HUT60244A - Process for producing bicyclo/3.3.0/octane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents
Process for producing bicyclo/3.3.0/octane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60244A HUT60244A HU913693A HU369391A HUT60244A HU T60244 A HUT60244 A HU T60244A HU 913693 A HU913693 A HU 913693A HU 369391 A HU369391 A HU 369391A HU T60244 A HUT60244 A HU T60244A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pmol
- oct
- title compound
- isolated
- purification
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 235
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 106
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 claims 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical class C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 130
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 119
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 110
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 12
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LUJMEZGXXZCWCF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-chlorophenyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 LUJMEZGXXZCWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LLUVPNGGDXBBGH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-nitrophenyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LLUVPNGGDXBBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBUIWNCRDCUIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WBUIWNCRDCUIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGYISWWFCUZOHY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3-chlorophenyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 JGYISWWFCUZOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- SBXPCQUWKNIVJY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-propyloct-2-enoic acid Chemical compound CCC(CCCCC)=C(C(=O)O)CCC SBXPCQUWKNIVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- MOCKWYUCPREFCZ-UHFFFAOYSA-N chondroitin sulfate E (GalNAc4,6diS-GlcA), precursor 5a Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=CC=C1 MOCKWYUCPREFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- BNCRDFCOWXRLSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethyl-2-propyloct-2-enoate Chemical compound COC(C(CCC)=C(CC)CCCCC)=O BNCRDFCOWXRLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AALFMYTZFRNGFG-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-chlorophenyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl AALFMYTZFRNGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiosemicarbazide Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical group C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- ZVLSNSQXNJVHMG-UHFFFAOYSA-N o-(cyclohexylmethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC1CCCCC1 ZVLSNSQXNJVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXJCAPBAUZWSBR-UHFFFAOYSA-N o-(naphthalen-1-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)=CC=CC2=C1 YXJCAPBAUZWSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJLRXENMJSXPOU-UHFFFAOYSA-N o-[(4-fluorophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=C(F)C=C1 PJLRXENMJSXPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGYPUBYTWDYMZ-UHFFFAOYSA-N o-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OSGYPUBYTWDYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHARROAGRCLEDM-UHFFFAOYSA-N o-benzhydrylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(ON)C1=CC=CC=C1 VHARROAGRCLEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSBGSQJDXDYQD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GJSBGSQJDXDYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOWAERQEVKDEB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-phenoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KEOWAERQEVKDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJYDPRHKBDGQF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-phenoxyphenyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)NN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IRJYDPRHKBDGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PDXFRYXZDLBGGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorobenzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl PDXFRYXZDLBGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZSHFUWBHXJQAR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UZSHFUWBHXJQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 101000621371 Homo sapiens WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000892274 Human adenovirus C serotype 2 Adenovirus death protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 101000820656 Rattus norvegicus Seminal vesicle secretory protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001000732 Rhodococcus jostii (strain RHA1) Glucose-6-phosphate isomerase 4 Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical group CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical group OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- GHKWDBXNZGJGDO-OMAHCZKSSA-N methyl (5e)-5-[(3as,4r,5r,6as)-4-formyl-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]pentanoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]2C\C(C[C@@H]2[C@H]1C=O)=C/CCCC(=O)OC)C1CCCCO1 GHKWDBXNZGJGDO-OMAHCZKSSA-N 0.000 description 1
- PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C)C(=O)OC PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFRT, BERLIN és BERGKAMEN,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók:
KLAR Ulrich,
REHWINKEL Hartmut,
VORBRÜGGEN Helmut,
THIERAUCH Karl-Heinz,
VERHALLEN Peter,
BERLIN, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
03. E
A bejelentés napja: 1991. -Ü-.—2-7~.
Elsőbbsége: 1990. 03. 28.(P 40 10 355.2),
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE91/00278
A nemzetközi közzététel száma: WO / . ' 2 ij
A találmány biciklo[3«3«9]o-i<tan-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint farmakológiai vizsgálatok számára segédanyagként, illetőleg gyógyszerként történő alkalmazásukra vonatkozik.
A biciklo[3«5*0]oktán-származékok területén az utóbbi években intenzív munka folyt. Ennek oka, hogy a biciklo[3.3·0]oktán-rendszerből levezetett karbaciklinek, így például az Iloprost vagy a Cicaprost, illetőleg másféle analóg izokarbaciklinek biológiailag igen hatásosak mint prosztaciklínmimetikumok, mimellett ezek kémiailag és részben metabolikusan is stabil anyagok.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a karbaciklinváz prosztaglandin-számozás szerinti 13- vagy 1-4—helyzetébe egy nitrogénatomot viszünk be, úgy olyan karbaciklin-analógokat kapunk, melyek kémiai és metabolikus szempontból stabilak és képesek az instabil Tromboxán-A2 (TXA^), illetőleg a PGH2> valamint a stabil analógok, mint például az U46619 vagy az U44069 farmakológiai tulajdonságait antagonizálni. Mindezeken túlmenően az a - d jelzéssel megkülönböztetett szénatomok között egy kettős kötés helyzetének és konfigurációjának megválasztása által egy további agonisztikus hatáskomponenst teremthetünk meg, amely a kémiai és metabolikus vonatkozásban nagyon instabil prosztaciklinnel (PGI2) összehasonlítható mértékű.
A jelen találmány szerinti vegyületek ennélfogva értékes ί
- 5 segédanyagok olyan betegségek szelektív gyógykezelésére, melyeket a szervezet saját PGI2~jének hiánya és/vagy TXA^, illetőleg PGH2 feleslege okoz.
A találmány az (I) általános képletű biciklo[3«3*0]o^‘tán·
-származékokra és ezek enantiomerjelre, továbbá R hidrogénatom jelentése esetén ezek fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sóira és α-, β- vagy y- ciklodextrinklatrátjaira, valamint a liposzómákba ágyazott (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik.
Az (I) általános képletben az a - b vagy b - c vagy b - d centrumokban levő szénatomok között legfeljebb egy kettős kötés van ;
jelentése (1), (2), (3) vagy (4) képletű csoport, illet5 ve -GOOB^ általános képletű csoport, mely utóbbiban
R hidrogénatomot, vagy adott esetten halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy di-( 1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal helyettesített 1-1Ü szénatomos alkilcsoportot, 3~10 szénatomos cikloalkilcsoportot, 7-16 szénatomos aralkilcsoportot, továbbá Y helyettesitővel szubsztituált fenacil- vagy 6-12 szénatomos árucsoportot, még továbbá valamilyen 5- vagy 6-tagu és legalább i
- 4 egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, vagy pedig
7
R egy -CONHR' általános képletű csoportot képvisel, melyben R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy
1-10 szénatomos alkánszulfonilcsoport lehet ;
X jelentése metiléncsoport (-CH^-), oxigénatom (-0-) vagy kénatom (-S-) ;
n értéke : 0 - 2 ;
R^ hidrogénatom, illetve szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxilcsoport, mimellett a hidroxilcsoport a- vagy β-konfigurációban állhat ;
Z (5), (6), (7)» (8) vagy (9) képletű, illetőleg általános képletű csoportot képvisel, ahol az utóbbiakban p értéke : 0 vagy 1 és
V jelentése oxigénatom vagy kénatom ;
W Y helyettesitővel szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá valamilyen (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport, melyekben Y^, Y£ és Y^ azonosan vagy eltérően Y helyettesitőt jelent és
A
Y hidrogénatom, halogénatom, -N^, -CF^, -0R , -NOg, -COOR^ képletű, illetve általános képletű csoport
- 5 vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, mimellett a fentiekben levő hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, továbbá adott esetben halogéHatommal helyettesített 6-12 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport lehet.
A fentiekben szereplő 5- vagy 6-tagu heterociklusos csoport kifejezés olyan heterociklusos csoportokra vonatkozik, melyekben legalább egy heteroatom, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatom van. Ezek közül példaképpen a 2-furil-, a 5-furil-, a 2-tienil-, a J-tienil-, a 2-pirid.il-, a 3-piridil- és a 4-piridilcsoportot nevezzük meg.
R·7, R , W és Y alkilcsoportként valamilyen egyenes vagy elágazó szénláncu 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ilyen például a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az izopropilcsoport, a butilcsoport, az izobutilcsoport, a terc-butil-csoport, továbbá a pentilcsoport, az izopentilcsoport, a neopentilcsoport, a heptilcsoport, a hexilcsoport és a decilcsoport.
Az R^, r6, W és Y szimbólumok által képviselt alkilcsoportok egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 6-12 szénatomos arilcsoporttal — az utóbbiak maguk is hordozhatnak halogénatom helyettesitőt — továbbá d.i-( 1-4 szénatomos)-alkil-amino- vagy • · · · · .
·· ···· · ·
- 6 tri-( 1-4 szénatomos)-alkil-ammónium-csoporttal helyettesítve lehetnek. Előnyösek az olyan alkilcsoportok, melyek egyetlen helyettesitővel vannak szubsztituálva.
Helyettesitőként név szerint is megemlítjük a fluor-, a klór- vagy a brómatomot, továbbá a fenilcsoportot, a dimetil-amino-csoportot, a dietil-amino-csoportot, a metoxicsoportot és az etoxicsoportot.
tz p.
R , R , W és Y alkilcsoportként előnyösen valamilyen
1-4 szénatomos csoportot, mint például metil-, etil-, propil-, izobutil- vagy butilcsoportot képvisel.
6
Ry és R arilcsoport jelentése esetén például a következők jönnek tekintetbe: fenilcsoport, difenilcsoport, 1-naftil- és 2-naftilcsoport, melyek 1-3 halogénatommal, egy fenilcsoporttal, 1-3 alkilcsoporttal (melyek 1-4 szénatomosak), továbbá egy klór-metil-csoporttal, egy fluor-metil-csoporttal, egy karboxilcsoporttal, egy hidroxilcsoporttal, vagy pedig egy (1-4 szénatomos) alkoxicsoporttal helyettesítve lehetnek. Előnyös a fenilgyürü 3- és 4-helyzetében például fluoratommal, klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal, illetőleg a 4-helyzetben hidroxilcsoporttal történő helyettesítés.
R^ és W cikloalkilcsoport jelentése esetén ezek 3-10» előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaznak a gyűrűben. Ezek a gyűrűk egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyet• · • · ·
- 7 tesitve is lehetnek. Példaképpen a ciklopropilcsoportot, a ciklobutilcsoportot, a ciklopentilcsoportot, a ciklohexilcsoportot, a metil-ciklopentil-csoportot és a metil-ciklohexil-csoportot említjük meg.
Az βΐ helyettesitőben levő 7-16 szénatomos aralkilcsoportok a gyűrűs szerkezetű részűkben 6-14, előnyösen 6-10 szénatomot (fenil- vagy naftilcsoport) tartalmaznak, mig az alkilláncuk 1-4, előnyösen 1-2 szénatomos. Aralkilcsoportként előnyös például a benzilcsoport, a fenil-etil-csoport, az l-fenil-etil-csoport, az l-(2)-naftil-metil-csoport, illetve az l-(2)-naftil-etil-csoport0
Az 1-10 szénatomos alkilcsoportokként megnevezett alkilcsoportok egyenes szénláncu vagy elágazó szénláncu csoportok lehetnek ; ezeket a korábbiakban alkilcsoportként már említettük.
IL kz R és a W szubsztituensben levő hidroxilcsoport funkcionálisan módosítva is lehet, példának okáért éterezéssel , 4 vagy eszterezéssel, mimellett az R szabad vagy módosított hidroxilcsoport a- vagy β-állásu lehet. Előnyöstek) azonban a szabad hidroxilcsoportfok).
Éter- és acilcsoportként a szakemberek előtt ismert csoportok jönnek tekintetbe. Előnyösek a könnyen lehasitható éterező csoportok, igy például a tetrahidropiranilcsoportok, a tetrahidrofuranilcsoport, a terc-butil-dimetil-szilil-, a terc-butil-difenil-szilil• · «
- 8 -csoport és a tribenzil-szilil-csoport. Acilcsoportként például az acetilcsoport, a propionilcsoport, a butirilcsoport és a benzoilcsoport jön szóba.
6
Az P/, R és I helyettesítőkben levő halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent.
Az R szimbólumnál megadott ”1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkánszulfonilcsoport” meghatározás a már megadott hosszúságú szénlánccal rendelkező alkilcsoportoknak felel meg azzal az eltéréssel, hogy ezek egy karboxil-amino-csoporthoz kapcsolódnak. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkanoil-, illetve alkánszulfonilcsoportok.
A szabad savakkal (R? = H) való sóképzésre mindazok a szervetlen vagy szerves bázisok alkalmasak, melyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzéséhez megfelelőnek ismernek és tartanak. Ezekre példaképpen a következőket nevezzük meg : alkálifém-hidroxidok, igy a nátriumvagy a kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, igy a kalcium-hidroxid, az ammónia, továbbá az aminok, igy az etanol-amin, a dietanol-amin, a trietanol-amin, az N-metil-glükamin, a morfolin, a trisz-( hidroxi-metil)-metil-amin stb.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben
R valamilyen -COOPu általános képletű csoportot,
- 9 : *··:
R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
R^ hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
R? metánszulf onilcsoportot,
X oxigénatomot vagy metiléncsoportot (-C^-) jelent, n értéke: 0 vagy 1 és
V jelentése oxigénatom.
A találmány még az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásra is vonatkozik. Az eljárásra jellemző, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
4
R , X, n, a-b, b-c, b-d és R jelentése a korábbiakban megadott, mimellett az hidroxilcsoport védett alakban van, egy
HJA'·' W vagy 'ΊΓ* W általános képletű vegyülettel
R R V vagy ezek hidrokloridjával, illetve egy I^N-NH-SC^-W általános képletű vegyülettel — ezen képletekben V és W jelentése a korábbiakban megadott és a W helyettesitőben levő szabad hidroxilcsoport(ok) védett alakban van(nak) — reagáltatunk, »
majd az R és a W helyettesítőben adott esetben jelen levő védett hidroxilcsoporto( ka)t szabaddá tesszük szabad hidroxilcsoportokat észterezzük vagy éterezzük és/vagy egy észterezett karboxilcsoportot elszappanositunk vagy egy karboxilcsoportot valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal sóvá alakítunk át, vagy pedig a kapott (I) általános képletű vegyületet α-, β- vagy 7~-ciklodex trinnel klaráttá alakítjuk át, illetve azt liposzómákba ágyazzuk bele.
- 10 A (II) általános képletű vegyületeknek a fentiekben megnevezett aminovegyületekkel történő és (I) általános képletű vegyületeket eredményező reagáltatását alkoholos (előnyösen etanolos) oldatban valósítjuk meg, valamilyen szerves bázis (például piridin, DBN, DBU, trietil-amin, DMAP stb.) katalitikus (ekvimoláris) mennyiségének jelenlétében. A reagáltatást 20 - 100 °C ( előnyösen 40 - 60 °C) hőmérsékleten és 2 - 24 (előnyösen 2 - 10 ) órán át végezzük.
Az R és a W-ben levő funkcionálisan megváltoztatott hidroxilcsoportok szabaddá tételét szakember számára ismert módszerekkel végezzük. így például az éter^jellegü védőcsoportok lehasitását valamilyen szerves sav, igy például ecetsav, propionsav, citromsav és hasonlók vizes oldatában, vagy pedig valamilyen szervetlen sav, igy például sósav vizes oldatában végezzük, vagy pedig tetrahidropiranil-éterek esetében piridinium-p-toluol-szulfonátot alkalmazunk, előnyösen valamilyen alkoholban mint oldószerben, illetve előnyösen dietil-éter oldószerben vízmentes magnézium-bromidot használunk a védőcsoport lehasitására.
Vizes-savas reakciókörülmények alkalmazásánál az oldhatóság javítása céljából célszerűen valamilyen vízzel elegyedő inért oldószert adunk a reakcióelegyhez. Erre alkalmasnak bizonyultak például az alkoholok, igy a metanol és az etanol, továbbá az éterek, igy a dimetoxi-etán, a dioxán és a tetrahidrof urán, mimellett a tetrahidrofurán alkalmazása előnyös.
·<· ·<4 W ····
- 11Α szilil-éter-védőcsoportok lehasitását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal végezzük, szakemberek számára ismert módszereket alkalmazva. Oldószerként például a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dioxán, a metilén-diklorid stb. alkalmasak. A lehasitási műveletet előnyösen 20 °G és 80 °G közötti hőmérsékleten végezzük.
Az acilcsoportok és a karbaciklin-észterek elszappanosításit is szakember számára ismert módszerekkel valósítjuk meg, igy például bázisos katalizátorokkal, mint például alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokKal, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok, mint például a metanol, az etanol, a butanol stb. jönnek tekintetbe, ezek közül a metanol alkalmazása előnyös. Alkálifém-karbonátként és -hidroxidként a lítium-, a nátrium- és a káliumsókat nevezzük meg. Előnyösek a lítium- és a káliumsók. Alkáliföldfém-karbonátként és -hidroxidként alkalmasak például a következők: kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát. A reakciót általában -10 °C — +70 °G közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban +25 °C-on valósítjuk meg.
5
Az R által képvisel -CO^·', illetve az Y által képviselt θ
-CO2R észtercsoportok bevitele — ezekben az általános kép5 . 6 leteküen R , illetve R valamilyen 1 - 10 szénatomos alkilcsoportot jelent — szakember számára ismert módszerekkel történik. A karboxivegytileteket ( R^ = H, illetve Εθ = H ) • * · · f t ··· ·> · ·
- 12 például önmagában véve ismert módon diazo-szénhidrogénekkel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel történő észterezést például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogénnek valamilyen inért oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készített oldatát összekeverjük a karboxivegyűlet olyan oldatával, melyet ugyanilyen oldószerrel készítettünk, vagy a karboxivegyületet valamilyen másféle, de ugyancsak inért oldószerben, mint például metilén-dikloridban oldottunk. A reakció 1-60 perc alatt befejeződik, ezután az oldószert eltávolítjuk és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok ismert vegyületek vagy azokat ismert módszerekkel lehet előállítani [ Org. Reactions, 8. kötet, 389-39.4. oldal (1954)].
5
Az R által képviselt -CO^R , illetve az Y áltál képviselt -COgR^ észtercsoport — melyekben R^, illetve βθ helyettesített vagy helyettesitetlen arilcsoportot jelent — bevitelét szakember számára ismert módszerekkel végezzük. így például az 1-karboxivegyületeket a megfelelő aril-hidroxivegyületekkel és diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk valamilyen alkalmas bázis, mint például piridin, DMAP vagy trietilamin jelenlétében és valamilyen inért oldószerben, példának okáért metilén-dikloridban, etilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban. A kloroform alkalmazása azonban előnyös. A szóban forgó reakciót -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +10 °C-on valósítjuk meg.
Azokat az (I) általános képletű karbaciklin-származéko• ·
6 kát, melyekben R , illetve R hidrogénatomot jelent, alkalmas vtleny mennyiségű és megfelelő szerve^ bázisokkal történő semlegesítéssel sókká alakítjuk át. így például ha a megfelelő savat olyan vízben oldjuk, ami a bázis sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza, úgy a viz elpárologtatása vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószer, mint például alkohol vagy aceton hozzáadása után megkapjuk a szilárd szervetlen sót.
Az aminsók előállítása a szokásos módon történik. Ennek érdekében a savat valamilyen alkalmas oldószerben, igy például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk és ehhez a mindenkori aminból 1-5 ekvivalensnyi mennyiséget adunk hozzá. Ebben az esetben a só rendszerint szilárd formában kiválik, vagy azt az oldószer elpárologtatása után a szokásos módon izolálni lehet.
A szabad hidroxilcsoportok funkcionális módosítását ugyancsak szakember számára ismert módszerekkel végezzük. Éterjellegü védőcsoportok bevitele céljából például dihidropiránnal vagy metil-vinil-éterrel végezzük a reakciót metilén-dikloridban vagy kloroformban és ehhez katalitikus menynyiségben valamilyen savas kondenzálószert, igy például p-toluol-szulfonsavat használunk. A mindenkori enolétert feleslegben, előnyösen az elméleti szükségletre számítva 1,2 — — lü-szeres mennyiségben adagoljuk. A reakció normális körülmények között -10 °G és +30 °C közötti hőmérsékleten és
2-45 perc eltelte után befejeződik.
* *·.··**·
- 14 A szililéter-védőcsoportok bevitelét például dimetil-formamidban levő terc-butil-difenil-klór-szilánnal vagy terc-butil-dimetil-klór-szilánnal végezzük valamilyen bázis, igy például imidazol alkalmazása közben. A mindenkori szilil-kloridot feleslegben adagoljuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiségre számítva 1,05 — 4-szeres mennyiségben. A szóban forgó reakció normális körülmények között 0 °C - 30 °C közötti hőmérsékleten és 1 - 24 óra reakcióidő alatt befejeződik.
A védőcsoportok közül az acilcsoportok bevitele úgy történik, hogy az (I) általános képletü vegyületet önmagában véve ismert módon valamilyen karbonsavszármazékkal, például valamilyen savkloriddal vagy savanhidriddel stb. reagáltatjuh.
Az uj TXA^-antagonisták biológiai hatása és alkalmazási területe:
A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak a kardiovaszkuláris rendszer, a gyomor, a hasnyálmirigy, a máj és a vesék bizonyos betegségeinek gyógykezelésére. A vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágitó hatásuk van, ezenkívül kiválóan alkalmasak a trombociták aktiválásának gátlására. Mindezek miatt ezek az (I) általános képletü uj TXA^-antagonisták értékes gyógyszerhatóanyagok. Mindezeken túlmenően a szóban forgó vegyületek célzottan hasznosítható PGI^-agonista hatásukkal és az ezzel együttjáró szélesebb alkalmazási területtel, nagyobb szelektivitásukkal (hiányzó TXA^- 15
-parciálagonizmus esetén), lényegesen hosszabb hatásidejükkel és a hasonló TXA2-antagonistákhoz viszonyítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki.
Az uj TXA^-antagonisták az erre a vegyületcsoportra jellegzetes tulajdonságokkal rendelkeznek, igy például csökkentik a periferikus artériák, a koszoruserek és a tüdőerek ellenállását, csökkentik a pulmonális vérnyomást és a szisztemikus vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg a szisztolés verőtérfogat és a koszoruserek vérátáramlása csökkenne. Előmozdítják és segítik a vesék vérellátását és a perifériás szervek vérellátását is fokozzák. Növelik az agyi vérátáramlást, gátolják a trombociták aktivitását és oldják a vérrögöket. Gátolják továbbá a hörgők konstrukcióját, a gyomorsav-szekrécióját, védik a szivsejtek, valamint a gyomornyálkahártya, a bélnyálkahártya és a máj, továbbá a hasnyálmirigy és a vesék sejtjeit, végül allergiaellenes tulajdonságokat is mutatnak. Ennélfogva ezek az uj TXA2-antagonisták elvileg alkalmasak az agyvérzés kezelésére, a koszoruserekkel összefüggő szívbetegségek ( mint például a koszorusér-trombózis) megelőzésére és gyógyítására, a szívinfarktus kezelésére, a perifériás artériák megbetegedéseinek kezelésére, valamint más tromboembóliás megbetegedések megelőzésére és gyógykezelsére. Alkalmazhatók továbbá arterioszklerózisnál, a központi idegrendszer helyi vérellátási (isémiás) rohamainál és az agy másféle vérellátási zavarainál, alkalmasak még a magasvérnyomás-betegség (hipertónia) és mindazon betegségek
- 16 kezelésére, melyek a tüdőerek ellenállásának megnövekedéséhez kapcsolódnak ( ilyen például a pulmonális hipertónia). Még további alkalmazási terület a sokk és az asztma gyógyítása, de a szóban forgó vegyületek szülőfájások gátlására és terhességi toxikózisok kezelésére is alkalmasak.
Az uj TXA^-antagonisták a fentieken túlmenően alkalmazásra kerülhetnek még transzplantáció után, az átültetett szerv funkcióinak javítására, például veseátültetésnél a kilökődési reakciók meggátlása végett. Használhatók még heparin helyett, vagy dialízisnél, illetve hemofiltrációnál adjuvánsként, valamint vérplazmakészitmények, mint például vérlemezke-konzervátumok konzerválásánál.
Az uj TXA^-antagonisták még antimetasztatikus (áttételellenes) és antiproliferativ (bujánzásgátló) hatással rendelkeznek, ennélfogva elvileg hormonfüggő daganatok kezelésére is alkalmasak.
Az uj TXA£-antagonistákat más gyógyszerhatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatjuk, igy például karbaciklinekkel, prosztaciklinnel és ennek analógjaival, 7-oxo-prosztaciklinekkel, prosztaglandinokkal és ezek származékaival, 6-oxo-PGS^- és 6-oxo-9-fluor-prosztaglandin-származékokkal, TXA^-szintetáz-inhibitorokkal, foszfodiészteráz-inhibitorokkal, különféle trombocitastimulátorok ( pl. ADP, trombin, kollagén, PAF, adrenalin, szerotonin, fibrinogén) antagonistá♦ ·
- 17 ival és receptorantagonistáival, kalciumantagonistákkal, fibrinolitikumokkal és trombolitikumokkal ( pl. t-PA), heparinnal és egyéb véralvadásgátló szerekkel, továbbá ciklooxigenáz-gátlókkal, például acetil-szalicilsavval, a lipoxigenázok gátlóanyagaival és lipoxigenáz-termékek antagonistáival, valamint értágitókkal, igy például nitrovegyületekkel, vérnyomáscsökkentő szerekkel, mint például β-blokkolókkal vagy vizelethajtó szerekkel (diuretikumokkal).
Ezen vegyületek napi dózisa emberek számára 0,1-500 mg/nap, amit több részadagban is be lehet adni a betegnek. A gyógyszerészeti hordozóanyag mennyisége adagolási egységenként 0,1 - 100 mg. Parenterális beadásra steril, injektálható vizes vagy olajos oldatokat alkalmazunk, mig orális beadásra például a tabletták, a drazsék és a kapszulákba töltött készítmények alkalmasak.
A találmány ilyen módon azon gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, melyek (I) általános képletű vegyületeket, valamint szokásosan használatos segédanyagokat és hordozóanyagokat tartalmaznak.
A találmány szerinti hatóanyagok ilyen módon a galenusi gyógyszerkészités ismert és szokásosan alkalmazott segédanyagaival kombinálva például vérnyomáscsökkentő készítmények előállítására szolgálnak.
Az adagolási egység mind az ampullázott készítmény, mind a tabletták esetén 0,1- 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
1. példa·;
5-{(E) -(IS, 5S,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-fenil-ureido-imino-nie til] -biciklo[ 3.3 · 0 ] okt-3-ilidénj -pentánsav:
Az 1. példa a) pontja szerint előállított 64 mg (160 μπιόΐ) vegyületet feloldjuk 4,5 ml metanolban, a színtelen oldatot
1,8 ml 10 %—os vizes kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük és ezt követően 16 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. Telitett citromsavoldat hozzáadásával az elegy pH-ját 3 - 4 értékre beállítjuk, majd nátrium-kloriddal telitjük és több Ízben, összesen 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lehajtjuk. A kapott maradékot négy analitikai vékonyréteg-lemezen végzett kromatografálással tisztítjuk. Ennél a műveletnél futtatószerként diklór-metán — metanol, míg eluálószerként triklór-metán — etanol elegyet használunk. Ilyen módon 35 mg (91 pmól, 57 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2500, 3380, 3340, 5090, 2940, 1710, 1670, 1595» 1540, 1450, 750 és 690 cm-1.
la) példa:
5~{(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3«0]okt-3-ilidény-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa b) pontja szerint előállított 98 mg (202 pmól) vegyületet feloldjuk 2,5 ml vízmentes etanolban, majd ehhez 25 mg piridinium-p-toluolszulfonátot adunk és a reakcióelegyet 5 óra hosszat száraz argonatmoszféra alatt 55 °C-ra melegítjük. Lehűlés után ehhez 50 %-os nátrium-klorid-oldatot adunk, majd több ízben diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lehajtjuk. Az igy kapott maradékot négy analitikai vékonyréteg-lemezen végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek során futtató szerként n-hexán — etil-acetát elegyet, míg eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Színtelen olajos anyag alakjában 64 mg (160 jimól, 79 %) cím szerinti vegyületet izolálunk.
IR (film): 5500-3200, 3380, 3340, 3080, 2940, 1735» 1670, 1595» 1535» 1450, 75O és 690 cm-1.
lb) példa:
5-{(E) -(IS, 5S,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[(E/Z)-3-fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[j.3«O]okt-3-ilidén} -pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított aldehid 88 mg-nyi (236 pmól) mennyiségét 2 ml vízmentes etanolban oldjuk és ehhez 48 mg 4-fenil-szemikarbazidot és 2 csepp piridint adunk, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat száraz argonatmoszféra alatt 55 °C-ra melegítjük. A feldolgozási módszer az
1. példa a) pontjában leírtakkal azonos. Kb. 30 ml finom • · · · ···· • · · a « ··· · · · < *··*♦***
- 20 szilikagélen végzett kromatografálás után, melyet n-hexánból és etilacetátból készített gradiensrendszerrel végzünk, 98 mg (202 jimól, 86 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
ΓΗ (film): 3400-5300, 2950, 2920, 2850, 1730, 1680, 1590, 1530, 1460, 1445 és 740 cm-1.
le) példa:
5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-f ormil-biciklo[3· 3·0] okt-3-ilidén'}-pentánsav-metil-észter:
179 pl frissen desztillált oxalil-kloridot feloldunk
3,6 ml vízmentes diklór-metánban, majd, ehhez az oldathoz száraz argongáz-atmoszféra alatt -60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 326 μΐ vízmentes dimetil-szulfoxidot, 1,45 ml diklór-metánban oldva. Ezt követően az elegyet még 15 percig utánakeverjük, majd, hozzáadunk 500 mg (1,42 mmól) 1. példa d) pontja szerint előállított alkoholt 2,88 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet 2,5 órán át reagáltatjuk, ezután 559 pl trietil-amin hozzáadásával leállítjuk a reakciót és az elegyet hagyjuk 23 °C-ra felmelegedni, ezután vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist több Ízben diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és az oldószert lehajtjuk. Ilyen módon 500 mg (1,42 mmól, 100 %) »*·# ···· ··· · · · , · · · · · ·· ···· · *
- 21 cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag formájában, melyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk.
lel) példa:
5-£(E)-(IS»5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-hidroxi-metil-biciklo[3. J.O] okt-3-ilidén}--pentánsav-metil-észter:
A 9,18 g (15,5 amól) 1. példa e) pontja szerint előállított észtert feloldjuk 180 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Ezt 37,3 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal elegyítjük, majd 12 óra hosszat 23 °C hőmérsékleten és száraz argonatmoszféra alatt keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, több Ízben diklór-metánnal extraháljuk, az egyesitett szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és az oldószert lehajtjuk. Ilyen módon 11,3 g nyers olajos anyagot kapunk, melyet kb. 400 ml durva szilikagélen krómatografálunk. A műveletet n-hexánból és etil-acetátból álló gradiensrendszerrel végezzük és ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 3»94 g (11,2 mmól, 72 %) cim szerinti vegyületet izolálunk. IR (film): 3600-3200, 2940, 2860, 1735» 1435, 1350» 1200, 1160, 1130, 1075» 1020, 975» 865 és 810 cm1.
*··· ····
- 22 le) példát
5-{(E) -(IS,5S,6S,7R)-7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3«3«0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 11,67 g (20,2 mmól) 1. példa f) pontja szerint előállított poláros savat (A) feloldjuk 100 ml diklór-metanban, az oldatot 3 °C-ra lehűtjük és a savat éteres diazo-metán-oldat hozzáadásával észterezzük. Az oldószer lehajtásaután kapott maradékot kb. 500 ml finom szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, amihez n-hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyet használunk. Ilyen módon 9,18 g (15»5 mmól, 77 cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1450, 1425, 1355, 1200, 1130, 1110, 1075, 1020, 865, 820, 740 és 700 cm-1.
lf) példa:
5-{(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3.3.O]okt-3-ilidén]-pentánsav (A) és 5-£( Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-( tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3«3»0]okt-3-ilidén}-pentánsav (B) :
117,5 g karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidot vízmentes dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán elegyében emui- ** ·« <···« ···· • · · · · ··» · . . * · · ♦ ·
- 23 geálunk, majd az emulziót száraz argongáz-atmoszféra alatt °C-ra lehűtjük és 0,5 óra leforgása alatt részletekben összesen 59,4 g kálium-terc-butanolátot adunk hozzá. Az elegyet további 0,5 órán át utánakeverjük, az igy kapott tiszta és vörös szinü oldathoz 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 21,75 g (44,1 mmól) 1 példa g) pontja szerint előállított ketonnak 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet ezután 1,5 óra hosszat 35 °C-ra felmelegitjük, majd 1 liter jeges vízre öntjük, ezután az elegy pH-ját telített citromsavoldat hozzáadásával 4-re beállítjuk és azt több ízben dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lehajtjuk. Az igy kapott maradékot közepes finomságú szilikagélen ismételten kromatografáljuk, amihez n-hexánból és etil-acetátból készült gradiensrendszert használunk. Ilyen módon 11,67 (20,2 mmól, 46 %) cim szerinti poláros vegyületet (a), valamint 7,44 g (12,9 mmól, 29 %) nem poláros cim szerinti vegyületet (B) izolálunk ; mind a két anyag színtelen olaj.
IR (film) A és B : 3600-2500, JÜ70, 3050, 3010, 2940, 2850, 1705, 1425, 1355, 1200, 1125, 1110, 1075, 1020, 865, 815, 740 és 695 cm'\ lg) példa:
(1S,2S,3R,5R)-3-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-2-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3.3.0]oktán-7-on:
···«· «·«· ··» · · • · ♦ · · ••«4····
- 24 -
25,77 g (63 mmól) 1. példa h) pontja szerint készített alkoholt feloldunk 250 ml vízmentes diklór-metánban, az oldathoz 6,71 ml dihidro-piránt és 71 mg p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet 1,5 órán át 23 °C-on száraz argonatmoszféra alatt reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lehajtjuk. A kapott maradékot kb. 1 liter finom szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, amihez n-hexánból és etil-acetátból álló gradiensrendszert használunk. Ilyen módon 25,75 g (52,2 mmól, 83 G) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3060, 3020, 2930, 2850, 1755, 1590, 1465, 1425, 1200, 1110, 1020, 970, 865, 820, 740 és 700 cm1.
lh) példa:
(IS,2S,3R,5R)-3-hidroxi-2-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-7,7-( 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-biciklo[3·5 - 0 ] — oktán:
4-3,23 g (74,7 mmól) 1. példa i) pontja szerint előállított ketált elegyítünk 1 liter ecetsav - viz - tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel, majd ezt 18 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és az ecetsav maradékát toluol ismételt hozzáadása és azeotrop ’ .· .’ .· • ♦ ♦ · * • »· ·4·» · »
- 25 desztilláció utján eltávolítjuk. A maradékot 900 ml finom szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melyhez n-hexánból és etil-acetátból álló gradiensrendszert has nálunk. Ilyen módon 22,65 8 (55,4 mmól, 86 %) kristályos alakban levő cím szerinti vegyületet izolálunk, emellett még
4,16 g (8,44 mmól, 13 %) 1· példa g) pontjának cime szerinti vegyületet is kapunk.
IR (CHC1,): 3600-3200, 3070, 2940, 2850, 1730, 1590, 1465,
1425, 1400, 1255» 1110, 1040, 1005, 90Ó, 860, 820 és 700 cm1.
li) példa:
(18,2fí,3R,5R)-3-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-2-terc-butil-difenil-szilil-oxi-me til-7,7-( 2,2-dimetil-trirnetilén-dioxi)-biciklo(3.3«0]oktán:
Az 1. példa j) pontja szerint előállított alkoholból
22,0 g-ot (64,6 mmól) feloldunk 200 ml vízmentes dimetil-formamidban és ehhez 10 g imidazolt, valamint 21 ml terc-butil-difenil-klóiiszilánt adunk, majd a reakcióelegyet száraz argongáz-atmoszféra alatt 14 órán át 23 °C hőmérsékleten ke verjük.
z elegyet ezután
5OO ml Jeges vízre öntjük amely még 300 ml dietil-éterrel felülrétegezve van. A szerves fá zist elválasztjuk, a vizes fázist több alkalommal, összesen
1,5 liter dietil-éterrel extraháljuk, az egyesitett szerves kivonatokat előbb vízzel, majd telitett nútrium-klorid-oldat tal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, • ·
- 26 szűrjük és az oldószert lehajtjuk. A kapott maradékot kb.
500 ml finom szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, amihez n-hexánból és etil-acetátból készült gradiensrendszert használunk. Ilyen módon 36,6 g (65,2 mmól·, 98 /6) cim szerinti vegyületet kapunk, megdermedt olajos anyag formájában.
IR (CHC15): 3060, 3000, 2950, 2850, 1590, 1470, 1425, 1590, I55O, 1520, 1255, 1105, 1075, 1020, 910, 865, 820 és 700 cm-1.
lj) példa:
( 1S,2S,3R,5H) ~5“( Te trahicLropirán-2-il-oxi)-7,7-( 2,2-dimetil-trimetilén-cLioxi) -biciklo[3· 3«0]oktán-2- metanol:
Az 1. példa k) pontja szerint előállított észterből
24,5 g-ot (66 mmól) feloldunk 20ü ml vízmentes toluolban.
Az oldatot száraz argongáz-atmoszféra alatt -20 °C-ra lehűtjük és 3θ perc leforgása alatt hozzácsepegtetűnk 55 Jul 1,1 mólos toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot olymódon, hogy az elegy belső hőmérséklete a -5 °C értéket ne lép ni, ezt követően 12 ml izopropanolt és 11 ml vizet adunk hozzá, hagyjuk 23 °C hőmérsékletre felmelegedni és mindaddig keverjük, amig finom szemcsés csapadék válik ki. Ezután szűrést végzünk és az oldószert lehajtjuk. Ilyen módon 22,06 g (64,8 maól, 98 >0) cim szerinti vegyületet kapunk, kristályos szilárd anyag formájában.
• · ·
- 27 IR (CHC1Z): 3600-3300, 2950» 2860, 1465, 1550, 1525» 1255» 1155» 1115» 1070, 1020, 975» 905» 865 és 810 cm-1.
Ik) példa:
(IS,2S,5R,5R)-3-(Τθ trahidropirán-2-il-oxi)-7,7-( 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-biciklo[3·5*0] oktán-2-karbonsav-metil-észter:
20,0 g (70,5 mmól) (IS,2S,3R»5R) -3-hidroxi-7,7-(2,2-dime til-trime tilén-dioxi)-bi cikio[3.3·0] oktán-2-karb on s av-metil-észtert az 1. példa g) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és így feldolgozás és tisztítás után
24,8 g (67,3 mmól, 96 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag formájában.
IR (CHCl^): 2950, 2860, 1725, 1435» 1255» 1165» 1115» 1075» IO3O, 905, 865 és 815 cm-1.
2. példa:
5-{( Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
Á 2. példa a) pontja szerint előállított 87 mg (218 pmól) észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után 36 mg (93 pmól, 43 cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2500, 3370, 3220, 3100, 2950, 2930, 2850, 1710, 1680, 1595, 1540, 1450, 1235, 910, 755, 735 és 690 cm1.
2a) példa:
5-{( Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(Ξ/Ζ)-3-fenil-ureido-imino-metil]-biciklo(3* 5·0]okt-3-ilidénJ -pentánsav-metil-észter:
A 2. példa b) pontjában leírtak szerint előállított 113 mg (233 pmól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és igy feldolgozás és tisztítás után 87 mg (218 pmól, 93 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film); 3500-3200, 338O, 3100, 2950, 2930, 2850, 1735, 1675, 1595, 1540, 1445, 1235, 910, 755, 735 és 690 cm1.
2b) példa:
5-{( Z) -(IS, 5S, 6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[ (E/Z)-3-fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3♦0]okt-3-i üdén}--pentánsav-metil-ész tér:
A 2. példa c) pontja szerint készített aldehidből 87 mg-ot (248 umól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon 4-fenil-szemikarbaziddal reagáltatunk. Ilyen módon — feldolgozás és tisztítás után — 113 mg (233 pmól, 94 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
*
- 29 IR (film): 3400-3200, 2940, 2850, 1735, 1685, 1590, 1330, 1120, 1075, 1025, 970, 865, 815, 750 és 690 cm1.
2c) példa:
5-{( Z)-( lS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-formil-biciklo[3·3·θ]okt-3-ilidénJ -pentánsav-metil-észter:
A 2. példa d) pontja szerint készített alkoholból 500 mg-ot (1,42 mmól) oxidálunk az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás után 501 mg (1,42 mmól, 100 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
2d) példa:
5—{( 2) -(IS, 5S ,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-hidroxi-metil-biciklo[3.3·0]okt- 3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa e) pontja szerint előállított 7,16 g vegyületet (12,1 mmól) az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Ilyen módon — feldolgozás és tisztítás után — 3,35 is (9,5 mmól, 78 ű) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-3200, 2940, 2870, 1735, 1435, 1350, 1245, 1200, 1160, 1135, 1075, 1020, 975, 910, 865 és 810 cm1.
- 30 2e) példa;
• · ·· ···« ·· · · «· · · · · • · · · · • · ···· · ·
5—β Z) -(IS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3 · 3· 0] okt-
-metil-észter:
Az 1. példa f) pontja szerint előállított 7»44 g (12,9 mmól) (B) jelű nem poláros savat az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon észterezzük. Feldolgozás és tisztítás után igy 7,16 g (12,1 miaól, 94 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3070, 3050, 2940, 2850, 1735» 1450, 1425, 1355» 1200, 1125, 1110, 1080, 1020, 865, 815, 740 és 700 cm-1.
3. példa:
5-βE)-(IS,5S,6S,7R)-7~Hidroxi-6-[(E/Z)-ciklohexil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3.3«0] okt-3-ilidén]·-pentánsav;
A 3· példa a) pontja szerint előállított 46 mg (122 pnól) észtert elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 31 mg (86 umól, 70 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2500, 2920, 2850, 1710, 1450, I385, 1080, 1040 és 1025 cm-''’.
•♦· ···♦
- 31 3a) példa:
5—{(E) -( 1S,5S,6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -ciklohexil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidény-pentánsav-metil-észter:
A 3· példa b) pontjában leírtak szerint előállított mg (152 )j.mól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk és igy — feldolgozás és tisztítás után — 46 mg (122 puól, 80 c/o) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-5200, 2930, 2850, 1730, 1450, 1385» 1080, 1040 és 1025 cm-1.
3b) példa:
5-{( E)-(1S,5S» 8S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E/Z)-ciklohexil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidén} -pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa a) pontja szerint előállított aldehidből mg-ot (234 pmól) ciklohexil-metoxi-aminnal reagáltatunk az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy színtelen olajos anyag alakjában 70 mg (I52 pmól, 65 %) cím szerinti vegyületet izolálunk.
IR (film): 2940, 2850, 1735, 1450, 1380, 1080, 1040, 1025, 865 és 814 cm-'’.
• · · * · « · ·
- 52 4. példa:
5—[( Z) -(lS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-cikloh.exil-ffletoxi-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 4. példa a) pontja szerint előállított ?0 mg (186 pmól) észtert elszappanositjuk az 1. példában leirt módszerrel analóg eljárással. Feldolgozás és tisztítás után igy 56 mg (154 pmól, 83 /ó) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2500, 2930, 2850, 1710, 1450, 1080, IO35 és 1025 cm-1.
4a) példa:
5-{(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[( Ξ/Ζ)-ciklohexil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3«3 .Ojokt-3-ilidénj’-pentánsav-metil-észter:
A 4. példa b) pontja szerint előállított 96 mg (214 pmól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analógreakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 70 mg (186 pmól, 87 /ö) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-3200, 2'930, 2850, 1735, 1450, 1080, IO35 és 1025 cm~\
4b) példa:
5-{(Z)-( 1S,5S,6S,7R)-7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6 f· ♦·
- 55 -[(E/z) -ciklohexil-metoxi-imino-metil]-biciklo(5·5·0]~ okt-3--pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított aldehidből mg-ot (256 pmól) ciklohexil-metoxi-amin alkalmazása közben az 1. példa b) pontja szerinti reakciónak vetünk alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 96 mg ( ,214 pmól, 91 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 2940, 2&5O, 1755, 1445, 1080, 1055, 1025, 860 és 810 cm-l.
5» példa:
5-{(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[( E/Z)-4-trifluor-metil-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[5.5.0]okt-5-ilidénj- -pentánsav:
Az 5· példa a) pontja szerint előállított 77 mg (175 jimól) észtert elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 67 mg (157 pmól, 90 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 5600-2500, 2950, 2870, l?10, 1620, 1525, 1165, 1125, 1065 és 1015 cm-1.
5a) példa:
5—{(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-4-trifluor-
« ·
- 34 -metil-benzil-oxi-iπlino-πletil]-biciklo[3· 3·0] okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 106 mg (202 pmól) 5· példa b) pontja szerint előállított vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 77 mg (175 umól, 87 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-3200, 2930, 2860, 1735, 1620, 1325, 1165, 1125, 1065 és 1015 cm-1.
5b) példa:
5—[(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E/Z)-4-trifluor-metil-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3« 3· 0]okt-3-ilidénJ-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint készített aldehidből 83 mg-ot (236 pmól) 4-trifluor-metil-fenil-metoxi-amint alkalmazva az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 106 mg (202 pmól, 86 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 2930, 2860, 1735, 1620, 1325, 1165, H25, 1065, 1015, 865 és 820 cm’1.
··* ♦ · * ’ · * V · · ·· · 4 · « 4 ·
6. példa:
5-^(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[ (E/Z)-4-trifluor-meti1-benzi1-oxi-imino-meti1]-bicikio[3.3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 6. példa a) pontja szerint előállított 55 mg (126 pmól) észtert elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után így 51 mg ( 97 pmól, 77 c/°) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2400, 2940, 2870, 1710, 1620, 1420, 1325» 1165, 1125, 1665 és 1020 cm-1.
6a) példa:
5- {( Z) -(IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(Ξ/Ζ) -4-trif luor-metil-benzil-oxi-imino-me til]-biciklo(3.3·0]okt-3-ilidén^-pentánsav-metil-észter:
A 6. példa b) pontja szerint előállított 96 mg (183 pmól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 55 mg (126 pmól, 69 ?b) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-3200, 2940, 2870, 1730» 1620, 1420, 1325, 1165, 1125, 1065 és 1020 cm'1.
- 36 6b) példa:
5--[( Z) -( 1S,5S,6S,7R) -7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[(E/Z)-4-trifluor-metil-benzil~oxi-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidény-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított aldehidből mg-ot (236 )imól) 4-trifluor-metil-fenil-metoxi-amin alkalmazása közben az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 96 mg (183 pmól, 78 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 2940, 2850, 1735» 1435» 1325» 1160, 1120, 1065» 1020, 865 és 815 cm-1.
7» példa:
5-{( E)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-4-fluor-benzil-oxi-imino-metil] -biciklo[ 5.3 · 0] okt-3-ilidénj- -pentánsav:
A 7. példa a) pontja szerint készített 69 mg (177 pmól) észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 62 mg (165 pmól, 93 %) cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2500, 3O5O, 2930, 2870, 1710, 1605, 1510, 1225, 1155» 1080 és 1025 cm-1.
7a) példa:
5-((E) -(IS, 5S, 6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -4-fluor-benzil-oxi-imino-metil] -biciklo(3.3.0 ] okt-3-ilidén}· -pentánsav-metil-észter:
A 7· példa b) pontja szerint előállított 90 mg (190 jimól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 69 mg (177 pmól, 93 %) cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-3200, 3050, 2930, 2870, 1730, 1605, 1510, 1220, 1155, 1080 és 1025 cm1.
7b) példa:
5-((E) -(IS, 5S,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[( E/Z) -4-fluor-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3*3*0]okt-3~ -ilidén}-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított aldehidből 83 mg-ot (236 pmól) 4-fluor-fenil-metoxi-amin alkalmazásával az
1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 90 mg ( 190 pmól, 81 fy) cim szerinti vegyületet kapunk,színtelen olajos anyag formájában. IR (film): 3050, 294Ü, 2870, 1735, 1605, 1510, 1220, 1155, 1080, 1025, 860 és 810 cm-1.
• ·
8. példái
5-{(Z) -(IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( Ξ/Ζ) -4-fluor-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 8. példa a) pontja szerint előállított 63 mg (167 pmól) észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 52 mg (139 pmól, 83 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2400, 3050, 2930, 2870, 1710, 1600, 1510, 1225, 1080, 1015 és 830 cm1.
8a) példa:
5-{( Z) -(IS, 5S, 6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(S/Z) -4-f luor-benzi 1-oxi-imino-metil]-biciklof 3.3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 8. példa b) pontja szerint előállított 85 mg (185 pmól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk, majd a terméket feldolgozzuk és tisztítjuk. így 63 mg (167 pmól, 90 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-3200, 3050, 2940, 2870, 1735, 1600, 1510, 1225, 1080, 1015 és 83O cm1.
8b) példa:
5-(( Z) -(IS ,5S,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[(E/Z) • · · · · · ·
-39-4-fluor-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3·3«O]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított aldehidből 83 mg-ot (236 umól) 4-fluor-fenil-metoxi-amin alkalmazásával az
1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után így 85 mg (185 pmól, 78 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3040, 2940, 2860, 1735, 1600, 1510, 1435» 1355» 1220, 1155, 1120, 1075» 1030, 1020, 870 és 820 cm-1.
9» példa:
5-{(E)- (1S,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3«3·0]okt-3-ilidénj—pentánsav:
A 9· példa a) pontja szerint előállított 52 mg (140 umól) észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 49 mg (137 pmól,98 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2500, 3O3O, 2930, 2870, 1705, 1455, 1385, 1240, 1080, 1020 és 700 cm-\
9a) példa:
5-{(B) -(1S,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
• · · ·
A 9. példa b) pontja szerint előállított 79 mg (173 pmól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 52 mg (140 pmól, 81 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-3200, 3O3O, 2930, 2870, 1730, 1455, 1380, 1240, 1080, 1020 és 700 cm-1.
9b) példa:
5-[(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E/Z)-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[5«3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított aldehidből 83 mg-ot (236 pmól) fenil-metoxi-amin alkalmazásával az
1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 79 mg (173 pmól, 73 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3040, 2930, 2870, 1735, 1455, 1380, 1240, 1080, 1020, 865, 815 és 700 cm1.
10. példa:
5-{(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3·3·0]ok
A 10. példa a) pontja szerint előállított 60 mg ( 167 pmól) • · észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után így 54 mg (151 /mól, 90 %) cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában .
IR (film): 3600-2400, 3O6O, 3O3O, 2930, 2870, 1705, 1505, 1245, 1080, 1015, 920 és 695 cm-1.
10a) példa:
5—[( Z) -(1S,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo[3«3«0]okt-3-ilid.én}-pentánsav-metil-észter:
A 10. példa d) pontja szerint előállított 79 mg (178 pmól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 60 mg (167 umól, 9^%) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film):3500-3200, 3050, 3030, 2930, 2870, 1735, 1505, 1240, 1080, 1015, 920 és 695 cm-1.
10b) példa:
5-{( Z) -(IS, 5S,6S, 7S) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[(E/Z)-benzil-oxi-imino-metil]-biciklo(3.3.0]okt-3-il idén}- -pentánsav-metil-ész tér:
A 2. példa c) pontja szerint előállított aldehidből 83 mg-ot (236 pmól) fenil-metoxi-amin alkalmazása közben az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldől• · · · •«· · · · • * · · · • · ·«·· · · gozás és tisztítás után igy 79 mg (178 pmól, 75 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában. IR (film): 3040, 2940, 2850, 1735, 1450, 1435, 1355, 1200, 1120, 1075, 1035, 1020, 970, 910, 865, 815 és 695 cm-1.
11. példa:
5-{( Ξ) -(IS, 5S,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -l-naftil-metoxi-imino-metil]-biciklo[j. 3.0] okt-3-ilidén}·-pentánsav:
A 11. példa a) pontja szerint előállított 80 mg (190 pmól) észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 71 mg (174 pmól, 92 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3606-2400, 3050, 2930, 1705, 1600, 1430, 1385, 1240, 1165, 1080, 1020, 915, 806, 790 és 775 cm1.
11a) példa:
5-{( E) -(IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -naf til-metoxi-imino-me til ] -biciklo [ 3.3,0]okt-3-ilidén}--pentánsav-metil-észter:
A 11. példa b) pontja szerint előállított 109 mg (216 jimól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 80 mg (190 μπιόΐ, 88 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
« · · · • · · « · · « · ♦ · • ···«···*
- 43 IR (film): 3500-3200, 3050, 2930, 2860, 1735, 1600, 1425, 1385, 1240, 1165, 1080, 1020, 915, 805, 790 és 775 cm1.
11b) példa:
5-{(E)- (1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E/Z)-l-naftil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3«3«0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított aldehidből mg-ot (236 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk 1-naftil-metoxi-amin alkalmazása közben. Feldolgozás és tisztítás után igy 109 mg (216 pmól, 92 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3040, 2940, 2850, 1735, 1595, 1450, 1435, 1350, 1200, 1160, 1120, 1075, 1030, 1020, 970, 910, 865, 820, 790 és 725 cm1.
12. példa:
5-(.( Z) -(1S,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-1-naftil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 12. példa a) pontja szerint előállított 57 mg (135 jumól) észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 54 mg (132 pmól, >ΐ>) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
• · • « ·
IR (film): 3600-2500. 3050, 2940, 1705, 1600, 1240, 1080, 1000, 915, 800, 790 és 780 cm-1.
12a) példa?
5-[( Z) -(IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -1-naf til-me toxi-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidé^pentánsav-metil-észter:
A 12. példa b) pontja szerint előállított 97 mg (192 pmól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Feldolgozás és tisztítás után így 57 mg (135 pmól, 70 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3500-3200, 3O4O, 2950, 1735, 1595, 1240, 1080, 995, 915, 800, 790 és 780 cm'1.
12b) példa:
5-^( Z) -( IS, 5S,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[(E/Z)-1-naftil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3.3.0]oktpentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított aldehidből 85 mg-ot (236 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk 1-naftil-metoxi-amin alkalmazása mellett.
Feldolgozás és tisztítás után igy 97 mg (192 pmól, 82 %) cim szerinti vegyületet izolálunk színtelen olajos anyag formájában.
- 45 IR (film): 3040, 2960, 1735, 1600, 1235, 1080, 1000, 915, 865, 815, 800, 790. és 780 cm1.
13« példa:
5-£(E) -( IS, 5S,6S ,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -difenil-metoxi-imino-me til ] -biciklo[3 · 5 · 0 ] okt-3-ilidén]· -pentánsav:
A 13« példa a) pontja szerint előállított 69 mg (154 pmól) észtert elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 48 mg (110 pmól, 71 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2400, 3080, 3030, 2930, 2860, 1705, 1600, 1495, 1455, 1300, 1245, 1185, 1080, 1020, 935, 915, 745 és 700 cm1.
13a) példa:
5-{( E) -(IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -difenil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3« 3·0]okt-3-ilidénj-pentánsav-metil-észter:
A 13« példa b) pontja szerint előállított vegyületből 100 mg-ot (188 umól) az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és igy feldolgozás és tisztítás után 69 mg (154 pmól, 82 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
- 46 IR (film): 3500-3200, 3080, 3O3O, 2940, 2870, 1730, 1600, 1495, 1455, 1300, 1245, 1185, 1075, 1020, 935, 915, 745 és 700 cm1.
13b) példa;
5_^(E)_( is, 5S,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[(E/Z)-difenil-metoxi-imino-metil]-biciklo(3.3.O]okt-3-ilidén^-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított aldehidből mg-ot (234 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk difenil-metoxi-amin alkalmazása mellett. Feldolgozás és tisztítás után igy 109 mg (205 pmól, 88 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3080, 3C3O, 2940, 2870, 1735, 1600, 1495, 1450, 1300, 1245, 1185, 1080, 1020, 935, 915, 865, 815, 745 és 700 cm-1.
14. példa:
5-{( Z) -(IS, 5S,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -difenil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidény-pentánsav:
A 14. példa a) pontja szerint előállított 147 mg (328 pmól) észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 98 mg • · ·
- 47 (226 pmól, 69 %) cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2400, 3070, 3040, 2940, 1710, 1600, 1495, 1455, 1265, 1245, 1175, 1080, 1020, 935, 920, 745 és 700 cm1.
14a) példa:
5_{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-difenil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3·3*0]okt-3-ilidén} -pentánsav-metil-észter:
A 14. példa b) pontja szerint előállított vegyületből
209 mg-ot (393 pmóL) az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetünk alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 14? mg (328 pmól, 84 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3500-5200, 3O7O, 3040, 2940, 1735, 1600, 1495, 1455, 1265, 1245, 1175, 1080, 1020, 935, 920, 745 és 700 cm1.
14b) példa:
5-{( Z) -(IS, 5S,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-[ (E/Z)-difenil-metoxi-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidénj-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított aldehidből 345 mg-ot (984 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon difenil-metoxi-amint alkalmazva reagáltatunk, majd fel···* ···· • · · · · 1 ········
- 48 dolgozás és tisztítás után 426 mg (801 pmól, 81 %) cim szerinti vegyületet izolálunk,színtelen olajos anyag formájában. IR (film): 3070, 3050, 2940, 2870, 1735, 1600, 1495, H5O, 1265, 1245, 1175, 1080, 1020, 935, 920, 865, 820, 745 és 695 cm-1.
15. példa:
5-{( (E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 3-klór-fenil) -ureido-imino-me til ] -biciklo [ 3 · 3 · 0] okt-3-ilidénJ- -pentánsav: A 15· példa a) pontja szerint előállított 50 mg (115 pmól) vegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után így 25 mg (60 pmól, 52 %) cim szerinti vegyületet kapunk, szilárd állapotban levő kristályos anyag formájában.
Hi-ÍWR (CD^OD): <5= 1,2-1,32 (m,lH), 1,6-1,74 (m,2H), 2,0-2,6 (m,13H), 3,9-4,04 (m,lH), 5,27-5,37 (m,lH), 7,02 (m,lH), 7,2 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,38 (m,lH), 7,7 (m,lH).
15a) példa:
5-{( (E)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-C(E/Z)-3-( 3-klór-fenil) -ureido-imin^etil ] -biciklo[ 3 · 3 · 0] okt-3-ilidén}· -pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított vegyületből 81 mg-ot (232 pmól) az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk 4-(3-klór-fenil)-szemikarbazid-hidroklo• · ·· ···· ···· • · · • · · • · · · · ·
- 49 rid alkalmazása közben. Feldolgozás és tisztítás után igy 5θ mg (115 pmól, 56 />) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 56OO-5OOO, 3360, 3110, 2940, 1735, 1690, 1590, 1530, 1480, 1425, 1305, 1225, 1095, 1015, 875, 775, 740 és 680 cm1.
16. példa:
5-{((Z)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-( 3-klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3· 3· 0] okt-3-ilidénj--pentánsav:
A 16. példa a) pontja szerint előállított 59 mg (136 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 53 mg (125 pmól, 92 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd halmazállapotú színtelen anyag formájában.
IR (KBr): 3600-2400, 5360, 3230, 2940, 1700, 1590, 1530, 1425, I3IO, I23O, IO9O, 1010, 870, 775 és 680 cm1.
16a) példa:
5-{(( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 3-klór-f enil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3·3.0]okt-3-ilidénj-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerinti eljárással előállított vegyületből 100 mg-ot (226 pmól) 4-( 2-klór-fenil-szemikarbazid-hidroklorid alkalmazása közben az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetünk alá. Feldolgozás és tisztítás után • · · · · · · • · · ·
- 50 igy 59 mg (136 pmól, 60 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600- 3000, 536O, 3110, 2990, 1730, 1690, 1585, 1530, 1460, 1425, 1305, 1225, 1095, 1010, 875, 775, 740 és 680 cm-1.
17« példa:
5-{( (E)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[ (E/Z) -3-( 3,4-diklór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3«0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 17. példa a) pontja szerint előállított 26 mg ( 55 pmól) vegyületet (észter) elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 10 mg (22 pmól, 40 70) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag formájában.
’-H-NMR (CD,OD): á =1,2-1,39- (m,lH), 1,6-1,79- (m,2H), 1,965
-2,6 (m,13H), 3,9-4,04 (m,lH), 5,3 (m,lH), 7,2 (d,lH), 7,4 (m,2H), 7,87 (m,lH).
17a) példa:
5-{( (E) -IS, 5S,6S, ’ZR) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 3,4-diklór-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklo(3·3*0] okt-3-ilidénJ· -pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított vegyületből mg-ot (232 pmól) 4-(3,3-diklór-fenil)-szemikarbazid«··· ···· • · * · · • · · · « · • · · · · ·· · · · · · ·
- 51 -hidroklorid alkalmazásával az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 26 mg (55 pnól, 24 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 36OO-3OOO, 3360, 3120, 2940, 1730, 1690, 1580, 1520, 1470, 1390, 1160, 1110, 1025, 865, 825» 770 és 740 cm-1.
18. példa:
5-{( (Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 3»4-diklór-f enil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3· 3·0] okt-3-iüdén}-pentánsav:
A 18. példa a) pontja szerint előállított 64 mg (137 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 48 mg (IO5 pmól, 77 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 3600-2400, 3360, 333O, 2940, 1700, 1580, 1525, 1470, 1395, 1310, 1225, II30, 1030, 870, 815 és 750 cm-1.
18a) példa:
5~C( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[ (E/Z) -3-( 3»4-diklór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3«3‘0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből
100 mg-ot (226 ^.mól) 4-( 3,4-diklór-fenil) -szemikarbazid• · ···« «··· • · ·
- 52 hidrokloridot alkalmazva az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáitatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy mg (137 pmól, %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 36OO-3OOO, 336O, 32CO, 3120, 2940, 1730, 1690, 1580, 1520, 1470, I39O, 1160, 1120, 1025, 865, 825, 770 és 740 cm-1.
19» példa:
5-(( (Ξ) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 4-klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 19. példa a) pontja szerint előállított 30 mg (63 jimól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon élsz appanosi tjük. Feldolgozás és tisztítás után igy 12 mg (29 p.mól, 45 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag formájában.
‘H-NMR (CD^OD): <5 =1,2-1,32 (m,lH), 1,58-1,74 (m,2H), 1,96-2,6 (m,13H), 3,9-4,05 (m,lH), 5,32 (m,lH), 7,17-7,3 (m,3H),
7,5 (d,2H).
19a) példa:
5- (((E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 4-klór-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidénJ-pentánsav -me ti 1-ész tér :
Az 1. példa c) pontja szerint előállított vegyületből ··· · · · • * a · · «··<···«
- 53 81 mg-ot (232 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk 4-( 4-klór-fenil) -szemikarbazid-hidroklorid alkalmazása közben. Feldolgozás és tisztítás után igy mg (63 pmól, 27 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szüntelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3000, 3350, 3220, 2940, 1730, 1680, 1590, 1530, 1490, 1400, 1310, 1225, 1090, 825 és 735 cm-1.
20. példa:
5-(( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-klór-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 20. példa a) pontja szerint előállított 61 mg (141 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 51 mg (122 pmól, 87 7o) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 3600-2400, 33.60, 3240, 2940, 1700, 1590, 1530, 1490, 14-05, I3IO, 1230, 1090, 1010, 820 és 750 cm-1.
20a) példa:
5-((( Z) -IS,5S,6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-klór-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklof 3.3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből 100 ·«· 9 « · • · · 9 · * # ««·····*
- 54 mg-ot (226 pmól) 4-( 4-klór-fenil) -szemikarbazid-hidroklorid alkalmazása közben az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után így 61 mg (141 pmól, 62 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 36OO-3ŰOO, 3360, 3210, 2940, 1730, 1680, 1590, 1530, 1490, 1400, 1310, I23O, 1090, 825 és 735 cm-1.
21. példa:
5-{( (E)-18,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-( 4-nitro-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén} -pentánsav:
A 21. példa a) pontja szerint előállított 21 mg (47 pmól) észtervegyületet elszappanősitjük az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után így 6 mg (14 jimól, 30 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag formájában.
^H-NMR (CD^OD( : 8 = 1,2-1,32 (m,lH), 1,62-1,74 (m,2H), 2-2,65 (m,13H), 3,94-4,05 (m,lH), 5,32 (m,lH), 7,22 (d,lH), 7,79 (d,2H), 8.18 (d,lH) .
21a) példa:
5-{( (E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 4-nitro-f enil) -ure ido-imino-me til]-biciklof 3.3.0]okt-3-ilidénJ-pentánsav-metil-észter:
• 4
- 55 Az 1. példa c) pontja szerint előállított vegyületbol mg-ot (2J2 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk 4-(4-nitro-fenil)-szemikarbazid-hidroklorid alkalmazása közben. Feldolgozás és tisztítás után így 21 mg (47 pmól, 20 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 36OO-3OOO,.. 3340, 3220, 3120, 2940, 1725, 1690, 1600, 1540, 1505, 1415, 1330, 1230, 1175, 1110, 995, 850 és 735 cm-1.
22, példa:
5-{( ( Z) -IS, 5S,6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-nitro-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3 · 3·θ] okt-3-ilidénJ·-pentánsav:
A 22. példa a) pontja szerint előállított 60 mg (135 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 37 mg (85 pmól, 63 a/o) cim szerinti vegyületet izolálunk, halványsárga színű olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2400, 3350, 3210, 2940, 1700, 1600, 1540, 1505, 1410, I33O, 1240, 1180, 1110, 85O és 735 cm1.
22a) példa:
5-(( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 4-nitro-fenil)-ureido-imino-metil)-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén]·-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből
100 mg-ot (226 μιηόΐ) 4-( 4-nitro-f enil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagálhatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 60 mg (135 gmól, 60 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, halványsárga szinü olajos anyag formájában.
1505, 1415, 133O, 1235, 1175» 1110, 995, 850 és 735 cm \
23. példa:
5-{( (E) -IS, 5S,6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-fenil-tioureido-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidény-pentánsav:
A 23. példa a) pontja szerint előállított 52 mg (125 Jimól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 16 mg ( 40 pmól, 32 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (CHC1 ): 3600-2400, 3410, 33OO, 2950, 2860, 1/10, 1595, 1530, 1495, 1430, 1315, 1250, 1180, 1125, 1075, 1030, 970 és 695 cm”1.
23a) példa:
5~{( (E)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-fenil-tioureido-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidénJ-pentánsav-metil-észter:
i
- 57 A 23. példa b) pontja szerint előállított 111 mg (222 pmiól) vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 52 mg (125 μπιόΐ, 56 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 36OO-3O5O, 3420, 334O, 3000, 2950, 2860, 1725, 1600, I53O, 1495» I43O, 1315, I25O, 1180, 1125, 1075, IO3O, 970 és 695 cm1.
23b) példa:
5-{( (S)-IS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E/Z)-3-fenil-tiojureido-imino-metil]-biciklo[3.3«0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított vegyületből
122 mg-ot (350 jimól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk 4-fenil-tioszemikarbazid alkalmazása közben. Feldolgozás és tisztítás után igy 111 mg (222 pmól, 63 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (CHClj): 3420, 3340, 3000, 2950, 2860, 1725, 1595, 1530, 1495, 1430, 1315, 1250, 1180, 1125, 1075, 1030, 970, 870, 810 és 695 cm-1.
24. példa:
5-{( ( Z)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[( E/Z)-3-fenil-tio^ureido-imino-metil]-biciklo[3·3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
- 58 A 24. példa a) pontja szerint előállított 67 mg (161 umól) észtervegyületét elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 51 mg (78 pmól, 48 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd állapontban levő színtelen anyag formájában.
IR (CHC1J: 3600-2600, 3330, 2940, 1705, 1595» 1535» 1445,
I32O, 1260, 1070, 1040, 930 és 670 cm1.
24a) példa:
5-{( ( z)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-fenil-tio^ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből 100 mg-ot (226 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, 4-fenil-tioszemikarbazid alkalmazása és egy ekvivalens mennyiségű p-toluolszulfonsav hozzáadása közben reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 67 mg (161 pmól, 71 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, halványsárga szinü olajos anyag formájában.
IR (film): 36ΟΟ-5ΟΟΟ, 3310, 3040, 2940, 1725, 1595, 1530, 1495, 1430, 1310, 1255, 1195, 1080, 935, 750, 735, és 695 cm1.
25. példa:
5-(( (E)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(Ξ/Ζ)-3-( 2-klór-fenil) -ureido-imino-met il ] -biciklof 3.3 · 0 ] okt-3-ilidén}· -pentán- sav :
I
- 59 A 25. példa a) pontja szerint előállított 69 mg (159 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 40 mg (95 pmól, 60 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
‘H-NMR (CD-.OD): á =1,2-1,34 (m,lH), 1,6-1,74 (m,2H), 2-2,6 (m,13H), 3,93-4,05 (tn.lH), 5,32 (m,lH), 7,02 (dt,lH), 7,22-7,34 (m,2H), 7,41 (dd,lH), 8,2 (dd,lH).
25a) példa:
5- {((E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 2-klór-f enil) -ureido-imino-me til]-biciklof 3 · 3 · 0 ] okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa c) pontja szerint előállított vegyületből 81 mg-ot (232 gmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-( 2-klór-f enil)-szemikarbazid-hidroklorid alkalmazása mellett reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 69 mg (159 jimól, 69 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 36OO-3OOO, 3340, 3210, 3120, 2946, 1730, 1705, 1695, 1590, 1580, 1530, 1440, 1305, 1230, 1125, 1035, 935 és 75O cm1.
26. példa:
5-{(( Z) -IS, 5S,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 2-klór-f enil) -ureido-imino-metil]-biciklo[ 3.3.0]okt-J-ilidénl-pentánsav:
A 26. példa a) pontja szerint előállított 114 mg (263 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 98 mg (232 jimól, 88 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 3600-2400, 3340, 3210, 3120, 2940, 1700, 1580,1530, 1440, 1300, 1225, 1125, 1035, 935 és 750 cm-1.
26a) példa:
5-{( (Z)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-( 2-klór-fenil)-ureido-imino-metil] -biciklo[3 · 3 · 0] okt-3-ilidénj--pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből
125 mg-ot (282 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-( 2-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 114 mg (263 }imól, 93 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3000, 3340, 5210, 3120, 2940, 1730, 1705, 1690, 1590, 1580, I53O, 1440, I3O5, 1230, 1125, 1035, 935 és 75O cm~\
27. példa:
5-{( (E)-IS, 5S, 6S, 72) -7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-( 4-fenoxi-fenil)-tio^ureido-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3ilidém -pentánsav
I
- 61 A 27. példa a) pontja szerint előállított 71 mg (171 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy mg (53 pmól, 31 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2400, 3320, 3140, 3040, 2940, 2860, 1710, 1590, 1550-1450, 1435, 1400, 1280-1150, 1125, 1070, 1025, 970, 870, 840, 735 és 695 cm1.
27a) példa:
5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-(4-fenoxi-fenil)-tio^preido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}· -pentánsav-me til-é sz tér;
A 27. példa b) pontja szerint előállított 132 mg (223 pmól) vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 71 mg (171 pmól, 77 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3000, 333O, 3140, 3040, 2940, 2860, 1730, I59O, 1550-1470, I29O-II5O, 1125, 1070, 1025, 97O, 840, 735 és 695 cm-1.
27b) példa:
5-{( (E)-1S,5S,6S,7R)-7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E/Z)-3-(4-fenoxi-fenil)-tio^ureido-imino-metilj-biciklo[3·5·0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észtér:
s
- 62 Az 1. példa c) pontja szerint előállított vegyületből
122 mg-ot (350 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(4-fenoxi-fenil)-szemikarbazidot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után így 132 mg (223 pmól, 64 %) cím. szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3320, 313O, 3040, 2940, 2850, 1730, 1590, 1550-1470, 1270-1150, 1125» 1070, 1025, 970, 870, 840, 810, 735 és 690 cm~\
28. példa:
5-(( ( Z) -IS, 5S, 6S,7R) -7-Hidr oxi-6-[( E/Z) -3-( 4-fenoxi-f enil) -tiojureido-imino-metil]-biciklo[3.3*0] okt-3-ilidén} -pentánsav:
A 28. példa a) pontja szerint előállított 60 mg (118 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 17 mg (35 pmiól, 30 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-2400, 3320, 3050, 2940, 1700, 1590, 1540, I5OO, 1480, 1400, 1310, 1225, 1165» 1070, 870, 845, 740 és 690 cm-1.
28a) példa:
5-{( (Z) -IS, 5S,6S, 7R) -7-Hidr oxi-6-[( E/Z) -3-( 4-f enoxi- 63 -fenil) -tio^ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén} -pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből
125 mg-ot (282 μπιόΐ) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(4-fenoxi-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 60 mg (118 pmól, 42 cim szerinti vegyületet izolálunk, halványsárga szinü olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3100, 3320, 3050, 2940, 1725, 1590, 1540, 1500, 1485, 1400, I3IO, I23O, 1165, 1070, 870, 845, 740 és 690 cm-1.
29« példa:
5-£( ( Z)-IS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-Fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén} -pentánsav:
A 29· példa a) pontja szerint előállított 87 mg (227 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 65 mg (176 jimól, 77 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag formájában.
^H-NMR (CD^OD): ó= 1,25-1,48 (m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), 1,85-2,6 (m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,05 (t,lH), 7,2 (d,lH), 7,28 (t,lH), 7,48 (d,lH).
29a) példa:
5--((( Z) -IS,5S,6S) -6-[(E/Z)-3-Fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·θ]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 29· példa b) pontja szerint előállított vegyületből 67 mg-ot (267 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, 4-fenil-szemikarbazidot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 87 mg (227 jimól, 85 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1735, 1685, 1590, I53O, 1445, 1310, 1230, 1195, II70, II30, 755 és 690 cm1.
29b) példa:
5-{( ( Z)-1S,5S,6S)-6-Formil-biciklo[3«3«0]okt-3-ilidény-pentánsav-metil-észter:
A 29· példa c) pontja szerint kapott 273 mg (1,08 mmól) vegyületet oxidáljuk az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás után igy 275 mg cim szerinti vegyületet izolálunx, ami színtelen olajos anyag és azt tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.
29c) példa:
5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-Hidroxi-metil-biciklo[3-3*0]okt-3-ilidén}·-pentánsav-metil-észter:
A 29. példa d) pontja szerint előállított 531 mg (1,08
- 65 mmól) vegyületet az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Feldolgozás és tisztítás után így 273 mg (1,08 mmól, 100 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szintien olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3200, 2940, 2860, 1735, 1435, 1245, 1225, 1170 és 1030 cm-1.
29d) példa:
5-{( (Z) -lS,5S,6S)-6-terc-Butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo(3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 29· példa e) pontja szerint előállított 755 mg (1,14 mmól) tozilátot feloldjuk 10 ml dimetoxi-etánban, majd ehhez 760 mg cinkport, 880 mg nátrium-jodidot és 670 pl vizet adunk és az egész reakcióelegyet 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük és a szüredéket dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd sorrendben 10 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert lehajtjuk és így megkapjuk a cim szerinti vegyületet (531 mg, 1,08 mmól, 95 %) , melyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk.
IR (film): 3O7Ü, 3040, 2940, 2850, 1735, 1590, 1425, 1245, 1165, 1110, 820, 740 és 70Q cm-1.
·>
- 66 29e) példa:
5-{(. ( Z)-1S,5S,6S,?R) -7-Toluolszulf onil-oxi) -6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén}·-pentánsav-metil-észter:
A 29· példa f) pontja szerint előállított alkoholból 600 mg-ot (1,18 mmól) feloldunk 2 ml vízmentes piridinben, majd ehhez 936 mg p-toluolszulfonsavkloridnak ugyancsak 2 ml vízmentes piridinnel készített oldatát adjuk és az elegyet 2 órán át száraz argongáz-atmoszféra alatt 55 °C hőmérsékletre melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 2n sósavra öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrés és az oldószer lehajtása után kapott maradékot kb. 100 ml finom szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, amihez n-hexánból és etil-acetátból álló gradiensrendszert használunk. Ilyen módon 755 mg (1,14 mmól, 97 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában. IR (film): 3070, 3040, 2940, 2850, 1735. 1600, 1425, 1360, 1190, 1175, 1110, 960, 935, 860, 820, 740, 705 és 665 cm1.
29f) példa:
5-{( ( Z)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-me-til-biciklot 3.3.O ]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
997mg (169 mmól) 2. példa e) pont szerint előállított vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetünk alá és igy — feldolgozás és tisztítás után — 863 mg (1,69 mmól, 100 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2850, 2735, 1590, 1425, 1240, 1110, 820, 740 és 705 cm-1.
30» példa:
5-{( ( Z) -IS, 5S,6S)-6-[(E/Z) -3-( 4-Klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 30. példa a) pontja szerint előállított észtervegyületből 62 mg-ot (148 pmól) elszappanositunk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 45 mg (112 pmól 72 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag alakjában.
'H-NitfR (CD^OD): 6=1,24-1,58 (m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), 1,85-2,6 (m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,19 (d,lH), 7,27 (d,2H), 7,51 (d,2H).
30a) példa:
5-{(( Z)-IS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-( 4-Klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[5· 3·0] okt-3-ilidén} -pentánsav-metil-észter:
A 29. példa b) pontja szerint előállított vegyületből 67 « · « ♦ » · ♦ a · a · · ·
- 68 mg-nyit (267 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-( 4-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 65 mg (156 pmól, 58 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film); 5360, 3200, 2940, 2860, 1730, 1685, 1590, 1525, 1490, 1435, 1400, 1310, 1280, 1230, 1170, 1130, 1090, 1010, 870, 825 és 745 cm-1.
31. példa:
5-{(( Z)-1S,5S,6S )-6-[(S/Z)-3-(3,4-Diklór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 31· példa a) pontja szerint előállított 87 mg (192 pmól) észtervegyületét elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 71 mg (163 pmól, 85 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag formájában.
XH-NMR (GD^OD): <5= 1,25-1,38 (m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), 1,85-2,6 (m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,19 (d,lH), 7,41 (m,2H), 7,9 (m,lH).
31a) példa:
5-{( ( Z)-IS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-( 3,4-Diklór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-péntánsav-metil-észter:
.··. -·: ·ι • * ·
- 69 A 29· példa b) pontja szerint előállított vegyületből mg-ot (267 μπιόΐ) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-( 3,4-diklór-fenil)-szemikarbazid-hidroklorid alkalmazásával reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 87 mg (192 pmól, 72 70) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3360, 3200, 3110, 2940, 2860, 1730, 1690, 1575, 1520, 1475, 1390, 1295, 1225, 1195, 1170, 1130, 1025, 875, 815, 745 és 690 cm-1.
32. példa:
5-£( (Z)-1S,5S,6S)-6-[(E/Z)-3~(4-Nitro-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[ 3 · 3·Ο] okt-3-ilidénJ>-pentánsav:
A 32. példa a) pontja szerint előállított észtervegyületből 98 mg-ot (229 pmól) elszappanositunk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 84 mg (203 pmól, 87 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, szilárd kristályos anyag formájában.
A-NMR (CD^OD): 8 = 1,25-1,4 (m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), 1,87-2,6 (m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,22 (d,lH), 7,8 (d,2H), 8,19 (d,2H).
32a) példa:
5~{( ( Z)-1S,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(4-Nitro-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidénJ-pentánsav-metil-észter:
·♦ ·· ·«·· · ♦· · « · · ♦ ι •·« · · · • · · * t ' ·♦♦*···»
- 70 A 29. példa b) pontja szerint előállított vegyületbol mg-ot (267 uniói) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(4-nitro-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 100 mg (233 pmól, 87 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film):3340, 3200, 3110, 2940, 2860, 1725, 1690, 1600, 1535, 1505, 1410, 1330, 1235, 1175, 1110, 995» 850, 750 és 690 cm-·*·.
33» példa:
5-{( (E)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-Fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·θ]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 33· példa a) pontja szerint előállított 52 mg (136 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 29 mg (78 pmól, 58 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
(CD^OD): 6= 1,25-1,4 (m,2H), 1,5-1,72 (m,?H), 1,85-2,7 (m,12H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,04 (t,lH), 7,18 (d,lH), 7,29 (t,2H), 7,47 (d,2H).
33a) példa:
5-{( (E)-IS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-Fenil-ureido-imino-metilJ-biciklo[3.3-0] okt-3-ilidénJ·-pentánsav-metil-észter:
• · • · ·
- 71 A 33. példa b) pontja szerint előállított vegyületből 50 mg-ot (200 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetünk alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 52 mg (I36 pmól, 68 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1730, 1685, 1595, I53O, 1445, 1315, 1230, 1170, 1130, 755, 735 és 695 cm-1.
33b) példa:
5-{((tí)-IS,58,6S)-6-Formil-biciklo[3.3.O]okt-3-ilidén} -pentánsav-metil-észter:
A 33· példa c) pontja szerint előállított 456 mg (1,81 mmól) vegyületet az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 458 mg cim szerinti vegyületet izolálunk színtelen olajos anyag formájában, melyet ezután tisztítás nélkül tovább reagálhatunk.
33c) példa:
5-\( ( E)-IS,5S,6S)-6-Hidroxi-metil-biciklo[3·3«0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 33· példa d) pontja szerint előállított 895 ág (182 mmól) vegyületet az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy • · · ·
- 72 456 mg (1,81 mmól, 99 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3100, 2940, 2850, 1735, 1435, 1245, 1225, 1170 és IO3O cm”1.
33d) példa:
5-{( (E)-IS,5S,6S)-6-terc-Butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 33· példa e) pontja szerint előállított l,28g(l,94 mmól) vegyületet a 29· példa d) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Feldolgozás és tisztítás után igy 895 mg (1,82 mmól, 94 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3070, 3050, 2940, 2950, 1740, 1590, 1425, 1245, 1165, 1110, 820, 740 és 700 cm”1.
33e) példa:
5-{( (E)-1S,5S,6S,7R)-7-(Toluolszulfonil-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 33· példa f) pontja szerint előállított vegyületből
1,05 g~ot (2,06 mmól) a 29· példa e) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetünk alá. Feldolgozás és tisztítás után igy
1,28 g (1,94 mmól, 94 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
· · ·« ··4 « ···· • · · * • · · • · · · · ·· ··«· · ·
- 73 IR (film): J07Ú, 3050, 2940, 2850, 1735, 1595, 19-25» 1360, 1185, 1175, 1110, 960, 990, 840, 815, 740, 700 és 665 cm-1.
331) példa:
5-{( (E)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo(3.3.0]okt-J-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
Az 1. példa e) pontja szerint előállított vegyületből
3,84 g-ot (6,37 mmól) az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáitatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy
2,98 g (5,88 mmól, 92 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3100, 3070, 3050, 2940, 2850, 1735, 1590, 1425, 1245, 1170, 1110, 820, 740 és 705 cm1.
34, példa:
5-{( ( E) -IS, 5S,6S) -6-[( E/Z) -3-(4-Klór-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklo(3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 39-. példa a) pontja szerint előállított 35 nig (123 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 17 mg (42 pmól, 39- %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
•'H-HMR (CDClj): 8 = 1,4-2,88 (m,17H) , 5,25-5,35 (m,lH), 6,43 (d,0,7R), 7,08 (d,O,3H), 7,26 (d,2H), 7,44 (d,2H), 8,02 (s,NH),
- -
8,24 (s,NH), 9,08 (s,NH), 10,4 (s,NH).
34a) példa;
5-{( (E) -1S,5S,6S) -6-[(E/Z) -3-( 4-Klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3» 3»0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 33· példa b) pontja szerint előállított vegyületbol mg-ot (200 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-( 4-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után így mg (123 pmól, 62 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1725, 1685, 1590, 1525, 1490, 14Ό5, 1310, 1230, 1175, 1125, 1090, 825 és 735 cm1.
35» példa:
5-{( ( E) -IS, 5S, 6S) -6-[( E/Z) -3-( 3,4-Diklór-f enil) -ureido-imino-metil] -biciklo[3.3.0] okt-3-ilidén} -pentánsav:
A 35· példa a) pontja szerint előállított 44 mg (138 pmól) észtervegyületét az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 22 mg (50 .umól, 36 >) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
·94|
- 75 ^-NMR (CDC15)s á = 1,4-2,86 (m,17H), 5,25-5,35 (m,lH), 6,45 (d,0,7H), 7,08 (d,0,3H), 7,34 (m,2H), 7,72 (m,lH), 8,05 (s,NH),A *8,28 (s,NH)?
9,13 (s,NH), 10,43 (s,NH).
35a) példa;
5-{( (B)-IS,58,6S)-6-[(E/Z)-3-( 3,4-Diklór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3-3 ·θ] okt-3-ilidén} -pentánsav-metil-észter:
A 33· példa b) pontja szerint előállított vegyületből mg-ot (200 pmól) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(3,4-diklór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után mg (138 pmól, 69 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3370, 3200, 3110, 2940, 2860, 1725, 1690, 1580,
1520, 1475, I39O, 1295, 1260, 1130, 1025, 875, 810, 735 és
705 cm~\
36. példa:
5-{( (B)-IS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-( 4-Nitro-fenil)-ureido-imino-metilJ-biciklo[3·5·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
A 36. példa a) pontja szerint előállított 26 mg (61 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 12 mg
- 76 ·* ·· 4Μ4 ···· ♦ « · · *·· <t · ·
·..· .:,. : :
(29 pmól, 47 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
1H-NYiR (CDC15): Ó= 1,45-2,88 (m,17H), 5,25-5,35 (m,lH), 6,5 (d,O,65H), 7,12 (d,O,35H), 7,68 (d,2H), 8,2 (m,2H), 8,41 (s,NH),
8,63 (s,NH), 9,23 (s,NH), 10,54 (s,NH).
36a) példa:
5-{( (E) -1S,5S,6S) -6-[(E/Z)-3-( 4-Nitro-fenil) -ureido-imino-metil] -biciklo[3 · 3.0] okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 33· példa b) pontja szerinti vegyületböl 50 mg-ot (200 pmól) az 1. példa b) pontjában leirtakKal analóg módon, de 4-(4-nitro-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 26 mg (61 pmól, 31 cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3350, 3200, 3110, 2940, 2860, 1725, 1695, 1600, 1535, 1505, 1410, 1330, 1235, 1175, 1110, 855 és 750 cm-1.
37« példa:
5-{( (E) -IS, 5S,6S) -6-[(E/Z) -3-( 3-Klór-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentansav:
A 37. példa a) pontja szerint előállított 34 mg (119 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanosit juk. Feldolgozás és tisztítás után igy 18 mg (45 pmól, 37 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
- 77 ·· ·· 4444 ···· « · 4 4 · ··· * · * 1H-KMR (CDCl^): 8 = 1,4-2,86 (m,17H), 5,25-5,35 (m,lH), 6,45 (d,0,7H), 7,0-7,08 (m,lH), 7,09 (d,0,3H), 7,19-7,27 (m,lH),
7,3-7,37 (m,lH), 7,62 (m,lH), 8,03 (s.NH), 8,26 (s,NH), 9,15 (s,NH), 10,4 (s,NH) .
37a) példa:
5-{( (3)-IS,5S,6S)-6-[(3/Z)-3-í 3-Klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3,0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 33· példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületből 50 mg-ot (200 μπιόΐ) az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(3-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 34 mg (119 pmól, 60 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IS (film): 3360, 3200, 3100, 2940, 2860, 1725, 1685, 1585, 1525, 1480, 1425, I3OO, 1225, 1170, 1125, 1010, 875, 775, 745 és 680 cm1.
38. példa:
4-{( ( E) -IS, 5S,6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-í’enil-ureido-imino-metil]-biciklo(3·3·0]okt-3-ilidén}-butánsav:
A 38. példa a) pontja szerint előállított észtervegyületből 35 mg-ot (91 μπιόΐ) elszappanositunk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy
- 78 21 mg (55 pmól, 61 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
1H-NMR (CDC15): 6= 1,2-1,45 (m,lH), 1,95-2,77 (m,13H), 3,9-4,03 (m,lH), 5,2-5,35 (m,lH), 5,4-6,6 (ΙΗ,ΟΟΟΗ), 6,48 (d,O35H), 7,02 (t,lH), 7,09 (d,O,65H), 7,2-7,55 (m,4H),
8,16 (s,NH), 8,22 (s,NH), 9,8 (s,KH), 9,95 (s,NH).
38a) példa:
4—[((E)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[( E/Z)-3-fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3· 3· 0] okt-3-ilidénJ.-butánsav-metil-észter:
A 38. példa b) pontja szerint előállított aldehidből mg-ot (238 umól) feloldunk 2 ml vízmentes etanolban, majd ehhez hozzáadunk 48 mg 4-fenil-szemikarbazidot és 18 mg piridinium-p-toluolszulfonátot, ezt követően az elegyet száraz argongáz-atmoszféra alatt 6 óra hosszat 55 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegy feldolgozását az 1. példa a) pontjában leírtak szerint végezzük. Tisztítás után 56 mg (145 pmól, 61 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3100, 3360, 3100, 2940, 28p0, 1730, 1680, 1590, 1530, 1445, 1325, 1230, 1175, 1130, 1030, 940, 755 és 690 cm-1.
38b) példa:
4-{( (E) -1S,5>S,6R,7R)-7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6- 79 .*· ζ·. ··*: ’··χ :··. .* .· .· ·· ··»! » »
-formil-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
A 58. példa c) pontja szerint előállított vegyületből
600 mg-ot (1,77 mmól) az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás után igy 607 mg cim szerinti vegyületet izolálunk színtelen olajos anyag formájában, melyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk.
38c) példa:
4-{( ( E)-IS,5S»6S,75)-7-(Tetranidropirán-2-il-oxi)-6-hidroxi-metil-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén} -butánsav-metil-észter:
A 38. példa d.) pontja szerint előállított vegyületből
4.11 g-ot (7,3 mmól) az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy
2,36 g (6,97 mmól, 96 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 36UÜ-32OO, 2940, 2860, 1735, 1435, 1350, 1255, 1200, 1170, 1135, 1075, 1020, 975, 865 és 810 cm-1.
38d) példa:
4-{( ( E) -IS, 5S, bS, ?R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo(3·3· 0]okt-3-ilidén}-butánsav-me til-észter:
A 38. példa e) pontja szerint előállított (A) jelű ve···· ·««« ·· ·ν • * · ··· · • · ·
- 80 gyületből 9,54 g-ot (17 mmól) az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 8,39 g (14,5 mmól, 86 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3070, 3O5O, 2940, 2850, 1740, 1425, 1350, 1255, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 975, 820, 740 és 705 cm-1.
38e) példa:
4-{( (E)-IS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3·3.0]okt-3-ilidén}-butánsav (A) és 4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo[3.3«0]okt-3-ilidén}-butánsav (B) :
Az 1. példa g) pontja szerint előállított vegyületből
19,1 g-ot (38,8 mmól) az 1. példa f) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után így 9,54 g (17 mmól, 44 %) (a) jelű cim szerinti vegyületet,
5,57 g (9,9 mmól, 26 %) (B) jelű vegyületet, továbbá 3,78 g (6,72 mmól, 17 (A) és (B) jelű vegyületből álló vegyes frakciót izolálunk, valamennyit színtelen olajos anyag formájában.
IR (film) (A) és (B): 3600-24Ü0, 3070, 3O5O, 3016, 2940, 2850, 1705, 1425, 1355, 1200, 1125, 1110, 1075, 1020, 865, 815, 740 és 695 cm-1.
- 81 39* példa:
4-(( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-f enil-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3* 0]okt-3-ilidén}-butánsav:
A 39* példa a) pontja szerint előállított 54 mg (140 μΐϋόΐ) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után 25 mg (67 umól, 48 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
-’-H-NlViR (CD^OD): á= 1,2-1,32 (m,lH), 1,98-2,57 (m,13H), 3,98 (m,lH), 5,28-5,36 (m,lH), 7,03 (t,lH), 7,22 (d,lH), 7,28 (t,2H), 7,49 (d,2H).
39a) példa:
4— (((Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[E/Z) -3-fenil-ureido-imino-metil]-biciklo[3*3·0]okt-3-ilidén} -butánsav-metil-észter:
A 39» példa b) pontja szerint előállított vegyuletből 120 mg-ot (358 umól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 54 mg (140 pmól, 39 Í'A cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3000, 3360, 3210, 3100, 2940, 2840, 1725, 1680, 1590, 1530, 1445, 1320, 1230, 1170, 1130, 755, 735 és 690 cm-1.
- 82 39b) példa:
4- {(( Z) -IS,5S,6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-formil-biciklo(3·3·0]okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
A 39· példa c) pontja szerint előállított vegyületből
600 mg-ot (1,77 mmól) az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás után igy 602 mg cim szerinti vegyületet izolálunk színtelen olajos anyag formájában, melyet tisztítás nélxül tovább reagáltatunk.
39c) példa:
4-(( ( Z)-1S,5S, 6S,7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6-hidroxi-metil-biciklo[3«3»O] okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
A 39· példa d) pontja szerint előállított vegyületből
2,63 g-ot (4,67 mmól) az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy
1,58 g (4,67 mmól,. 100 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3100, 2940, 2860, 1735, 1435, 1350, 1255, 1200, 1165, II50, 1075, 1020 és 975 cm-1.
39d) példa:
4- {(( Z) -IS, 5S,6S, 7R) -7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-biciklo(3·3·Ojokt-3-ilidén}-butánsav-metil-észtér:
• · ·· ···« ···· • · · · · · • · · · ·
- 83 A 38. példa e) pontja szerint előállított 5,57 g (9,9 mmól) (B) jelű vegyületet az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Feldolgozás és tisztítás után így 5,1 g (8,84 mmól, 89 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3070, 3040, 2940, 2850, 1740, 1425, 1350, 1255, 1110, 1075, 1035, 1020, 870, 820, 740 és 700 cm1.
40. példa:
4- {((E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 3-klór-f enil) -ure id o-imino-metil]-bicikl0(3.3.0]okt-3-ilidén}-butánsav:
A 40. példa a) pontja szerint előállított 151 mg (311 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 46 mg (II3 umól, 36 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
-‘•H-WR (CD^OD): 0=1,2-1,34 (m,lH), 2,05-2,65 (m,13H), 3,93-4,04 (m,lH), 5,33 (m,lH), 7,03 (m,lH), 7,2 (d,lH), 7,25 (t,lH), 7,71 (m,lH).
40a) példa:
4-{( ( E) -IS, 5S,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 3-klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3·0]okt-3-ilidén}-butansav-metil-észter:
A 38· példa b) pontja szerint előállított vegyületből
128 mg-ot (355 pmól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(3-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 131 (311 umól, 88 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
IR (CHC1Z): 3380, 2950, 1725, 1690, 1590, 1530, 1480, 1430, 2
1300, 1220, 1095, 1075, 1010, 93O, 875 és 670 cm1.
41. példa:
4-{( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 3-klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklof 3.3.0]okt-3-ilidén}-butánsav:
A 41. példa a) pontja szerint előállított 86 mg (171 jumól) észtervegyületét elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 37 mg (91 pmól, 53 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (CD^OD): á =1,2-1,34 (m,lH), 2,0-2,56 (m,13H) , 3,93-4,04 (m,lH), 5,31 (m,lH), 7,03 (m,lH), ?,22 (d,lH), 7,25 (t,lH), 7,38 (m,lH), 7,72 (m,lH).
a) példa:
4-{( ( Z)-IS,5S.6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-( 3-klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
• · · · ···· ···· • · · · · · • · · · · * ········
- 85 A 39. példa b) pontja szerint előállított vegyületből
120 mg-ot (358 pmól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(3-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 86 mg (171 pmól, 48 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3000, 3360, 3210, 3110, 2940, 2840, 1725, 1680, 1585, I53O, 1480, 1430, 1300, 1260, 1230, 1190, 1170, II30, 1095, IO75, 1010, 870, 775, 735 és 680 cm-1.
42. példa:
4- {((E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 4-klór-fenil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3.3*0]okt-3-ilidén}-butánsav:
A 42. példa a) pontja szerint előállított 118 mg (281 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 44 mg (108 pmól, 39 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
^H-NMR (CD^OD): 6=1,2-1,34 (m,lH), 2,05-2,6 (m,13H), 3,93 -4,04 (m,lH), 5,32 (m,lH), 7,2 (d,lH), 7,27 (d,2H), 7,52(d,2H).
42a) példa:
4-{( (E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-klór-f enil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
• · · ·
- 86 A 38. példa b) pontja szerint előállított vegyületből
128 mg-ot (355 gmól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-( 4-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 118 mg (281 pmól, 79 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
IR (CHC1Z): 3600-3000, 3380, 3200, 3100, 2950, 1725, 1685,
1590, 1530, 1490, 1435, 1405, 1310, 1220, 1175, 1125, 1090, 1010, 935 és 825 cm-1.
43. példa:
4-((( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-klór-f enil) -ureido-imino-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-butánsav:
A 43. példa a) pontja szerint előállított 83 mg (165 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 42 mg (IO3 pmól, 63 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
(CD^OD): 6=1,2-1,34 (m,lH), 1,95-2,55 (m,13H), 3,93-4,04 (m,lH), 5,33 (m,lH), 7,22 (d,lH), 7,27 (d,2H), 7,52 (d,2H).
43a) példa:
4- {(( Z) -IS,5S,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -3-( 4-klór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3.ü]okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
• · · · • ········
- 87 A 39· példa b) pontja szerint előállított vegyületből
120 mg-ot (358 jimól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-( 4-klór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridőt alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 83 mg (165 pmól, 46 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában*
IR (film): 3600-3000, 3360, 3110, 2940, 2840, 1725, 1680, 1590, I53O, 1490, 1405, I3IO, 1230, 1175, 1125, 1090, 1010, 825 és 740 cm-1.
44. példa:
4—(( ( E) -IS, 5S, 6S,7R) -7-Hidroxi-6-[ (E/Z) -3-( 3,4-diklór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo[3·3.0]okt-3-ilidén}-butánsav:
A 44. példa a) pontja szerint előállított 119 mg (262 pmól) észtervegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon elszappanositjuk. Feldolgozás és tisztítás után igy 39 mg (89 umól, 34 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
‘•H-Ní/lR (CD^OD): 0=1,2-1,34 (m,lH), 2,05-2,65 (m,13H), 3,93-4,03 (m,lH), 5,33 (m,lH), 7,2 (d,lH), 7,42 (m,2H),7,88 (m,lH).
44a) példa:
4-{( ( E) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-( 3,4-diklór-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo(3.3.0]okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
·· · · «·*« ·«·· • · · · · • · · · « · • » · · · · · • · ···· · ·
- 88 A J8. példa b) pontja szerint előállított vegyületbol
128 mg-ot (355 gmól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(3,4-diklór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 119 mg (262 umól, 74 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr)í 3570, 3200, 3110, 2940, 2840, 1735, 1690, 1580,
1530, 1475, 1395, 1300, 1190, 1165, 1120, 1025, 940, 875, 810 és 745 cm~l.
45. példa:
4-{( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 3,4-diklór-f enil) -ureido-imino-met il ] -biciklof 3 · 3 · 0] okt-3-ilid.én} -butánsav:
A 45. példa a) pontja szerint előállított 95 mg (176 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 46 mg (104 pmól, 59 %) dm szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
(CD^OD): 0=1,2-1,34 (m,lH), 1,95-2,6 (m,13H), 3,94-4,04 (m,lH), 5,31 (m,lH), 7,22 (d,lH), 7,42 (m,2H), 7,89 (m,lH).
45a) példa:
4-{(( Z)-IS, 5S, 6S, 7R)-7-Hidroxi-6-[ (E/Z)-3-( 3,4-diklór• · · «·«····«
-89-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo(3·3 · 0 ] okt-3-ilidén} -butánsav-metil-észter:
A 39· példa b) pontja szerint előállított vegyületbol
120 mg-ot C 358 pmól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(3,4-diklór-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után így 95 mg (176 pmól, 49 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3000, 3360, 3200, 3110, 2940, 2840, 1730, 1690, 1580, 1530, 1475, 1395, 1295, 1265, 1175, H20, 1025, 935, 875, 810 és 740 cm-1.
46. példa:
4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-3-(4-nitro-fenil)-ureido-imino-me til]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-butáns av:
A 46. példa a) pontja szerint előállított 123 mg (286 umól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 27 mg (65 umól, 23 cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
-’-H-Niffi (CD^OD): 6 = 1,2-1,33 (m,lH), 2,05-2,6 (m,13H), 3,93-4,04 (m,lH), 5,33 (m,lH), 7,22 (d,lH), 7,8 (d,2H), 8,2(d,2H).
46a) példa:
4-{( (S) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-nitro-f enil) • 4 4 4 ««««·«*· • « ♦ · · • · · * ·4 • · « · « * ····»··4
-90-ureido-imino-metil]-biciklo[3.3«0]okt-3-ilidén}-butánsav-metil-észter:
A J8. példa b) pontja szerint előállított vegyületből
128 mg-ot (355 pmól) a 38· példa a) pontjában leírtak szerint reagáltatunk, de 4-( 4-nitro-fenil)-szernikarbazid-hidrokloridot alkalmazunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 123 ^g (286 pmól, 81 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
IR (CHC1Z): 360Ü-300O, 3360, 3210, 2950, 1720, 1695, 1600, 1535, 1510, 1415, 1335, 1220, 1175, 1110 és 850 cm-1.
47. példa:
4-{( ( Z) -IS, 5S,6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-nitro-f enil)-ureido-imino-metil]-biciklo(3·3 · O]okt-3-ilidén}-butansav:
A 47. példa a) pontja szerint előállított 93 nig (181 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 36 mg (86 pmól, 48 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen szilárd anyag formájában.
^-NMR (CD^OD): 6=1,2-1,32 (m,lH), 1,98-2,58 (m,13H), 3,98 (m,lH), 5,32 (m,lH), 7,24 (d,lH), 7,8 (d,2H), 8,18 (d,2H),
47a) példa:
4-{( ( Z) -IS, 5S ,6S ,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -3-( 4-nitro-fenil)-ureido-imino-metil]-biciklo(3.3.0]okt-3-ilidén}- 91 ··· · · · t * · · * • · ···« · ·
-butánsav-metil-észter:
A 59· példa b) pontja szerint előállított vegyületből 120 mg-ot (358 pmól) a 38. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk, melynek során 4-(4-nitro-fenil)-szemikarbazid-hidrokloridot alkalmazunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 93 mg (181 pmól, 51 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában. IR (film): 3600-3000, 3340, 3110, 2940, 2840, 1720, 1705, 1690, 1600, I54O, 1505, 1415, I33O, 1235, 1175, 1110, 1000, 850 és 735 cm-1.
48. példa:
5-{( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(3/Z) -2-( 2,4,5-triklór-fenil-szulfonil)-hidrazono-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}·-pentánsav:
A 48. példa a) pontja szerint előállított 56 mg (107 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 30 mg (59 pmól, 55 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
^-NMR (CD^OD): <5=1,1-1,21 (m,lH), 1,52-2,54 (m,14H), 3,8-3,9 (m,lH), 5,18-5,25 (m,lH), 7,29 (d,lH), 7,88 (m,lH), 8,20(m,lH) .
48a) példa:
5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-2-(2,4,5-tri• * ♦
- 92 klór-fenil-szulfonil) -hidrazono-metil-biciklo[3·3·θ]~ okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított aldehidből mg-ot (283 pmól) feloldunk 2,5 ml vízmentes etanolban, az oldathoz 106 mg 2,4,5-triklór-fenil-szulfonsav-hidrazidot adunk, majd az elegyet száraz argonatmoszféra alatt, 55 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk egy spatulahegynyi piridinium-p-toluolszulfonátot és további 2 óra hosszat 55 °0 hőmérsékleten tovább melegítjük. Ezt követően lehajtjuk az oldószert, majd a kapott maradékot 7 analitikai vékonyréteg-kromatográfiás lemezen végzett kromatografálással tisztítjuk. Ennél a műveletnél futtatószerként n-hexán — etil-acetát elegyet, míg eluálószerként triklór-metán — etanol elegyet használunk. Ilyen módon 56 mg (107 pmól, 38 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3100, 3200, 3090, 2840, 1730,' 1710, 1440, 1365, 1325, 1170, 1065, 870, 735, 690, 660 és 625 cm-1.
49. példa:
5-{( ( Z) -IS, 5S,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -2-( 4-metoxi-f enil-szulf onil) -hidrazono-me til]-biciklo[3· 3« Ojokt-3-ilidén}-pentánsav:
A 49. példa a) pontja szerint előállított 87 mg (119 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában le- 93 írtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 44 mg (101 pmól, 52 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
'H-NMR (CD,OD): <5=1,13-1,26 (m,lH), 1,6-1,72 (m,2H), 1,9-2,55 2 (m,12H), 3,8-3,9 (m,lH), 3,87 (s,3H), 5,18-5,29 (m.lH), 7,07 (d,2H), 7,18 (d,lH), 7,81 (d,2H).
49a) példa:
5-{(( Z) -IS, 5S,6S,7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -2-( 4-metoxi-fenil -szulfonil)-nidrazono-metil]-biciklo[3.3•0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből mg-ot (283 pmól) a 48. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, de 4-(metoxi-fenil)-szulfonsav-hidrazid alkalmazásával reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 87 mg (193 pmól, 68 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3000, 3200, 2940, 2840, 1735, 1595, 1495,
1435, 1350, 1320, 1260, 1155, 1095, 1020, 935, 835, 800,
735 és 675 cm-1.
50. példa:
5-{( ( Z)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z)-2-( 4-fluor-fenil-szulfonil)-hidrazono-metil]-biciklo[3·5·0]OKt-3-ilidén}-pentánsav:
- 94 Az 50.példa a) pontja szerint előállított 5° mg (114 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 27 mg (64 pmól, 56 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
^H-NMR (CD^ŰD): ó =1,15-1,25 (m,1H), 1,6-1,73 (m,2H), 1,9-2,55 (m,12H), 3,8-3,9 (m,lH), 5,2-5,3 (m,lH), 7,18 (d,lH), 7,24-7,34 (m,2H), 7,88-7,98 (m,2H).
/
50a) példa:
5-{( ( Z) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -2-( 4-f luor-f enil-szulfonil)-hidrazono-metil]-biciklo[3«3«0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből mg-ot (283 pmól) a 48. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk, de ennek során ( 4-fluor-fenil)-szulfonsav-hidrazidot alkalmazunk. Feldolgozás és tisztítás után így 50 mg (114 pmól, 40 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (film): 3600-3250, 3200, 3060, 2940, 1730, 1590, 1490, 1435, 1355, 1320, 1265, 1240.1170, 1155, 1090, 840, 735, 700 és 670 cm~l.
51. példa:
5-(( ( 2) -IS ,5S ,6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -2-( 4-metil-fenil-szulfonil)-hidrazono-metil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
• · • · ···· ····
- 95 Az 51. példa a) pontja szerint előállított 69 mg (159 pmól) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 32 mg (76 pmól, 48 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
1H-NMR (CD,OD)s 6=1,12-1,24 (m,lH), 1,6-1,73 (m,2H), 1,882
-2,54 (m,12H), 2,42 (s,3H), 3,8-3,9 (m,lH), 5,2-5,29 (m,lH),
7,17 (d,lH), 7,38 (d,2H), 7,76 (m,2H).
51a) példa:
5-{( ( 2)-IS,5S,6S,7R)-7-Hidroxi-6-[(E/Z) -2-(4-metil-fenil-szulfonil)-hidrazono-metil]-biciklo[3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metíl-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből mg-ot (197 pmól) a 48. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk, de ennek során toluolszulfonsav-hidrazidot alkalmazunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 69 mg (159 pmól, 81 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (GHCl^): 36OO-33ÜO, 3180, 3000, 2950, 2860, 1725, 1595, 1435, 1555, 1325, 1255, H65, 1090, IO35, 1020, 810 és 660 cm 1.
52. példa:
5~(( ( 2) -IS, 5S, 6S, 7R) -7-Hidroxi-6-[( E/Z) -2-( f enil-szulf onil)-hidrazono-metil]-biciklof3·3·0]okt-3-ilidén}-pentánsav:
- 96 Az 52. példa a) pontja szerint előállított 59 mg (140 μπιόΐ) észtervegyületet elszappanositjuk az 1. példában leírtakkal analóg módon. Feldolgozás és tisztítás után igy 30 mg (74 umól, 53 %) cim szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
^-NMR (CD-OD): 6=1,12-1,25 (m,lH), 1,6-1,72 (m,2H), 1,883
-2,54 (m,12H), 3,79-3,9 (m,lH), 5,2-5,28 (m,lH), 7,17 (d,lH), 7,52-7,68 (m,3H), 7,85-7,93 (m,2H).
52a) példa:
5-{( ( Z) -IS , 5S,6S,73) -7-Hidroxi-6-[(E/Z) -2-( fenil-szulfonil)-hidrazono-metil]-biciklo[3·3.0]okt-3-ilidén}-pentánsav-metil-észter:
A 2. példa c) pontja szerint előállított vegyületből 69 mg-ot (I97 pmól) a 48. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk, de ennek során benzolszulfonsav-hidrazidot alkalmazunk. Feldolgozás és tisztítás után igy 59 mg (140 umól, 71 %) cím szerinti vegyületet izolálunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR (CHClj): 36ÜO-33OO, 3200, 3000, 2950, 1725, 1630, 1445, 1360, 1320, 1260, 1165, 1090, 1015, 810 és 685 cm-1.
Claims (3)
- - 97 SZABADALMI IGÉNYPONTOK:1. Az (I) általános képletű biciklo[3«3»0]oktán-származékok és ezek enantiomerjei, ahol az a - b vagy b - c vagy b - d centrumokban levő szénatomok között legfeljebb egy kettős kötés van ;R1 jelentése (1), (2), (5) vagy (4) képletű csoport, illetve -COűr5 általános képletű csoport, mely utóbbibanR^ hidrogénatomot, vagy adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy di-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportot, 7-16 szénatomos aralkilcsoportot, továbbá Y helyettesitővel szubsztituált fenacil- vagy6-12 szénatomos árucsoportot, még továbbá valamilyen 5- vagy 6-tagu és legalább egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, vagy pedig1 7R egy -CONHR általános képletű csoportot képvisel, melybenR hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy1-10 szénatomos alkánszulfonilcsoport lehet ;X jelentése metiléncsoport (-CH^-) , oxigénatom ( -0-) vagy kénatom (-S-) ;• « · π értéke : Ο - 2 ;R^ hidrogénatom, illetve szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxilcsoport, mimellett a hidroxilcsoport avagy β-konfigurációban állhat ;Z (5), (6), (7), (8) vagy (9) képletű, illetőleg általános képletű csoportot képvisel, ahol az utóbbiakban p értéke : 0 vagy 1 ésV jelentése oxigénatom vagy kénatom ;W Y helyettesitővel szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá valamilyen (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport, melyekben Y-^, Y£ és azonosan vagy eltérően Y helyettesitőt jelent ésY hidrogénatom, halogénatom, -N^, -CF^, -OR^, -NO^, -COOR képletű, illetve általános képletű csoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, mimellett a fentiekben levőR6 hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, továbbá adott esetben halogénatommal helyettesített6-12 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport lehet, továbbá R·^ hidrogénatom jelentése esetén az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető bázi« ♦ • ·· * · · · ·- 99 sokkal képezett sói, még továbbá mindezek α-, β- vagy '/ -ciklodextrin-klatrátjai, valamint a liposzómákba beágyazott (I) általános képletű vegyületek.
- 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képle-1 4 tű vegyületet, ahol R , X, n, a - b, b - c, b - d és R je4 lentése a fentiekben megadott és az R illetőleg a W helyettesitőben levő hidroxilcsoport( ok) védett formában van(nak),Η H í I0 N N valamilyen Η^ΐΆ W vagy HgN·^ V/ vagy HgN-NH-SOg-WV általános képletű aminovegyülettel — ezen képletekben V jelentése a fentiekben megadott és a W-ben levő szabad hidroxilcsoport( ok) védett formában van(nak) — reagáltatunk,4 ,, , majd az R és a W helyettesítőben levő védett hidroxilcsoporto(ka)t szabaddá tesszük és/vagy szabad hidroxilcsoportokat észterezünk vagy éterezünk és/vagy egy észterezett karboxilcsoportot elszappanositunk vagy egy karboxilcsoportot valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal sóvá alakítunk át, vagy pedig a kapott (I) általános képletű vegyületet α-, β- vagy T-ciklodextrinnel klatráttá alakítjuk át, illetve azt liposzómákba ágyazzuk bele.
- 3* Farmakológiai vizsgálatokhoz alkalmazott segédanyagok és gyógyszerkészítmények, melyek egy vagy több (I) álta··«« ···· ··» • · · * * • 4 ···· 4 ·Η- 100 lános képletű vegyületet, valamint szokásosan használt segédanyagokat, hordozóanyagokat és hozzátétanyagokat tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4010355A DE4010355A1 (de) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913693D0 HU913693D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT60244A true HUT60244A (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=6403459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913693A HUT60244A (en) | 1990-03-28 | 1991-03-27 | Process for producing bicyclo/3.3.0/octane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5716989A (hu) |
| EP (1) | EP0474817B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05502033A (hu) |
| AT (1) | ATE128966T1 (hu) |
| AU (1) | AU641237B2 (hu) |
| CA (1) | CA2058922A1 (hu) |
| DE (2) | DE4010355A1 (hu) |
| DK (1) | DK0474817T3 (hu) |
| ES (1) | ES2082202T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018560T3 (hu) |
| HU (1) | HUT60244A (hu) |
| IE (1) | IE69970B1 (hu) |
| IL (1) | IL97706A (hu) |
| NZ (1) | NZ237605A (hu) |
| PT (1) | PT97205B (hu) |
| WO (1) | WO1991014675A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA912402B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200726485A (en) * | 2005-07-01 | 2007-07-16 | Alza Corp | Liposomal delivery vehicle for hydrophobic drugs |
| US20070055199A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-03-08 | Gilbert Scott J | Drug delivery device for buccal and aural applications and other areas of the body difficult to access |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| US4754055A (en) * | 1985-03-18 | 1988-06-28 | G. D. Searle & Co. | Allenic prostacyclins |
| NZ218881A (en) * | 1986-01-16 | 1989-05-29 | Nat Res Dev | Prostaglandin derivatives and analogues as pharmaceuticals |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
-
1990
- 1990-03-28 DE DE4010355A patent/DE4010355A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-27 NZ NZ237605A patent/NZ237605A/en unknown
- 1991-03-27 HU HU913693A patent/HUT60244A/hu unknown
- 1991-03-27 WO PCT/DE1991/000278 patent/WO1991014675A1/de active IP Right Grant
- 1991-03-27 AT AT91906405T patent/ATE128966T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 DE DE59106666T patent/DE59106666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 ES ES91906405T patent/ES2082202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 CA CA002058922A patent/CA2058922A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-27 JP JP3506271A patent/JPH05502033A/ja active Pending
- 1991-03-27 AU AU75435/91A patent/AU641237B2/en not_active Ceased
- 1991-03-27 DK DK91906405.5T patent/DK0474817T3/da active
- 1991-03-27 EP EP91906405A patent/EP0474817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 IL IL9770691A patent/IL97706A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 PT PT97205A patent/PT97205B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 ZA ZA912402A patent/ZA912402B/xx unknown
- 1991-03-28 IE IE103691A patent/IE69970B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 US US07/777,363 patent/US5716989A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-28 GR GR950403696T patent/GR3018560T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT97205B (pt) | 1998-07-31 |
| ZA912402B (en) | 1992-04-29 |
| IL97706A (en) | 1995-10-31 |
| EP0474817B1 (de) | 1995-10-11 |
| WO1991014675A1 (de) | 1991-10-03 |
| NZ237605A (en) | 1994-04-27 |
| JPH05502033A (ja) | 1993-04-15 |
| AU641237B2 (en) | 1993-09-16 |
| EP0474817A1 (de) | 1992-03-18 |
| IL97706A0 (en) | 1992-06-21 |
| IE911036A1 (en) | 1991-10-09 |
| IE69970B1 (en) | 1996-10-16 |
| DE4010355A1 (de) | 1991-10-02 |
| ES2082202T3 (es) | 1996-03-16 |
| PT97205A (pt) | 1991-11-29 |
| DK0474817T3 (da) | 1996-02-26 |
| ATE128966T1 (de) | 1995-10-15 |
| US5716989A (en) | 1998-02-10 |
| HU913693D0 (en) | 1992-07-28 |
| DE59106666D1 (de) | 1995-11-16 |
| AU7543591A (en) | 1991-10-21 |
| GR3018560T3 (en) | 1996-03-31 |
| CA2058922A1 (en) | 1991-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5405988A (en) | 9-substituted bicyclo[3.3.0]octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| IE912654A1 (en) | Cyclopentane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| HUT60244A (en) | Process for producing bicyclo/3.3.0/octane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| US4837342A (en) | Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient | |
| DE4225488A1 (de) | Neue Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| US5625067A (en) | Cyclopentane ether derivatives, processes for their production, and their pharmaceutical use | |
| JP2561466B2 (ja) | フェニルスルホニルアミノアルキルビシクロヘプチルヘプテン酸誘導体 | |
| EP0541593B1 (de) | Cyclopentenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE4225487A1 (de) | Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| NO177994B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-oksabicyklo[2,2,1Åheptanderivater | |
| HU190904B (en) | Process for preparing new carbacyclin compounds | |
| DE4303145A1 (de) | Interphenylen-2-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| JPS6267045A (ja) | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 | |
| JPH0220616B2 (hu) | ||
| EP0431571A2 (en) | Cis-Bicyclo[4.3.0]non-2-ene derivatives | |
| JPS60204737A (ja) | カルバサイクリン誘導体及びその製法 | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |