080-,
In (Filme)i 3040, 2950* 2870, 1735* 1955* 1020, 865, 815 e 700 cm"1.
Exemplo 10: Ácido 5- (ζ3)-(19,53,65, ^)-7-111 droKi-6-/(l-/'5) -oeusiloxiimino- metil7-biciclo^J» 3,07octa-3-iIideno j-pentanoico t 3aponificam-se 60 mg (167yumol) do 4s- ter preparado segundo o exemplo 10a analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 54 mg (15- ju&oli 90 :') do composto de título na forma de um óleo incolor. IH (Filme): 3600-2400, 3560, 3030, 2930, 2870, 1705, 1505* 1245, 1080, 1015, 923 e 695 cm"1. - 30 -
Exemplo 10a5 5„f{S)«(13,5St6‘â,9^)-?«biaroxi-6-/^/S)-be^ziloxiimi^ometil7 -biciolo/3.3.07octa-3-ilideno J-pentaroato de metilo i
Eazen-se reagir ^9 mg (178 ^uaol) do composto preparado segundo o exemplo 10b por analogia οοϊγ o exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 60 M (3-57 ^taol, 94 %) do composto de título na forma de um <5leo incolor· Γ: (?ilme)s 350Q-32CO, 3050, 3030» 2330* 2870* 1735, 1.305» 1240» 1000, 1016, 920 e695 cm*·1. iSxemplo 10b ϊ pentenoa- 5*.|Υ^)~(10,93,63,7R)-9-( tetraiii aro?irano-2-iloxi)-6· •*benzilo:diminometil7-biciclo£5.3 *0?oo ta-3-ilidenoJ to de metiloi l-!azem-se reagir 83 mg (236 ^imol) do aldeido preparado segundo 0 exemplo 2c por analogia com o exemplo 1b com utilização de fenilaetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 79 mg (178 ynnol, 79 ?') do compos ,0 de título na forma de um ãleo incolor.
Ill (iilme): 3040, 2940, 2850, 1755, 14-50, 1435* 1555* 1&0, 1120» 1075, 1033» 1020, 970, 910, 865, 8X5 e 695 cm"1.
Exemplo 11s
Acido 5-J(S)-(12,50,60,7.0 -7-bidroxi-6-/fE/3)-1-naftilmetoxi- imimtetil7-biciclo/3 *3.0/octa^-ilideno^-pentanoico; 3a.ponifican.-ce 80 mg 190 yamol) do éster preparado segundo 0 exemplo 11a por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 71 yaaol, 92 %) do composta de título no. forma de um 5lco incolori IK (l?ilme) í 3600-2400, 3050, 2930, 1705, 1SQ0, 1430, 1385, . 1240, 1165, 1080, 1020 , 915 * 800 , 790 e 775 cm"1. - 31
J i -—-—Ί τ* * γγτ7 *ri ΪΚΞΕ
Exemplo 11a: 5- > (B)-(1S, 5S ,6S ,7R) -?-Mdroxi-6-^jE/Z) -1-naftilmetoxiimino-metllj^-biclclo^^ .07octa-3-ilideno ;-pentanoato de metilo:
Fazem-se reagir 109 ag (216^imol) do composto preparado segundo o exemplo 11b por analogia com o exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 80 mg (190 ^amol, 88 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme): 3500-5200., 3050 , 2930 , 2860, 1735* 1600, 1425, 1385, 1240, 1165, 1080, 1020, 915, 305, 790 e 775 em"1.
Exemplo 11b: 5-> (E)-(1S ,5S,6S ,7R) -7-( tetrabidropirano-2-iloxi) -6-/£e/Z) --l-naftilmetoxiiminometil7-biciclo/3 *3 *o7octa-3-ilideno^-pen-tanoato de metilo:
Fazem-se reagir 33 ng (236^imol) do aldeido preparado segundo o exemplo 1c por analogia com o exemplo 1b com utilização de 1-naftilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 109 ag (216 ^imol, 92 %) do composto de título na forma de um óleo incolor, IR (Filme): 3040 , 2940 , 2850, 1^5, 1595, 1450, 1435, 1350, 1200, 1160, 1120, 1075, 1030, 1020 , 970 , 910 , 865 , 820 , 790 e 725 cm”"*·.
Exemplo 12:
Acido 5-^(2)-(18,5S,6S,7R)-7-bidroxi-6-/rE/Z)-l-naftilmetoxi- iminometil7-bicielo/3 «3 *07octa-3-ilideno j-pentanoico:
Saponificam-se 5? ag (135 ^imol) do ãs-ter preparado segundo o exemplo 12a por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 54 *S (I32ytimol, 98 %) do composto de título na forma de um Óleo incolor, . IR (Filme) : 3600-2500 , 3050 , 2940, 1705, 1600, 1240, 1080, • 1000, 915, 800 , 790 e 780 cm”1. - - 32 -
Exemplo 12a: 5-,(2)-(13,5S ,6S , 7R)-?-hidroxi-6-/(13/2 )-l-naf ti lmetoxiimino-metil7-Mciclo/5.3 .07octa-3-llicLeTio j-pentanoato de me tilo:
Fazem-se reagir 97 mg (192^amol) do composto preparado segundo o exemplo 12b por analogia com o exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 57 mg (155 ^imol, 70 %) do composto de título na forma de um óleo incolor· IR (Filme)5 5500-5200 , 3040 , 2950, 1735* 1595» 1240, 1080, 995» 915, 800, 790 e 780 cm*1,
Exemplo 12b: 5-/ (2)-(lS ,5S ,6S, 7R) -7-( tetrabidropirano-2-iloxi ) -6-/CE/Z) -1--naftilmetoxiiminometil7-biciclo/3 #3 *Q7octa-3-ilidenoj-penta-noato de metilo:
Fazem-se reagir 83 mg (236 yomol) do al deido preparado segundo o exemplo 2 d por analogia com o exem pio lb com utilização de l-naftilmetoxian&na e depois do tratamento e purificação isolam-se 97 mg (192yumol , 82 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme): 3040, 2960, 1735, 1600, 1235, 1080, 1000, 915, 865, 815, 800, 790 e 780 ca*1.
Exemplo 13· Ácido 5-{(E)-(13,5S,6S,/R)-7-bidroxi-6-/CE/Z)-difenilmetoxi-iminometil7-biciclo/3 *3 *07oeta-3-ilidenoj-pentanoico:
Saponificam-se 69 mg (154 yamol) do éster preparado segundo o exemplo 13a por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 48 mg (HQ^mol, 71 °/o) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme): 3600-2400, 3080, 3030, 2930, 2860, 1705, 1600, 1495, 1455, 1300, 1245, 1185, 1080, 1020, 935, 915, ?45,« 700 cm"1* - 33 -
Exemplo 13as 5-1(S)-(1S,53,63,7R)-7-hidroxi-6-^Ε/Ζ)-dif enilmetoxiiminome-til7-biciclo/? *3 «O7octa-3~ilidenoj,-pontanoato de metilo: 100 mg (188yumol) do composto preparado segundo o exemplo 13b são submetidos a reacçâo analogamente ao exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 69 mg jumol, 82 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3500-3200 , 3080 , 3030 , 2940, 2890, 1730, 1600, 14-95* 1455* 1300, 124-5, 1185, 1075*1020* 935, 915* 74-5 e 700 -1 cm .
Exemplo 13b 5-< (E)-(1S ,5S ,6317R)-7-( ta trahiàropirano-2-iloxi ) -6-/ΓΕ/Ζ) --dif enilmetÍoxiimino-metil7-biciclo/? *3 *o7octa-3-HidenoJ— -pentanoato de metilo: 82 mg (234-yumol) do aldeído preparado segundo 0 exemplo Id são submetidos a reacçâo analogamente ao exemplo 1b com utilização de difenilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 109 mg (2G5^tmol, 88 %) do composto de título na forma de um óleo incolor, IR (Filme): 3080, 3030, 2940, 2870, 1735, 1600, 1495, 1450, 1300, 1245» 1185, 1080, 1020, 935* 915, 865, 815, 745 e 700 „„-1 cm ·
Exemplo 14s
Acido 5~i (Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-bidroxi-6-^/2)-^ifenilmetoxi-iminometil7-biciclo/3 *3.07octa-3-ilideno j-pentanoico: 147 mg (328yumol) do éster preparado segundo o exemplo 14a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 98 mg (226yumol, 69 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. - 34 -
IR (Filme) í 3600-2400, 30?0, 3040» 2940, 1710» 1600, 14-95» 1435, 1265, 1245, 1175» 1080, 1020 , 935 » 920, 745 e 700 cm*1.
Exemplo 14a s 5-|(3)-(13,53,63,7R)-7-hidTOxl-6-/^E/3)-difenilmetoxiiminome-til7-biciclo/3 *3 .g7octa-3-illàenoj-pentartoato de metilo: 209 mg (393 j*aol) do composto preparado segundo o exemplo 14b ião submetidos a reaeção analogamente ao exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 147 mg (328yHmol, 84 %) do composto de título na focma de um óleo incolor. IE (Filme)* 3500-3200, 3070, 3040, 2940, 1735» 1600, 1495* 1455, 1265» 1245, 1175, 1080, 1020 , 935 , 920 , 745 e 700 cm*1.
Exemplo 14bs 5-J*(3)-(18,5S ,63,7R) -7-(tetrahidropirano-2-iioxi)-6-/CS/Z)--difenilmetoxiiminometil7-bicielo/£ .3.07octa-3-ilidenoJ-pen-tanoato de metilo: 345 mg (984yomol) do aldeido preparado segundo o exemplo 2d são submetidos a reaeção analogamente ao exemplo 1b com utilização de difenilmetoxiamina e depois do tratamento e purificação isolam-se 426 mg (801 ^timol, 81 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 30?0, 3050, 2940, 2870, 1735* 1600, 1495* 1450, 1265, 1245, 1175* 1080» 1020» 935» 920, 865» 820, 745 e 695 cm*1.
Exemplo 15: Ácido 5-t¢(2)-13,53,6B,7R)-7-bidroxi-6-ijE/2)-3-(3-clorofenil) -ureidoÍminometi27-biciclo/5*3.07octa-3-ilidenoj-pentanoico: 50 mg (115yumol) do composto preparado segundo o exemplo 15a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 25 mg (60^umol, 52 %) do composto de tíuulo na forma de um sólido cristalino. - 35 -
%-BkiR (CD^OD): £« 1,2-1,35 (m,lH), 1,6-1,74 (m,2H), 2,0-2,6-(m,13H), 3,9-404 (m,lfí), 5*27-5*37 (m,lS), 7*02 (»,1H), 7*2 (a,lH), 7,25 (d,lH), 7,38 (m,lH), 7,7 <a,lH).
Exemplo 15aí 5-f «E)-1S ,5íi ,63 ,7R)-7-hidroxi-6-^3/3)-3-(3-cloro£erdl)-urei-doiminometil7-biôielo^,3*07octa-3-dlideno j-pentanoato de me-tilos
Fazem-se reagir 81 mg (232^timol) do composto preparado segundo o exemplo lo analogamente ao exemplo la com utilização de cloridrato de 4-(3-clorofenil)-semi-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 50 mg (115^umol, 50 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. !£ (Filme)i 3600-3000, 3360, 3110, 2940, 1735, 1690, 1590,1530, 1480, 1425, 1305, 1225, 1095, 1015 , 875, 775, ni±Q e 680 ci'1,
Exemplo 16:
Acido 5~f{(2)-13,50,63,7R)-7-bidroxi-6-^CE/3)-3-(3-clorofenil) -ur e idoiminome t i l^-bi ci elo/^.3.07octa-3-ilideno^}-pentanoico s 59 mg (136jaaol) do composto preparado segundo o exemplo 16a são saponifiçados analogamente ao exemplo I e depois do tratamento e purificação isolam-se 53 mg (125/moí, 92 %) do composto de título ma forma de um sólido incolor· IH (K3r): 3600-2400 , 3360 , 3230 , 2940, 1700, 1590, 1530, 1425, 1310, 1230, 1090 , 1010, 873, 775 e 680 cm”1*
Exemplo 16a: 5-fCC2)-lS,5S,6S,7H)-7-Mdroxi-6-/tS/2)-3-C3-clorofenil)-urei-doiminometil^-biciclo^.J-O/octa^-ilidenoJ-pentanoato de me-tilo:
Fazem-se reagir 100 mg (226yurnol) do composto preparado segundo o exemplo 2c analogamente ao exem-1 pio lb com utilização de cloridrato de 4-(2-cloroferdl)-semi- - - 36 -. ^«?7«S55SSSmaiagBBamaB)í!>, carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 59 mg (156 júiiaol, 60 %) do composto de título na forma de um Cie© incolor.
Ili (Filme)s 3600-3000 , 3360, 3U0, 2940, 1730, 1690, 1585, 1530, 1480, 1425, 1305, 1225, 1095, 1010 , 8?3,7^5, 740e680cm“1,
Exemplo 17s
Acido 5-f((E)-(13,53,63,7R)-?-hidroxi-6-/rE/Z)-3-(3,4-diclo-rofenil)^ureidoiminome1;ll7-t>iciclo/5.5.07octa-3-iliienoj-p»n-tanoicoi 26 mg (55 ^imol) do composto preparado segundo o exemplo 17a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 10 mg (22 jmol, 40%) do composto de título na forma de um sólido cristalino. (GD^OD) : 1,2-1,34(m,lH), l,6-l,74(m,2H) , 1,96-2,6- (m,!3H), 3,9-4,04 (a.,3H), 5,3(m,lH), 7,2(d,lH), ?,4(m,2Hl) , 7,87(m,lH).
Exemplo 17a: 5-£( (E)-18 ,58 ,68 ,7Η>7ίι1άΓ0Χΐ-6-/ΓΕ/8)-3-(3 ,4-diclorof enil) --ureidoiminoaetil7-biciclo/£ .3 .o7octa-5-ilidenoJ-pentanoato de metilo:
Fasem-sa reagix* 81 mg (232yamol) do com posto preparado segundo o exemplo lc analogamente ao exemplo 1b com utilisação de cloridrato de 4-(3,3-dielorofenil)-semI-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 26 mg (55 ^«aol, 24%) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme) x 3600-3000 , 3360 , 3120 , 2940, 1730, 1690, 15», 1520, 1470, 1390, 1160, 1110, 1025 , 865 , 825 , 770 e 740 cm“X.
Exemplo 18s
Acido "5-f((2)-13,5S,6S ,7S)-7~bidroxi-6-/CE/7)-3-(3,4-dicloro-fenilureidoiminometil7-t)ioiclo/T .3.07octa-3-ilidenoJ-pentanoico: - 37 - 64 mg (157do composto preparado secundo 0 exemplo 18a são sapowifiçados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 48 mg (I05y0mol, ??%) do composto de título na forma de um sólido incolor· IR (KBr): 5600-2400, 3360, 3330, 2940, 1700, 1580, 1525» 1470^ 1395, 1310, 1225, 1130. 1030, 870, 815 e 750 cm”1.
Exemplo 18a; 5-\ ( (2)-13,5S ,63,7R)-7-hidroxi-6-/r^) -3-( 3 ,4-diclorof enil)--ureidoii«iinometil7-biciclo/3 *3.07oeta-3-ilideno 1-pentanoato de metilo;
Fazem-se reagir 100 mg (226^omol) do composto preparado segundo o exemplo 2c analogamente ao exemplo lb com utilização de cloreidrato de 4-(3,4-diclorofenil)--semicarbszi&a e depois do tratamento e purificação isolam-se 64 mg (137 7M0I, 61 %) do composto de título na forma de um óleo incolor· IR (Pilme); 3600-3000, 3360 , 3200 , 3120 , 29'40, 1730, 1690, 1580, 1520, 1470, 1590, 1160, 1120, 1025, 865, 825, 770 e 740 ciif1*
Exemplo 195 Ácido 5-f( (E)-18,53,6S,?R)-7-hidroxi-6~/fl2/Z)-3-(4-clorofenii;, -ureidoiminometil7-biciclo^ ·3.07octa-3-ilideno^-pentanoico;
Saponificam-se 30 mg (63 yumol) do composto preparado segando o exemplo 19a por analogia com 0 exam^ pio 1 e depois do^tratamento e purificação isolam-se 12 mg (29 ;imol, 45 %) do composto de título na forma de um sólido cristalino * 1H-JTuíK COBjOD ):£. l,2-l,32(m,lH) , l,58-l,74(m,2H) , 196-2,6-(m,X5H), 3,9-4,05(0,14), 5,32(o,ln), 7,17-7,J(m,3H), 7,5(d,2H)
Exemplo 19as 5?((E-1S,5S,6S,7R)-7-bidroxi-6-£(E/3)-3-(4-clorofenil)-ureidoi minometil7-biciclo/3»3*07octa-3-ilidensgJ -pentanoato de metilo - 38 -
Fazem-se reagir 81 mg (232yutmol) do composto preparado segundo o exemplo 1c analogamente ao exemplo Ib com utilização do cloridrato de 4-(4-clorofenil)-semi-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 30 mg (63 yumol, 27 %} do composto de título na forma de um óleo incolor· IE (Filme) ,· IR (Filme) ϊ 3600-3000 , 3350 , 3220 , 2940, 1730, 1680, 1$Q0, 1530, 1490, 1400, 1310, 1225, 1090, 825 e 735 -1 cm .
Exemplo 20: j- ácido 5-(((2)-13,53,63,7R)-7-hiároxi-6-^E/3)~3-(4-clorofenil -ureidoiminometil7-bicÍclo/3«3.o7octa-3-ilideno J-pentanoico:
Saponificam-se analogamente ao exemplo 1 61 mg (141yumol) do composto preparado segundo o exemplo 20a e depois do tratamento e purificação isolam-se 51 mg (122 ^molji 87 %) do composto de título na forma de om sólido incolor. IR (KBr): 3600-2400, 3360, 3240, 2940, 1700, 1590, 1530, 1490, 1405, 1510, 1230, 1090, 1010, 820 e 750 cm"*1,
Exemplo 20a s 5-f((3)-13,5S,63,?R)-7-bidr0xi-6-/(S/3)-3-(4-elorofenil)-urei-doíminometil7-'biciclo/3.307octa-3-ilideno3—pentanoato de meti-· lo:
Fazem-se reagir analogamente ao exemple 1b 100 mg (226yumol) do composto preparado segundo o exemplo 2c com utilização de cloridrato de 4-(4-clorof enil)-semicarba-zida e depois do tratamento e purificação isolam-se 61 mg (141 imol, 62 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme)í 3600-3000, 3360, 3210, 2940, 1730, 1680, 1590, 1530 , 1490, 1400, 1310, 1230, 1090 , 825 e 735 cm*"1. - 39
Exemplo 21: Ácido 5-f< (E) -IS ,53 ,6a ,7R) -7-hidroxi-6-/tS/Z) -3-(4-nitrofenil> -ureidoi!ttlnometilo7-biciclo£3*3*07oc^a~3~ilideno^pentanoico: 21 mg (47^jmol) do composto preparado secundo o exemplo 21a são saponificados por analogia com o exemplo 1 e depois áo tratamento e purificação isolam-se 6 mg (14 jumol, 50 %) io composto de título na forma de um sólido cristalino. ^i-lUR (OD^OD): Sm l,2-l,32(m,lií) , l,62-l,74(m,2K) , 2-2,65 (m,13H), 3,94-4,05(m,líí), 5,52(m,lE), 7,22(d,lH), 7,-79(d,2E>, 8,18(d,lH) .
Exemplo 21a: 5-{C(E)-lB ,53,63,7R)-7-hidroxi-6-/(E/2)-3-(^-iiitrofenil)-urei-doiminometil7-biciclo/3 *3 .o7octa-3-ilideno]-pentanoato de me-tilo:
Fazem-se reagir 81 mg (232 ^imol) do composto preparado segundo o exemplo 1c analogamente ao exemplo ib com utilização de eloridrato de 4-(4-nitroferil)-semi-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 21 mg (47yumol, 20 %) do composto de título como um óleo incolor· IR (Filme): 3600-3000, 3340, 3220, 3120, 2940, 1725, 1690, 1600, 1540, 1505* 14-15* 1330, 1230, 1175, U10, 995* 850 e 735 cm"1.
Exemplo 22: Ácido 5-f( (2)-13,53,63,7R)-7-M.droxi-6-£fE/Z)-3-(4-nitrofenil) -ureidoiminometil7-biciclo/3.3.07octa-3-ilidenol-pentanoico:
Saponificam-se 60 mg (135^umol) do composto preparado segundo o exemplo 22a por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 3? mg (85 ^umol, 63 %) do composto de título na forma de um óleo amarelado baço. IR (Filme): 3600-2400, 3350* 3210, 2940, 1700, 1600, 1540, 1505, 1410, 1330, 1240, 1180, 1110, 850 e 735 cm”1. - 40 -
Exemplo 22a: 5~£( (3) -is ,53,63 ,¾) -7-b.i droxi ) -5 ~(4~nit ro £e ni 1) -urei- doi:iÍTjo!Uotil7-biciclo/? .3.07octa-3-i?.idero j-pentanoato de me-tilo: ^azem-se reagir 100 mg (226 ^tmol) do composto segundo o exemplo 2c analogamente ao exemplo lfc utilizando-se cloridrato áe 4-(4-nitrofenil)-semicarbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 60 mg (135yumol, 60 ÇS) do composto de título na forma de um óleo amarelo baço. IR (Rilme) ϊ 3600-3000, 3340, 3210 , 3120 , 2940, 1720, 1690, 1600, 1540, 1505» 1415 1530, 1235» U75» 1U0, 995» 650 e 735 cm”’2’.
Exemplo 23:
Acido 5-£ ( (1,)-13,53,63,7R)-7-fcidroxI-G-^CVs) -3-fenil-ti ourei-do-ininometijkkieielo φ .3 .C7octa-3-ilideno J-pentanoico:
Saponifieam-se analogamente ao exemplo 1 62 mg (125ytimol) do composto preparado de acorio com o exemplo 23a e depois do tratamento a purificação isolam-se 16 mg (40^klo1, 32 %} do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (OHOl^): 5600-2400 , 3410 , 5330 , 2950 , 2860, 1710, 1595, 1530, 1495, 1430, 1315, 1250, 1180, 1125, 1075, 103C, 970 e 695 cm"*2·.
Exemplo 23a: 5-j· ( (3)-13,53,63,73) -7-hidroxi-6-/C2/.'S) -3-fenil-oioreido-imi-nometil7-bicicloi/3.3.o7octa-3-ilideno2-pentanoato de metilo: 1’azem-se reagir analogamente ao exemplo la 11 mg (222yumol) do composto preparado segundo o exemplo 1c e depois do tratamento e purificação isolam-se 52 mg (125 yUmol, 56 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. - 41 -
III (Filme) s 5600-3050, 34-20, 3340 , 3000, 2950 , 2860, 1725, 1600, 1530, 14-93* 14-30, 1315, 1250* 1180, 1125, 1075, 1030, 970, e 695 cm"1.
Exemplo 23¾: 5-(((^)-10, 5S ,6S, 7K)-7-(tetrahidropira"0-2-iloxi )-6-/jE/Z)· -3-£eniltioureiaoiminonetil7-biciclo^3 *3.0?octa-3-ili^e^oj--pentanoato de metilo:
Fazem-se reagir analogamente ao exemplo lb 122 mg (350yumol) do composto preparado segundo o exem pio lc utilização de 4-fenil-3-tio-semiearbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 111 mg (222 jimol, 63 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (GHCl^): 3420 , 3340 , 3000 , 2950 , 2860, 1725, 1595» 1530, 1495, 1430, 1315, 1250, 1180, 1125, 1075, 1030, 970, 370, 810 e 695 cm"1·.
Exemplo 24:
Acido 5-[((3)-lS,5S,63,7R)-7-iiidroxi-6-/(,E/3)-3-fenil-tiourei-doiminome til7-bic.lclo/3 *3.07°ota-3-ilider!oJ-peTitanoico; 3aponificam-se por analogia com o exem pio 1 67 mg (161 yuuaol) do composto preparado segundo o exemplo 24a e depois do tratamento e purificação isolam-se 31 mg (78^imol, 48 %) do composto de título na forma de um sólido incolor. IR (CHG15): 3600-2600, 3330, 2940, 1705, 1595, 1535, 1445, 1320, 1260, 1070, 1040, 930 e 670 cm"1.
Exemplo 24a: 5,58,63 ,73) -7-hi droxi -6-^3/3 ) -3 -feni 1 -tioureidoimi-nometil7-biciclo/ã*3.07octa-3-ilideno^-pentanoato de metilo:
Fazem-se reagir por analogia com o exeâplo lb 100 mg (226 ^imol) do composto preparado segundo o | exemplo 2c com utilização de 4-feniltÍo-semioarbazida e adição - 42 WMK»
;ut&* do 1 eruivalente de ácido p-toluenossulfánico e depois do tratamento e purificação isolam-se 67 mg (161 ^imol, 71 %) composto de título na forma de um 6.1 eo amarelo baço· I» (Filme): 3600-3000, 3310, 3040, 2940, 172$, 1595, 1530, 1495, 1430, 1310, 1255, 1195, 1080, 935, 7$0, 735 e 695 cm"*1.
Sxemplo 2$i ácido $-{( (33)-13 ,$3,63,7E}-7-bidroxi-6-/jR/2)-3~( 2-clorofenil) -ureidoiminometil7-biciclo^.3.07octa~3-ilidenoJ-per tanoico: 3aponificam-se analogamente ao exemplo 1 69 mg (l$9^tmoi) do composto preparado segundo o exemplo 25a e depois do tratamento e purificação isolam-se 40 mg (95^^1, 60 ?') do composto de título na forma de um 6leo incolor* , (GB5OD)i 1,2-1 ,$4(m,lil) , 1,6-l,74(m,2H) , 2-2,6(m,l3$ 3,93-4,05(m,1H), 5,32(m,13l), 7,02(dtfid), 7,22-7,34(m,2I) , 7»41(dd,li£) , 8,2(dd,iH) ·
Sxemplo <?5a; 5-í ((0)-13 ,5S ,63 ,710 -7-liidroxi-6-/rd/2)-?-C 2-elvrof er.il) -urei-doiminometil7-biciclo^,3.o7octa-3-xlidenoJ~pert3noato de me-tilot
Fazem-se reagir analogamente ao exemplo 1b 81 mg (232^omol) do composto preparado de acordo com o exemplo lc com utilização do cloriárato de 4-( 2—clorofenil)« -semicartazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 69 mg (l$9yraiol, 69 0) do composto de título na forma de um óleo incolor· IR (Filme): 3^0-3000, 3340, 3210, 3120 , 2940, Γ?30, 1705, 1695, 1590, 1580, 1530, 1440, 1305, 1230, 1125, 1035, 935 -1 e *?50 cm ·
Sxemplo 26: ácido 5-f( (2)-13,5S,60)-7-bidroxi-6-/rs/2)-3-(2-clorofenil) -ureidoiminometil7-biciclo^ *3.07octa-3-ilidenoj -penta^oico: 43 -
Maponiiicam-se annlObamer.te ao ejfemplo 1 114 mg (263 yirmol) do composto preparado de acordo com o exe» pio 26a a depois áo tratamento e purificação isolam-se 98 mg (232 jpmol, 88 %) do composto de título como um sólido incolor. 13 (E3r); 3600-2400, 3340, 3210, 3120, 2940, 1900, 1360, 1330, 1440, 1300, 1223, 1123* 1035* 933 e 950 cm*·1.
Exemplo 26a; H«s> -13,3S ,63 ,9R)-7-iiidroxi-6-25C^/2»)-3-C 2-clorof enil) -urei-doiainometil7-biciclo^.3.o7octa-3-ilidetio}-pentanoato de ae-tiloí
Fazem-se reagir analogamente ao exemplo lb 125 mg (282^jmol) io composto preparado no exemplo 2c com utilização do cloiddrato de ^-(S-clorofe^ilJ-seiaicarbazida e denois do tratamento e purificação isolam-se 114 mg (263 ^uol, 93 £'·) do composta de título na forma de um óleo incolor. IS (Filme)s 3600-3000 , 3340 , 3210 , 3120 , 2940, 1930, 1905, 1690, 1590, 1580, 1530, 1440, 1305, 1230, 1125, 1035, 935 e 950 cm"1.
Exemplo 27: Ácido 5~f((3)-13,53,63,9R)-9-bidroxi-6-/fE/S)-3-(4-fenoxifenil) -tioure i doiminometil7-hic i cl .3.07octa-3-ilidenoj-pentanoicos 3aponificam-se analogamente ao exemplo 1 91 mg (ITL^imol) do composto preparado segundo o exemplo 29a e depois do tratamento e purificação isolam-se 26 mg (53 ^amol, 31 %) do composto de título na forma áe um óleo incolor. IE (Filme) s 3600-2400, 3320, 3140, 3040, 2940, 2860, 1910, 1590, 1550ι·1450, 1435, 1400, 1280-1150, U25* 1090, 1025, 990* 890 , 840, 935 e 695 cm"1.
Exemplo 2?a: 5-f( (3)-13 ,53 ,6S, 7R ) -7-hi droxi -6-/(1 0/0 )-3-( 4-f enoxi I enil) -t i ou· -reidoiminomôtil7-biciclo£3.3.07oota-3-ilidenoj-pentanoato de metilo: - 44 -
L r— *í.r· ·
Λ**5'
Fazem-se reagir analogamente ao exemplcf Ifc lp2 mg (223 yumol) do composto preparado segundo o exemplo 27b e depois do tratamento e purificação isolam-se 71 ng (171 /5) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-3000, 3330, 3140» 3040, 2940, 2860, 1730, 1590, 1550-1W, I29O-II50, 1125, 1070, 1025 * 970 , 840 , 735 e 695 cm”1*
Exemplo 27bí 5-{( (E)-13,53,60,7E) -7-tetrahidropirano~2-iloxi)-6-/r^/Z) “3--(4-fenoxif enil)-tioureidoiminometil7-biciclo/3.3.(>7octa-3--il idenoj-p ent a-πο ato de metilo:
Fazem-se reagir analogamente ao exemplo 1b 122 mg (350 ^imol) do composto preparado de acordo com o exemplo 1c com utilização de 4-(4-fenoxife,nil)-semicarbazi-ca e depois do tratamento e purificação isolam-se 132 mg (223 ^tmol, 64 Çá) do composto de título na forma de um óleo incolor· IE (Filme)í 3320, 3130, 3040, 2940, 2850, 1730, 1590, 1550--1470, 127)-1150, 1125, 1070, 1025, 970, 870, 840, 810, 735 e 590 cm”1·
Exemplo 23: Ácido 5- {«* )-18,53,63,7E)-7-hidroxi-6-/rE/2)-3-(4-fenoxifeniB -tioureidoiminometil7-biciclo/^*3.o7octa-3-ilidenoj-pentanoico i
Gaponificam-se 60 mg (118 ^jimol) do composto preparado segundo o exemplo 28a analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 17 mg (35 fàL* 30 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IE (Filme): 3600-2400, 3320, 3050, 2940, 1730, 1590, 1540, 1500, 1480, 1400, 1310, 1225, H65, 107), 870, 845, 740 e 690 -1 cm ·
Sxemplo 28 a: 5-f( (0)-13,53,63,7E)-7-bidroxi-6-/C2/2)-3-(4-fenoxifenil)-tiou ?eidoiminometil7“Oiciclo/5 *3 *o7octa-3-ilidenoJ-pcntanoato de metilo: - 45 -
oomposuo preparado segundo o exemplo 2c analogamente ao exemplo lb com utilização do cloridrato de 4-(4-fenoxifenil)-Femi-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 60 mg (118 ^tmol * 42 %) do composto de título na forma de um óleo amarelo baço* ia (Filme): 3600-3100, 3320, 3050, 2940, 1^25, 1590, 1540, 1500, 1485, 1400, 1310, 1230, 1165, 1070, 870, 846, 740 e 690 cm’1*
Exemplo 29·“
Acido 5-íC(¾)-13,53»6S)-6-/CS/2)-3-fenilureidoiminometil7--biciclo/A *3 .O^octa-J-ilideno ^-pentanoico 5 85 mg (227 jumol) do composto preparado segundo o exemplo 29a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 65 mg (176^mol, 77%) do composto de título na forma de um sólido cristalino. bi-miR (C95G2)if« 1,25-1,48 (m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), 1£5~2,6 (m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,05(t,lH), 7,2(d,lII), 7,28(t,lH), 7,48(d,lH) .
Exemplo 29a: -IS ,5S ,68) -6-/(E/2)-3-fenilureidoiminometil7-biciclo-0*3 *o7octa-3-ilidenoJ-pentanoato de metilo:
Fazem-se reagir 67 mg (267^umol) do composto preparado segundo o exemplo 29b, analogamente ao Exemplo lb, com utilização de 4-fenil-semicarbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 87 mg (227^imol, 85 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IH (Filme): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1735, 1685, 1590, 1530, 1445, 1310, 1230, 1195, 1170, 113o, 755 e 690 cm’1. - 46 -
Exemplo 29¾ 5-f ( (D)-1S ,53,63)-6-f ormil-biciclo^j .3.Q7octa-3-ilidenoJ --pentanoato de metilo: 273 mg (1,08 mmol) do composto preparado segundo 0 exemplo 29c são oxidados analogamente ao exemplo 1c e depois do tratamento isolam-se 275 mg do composto de título na forma de um óleo incolor que é submetido à reacçâo imediata sem outra purificação*
Exemplo 29c: 5-£( (3)-13,53 *63)-6-bidroximetil-biciclo^ *3.o7octa-3-ilidenOj--pentanoato de metilo;
Fazem-se reagir 531 mg (1,03 mmol) do composto preparado de acordo com 0 exemplo 29d por analogia com o exemplo Id e depois do tratamento e purificação isolam-—se 2^3 mg (1 *08 mmol» 100 fS) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-3200 , 2W, 2860, 1^5, 1435, 1245, 1225, 11 tf) 0 1030 cm"1.
Exemplo 29d: 5-£({Z)-lS,5S,6S)-6-t-butil-difenilsililoximetil-biciclo~ *3*07octa-3-ilidenoJ-pentanoato de metilo: 755 mg (1,14 mmole) do tosiiato preparado de acordo com o exemplo 29e slo dissolviaos em 10 ml de dimetoxietano, misturam-se com 76Q mg de pó de zinco, 880 mg de iodeto de sódio» 67D jú. de água e aquece-se sob refluxo 9b. Depois do arrefecimento filtra-se» lava-se com éter dietílico e as fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução a 10 % de tiossulfato de sódio, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, 0 seca-se com sulfato de magnésio. 0 composto de título obtido depois da filtração e extracção do dissolvente (531 mg, 1,08 mmole» 95 %) ê submet;-do à reacçâo seguinte sem purificação. - 47
.V
f6
IR (Filme): 3070 , 3040 , 2940 , 2850, 1735· 1590, 1425,12*5,1165, mo, 820, ^40 e 900 cm"3*.
Exempla 29e: 5£“C(2)-^3,53,6S,7ft)-7-(toluenoculfoniloxi)-6-t-butil-di£enil-> siIiloximetil-bieielo/3.3.o7octa-3-ilidenoj-pern;anQato de me-tilo $ 600 mg (1,18 mmole) do álcool preparado de acordo com o exemplo 29£ são dissolvidos em 2 ml de pi-ridina anidra, misturam-ce com a solução de 936 mg de cloreto de p-toluencssulfonilo em 2 ml de piridina aridra e açuecem--se durante 2 h sob atmosfera de árgor seco a 55°0* Depois do arrefecimento verte-se sobre ácido clorídrico 2tT, extrai --se com áter dietílico, lavam-se os extractos orgânicso õepois de reunidos com água e com solução saturada de cloreto de só-dio e seca-se com sulfato de magnésio· 0 resíduo obtido depois da filtração e extracção do dissolvente ê purificado por cromatografia através de cerca de 100 ml de sílica-gel fina com utilização de um sistema de gradiente formado por n-bexa-no e acetato de etilo. Isolam-se 755 (1,14 mmole, 97 %) do composto de título na forma de um óleo incolor, IR (Filme): 3070, 3040, 2940, 2850, 1755* 1600, 1425, 1560, 1190, 1175» 1110 , 960 , 935 * 860 * 820 , 740 , 705 e 665 cm*1.
Exemplo 29£ 5-f( (2)-13,53,63,7R)-7-hidroxi-6-t-butil-difenilsililoximetil--biciclo^5*3*07octa-5-ilidenQjf-pentanoato de me ti los
Fazfm-se reagir 997 mg (1*69 mmole) do composto preparado no exemplo 2e por analogia com o exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 863 mg (1,69 mmole, 100 %} do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2850, 2?35, 1590, 1425* 1240, 1110, 820, 740 e 735 cnT1. - 48
Exemplo 30:
Acido (3)-10,50,63)-6-/(3/0)-3-(4-olorofenil)-^ureidoiminoae uii7-PieIclo/3 *3 *07octa-3-ilidenoJ-pentanoico: 62 mg (14S jmol) do composto preparado segundo o exemplo 30a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 45 mg (112^umol, 72 %) do composto de título na forma de um sólido cristalino. %-JKE (C3,0D): X,24-X,38(»,1IÍ), 1,5-1.7^,30, 1,85-2,6- (a,13K), 5,2-5,3 (m,lH), 7,19(1,1H), 7,27(d,2H), 7,5X(d,2H).
Exemplo 30a: 3-(((3)-13,53,63)-6-/r^/3)-3~(4-clorofenil)-ureidoiminometil7--biciclo/5.3 ,c7octa-3-ilideno']-oantanoato de metilo; ?aaem-se reagir analogamente ao exemplo 1¾ 6? mg (26°^ιιηο1) do composto preparado segundo o exemplo 29¾ com utilização do cloridrato de 4-(4-clorofenil)-semicar-feasida e depois do tratamento e purificação isolam-se 65 mg (156yumol, 58 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. 12 (xilme): 3360, 3200, 3200, 2940, 2860, 1730, 1685, 1590, 1325, 1490, 1435, 1400, 1310, 3280, 1230, 1170, 1130, 1090, 1010, 370, 825 e 74$ cm"1.
Exemplo Jl:
Acido 5-fC C * )-1=3,53,63) ~6~^j3/3)-3-(3 ,4-diclorofenil)-ureidoi-minometil7-3>iciclo^ *3 .o7octa-3*-ilideno$~pentanoico:
Saponificam-se 87 mg (192ytimol) do composto segundo o exemplo 31a por .analogia com o exemplo le <e-pois do tratamento e purificação isolam-se 01 mg (163^imol, 85 j$) do composto de título na forma de um sólido cristalino. (0^023) s<f« l,25-l,38(m,lli), l,5-l,74(af3H), 1,85-2,6-(m,13L), 5,2-5,3(m,lH), 7,19 <d,lH), 7,41(m,2P), 7,9<m,lH). - 49 -
Exemplo Jlaí 5-| ((2)-13,53,63)-ο~£()3/2)-3-(3,4-diclorofer.il) -ureidoimiro-metil7~bicielo/3 «3 .07octa-3-ilidenc ^pentanoato de metilo í
Eazem-se reagir 6n mg (26?yamol) do com posto preparado segundo o exemplo 29b analogamente ao exemplo lb c um uuilizaçãu do cloridrato de 4-(:j ,4-aiolorofenil)-eemi-carbazidu e depois do tratamento e purificação isolam-se 87 mg (192 yumol, 72 %) do composto de título na forma ie um. óleo incolor. IE (Filme): 3360, 3200, 3110, 2940, 2Ô60, 1730, 1690, 1575* 1520, 14n5, 1390, 1295* 1225* U95* 11?0* 1130,1025, 895, 815, 745 * 690 cm"1.
Exemplo 32: ácido 5-f( (3)-13,53,63)-6-/C3/3)-3~(4-sitrofenil)-ureidoimino-:aetil7-biciclo/3 *3.O7octa-3~ilideno J-pentaroico:
Saponificam-se 98 mg (229ytimol) do composto preparado segundo o exemplo 32a por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 84 mg (205 yumol, 89 %) do composto de título na forma de um sólido cristalino. ‘s-liUS (ODjOD): £. 1,25-1,4(m,UI), 1,5-1,94-0,521), 1,89-2,6 (m,13H), 5,2-5,30,1H), 9,22(d,lH), ?,8(d,2H), 8,10(d,2H).
Exemplo 32a: 5-(( (3)-13 ,5^ ,6'3)-6-/Cd/3)-3-(4~nitrofenil)-ureidoiminometil7* -biciclo/5 »3 *07octa-3-ilidenoJ-pentanoato de metilo:
Fazem-se reagir 69 mg (269^jmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 29b por analogia com o exemplo lb com utilização do cloridrato de 4-(4-nitro-fenil)-semicarbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 100 mg (233 yumol, 89 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* - 50
IB (Filme): 3340, 3200 , 3110 , 2940, 2860, 1725, 1690, 1600, 1535, 1505, 1410, 1330, 1235, 1175,3110, 995, S50, 750 9 690 cm*1«
Exemplo 33:
Acido 5-f( ( ώ) -13,53,63)-6-^./1 )-3-f enilureiaoiiainone Sil7--Mciclo/3«3 •i^octa^-ilideno^-pentanoico: 52 mg (136yumol) do composto preparado segundo o exemplo 33a são saporificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 29 mg (93^tmol, 53 >) do composto de título na forma de um 5leo incolor. h-XM (OD^OD); <?« l,25-l,4(m,2H), 1,5-1,72 (m,3H), 135-2,7 (m,12K), 5,2-5,3(m,lH), 7,04(t,lH), 7,18(d,lH), ^,29(^21), 7,47(á,2I).
Exemplo 33a: 5“í( 0-))-13,53,6S) -6-/TLt/2)«3-fenilureidoiai,nometil7-‘bioiclo-/* .3«27°c^ft-3-iliâeno J-renfcanoat0 de netilo: F&zera-se reagir analogamente ao exemplo lo 5U mg (200 ^irnol) do composto preparado seguindo o exemplo 33b e depois do tratamento e purificação isolam-se 52 mg (136^umoi, 68 %) do composto de título na forma de ma dleo incolor. IR (Filme): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1730, 1685, 1595, 1530, 1445, 1315, 1230, 1170, 1130, 755, 735 e 695 cnT1.
Exemplo 33b 5-£((~0-l! ,5r3,63)-S-farmil-bieicla^o *3 .o7octa-3-ili denoj^-pen-tanoato de metilo;
Fazem-se reagir 336 mg (1,81 anol) do composto preparado segundo o exemplo 33c analogamente ao exem pio 1c e depois do tratamento e purificação isolam-se 458 mg do composto de título, que í utilizado na reacção seguinte sem outra purificação, na forma de um <$lec incolor, - 51 -
-ty*
Exemplo 33c 5-{( 0^)-13,53,62>-6-}iidr3Xiaetil-oícielo^ .$ .Q7octa-3-ilideno3--pentanoato de metilo;
Fazem-se reagir 895 *'€ (1,82 mmol) do composto preparado segundo o exemplo 33d por analogia com o exemplo Id e depois ao tratamento e purificação isolam-se 456 mg (1,81 mmol, 99 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. 13 (Filme); 3600-3100, 2940, 2880, 17*5, 1435, 1245, 1225, 1170 e 1030 cm"1.
Exemplo 33d: 5-{((B)-10,5S,6C)-6 -t-Tmtil-difenilsililoximetil-bioiclo^ ·3 Λ/ octa-3-ilideno?-pentanoato de metilo: fazem-se reagir 1,28 g (1,94 mmol) do composto preparado de acordo οοια o exemplo 33e* por analogia com o exemplo 29d, e depois do tratamento e purificação Í30-lam-se 895 mg (1,82 mmol, 94 %) do composto de título na forma do um óleo incolor, IA (filmo) s 30*70, 3050 , 29¾), 2950, l?4o, 1590, 1425, 1245, 1165, 1110, 820, 740 e 700 cm"1.
Exemplo 33» i 5-|((3)-13,53,63,7¾)-7-toluenosulfoniloxi)-6-t-butil-difenil-sililoximetil-biciclo/?*3*07octa~3~ilidenoJ-pentanoato de me-tilo:
Fazem-se reagir 1,05 S (2,06 mmol) do composto preparado segundo o exemplo 33 f analogamente ao exem pio 29e e depois do tratamento e purificação isolam-se 1,28 g (1,94 mmol, 94 U) áo composto de título na forma de um óleo incolor, XIí (Filme): 3070, 3o50, 2$4υ, 2850, 1735* 1595, 1425, 1360, 1185, 1175* 1110, 960, 940 , 840 , 815, ^40, tqq e 665 cm"1. — 52 —
<5Í?
Exemplo 33£ $·, ( (E)-13,53,63,9R)-7-Mdroxi~6-t-butil-difenilsililoximetil*· -biciclo/3.3.07octa-5-ilideTio -pentanoato de metilos
Fazem-se reagir 5,84· g (6,57 mmol) do composto preparado segundo o exemplo le por analogia com o exemplo la e depois do tratamento e purificação isolam-se 2,98 g (5,88 mmol, 92 %) do composto de título na forma de um óleo incolor» IR (Filme)$ 5600-3100, 3090, 3050, 2940, 2850, 1755, 1590, 1425, 1245, 1170, 1H0, 820, ?40 e 705 cm"1.
Exemplo 34$ Ácido 5- ((E)-1S ,5S,6S)-6-££E/Z)-3-(4-clorofenil)-ureidoimi-nometilj-blciclo^.5.Qjfocta-Ó-ilidenoj-pentanoico t 35 mg (123 umol) do composto preparado segundo o exemplo 34a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 17 mg (42yumol, 34 %) do composto de título na fornia de um óleo incolor. 1H-!JMR (GD015)í $m 1,4-2,88(m,17R), 5,25-5,35(m,lH), 6,43 (d,0,78), 7,08(d,0,3H) , 7,26 (d,2H), 7,44(d,2H>, 8,02(s,MH), 8,24(s,NH), 9,08(s,NH), 10,4(s,i©>.
Exemplo 34a 5-;((E)-1S,5S,63)-6-/ΓΕ/2)-3-(4-clorofenil)-ureidoiminometil 1 -biciclo/3*3.07octa-3-iXideno —pentanoato de metilos
Fazem-se reagir 50 mg (200 ^imol) do composto preparado segundo o exemplo 33b por analogia com o exemplo 1b com utilização do cloridrato de 4-(4-clorofenil)~ -semicarbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 35 mg (123 ^tmol, 62 %) do composto de título na forma de um óleo incelor. - 53
.^τ^ψ^ηχρ ^ΓρΡάΧ$Γΐ^.: .\,'*r'·· ---------- ^ · '..,/» - *· ‘ ------ '·.-' ·-* 'Wvr<j:^::-í~>* IR (Filme): 3370* 3200, 3100, 2940, 2860, 1725» 1685* 1590, 1525, 1490» 1405* 1310» 1230» 1175* U25* 1090 * 825 « 735 -i cm ·
Exemplo 35:
Acido 5-t((E)-1S,5S,63)-6-£(Έ/Ζ)-3-(3,4-dicloroíenil)-ureido-iminometil7~biciclo/^ .3.07octa-3-ili denoj-pentanoico: 44 mg (138yumol) do composto preparado segundo o exemplo 35a são saponifiçados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 22 mg (50 yumol, 36 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. h-mm (GDClj): cP« l,4-2,86(m,17Eí)* 5*25-5»35(**lH) * 6.45 (d*G,7EI), 7»08(d,0,3H), 7,34(m*2E), 7*72(m,lH), 8,G5(s,NH), 8,28(s,ftH) , 9 ,13(s ,NH) , 10 ,43(s ,ϊίΗ) .
Exemplo 35a: 5-;((E)-1S,5S »63)-6-/Γε/Ζ)-3-(3 ,4-diclorofenil)-ureidoímino-metil7-Mciclo/3* 3.07«cta-3-ilideno^-pentanoato de metilos
Fazem-se reagir 50 mg (200 yumol) do composto preparado segundo o exemplo 33b analogamente ao exem pio lb com utilização do cloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)--semicarbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 44 mg (138 yumol, 69 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3370* 3200, 3H0 , 2940 , 2860 , 1725* 1690, 1580, 1520, 1475, 1390, 1295» 1260, 1130, 1025, 875* 810, 735 e 705 em"1.
Exemplo 36:
Acido 5-/((E)-iS,5S,6S)-6-^Cs/Z)~3-(4«nitrofenil)-ureidoÍmino-metil7-biciclo/J.3*Q?octa-3-ilideno J*pentanoico: 26 mg (61 yLtmol) do composto preparado • segundo o exemplo 26a são saponificados analogamente ao exem- 54 - ' yijrty
pio 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 12 mg (29 jmoI* 47 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* ^H-HLSR (ODGl^) ι l,45-2,88(m,m) , 5,25-5,35(a,lH) , 6,5 (d,0,65H), 7,12(d,G,35H), 7,68(d,2H), 8,2(m,2a),8£l(sfMH), 8,63(s,RH), 9,23<s,HH), 10,54(s,íffit)*
Exemplo 36a: 5~i ( (B)-1S ,53»63)-6-/(’E/S)~3-(4-nitrofenil)-ureidoiminometil7«--biclelo^*3.07octa-3-ilidenoj-pentanoato de metilo:
Fazem-se reagir 50 mg (200yumol) do composto preparado segundo o exemplo 33b analogamente ao exem pio 1b com utilização do cloridrato de 4-(4-nitrofenil)-semi-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 26 mg (61yuool, 31 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme): 3350, 3200, 3110, 2940, 2860, 1725, 1695, 1600, 1535, 1505, 1410, 1330, 1235, 1175, 1110, 855 e 750 cm"1,
Exemplo 37ϊ
Acido 5-(((S)-IS,53,63)-6-/CE/3)-3-(3-clorofenil)-ureidoimino· metil7~biciclo/3»3 *07octa-3-*ilideno j-pent anoico: 34 mg (119yamol) do composto preparado segundo o exemplo 37a são saponifiçados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 18 mg (45yomol, 37 %) do composto de título na forma de um ãleo incolor. 1H-NMR (GBGlj): Sm l,4-2,86(m,17K), 5,25-5,350a,1H), 6,45 (d,0,7H), 7,0-7,08(m,lH), 7,09(^,0,3H), 7,19-7,27(m,lH), 7,3--7,37(m,lH), ?,62(m,lH), 8,03(s,HH), 8,26(s,NH), 9,15(s^JH), 10,4(s,M). - 55 -
SSKSHasaas ,S:
Exemplo 37a: 5-íC(E)-lS,53t6B)-6-J/rs/Z)-3*-(3-clorofenil)-ureiáoimiTioraetll7--biciclo/3.3 #07octa-3-ilideno j-pentanoato de me tilo:
Fazem-se reagir 50 mg (200 ^pmol) do composto preparado segundo o exemplo 33b por analogia com o exemplo 1b utilização do cloridrato de 4-(3-oloroferdl)-semi-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 34 mg (119 yjamol, 60 %) do composto de título na forma de um óleo incolor# IR (Filme): 3360, 3200, 3100, 2940, 2860, 1?25, 1685, 1585» 1525, 1480, 1425, 1300, 1225, 1170, 1125, 1010, 875, 775, 745 e 680 cm"1·
Exemplo 38:
Xcido 4-^((E)-lS,5S,6S,7R)~7-biaroxi~6-/CE/Z)-3-fenilureÍdoÍ- minometiÍ7-biciclo/J.3*07octa-3-ilidenoJ-butanoico: 35 mg (91 yumol) do composto preparado segundo o exemplo 38a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 21 mg (55^tmol, 61 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. 1H-aaH (ODOXj)i S- X,2-X,45(»,XH), X,95-2,77(m,X3H), 3,9-4.03 (m,XH), 5,2-5,350,1H) ,5,4-6,6(lH,C00H) , 6,48(d,0,35H), 7,02 (t,1H), 7,09(a,0,65H), 7,2-7,550,4H), 8,X6(s«, 822(s,MH), 9,8(s,HH), 9,95(8,HH>.
Exemplo 38a 4-[((E)-lS,5S,6S,7R)-7-biàroxi-6-^B/Z)-3~femilureidoimino-metil7-biciclo/3·3 #07octa-3-ilideno J-butanoato de metilo: k solução de 80 mg (238 ^uaol) do aldei-do preparado segundo o exemplo 38b em 2 ml de etanol anidro é misturada com 48 mg de 4-fenil-semicarbaziâa, 18 mg de p-to-* luenossulfonato de piridínio e aquece-se 6 boras sob uma atmos fera de argon seco a 55°C* Q tratamento e isolamento sao rea lizados como foi descrito no exemplo la* Depois da purificação isolam-se 56 mg (145^umol, 61 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme): 5600-5100, 5560, 5100, 2940, 2850, 1750, 1680, 1590, 1530, 1445, 1325, 1250, 1173, H30, 1030, 940, 755 3 690 cm”1.
Exemplo 58b: 4-£( (B)-1S ,53 ,6R ,7R)-7-tetrahidropirano-2-iloxi )-6-formÍl--biciclo^/5 .3,07octa-5-ilidenoj-butanoato de me tilo:
Fazem-se reagir 600 mg (1,77 mmol) do composto preparado segundo o exemplo 58c analogamente ao exem pio 1c e depois do tratamento isolam-se 607 mg do composto de título na forma de um óleo incolor que ê submetido à reaeçâo seguinte sem outra purificação*
Exemplo 38c: 4-^ ( (S)-1S ,53 ,63,7R)-7-(tetrahidropirano-2-iloxi)-6~bidroxi-metil-biciclo/5.3.O7octa-3~ilidenoJ-butanoato de metilo:
Fazem-se reagir 4,11 g (7,3 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 38d analogamente ao exemplo Id e depois do tratamento e purificação isolam-se 2,36 g (6,97 mmol, 96 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-3200, 2940, 2860, 1735, 1435, 1350, 1255, 1200, 1170, 1135, 1075, 1020, 975, 865 e 810 cm”1*
Exemplo 38d; to de metilo: 4- ( (E)-1S ,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirano-2-iloxi)-6-t-butil--difenil-sililoxime til-biciclo^ *3 *o7octa-3-ilidenoJ-butanoa- - 57 -
^SSSBressar, JHPaB&BCSiS!!9&££
Fazem-se reagia 9,54 S C1? nuaol) do composto A preparado segundo o exemplo 38e analogamente ao exemplo le e depois do tratamento e purificação isolam-se 8*39 g (14,5 mmol, 86 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3070, 3050* 2940, 2850, 1740, 1425, 1350, 1255, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020 , 975 , 820 , 740 e **>5 cnT1.
Exemplo 38ej
Acido 4-£((E)-13,53,6S,?R)-7-(tetrahidropirano-2-iloxi)-6-t -butil-difenilsililoximetil-bieiclo/? -3.07octa-3-Hideno^--butanoico (A) e
Acido 4-f( (Z)-13,53,63,7R)-7-(tetrabidropirano-2-iloxi)-6-t -butil-difenilaililoxime kil-biciclo/3 *3*07octa-3~ilidenoJ--butanoico (B)
Fazem-se reagir 19,1 g (38,8 mmol) do composto preparado segundo o exemplo Ig analogamente ao exemplo If e depois do tratamento e purificação isolam-se 9,54 g (1? mmol, 44 %) do composto de título A, 5,57 g (9,9 mmol, 26 %) do composto de título B, bem como 3,78 g (6,72 mmol, 17 %) de uma fracção mista de A e B, em qualquer dos casos na forma de um óleo incolor. IR (Filme): von A e B: 3600-2400 , 3070, 3050, 3010 , 2940, 2850, 1705, 1425, 1355, 1200,1125, 1110, 1075, 1020, 865, 815, 740 e 695 cnT1.
Exemplo 39:
Acido 4-J((Z)-1S,53,6S,7R)-?-hidroxi-6-/CE/Z)-3-fenllureidoi-minome til7~bic ic lo/3 #3 *0?o c t a-3 -ili deno j-but&noico: 54 mg (140yuaol) do composto preparado de acordo com o exemplo 39a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 25ag (67^imol, 48 %) do composto de título na forma de um sólido incolor. - 58 - 9
Ίί H-MR (OD3OD)j<T. l,9B-2,5?(m,13H) , 5,28-5,36(a,lH), T003(t,lH), ?,22(d,lH), 7,28(t,2H),
Exemplo 39a; 4-í ( (3)-15,53 ,63 ,7T{) -7-bilroxi-6-/(E/3) -3-fenilureidoiminome -til7-biciclo/3 »3.07octa-3-ilideno J-butanoato de metilo;
Fazem-se reagir 120 mg (358 ^mol) do composto preparado segundo o exemplo 39b analogamente ao exemplo 38a e depois do tratamento e purificação isolam-se 54- mg (140 ^tmol, 39 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme)! 3600-3000, 336o, 3210, 3100, 2940, 2840, 1725, 1680, 1590, 1530, 1445» 1320, 1230, 1170, 1130, 755, 735 e 690 -1 cm .
Exemplo 39b: 4-[((3)-15,53,6H,7R)-7-(tetrahidropirano-2-iloxi)-6-fonnil--biciclo/3*3.07octa-3-ilidenoj-butanoato de metilo:
5.98(»,1H> 7,49(8,28)
Fazem-se reagir 600 mg (1,77 mmol) do composto preparado segundo o exemplo 39c analogamente ao exemplo 1c e depois do tratamento isolam-se 602 mg do composto de título na forma de um óleo incolor que se submete à reacção imediata sem qualquer purificação.
Exemplo 39c: 4-{(( 3)-15,53,63,72)-7-(tetrabidropirano-2-iloxi)-6-hidroxlme-til-bieiclo^ ,3,07octa-3-HldenoJ-butanoato de metilo
Fazem-se reagir 2,63 g (4,6? mmol) do composto preparado segundo o exemplo 39d analogamente ao exemplo Id e depois do tratamento e purificação isolam-se 1,58 g (4,67 mmol, 100 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. - 59 -
12C0 IR (Filme) : 3600-3100 , 29*», 2bbU, J.v: C0, 1165, H30, 1075» 1020 e 975 cm
Exemplo 394: 4-^((2)-13 ,53 ,63,72)-7-( tetrahidroplra:no-2-iloxÍ)-6-t-butil-difenilsá liloximetil-bieiclo/?.3 .Ojocta^-ilidenoj-butanoato de metilo:
Fazem-se reagir 5,57 g (6,9 mmol) dc composto B preparado de acordo com o exemplo 38e analogamente ao exemplo le e depois do tratamento e purificação isolam--se 5,1 g (8,84 mmol, 89 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme) *. 3070 , 3040 , 2940 , 2850, 1740, 1425, 1350, 1255* 1110, 1075, 1035* 1020 , 870 , 820 , 740 e 700 cm*1.
Exemplo 40: 4-^((2)-13,53,63,7R)-7-Mdroxi-6-/CS/2)-3-(3-clorofenil) Ácido -ureidoiminometilJT-bieielo^ *3.07ccta-3-ili4enoJ-butanoico: 131 mg (311 yurnol) do composto preparado segundo 0 exemplo 40a são saponificados por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento.e purificação isolam-se 46 mg (113 ^uxloI* 26 c,a) do composto de título na forma de um sólido incolor. 1H-lTiíR (0D30B) : S - 1,2-l,34(m,lfí) , 2,05-2,65(m,13H) , 3^3-4,04 (m,lH), 5,33(m,lH), 7,Q3(m,IS), 7,2(d,lH), ?,25(t,lH), 7,71 (m,lll).
Exemplo 40a: 4-, ((B)-iS ,53,63,7R)-7-bidrcxi-6-/CTj/2)-3-(3-clorofenil)-urei-doiminometil7-bicicÍo^.3.o7octa-3-ilidenoJ-butanoato de me-tilo:
Fazem-se reagir 128 mg (355 )*mol) do composto preparado de acordo com o exemplo 38b analogamente ao • exemplo 3'8s com utilização do cloridrato de 4-(3-clorofenil)- - 60 -
•j
-semicarbazida o depois do tratamento e purificação isolam-se 131 mg (311 ^uaol, 88 ?') do composto de título na forma de um sólido incolor. IR (0HG13)í 3380» 2950, 1?25, 1690, 1590, 1530, 1480, 1430, 1500, 1220, 1095» 1075» 1010, 930, 875 e 670 ca"1.
Exemplo 41: Ácido 4—£,C C 2)-13 ,53 ,6S,TE.)-^-hidroxÍ-G-^/2)-3-( 3-clorofenil>. -ureidoiminometilT-biciclo/f .3 ,o7octa-3-ilideno J-butanoico: 86 mg (171 yumol) do composto preparado de acordo com o exemplo 41a são saponificados por analogia com o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 37 mg (91 jumol, 53 %) do composto de título na foisia de um sólido incolor. (CBjQD) : $'* 1,2-1,34(m,1H) , 2,0-2,56(m,13H) , 3»93-4,04 (m,lH), 5,31(m,lH), 7,Q5(m,lH), 7,22(8,131), r7»25(t,lH), 7,38 (ir ,111) , 7,72(m,lH) ,
Exemplo 41a: 4*^ ( (3)-13 ,53 ,63,7R)-7-Mdroxi-6-/C-3/5)-3-(3-clorofenil)-urei-doiminometil7-biciclo^.3«07octa-3-ilidenoJ-l»Ltanoato de me-tilo:
Fazem-se reagir 120 mg (358 ^mol) do composto preparado de acorde com o exemplo 39b por analogia com o exemplo 38a com utilização do cloridrato de 4-0-eloro-fenil)-semicarbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 86 mg (ITl^imol, 48 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-3000, 3360, 3210,3110,2940, 2840, 1725, 1680, 1535, 1530, 1480, 1430, 1300, 1260, 1230, 1190, 1170, 1130, 1095* 1075* 1010, 870, 705, 735 e 680 cm*1. - 61 - ZZSXSTZO&azimta___ ._·· -!»·.!!·««***—
Exemplo 42ϊ W.
Acido 4-jf((E)-1S,5-3*6S,7±0-^-kidroxi-6-/rà‘/2)-3-(4-clorofenil -ureidoiminometilT-bieiclo^ *3 .Q7oeta-3-*ilideno j-butanoico * 118 mg (281^imol) do composto preparado segundo o exemplo 42a são saponificados por analogia com. o exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 44 mg (108 junol* 39 %) do composto de título na forma de um sólido incolor. (OB.OD):,?. l,2-l,34(m,l!í), 2,05-2,S(m,l?H) , 3.93-^04 (m.l.í), 5,32(m,lH), 7,2(d,lH), 7,27(à,2H), 7,52(d,2H).
Exemplo 42a: 4-[((K)-X3,5S,6S,73)-?~Mdroxi-6-/C2/2}-3-(4-clcrofenil)-urei-. doiminometil7-'biciclo/3 «3 «Q7octa-3-ilideno?-butanoato de we-tilo.
Eazem-se reagir 128 mg (355 ^imol) 3o composto preparado de acordo com o exemplo 38b por analogia com o exemplo 38a com utilização de cloridrs.to de 4-(4-cloro-fenil)-semicarbazida e depois do tratamento e purificação iso lam-se 118 mg (231 paol, 79 do composto de título na forma de uai sólido incolor. Iíl (CHGlj): 3600-3000, 3380, 3200, 3100, 2950, 1725, 1685, 1590, 1530, 149o, 1435, 1405, 1310, 1220, 1175* 1125, 1090, 1010, 935 e 825 cnTX.
Exemplo 43:
Acido 4-^ ((Z)-1S ,55,63 ,TH)-7-liidroxi-6-/(’^/2)-3-(4-clorofenil)--ureidoiminometil7-biciclo/f.3.07octa-3-ili leno j-butatioico: 83 mg (165 ^raol) do composto preparado segundo o exemplo 43a são saponific&dos analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 42 mg (103 yamol, 63 %) do composto de título na forma de um sólido . incolor. - 62 -
^Ι-Πι,Ώ (03,0X1) ! 1,2~1,54(β,1Ε), l,95-2,55(ni,13H), 5,93-4.04 (π,Kl), 5,33(m,lH), 7,22(4,1¾, 7,27(4,21), 7,52(4,2®.
Exemplo 43a: 4-£( (2)-13,53,63,Tft)-7-hidroxi-6-/^3/2)-3-(4-clorof3nil)-urei-doimlíiome1;ll7-biciclo/3*5.^octa-3-ilidenoj-butanoato da me-tilo»
Fazera-se reagia 120 mg (358 )*imol) do composto preparado segundo o exemplo 39b analogamente ao exem pio 38a com utilização de cloridrato de 4-(4-elorofenil)-seai carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 83 mg (165 yWmol, 46 %) do composto de título na forma de um óleo incolor.
Hi (Filme): 3600-3000, 3360, 3110, 2940, 2840, 1725, 1680, 1590, 1530, 1490, 1405, 1310, 1230, 1175, li.25, 1090, 1010, 825 e 740 caT1.
Exemplo 44:
Acido 4-£((E)-lS,53»SS,7R)-7-hiâroxi-6-/£E/3)-3-(3,4-dicloro- fenil)-ureidoiminometil7~t>iciela^.3*07oeta-3-ilidenoj-buta- noico: 119 mg (262 ^uncl) do composto preparadc segando o exemplo 44a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 39 mg (89 fxml, 34 %) do composto de título na forma de um sólido incolor, (0D30D):í« l,2-l,34(m,lH), 2,05-2,65(m,13H), 3,93-4,02 (ιι,ΙΗ), 5,33(m,lH), 7,2(d,lK), 7,42(m,2H), 7,88(m,lH).
Exemplo * 4-f((S)-lS,5S,63,7a)-7-Mdroxi-S-/r3/2)-3—(3,4-diclorofenil)--ureidoiminometil7-biciclo£3 *3 «C7octa-3-ilideno j-butanoato de metilo: - 63 -
Fazen-se reagir 128 mg (555yumol) do composto preparado de acordo com o exemplo 58b analogamente ao exemplo 58a com utilização do cloridrato de 4-(3,4-dieloro~ fenil)-semic arbaziàa e depois do tratamento e purificação isolam-se 119 mg (262yomol* ?4 f) do composto de título na forma de um sói1 ido incoloi*. IR (KBr): 3570, 3200, 3110, 2940, 2840, 1735, 1690, 1580, 1530, 1475, 1395, 1300, 1190, 1165, U2G, 1025 , 940 , 875 , 810 e 745 em'1.
Exemplo 45:
Acido 4-(((2)-18,53,63,7R)-7-hiároxi-6-£tS/Z)-3-(3,4-dicloro-fenil)-ureidoÍminometil7-biciclo/3.3 *Q7octa-3-ilideno j-buta-noico* 95 mg (176yumol) do composto preparado segundo o exemplo 45a são saponifiçados analogamente ao exemplo 1 e clepois do tratamento e purificação isolam-se 46 mg (104yumol, 59 %) do composto de título na forna de um sólido incolor· ^I-SilR (OD.OD): $» l,2-l,34(m,lH), l£5-2,6(m,13H) , 3,94-4,04 5,?l(m,H0, 7,22(d,lH), ?,42(m,2H), 7,89(m,XH).
Exemplo 45a:
4-f ( (3)-13,53 ,63 ,*?8)-7~hidroxi-6-^3/3 )-5-(3 ,4-diclorofenil)--ureidQiminometil7-bicielo/3 *3 *07octa-3-ilidenoJ-butanoato de metilo:
Fazem-se reagir 120 mg (358/imol) do composto preparado segundo o exemplo 39¾ analogamente ao exemplo 38a com utilização do cloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)--semicarbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 95 mg (176yUmol, 49 %) do composto da tí bulo na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600-3000 , 3360 , 3200 , 3U0 , 2940 , 2840, 1730,1690n 1530, 1530, 1475, 1395, 1295, 1265, 11*751 1120, 1025 , 935 , 875-• 810 e n4C cm"1. - 64 -
Exemplo 46í /.cído 4-f((E)-16,53,63,^0-?"&11εοχ1-5-/Γε/2)-3-(4-nitrofe-flil)-uretàQifflirometil7-bieicl0^ .3 *0?octa-3-ilidenoybufcanoico 123 ais (286yaaiol) do composto preparado segurdo o exemplo 46a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 2? mg (65 yumol, 23 %) do composto de título na forma de vm sólido incolor. (CBjOD):^. l,2-l,33(a,lH), 2,05-2,6(m,13H), 3,93-4,04 (m,lH), 5,33(n,1H), ?,22(d,13), ^,8(4,2,5), 8,2(4,¾).
Exemplo 46a 4-| ( (3) -10 ,$0,6S ,7E) -7-bidroxi-6-/tl2/3) -3~(4-nitrof eril) -urei-doiminometil7-ticiclo^.3407octa-3-ilio-eno]-butanoato de me-tilo · fazem-se reagir 128 mg (355^imol) do composto preparado segundo o exemplo 38b analogamente ao exemplo 38a com utilização lo cloridrato de 4-(4-nitrofenil)-semi-carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 123 mg (286yumol, 81 $?) do composto de título na forma de um sólido incolor. IE (0H3l3)Ϊ 3Ô00-3000, 3360, 3210, 2950, 1720, 1510, 1415, 1335* 1220, 1175, 1110 e 850 cm"1. 1695i 1600, 1555 ,
Exemplo 47:
Acido 4-J((2i)-13,33*63,7E)-7-hidroxi-6-^p3/2)-3-(4-nitrofenil)--u reidoiminometil7-biciclo^3,3 .^octa-3-ilideno^-bubanoico í 93 mg (181 ^imol) do composto preparado de acordo ccm o exemplo 47a são saponifiçados analogamente ao exe.rplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 36 mg (86 yamol, 48 %) do composto de título na forma de um sólido incolor. 1H-NiiE (GD50B)s<f» 1,2-1,32(m,lH), l,98-2,58(a,13H), 3*98(m,lH), 5*32(a,lH), 7,24(d,lH), ?,8(d,2d), 8,18(d,2H). - 65 á
Exemplo 47aj 4~[( (E)-1G ,53 ,63 ,7R)-?-hidroxi-6-/CS/S)-3-(4-nitrofenil) -urei-doiminometil7-fcicicl0/5*5*O7octa~3-ilideno Wmt&noato de me tilo;
Pazem-se reagir 120 mg (35& ^Uiol) do composto preparado segundo o exemplo 29b analogamente ao exem-< pio 3Ba com utilização do cloridrato de 4-(4-nitro ienil)-semi-· carbazida e depois do tratamento e purificação isolam-se 93mg (IBlyumol, 51 %) do composto de título na Corma de um 5leo incolor, ,
IR Cmme); 36oG-30G0, 3340, 3110, 2940 , 2840,1720, 1705, 1690 1600, 1540, 1505, 1415, 1330, 1235, 11^5, 1110, 1000, 850 e ^35
Exemplo 48: 'eido 5-£((2)-13,53,63,7R)-f?-liidroxi-6-J/(,E/Z)-2-(2,4,5-tri-cloroí'eT'ilsulfonil)-h.idrazono-motil7-biciclo/3.3 *ô7octa-3--ilideno^-pen tanoico;
56 mg (107 ^mol) do composto preparado de acordo com o exemplo 48a eão saponificados analogamente ao exemnlo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 30mg (56^imol, 55 *>) do composto de título na forma de um 5leo incolor* -WíÀR (0I)*QD):£« 1,1-1,21(m,1H), l,52-2,54(m,14H) , 3,8-3,9 (a,lH), 5,18-5,25(m,1H), 7»29(d,lH), 7,88(a,lH), 8,20(m,lH).
Exemplo 48a: 5-[ ( ( 3) -1.0 ,53 ,63 ,7R) -P-hidroxi-ô-^G/S) -2-( 2 ,4 ,5-triclorofe-nilsulfonil)~hidrozono-matil7~biciclo/3»3*07dcba-3-ilid3no}--pentanoato de metilo; á solução de 99 mg (283yumol) do al-deido preparado de acordo com o exemplo 2c em 2,5 ml de eta-nol anidro ê misturada com 106 mg de Lidrasi&a do ácido 2,4,5·· . -triclorofenilsulfónico e agita-se 1,5 horas a 55°0 sob ataor - 66 -
fera de árgon seco* Seguidamente mistura-se com uma pequena porção de p-toluenossulfonato de piridínio e aquece-se por mais duas horas a 55°6« 0 resíduo obtido depois da extracçâo do dissolvente é purificado por cromatografia utilizando-se 7 placas de cromatografia de camada delgada analítica, utiliza-se como diluente de arrastamento uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, e como eluente triclorometano e etanol. Isolam-se 56 mg (10?^uaol, 38 %) do composto de título na forma de um óleo incolor· IS (Filme): 3600-3100» 3200, 3090,2840, 1730, 1710, 1440, 1365* 1325* 1170, 1065, 870, 735 , 690 , 660 e 625 cm"1.
Exemplo 49:
Acido 5- ((2)-15,55,6S,?R)-7-hidroxi-6-/(E/Z)-2-(4-metoxife-nilsulfonil)-hidrozonometil7-biciclo/3.3.Q7octa-3-ilidenoj--pentanoico: 87 mg (193 yUmol) do composto preparado segundo 0 exemplo 49a são saponificados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 44 mg (lOl^amol, 52 %) do composto de título na forma de um óleo incolor,
Ti-am (CDjQD)**)» 1,13-1,26(m,lH) , 1,6-1,72(m,2H) , 1,9-2,55 (m,iaO, 3*8-3,9(m,lH), 3,87(s,3H), 5,18-5,29(m,lH), 7,Q7(d,2H 7,18(d,lH), 7,81(d,2H).
Exemplo 49a: 5-{((8)-lS,5S,65,7R)-7-hidroxi-6-/CE/2)-2-(4-metoxifenilaul-fonil)-hidrazonometil7-bieicio£3,3.07octa-3-illdenoJ-penta-noato de metilo:
Fazem-se reagir 99 mg (283 ^imol) do composto preparado segundo o exemplo 2c analogamente ao exemplo 48a com utilização de hidrazida do ácido (4-metoxifenil)--sulfánico e depois do tratamento e purificação isolam-se 8? mg (193 yumol, 68 %) do composto de título na forma de um • óleo incolor. 67 -
» IR(Filme); 3600-3000, 3200 , 2940* 2840, 1755, 1595, 1495, 1435 1350, 1520, 1260, 1125, 1095, 1020 , 935 , 835 , 800 , 755 * 675 -1 ca ·
Exemplo 50i
Acido 5-i ((3)-13 ,53,6S,7R)-?-Mdroxi-6-/CE/3)-2-(4-íluorf enil-sulfonil)“lildrazonometil7-biciclo^ .3.07°cta-3-Iliaeno -pen-tanoico: 50 mg (114yutaol) do composto preparado segundo o exemplo 50a são saponifiçados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 2? mg (64^imol, 56 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* (0I>30D)ϊ 1,13-1,25(m,lH), l,6-l,73(m,2Ei), 1,9-2,55 (m,12H), 3,8-3,9(m,lH), 5,2-5,3(m,lH), 7,18(d,lH), 7,24-7,34 (m,2H), 7,88-7,98(m,2H).
Exemplo 50a s 5-i ((2)-1S,5S,6S,7B)-7-liiãroxi-6-/^2/2)-2-(4-fluorfenilsul-fonil)-hidrazonometil7-biciclo/3 *3.07octa-3-ilideno -pentanoa to de metilo: 99 mg (283 ^mol) do composto preparado segundo o exemplo 2c são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 48a com utilização de hidrazida do Acido (4-fluorfe-nil)-sulfónico e depois do tratamento e purificação isolam-se 50 mg (114yumol, 40 %) do composto de título na forma de um óleo incolor* IR (Filme)í 3600-3250, 3200, 3060, 2940, 1730, 1590, 1490, 1435, 1355, 1320, 1265, 1240, 11?D, 1155, 1090, 840, 735, 700 e 670 ca"1.
Exemplo 51*
Scido 5-j ((3)-18,53,63,7R)-«?-bidroxi-õ-/rE/3)-2-(2-metilfenil sulfonil)-bidrazonometil7-bicÍclo/3»3.07octa-3-ilideno j-pen-tanoico; - 68 - ί
69 mg (159 yumol) do composto preparado segundo o exemplo 51a são saponificsdos analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 32 mg (76yumol, #8 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. (ODjOD): 3- 1,12-1,24(m,lH), (m,12H), 2,24(s,3H), 3,8-3,9C»,lH), 7,38(d,2H), 7,76(m,20.
Exemplo 51as 5-$( (2)-lS ,5S ,6S ,7R)-?-hidroxi-6-/jCE/2)-2-(4-metilfenilsulfo-nil) -hidrazonometil7-Mciclo^ .3.07octa-3-ilideno j-pentanoato de metilo:
Pazem-se reagir 69 mg (19?yamol) do composto preparado segundo o exemplo 2c por analogia com o exemplo 48a com utilização de hidrazida do ácido toluenossul fónico e depois do tratamento e purificação isolam-se 69 mg (159 ^tmol, 81 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (OHOlj): 3600-3300, 3180, 3000, 2950, 2860, 1725, 1595# 1435# 1355, 1325, 125$, U65# 1090, 1035# 1020, 810 e 660 cm4
3,6-1,73(14,25), 1,88-2,54 5,2-5,29C»,lH), 7,17(1,15)
Exemplo 52: Ácido 5-(((2)-13,53,6S,pr)-7_hidroxi-6-^£/Z)-2-(fenilsulfo-nil) -liidrazonometil7-Mciclo β .3 *Q7octa-3-ilideno l-pentanoi-co: 59 mg (140 ^umol) do composto preparado segundo o exemplo 52a são sapoidficados analogamente ao exemplo 1 e depois do tratamento e purificação isolam-se 30 mg (74yumoly 53 %) do composto de título na forma de um óleo incolor. (0D,0D): §- l,ia-l,25(m,lH), 1,6-3.,72(m,2H), 1,88-2,54 (a,12H), 3,79-5,9(m,lH), 5,2-5,28(a,lfi), 7,l?(d,lE), 7,52-7,68 (m,3H), 7,85-^3(m,2H). — 69 —
Exemplo 52a; 5-fC(2)-lS»5S,6S,7R)-?-Mdroxi-6-/C3/Z)-2-(fenilsulfonil)--hidrazonometil7-biciclo£3.3.G7octa-3-ilideno1-pentanoato de metilo í
Fazem-se reagir 69 mg (197 ^pmol) do composto preparado segundo o exemplo 2c analogamente ao exemplo 48a com utilização de hidrazida do ácido benzenossulfóni-co e depois do tratamento e purificação isolam-se 59 mg (140 ^imol» ?1 %) do composto de título na forna de um óleo incolor· IR (OHOlj); 3600-3300» 3200» 3000» 2950» 1725» 1630» 1445, 1360,1320» 1260 1165, 1090, 1015» 810 e 685 cm”1. ΗΕΠΠΒΙΟ ACgES - la -
Processo para a preparação de derivados de bicivlo/3 *3.07octano, de fórmula I
- 70
Claims (1)
- β dos seus enantiémeros, na qual entre os átomos de carbono dos centros a-b ou b-c ou b-d existe no máximo uma dupla libação,Ι ΚΪ § , 000R5, nas quais representa hidrogénio ou representa alquilo oam 3. a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogé-neo, fenilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou dialquila-mino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, repre senta cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 16 átomos de carbono, fenacilo substituído por Y ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, ou pode representar um radical heterocíelico com 5 ou 6 membros tendo pelo menos um átomo de n tj 1T, 0 ou 3, ou pode representar -COHHR em que R tem os signi ficados de hidrogénio, alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcanosulfonilo com 1 a 10 átomos de carbono, X representa um grupo OHg ou um átomo de 0 ou S, n é 0 a 2 R2*- representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi livre ou modificado funcionalmente, na qual o grupo OH pode estar em posição ou , Z representa Z- 71 -J^ 's - “s* Η Η ρ á Ο ou 1, V representa um átomo de 0 ou S, W representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono substituído por I, cicloalquilo com 5 & 10 átomos de carbono72Χρ Υ2 e Y^ são iguais ou diferentes e representam X Y representa hidrogénio, halcgéneo, GF^» OR^, MC^» GOOR® ou alquilo com 1 & 10 átomos de cartono, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aralquilo com ? a 16 âto mos de carbono eventualmente substituído por kalc-gênio, e se R^ representar hidrogénio, dos seus sais com bases fisiologi-camente aceitáveis, assim como dos clatratos de βou Aoi-clodextrinas, assim como dos compostos de fórmula I encapsulados com liposomas, caracteriaado por se g»*erea reagir compostas de fórmula IX (Oh o) 2'n \ %* '3T a fc |I(II), na qual R^1, X, n, a-b, b-c, b-d e têm os significados anteriores e os grupos OH livre em R^ e W estão bloquados, com compostos de amimo de fórmula W ou H I M Sv|j^ oi Hgh-HH-SO g-Vi nas quais V tem os signoficado anterior e os grupos OH livres em W estão bloqueados, e em seguida se porem na forma livre os grupos OH bloqueados e/ou se esterificarem os grupos OH - ?3 livres ou se transformarem um átomo e/ou se saponificar um grupo earboxi estirificado, ou se transformar num sal um grupo carboxilo com uma base fisiologicamente aceitável* ou se fazer reagir com uma o(, fiou jp-ciclodextrina obtendo-se um clatrato * ou se encapsular com liposimas. - 2* - Processa para a preparação de composições farmacêutica caracterizado por se incorporar com ingrediente activo um composto de fórmula I* ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, ou um seu clatrato com çU fiou. ^cielodex-trina» ou um composto de fórmula I encapsulado com liposomas, quando preparado pelo processo da reivindicação 1, em combinação com substâncias veicularas auxiliares e aditivos correntes, de modo que uma unidade de dosagem contenha 0,1 a 100 mg de substância activa ou que possam ser adrairipcradc:* por dia 0,1 a 500 mg repartidos por uma ou mais uniu^cs de iosagem. k requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 28 de Uarço de 1990, sob o m. P MO 10 Msboa, 23 de «iarçy Ce 1991-mmm nFRCKBSSO PARA. A PiíEPAMÇlO ])E DERIVADOS BB Bl.GIGLO/3»5.07- ogg?;.Ru u je OQáiK^içCfcs p&jUAO&raioAS gus 03 oomt&í» Λ invenção rt,fere-se a um processo para a preparação de derivados de bi riclo^ .5 .ú/octano, de fórmulae cios seus enantiómeros, dos sers sais com bases fisielogica-mente aceiúáveis, assim como dos clatratos de Λ »ftou ^'-ciclo-dextrina, assim como los compostos de fórmula I encapsulados com liposomas, que compreende fazerem-se reagir compostos de fórmula IIcom compostas de amino de fórmula Η H £ K vJ Y \ W ou e em seguida se porem na forna livre oa grupos OH tloqueados e/ou ee esterificarem os grupos OH livres ou se transformarem em éteres e/ou se saponifrcar um grupo carboxi «aterificado, ou se transformar num sal um grupo carboxiio eo;n uma babe fi-siclogicamente aceitável, ou se fazer reagir com uma χ , βou -ciclodextrira obtenào-se um clatrato, ou se encapsular coai liposoma£.
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