PT96922A - Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGESEL-LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170--178 Múllerstrasse, Berlin 65) , República Federal da Alemanha, (inventores: Dr. Rudolf Albrecht, Dr. Klaus Schollkopf, Dr. Rolf Beckmann e Dr. Hermann Graf, resi^ dentes na República Federal Alemã) , para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZI-MIDAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol, ao processo para a sua preparação e â sua utilização farmacêutica. A angiotensina II é uma hormona própria do corpo que possui propriedades vasoconstritoras fortes. A angiotensina II desempenha um papel importante na ocorrência de hipertensão sanguínea e de processos aterosclerõticos. Para a terapia dessas doenças provaram ser apropriados antagonistas competitivos de angiotensina II. Os antagonistas de angiotensina II que se tornaram conhecidos há mais tempo são no entanto * peptídeos que, além de uma biodisponibilidade insuficiente, • apresentam também ainda propriedades em parte agonísticas, o N. - 1 - r

que limita a sua utilização como antihipertensivos. Assim, por exemplo, a saralasina, como representante mais conhecido desta classe de compostos, só pode ser aplicada por via intravenosa. São também conhecidos das Especificações EP 2 563 310 e EP 324 377, como antagonistas não peptídi-cos de angioténsina II eficazes oralmente, derivados de imida-zol de fórmula geral A.

Na Especificação EP 245 637 descrevem--se derivados de 4,5,6,7-tetrahidroimidazol[4,5-c]piridina de fórmula geral B com actividade antihipertensiva.

Descobriu-se agora que os derivados de benzimidazol de fórmula I são antagonistas de angioténsina II competitivos que se ligam com elevada afinidade a receptores de angioténsina II e que inibem in vitro e in vivo efeitos induzidos pela angioténsina II. Representam por conseguinte importantes agentes antihipertensivos.

A invenção refere-se por consequência aos derivados de benzimidazol de fórmula I 2 f

na qual R·*· representa hidrogénio/ alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, bromo ou OH,

R representa hidrogénio, COOH, CH90H ou OH, em que R e R 1 . 1 ~ nao podem representar simultaneamente hidrogénio e R nao 2 3 pode representar CH., se R e R simultaneamente representa-- J 2 rem hidrogénio, ou se R representar CH-OH, 3 . Δ R representa hidrogénio ou fluor e 4 R representa COOH ou 2-tetrazolilo assim como aos seus sais de adição de ácido ou bases.

Como grupos alquilo podem ter-se metilo, etilo, propilo ou isopropilo, sendo preferido metilo.

Para a formação de sais com os ácidos livres são apropriadas bases orgânicas e inorgânicas que são co nhecidas dos especialistas para a formação de sais fisiologica-mente aceitáveis. Como exemplos citam-se: hidróxidos alcalinos, tais como hidróxidos de sódio e de potássio, hidróxidos de metais alcalinoterrosos como por exemplo hidróxido de cálcio, amó nia, aminas como por exemplo etanolamina, dietanolamina, trieta nolamina, N-metilglucamina, morfolina, tris-(hidroximetil)-me-tilamina, etc..

Para a formação de sais interessam como radicais ácidos radicais deste tipo fisiologicamente aceitáveis. Os ácidos preferidos são ácidos carboxílicos e ácidos sulfóni-cos orgânicos com 1 a 15 átomos de carbono que pertencem ã série dos ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aromãti * co-alifáticos e heterocíclicos. Estes ácidos podem ser satura- • dos, insaturados e/ou polibásicos e podem estar substituídos de 3

forma comum. Como exemplos dos substituintes referem-se grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos amino ou átomos de halogénio (fluor, cloro ou bromo).

Como exemplos mencionam-se os seguintes ácidos carboxílicos: ácidos fórmico, acético, propiõnico, butí-rico, isobutírico, valérico, isovalérico, caprõnico, enântico, caprílico, pelargónico, cáprico, undecilcarboxílico, lãurico, tridecílico, mirístico, pentadecílico, trimetilacético, dietil-acético, t-butilacético, ciclopropilacético, ciclopentilacêtico, ciclohexilacético, ciclopropanocarboxílico, ciclohexanocarboxí-lico, fenilacético, fenoxiacético, metoxiacético, etoxiacético, ácidos mono, di e tricloroacêtico, ácidos aminoacêtico, dietil-aminoacético, piperidinoacético, morfolinoacético, láctico, suc cínico, adípico, benzoico, ácido benzoico substituído por halogénio ou por grupos trifluormetilo, hidroxi ou carboxi, ácidos nicotínico, isonicotínico, furano-2-carboxílico, ou ciclopenti.1 propiõnico. Como radicais acilo particularmente preferidos refe rem-se os que possuem até 10 átomos de carbono. Como ácidos sul. fónicos interessam por exemplo os ácidos metanossulfõnico, eta-nossulfõnico, isopropanossulfõnico, ^3-cloroetanossulfõnico, bu-tanossulfõnico, ciclopentanossulfónico, ciclohexanossulfónico, benzenossulfõnico, p-toluenossulfónico, p-clorobenzenossulfõni-co, N,N-dimetilaminossulfónico, Ν,Ν-dietilaminossulfónico, N,N--bis-(^-cloroetilaminossulfónico, Ν,Ν-diisobutilaminossulfõnico, Ν,Ν-dibutilaminossulfónico, pirrolidinossulfónico, piperidinos-sulfõnico, piperazinossulfõnico, N-metilpiperazinossulfónico e morfolinossulfónico. A invenção refere-se ainda a um proces so para a preparação dos derivados de benzimidazol de fórmula I, o qual se caracteriza por se fazer reagir, de forma conhecida por si,

a) um derivado de benzimidazol de fórmula II R. 1

4

II

1 2

na qual R e R tem os significados indicados acima, com um reagente de alquilação de fórmula III

III 3 4 5 na qual R e R tem os significados indicados acima e R re presenta cloro, bromo, OSC^CH^, OSC^CgH^CH^(p), ou

b) um derivado de fenilenodiamina de fórmula IV

5

Partindo-se dos derivados de nitroanili

na VI 1 2 . .

na qual R e R tem os significados indicados acima, por reac-ção com os reagentes de alquilação de fórmula III, obtem-se derivados de nitroanilina N-substituídos de fórmula VII

VII 12 3 4 na qual R , R , R e R possuem os significados acima indicados, os quais são hidrogenados com Raney-níquel ou com paládio/car-vão aos compostos de partida de fórmula IV. A reacção dos derivados de nitroanilina VI com os agentes de alquilação III é realisada de preferência em dissolventes polares, tais como álcoois inferiores, dimetil-formamida ou sulfóxido de dimetilo, com adição de bases como por exemplo hidreto de sódio, metanolato de sódio ou carbonato de potássio. Como exemplo um composto de fórmula VI é dissolvido em dimetilformamida e, mediante a adição de carbonato de potássio, é submetido a reacção com 41-bromometil-bifenil-2-carbo xilato de metilo a temperaturas compreendidas entre 0 e 50QC. A redução subsequente do grupo nitro é realisada de preferência por meio de uma hidrogenação em dissolventes polares, tais como ácido acético ou álcoois inferiores, com adição de catalisadores de hidrogenação, tais como Raney-níquel ou paládio sobre carvão. 0 fecho do anel para obtenção dos derivados de benzimi-dazol de fórmula I é realisado de preferência com ortocarboxila 6

tos de fórmula V a temperatura elevada. A dissociação posterior dos grupos de bloqueio é realisada indistintamente por hidrólise ácida ou alcalina.

Os compostos de fórmula I assim obtidos podem ser posteriormente transformados nos sais apropriados para utilisação terapêutica com ácidos minerais, como por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, ou também com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fumãri co ou ácido maleico, ou também por meio de bases, tais como soda cáustica, potassa cáustica ou trietilamina.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são apropriados para o tratamento de doenças do sistema cardiovascular que sejam influenciáveis por antagonistas de angiotensina II, como por exemplo hipertonias, insuficiência cardíaca, angina de peito e arterioesclerose. Os compostos de acordo com a invenção são activos em doses compreendidas entre 0,01 e 100 mg/kg. A invenção refere-se pois também â utilização dos compostos de fórmula I como medicamentos. Para a preparação de medicamentos que compreendem um ou mais compostos de fórmula I utilizam-se as substâncias auxiliares e veiculares correntes na técnica galénica.

Preparação dos compostos de partida A 41-bromometil-bifenil-2-carboxilato de metilo a) 78,6 g de 2-iodobenzoa.to de metilo são dissolvidos em 400 ml de tolueno e misturam-se com 300 ml de uma solução 2 molar de carbonato de sódio. Adiciona-se ainda uma solução de 43,4 g de ácido 4-metilfenilborónico em 150 ml de metanol. 0 reactor é passado com uma corrente de azoto e adicionam--se 3,0 g de tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(0). Aquece--se a mistura reactiva mediante agitação vigorosa durante 5 horas a 10Oe C. Depois do arrefecimento a mistura reactiva é vertida numa mistura de 1 litro de solução 2 molar de car bonato de sódio e 50 ml de amónia, e extrai-se várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas depois de reunidas 7 i

são secas com sulfato de sódio, filtram-se e concentram-se. 0 resíduo é destilado a 0,03 mbar e a 110-120Q C e em segui^ da é recristalizado em hexano. Obtêm-se 66,0 g de 4*-metil--bifenil-2-carboxilato de metilo de ponto de fusão 56-58QC. b) 23,0 g do composto obtido em a) são dissolvidos em 250 ml de tetracloreto de carbono e misturam-se com 18,0 g de N--bromossuccinimida e 1,0 g de peróxido de dibenzoilo. A mis; tura reactiva é aquecida ao refluxo durante 4 horas. Depois do arrefecimento a succinimida formada é removida por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo é destilado em alto vácuo. Obtêm-se 28,0 g de 41-bromometil-bifenil-2-car-boxilato de metilo na forma de um óleo viscoso. B 41-bromometil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo a) 15 g de 4'-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo e 6,6 g de hidróxido de sódio são fervidos durante 3 h em 200 ml de etanol a 90%. Acidifica-se a solução com ácido clorídrico IN e o ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico precipitado é separado por filtração e seco. Fervem-se 10 g deste composto com 17 ml de cloreto de tionilo durante 4 h, seguidamente evapora-se. 0 resíduo foi agitado com 21 g de t-butilato de potássio em 15 ml de t-butanol durante 16 h à temperatura ambiente. Evapora-se a solução, mistura-se o resíduo com água e o composto é tomado com éter dietílico. Depois da la vagem, secagem e concentração obteve-se o 41-metil-bifenil--2-carboxilato de t-butilo, o qual foi utilisado posterior-mente como produto bruto. b) A partir do éster t-butílico anterior obtém-se o 4,-bromome til-bifenil-2-carboxilato de t-butilo analogamente a A b). EXEMPLO 1

Acido 2-[41-(4-bromo-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]-ben zoico a) 1,01 g de 2-bromo-6-nitroanilina são dissolvidos em 100 ml de acetato de etilo, misturam-se com 0,1 g de Raney-níquel e procede-se à hidrogenação ã pressão normal. Depois de ter - 8 -

minada a absorção de hidrogénio filtra-se para recuperação do catalisador, seca-se e concentra-se. Obtêm-se 0,83 g de 3-bromo-o-fenilenodiamina na forma de um óleo amarelo claro. b) 0,56 g do composto obtido em a) são dissolvidos em 10 ml de metanol, e misturam-se com 12 ml de ácido clorídrico etéri-co 0,8 molar, agita-se 15 minutos e concentra-se. O resíduo cristalino é tomado em 50 ml de metanol, é misturado com 1,6 ml de ortobutirato de trimetilo e aquece-se ao refluxo durante 3 horas. Seguidamente o resíduo é tomado com acetato de etilo e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a fase orgânica é lavada com água, é seca e concentrada. Obtêm-se 0,77 g de 4-bromo-2-propil-benzimidazol na forma de cristais. c) 0,1 g de hidreto de sódio a 80% são postos em suspensão em 40 ml de dimetilformamida e misturam-se com uma solução de 0,77 g de 4-bromo-2-propil-benzimidazol em 5 ml de dimetilformamida. Depois do termo da libertação de hidrogénio adiciona-se gota a gota, ã temperatura ambiente, uma solução de 1,1 g de 41-bromometil-bifenil-2-carboxilato de metilo em 5 ml de dimetilformamida. Passadas 18 horas a mistura re activa é vertida sobre água e é extraída com acetato de etj. lo. A fase orgânica é seca, é concentrada e o resíduo ê cro matografado através de sílica-gel com uma mistura 1:1 de acetato de etilo-ciclohexano. Obtêm-se 0,96 g de 2—[4 * — (4— -bromo-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]-benzoato de metilo na forma cristalina. d) 0,83 g do composto obtido em c) são aquecidos ao refluxo du rante 4 horas em 80 ml de soda cáustica etanólica 0,1 normal. Em seguida a mistura é concentrada, é tomada com água e ê lavada com éter. O pH da solução aquosa é ajustado ao valor 5,5 utilizando-se ácido clorídrico 1 normal e o sedimento que se forma é removido por filtração e é seco com pentõxido de fósforo. Obtêm-se 0,74 g de ácido 2-[4'-(4-bro mo-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]-benzoico de ponto de fusão 282-285Q C. 9

EXEMPLO 2 bromidrato de ácido 2-[41-(4-hidroxi-2-propil-l-benzimidazolil- metil)-fenil]-benzoico a) 5 g de 3-metoxi-2-nitroanilina e 9,1 g de 4'-bromometilbife nil-2-earboxilato de metilo são dissolvidos em 50 ml de di-metilformamida e misturados com 3 g de carbonato de potássio. A mistura reactiva é agitada 3 dias â temperatura ambi ente, é vertida sobre água e é extraída com acetato de eti-lo. 0 extracto acético é seco e concentrado. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura ciclo-hexano-acetato de etilo (4:1). Para a purificação final de£ tila-se por um refrigerante de bolas (ponto de ebulição -4 1202 C a 10 mbar). Obtem-se 0,8 g de N-(3-metoxi-2-nitro-fenil)-41-aminometil-bifenil-2-carboxilato de metilo. b) 0,8 g do composto obtido em a) são dissolvidos em 45 ml de etanol, misturam-se com 0,1 g de Raney-níquel e procede-se ã hidrogenação ã pressão normal. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtra-se para remover o catalisador e o filtrado é acidificado com ácido clorídrico concentrado. Seguidamente extrai-se várias vezes com etanol. O diclori-drato de N-(3-metoxi-2-aminofenil)-41-aminometil-bifenil-2--carboxilato de metilo que fica como resíduo é ainda utilizado como produto bruto para posterior reacção. c) 0,67 g do produto bruto obtido em b) são dissolvidos em 18 ml de metanol e misturam-se com 0,82 ml de ortobutirato de trimetilo. A mistura reactiva é fervida ao refluxo 8 horas, depois do arrefecimento é concentrada e é tomada em acetato de etilo. Por tratamento com ultrassons conseguiu-se uma precipitação do produto que foi removido por filtração e se co. Obtêm-se 0,32 g de 2-[41 -(3-metoxi-2-propil-l-benzimida zolilmetil)-fenil]-benzoato de metilo de ponto de fusão 2052 C. d) 0,31 g do éster obtido em c) são agitados 20 h à temperatura ambiente em soda cáustica etanólica 0,15N. Em seguida a mistura é concentrada, é tomada com água e é lavada com éter. 0 pH da solução aquosa é ajustado ao valor 5,5 com ácido clorídrico IN, o sedimento formado é removido por fil_ tração e seco com pentóxido de fósforo. Obtêm-se 0,16 g de 10

ácido 2—[4'-(4-metoxi-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil] -benzoico de pf. 262-267Q C. e) 1,0 g do composto preparado em d) são fervidos ao refluxo 2 h em 40 ml de ácido bromídrico a 48%. Depois do arrefecimen to separa-se uma película de um óleo castanho. A substância precipitada é removida por filtração, é lavada com etanol e éter e é seca em vácuo. Obtêm-se 70 mg de ácido 2-[4'-(4-hi droxi-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]-benzoico de pf. 266-270Q C. EXEMPLO 3

Acido 2-[41-(6-carboxi-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]--benzoico

Fez-se reagir 2-propil-5-benzimidazol-carboxilato de benzilo (Exemplo 6 c) com 41-bromometil-bifenil--2-carboxilato de metilo analogamente ao Exemplo 6 d) e 6 e). O produto obtido foi saponifiçado com soda cáustica, tendo-se obtido o ácido 2-[41-(6-carboxi-2-propil-l-benzimidazolilmetil)--fenil]-benzoico de pf. 280-2829 C. EXEMPLO 4

Acido 2- [41 - (6-hidroximetil-2-propil-l-benzimidazolilmetil) --fenil] -benzoico. a) 555 mg do cloridrato de 2- [4' - (6-benziloxicarbonil-2-propi]1 -1-benzimidazolilmetil)-fenil]-benzoato de metilo (Exemplo 3 a) são agitados com acetato de etilo/solução de hidrogeno carbonato de sódio, a fase orgânica é seca e concentrada e o resíduo é dissolvido em 40 ml de metanol. Procede-se à h_i drogenação durante 1 h na presença de 200 mg de paládio sobre carvão (a 10%) à pressão normal, filtra-se para remover o catalisador e concentra-se o filtrado. Obtêm-se 380 mg de ácido 1-[(2’-metoxicarbonilbifenil-4-il)-metil]-2-propil-6--benzimidazolcarboxílico de pf. 216-227Q C. b) 323 mg do composto descrito em a) são misturados, mediante arrefecimento por gelo e sob atmosfera de ãrgon como gás de protecção, com 5 ml de uma solução 1 molar de complexo bora - 11 -

no-tetrahidrofurano e agita-se 16 h à temperatura ambiente. Mistura-se com metanol mediante arrefecimento com gelo, agi ta-se 1 h à temperatura ambiente e concentra-se. 0 resíduo é misturado com 20 ml de uma solução 1 molar de ácido clorí drico em éter e agita-se â temperatura ambiente 1 h, concen tra-se e mistura-se depois com acetato de etilo/hidrogeno-carbonato de sódio. A fase orgânica é seca, é concentrada e o resíduo é separado por uma coluna de sílica-gel com aceto na/diclorometano 1 + 1. Obtem-se 202 mg de ácido 2—[41 — (6— -hidroximetil-2-propil-l-benzimidazolil-metil)-fenil]-ben-zoico de pf. 177-179Q C (com acetato de etilo/hexano). EXEMPLO 5

Bromidrato do ácido 2-[41 -(6-hidroxi-2-propil-l-benzimidazolil-metil)-fenil]-benzoico

Partindo-se 1,2-diamino-4-metoxi-benze-no, dicloridrato, obteve-se, por reacções análogas as dos Exemplos lb, c, d, o ácido 2-[41 -(6-metoxi-2-propil-l-benzimidazo-lil-metil)-fenil]-benzoico. Este, com ácido bromídrico, analoga mente ao Exemplo 2 e), foi convertido no bromidrato do ácido 2-— E 41 — (6-hidroxi-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]-benzoico de pf. 119-1202 C. EXEMPLO 6 Ãcido 1-^[21-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il]-metil|-2-propil-6- -benzimidazolcarboxílico a) 5-[(4'-bromometilbifenil)-2-il]-2-trifenilmetil-2H-tetrazol é preparado analogamente ao Exemplo 8c) a partir de 5-[(4'--metilbifenil)-2-il]-2-trifenilmetil-2H-tetrazol e de N-bro mosuccinimida. b) 1,54 g de ácido 3,4-diaminobenzoico são misturados com 40 ml de ácido clorídrico IN em éter, passados 15 min. concentra-se e o resíduo é fervido ao refluxo 3 h em 30 ml de metanol com 3,3 ml de ortobutirato de trimetilo. A mistura re activa é concentrada e é triturada com éter dietílico. Obtêm-se 2 g de ácido 2-propil-5-benzimidazolcarboxílico de 12 pf. 185-188° C. c) 10 g do composto obtido em b) são postos em suspensão em 50 ml de álcool benzílico e 200 ml de benzeno, são misturados com 10,5 g de ácido p-toluenosulfõnico e fervem-se ao reflu xo 24 h por meio de um separador de água. A solução límpida é lavada 3 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é concentrada e o resíduo é recristalisado com acetato de eti lo/hexano. Obtêm-se 11,3 g de 2-propil-5-benzimidazolcarbo-xilato de benzilo de pf. 99-100° C. d) 1,06 g do composto obtido em c) são dissolvidos em 25 ml de dimetilformamida e a 02 C são misturados com 1,11 g de hi-dreto de sódio (a 80%) e passados 30 min. são misturados ainda com 1,65 g de 5-[(4'-bromometilbifenil)-2-il]-2-trife nilmetil-2H-tetrazol em 15 ml de dimetilformamida. Depois de 16 h â temperatura ambiente concentra-se, o resíduo é to mado em acetato de etilo/água e a fase orgânica é lavada 2 vezes com água, é seca e é concentrada de novo. O resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura acetato de etilo-ciclohexano 1+1. Obtêm-se 720 mg de 1—f[2'--(2-trifenilmetil)-2H-5-tetrazolil-4-il]-bifenil-4-il]-me-til^[-2-propil-6-benzimidazolcarboxilato de benzilo de pf. 134-135Q C (em acetato de etilo/hexano). e)

250 mg do composto obtido em d) são agitados â temperatura ambiente durante 24 h numa mistura formada por 7,5 ml de metanol, 7,5 ml de tetrahidrofurano e 3 ml de soda cáustica 2 molar. Em seguida concentra-se parcialmente, mistura-se com 5 ml de metanol, com 20 ml de água e com 30 ml de ácido acético e aquece-se uma hora a 100Q C. Concentra-se parcial^ mente, mistura-se com 20 ml de soda cáustica 4 molar e extrai-se 2 vezes com éter dietílico. A fase aquosa é ajustada a pH 4 com ácido clorídrico diluído. O sedimento formado é removido por filtração e é lavado com água. Depois da re-cristalisação com metanol aquoso obtêm-se 127 mg de ácido 1-|[2'-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il]-metilj-2-propil-6-benzj1 midazolcarboxílico de pf. 192-194° C. 13

EXEMPLO 7 Ãcido 2— [4 1 — (6-carboxi-4-metil-2-propil-l-benzimidazolilmetil) ~ -fenil]-benzoico a) 3,45 g de 4-bromo-2-metil-6-nitroanilina em 200 ml de tetra hidrofurano são hidrogenados â pressão normal durante 5 h na presença de 2 g de Raney-níquel. Filtra-se para remover o catalisador e concentra-se. Depois da recristalisação com éter diisopropílico/hexano obtêm-se 2,8 g de 2-amino-4-bro-mo-6-metilanilina de pf. 64Q C. b) 2,8 g do composto obtido em a) são submetidos a reacção, co mo se descreve no Exemplo 6 a), com ortobutirato de trimeti^ lo. Obtêm-se 3,1 g de 6-bromo-4-metil-2-propilbenzimidazol de ponto de fusão 175-1769 C. c) 1,4 g do composto obtido em b) são levados a reagir, como se descreve no Exemplo 6c), com 41-bromometil-bifenil)-2--carboxilato de t-butilo. Obtêm-se o 2-[4'-(6-bromo-4-meti]! -2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]-benzoato de t-butilo de ponto de fusão 125-127Q C. d) 830 mg do composto obtido em c) são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto e misturam-se a -909 c com 1,2 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio. Após 2 horas a -789 C verte-se em gelo carbónico, mistura-se com 20 ml de soda cáustica 1 molar e a fase aquosa é extraída duas vezes com éter dietílico. A fase aquosa é acidificada até pH 5, o sedimento que precipita é removido por filtração e é recri£ talizado com metanol aquoso. Obtêm-se 550 mg de ácido 1-[(2^ -(t-butiloxicarbonilbifenil-4-il)-metil]-4-metil-2-propil--6-benzimidazolcarboxílico de ponto de fusão 134-1409 c. e) 530 mg do composto obtido em d) são dissolvidos em 10 ml de ácido trifluoracético e agitam-se 2 horas â temperatura ambiente. Concentra-se, o resíduo é dissolvido em 25 ml de so da cáustica normal, é lavado duas vezes com éter dietílico e é acidificado a pH 4 com ácido clorídrico diluído. O sedjL mento é removido por filtração, ê lavado com água e é recrie talizado com metanol aquoso. Obtêm-se 300 mg do ãcido 2— £4*--(6-carboxi-4-metil-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-fenil]--benzoico de ponto de fusão 257-2659 C. 14

EXEMPLO 8 ácido 2-[41-(4-metil-2-propil-l-benzimidazolilmetil)-3-fluorfe- nil]-benzoico a) 4,7 g de 2-fluor-4-iodotolueno em 100 ml de tetrahidrofura-no absoluto são misturados a -7Os C, sob atmosfera protecto ra de árgon, com 15 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil--lítio e agita-se 2 horas a -70S C. A -90Q C incorporam-se 9,2 ml de borato de triisopropilo em 50 ml de tetrahidrofu-rano absoluto. Após 2 horas a -70Q C aquece-se até à temperatura ambiente e mistura-se com 100 ml de ácido clorídrico 3 normal. Passada 1 hora a fase aquosa i extraída 2 vezes com éter dietílico/acetato de etilo, as fases orgânicas são reunidas, lavam-se com água até à neutralidade, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Depois da cristalização com acetato de etilo/hexano obtêm-se 2 g de ácido 3-fluor--4-metilfenil-borõnico de ponto de fusão 243-2440 C. b) 2 g do composto obtido em a), 3,7 g de 2-iodobenzoato de me tilo e 460 mg de tetracis-[trifenilfosfina]-paládio em 10 ml de metanol, 40 ml de tolueno e 13 ml de solução 2 molar de carbonato de sódio são aquecidos durante 16 horas a 1000 C. Mistura-se com ãgua/acetato de etilo e a fase orgânica é lavada duas vezes com água. A partir da fase orgânica, depois da eliminação do dissolvente por destilação e da desti^ lação do resíduo em alto vácuo obtêm-se 3,2 g de 2-(3-fluor -4-metilfenil)-benzoato de metilo de ponto de ebulição 90--950 C (0,01 Torr). c) 3,2 g do composto obtido em b) são dissolvidos em 35 ml de tetraclorometano e são misturados à temperatura de ebulição com 2,3 g de N-bromossuccinimida e 100 mg de perõxido de di benzoilo. Ferve-se ao refluxo durante 8 horas enquanto simultaneamente se submete à radiação de uma lâmpada de 100 Watt, filtra-se e concentra-se. Obtêm-se 4,2 g de 2-(4-bro-mometil-3-fluorfenil)-benzoato de metilo. d) O composto obtido no. passo c) e 4-metil-2-propilbenzimida-zol são submetidos a reacção analogamente ao Exemplo 1 c) e 1 d), obtendo-se deste, modo o ácido 2-[4'-(4-metil-2-propil -1-benzimidazolilmetil)-3-fluorfenil]-benzoico de ponto de fusão 266-2680 C. - 15 -

EXEMPLO 9 1-[31-fluor-21-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il-metil]-4-metil-2-pro pil-benzimidazol a) 6,4 g de ácido 3-fluor-4-metilfenilborõnico (Exemplo 8 a) são levados a reagir com 9,1 g de 2-bromobenzonitrilo analo gamente ao Exemplo 8 b) . Obtêm-se 7 g de 2-(3-fluor-4-meti^L fenil) -benzonitrilo de ponto de fusão 85-872 C (com éter dj. isopropílico) e ponto de ebulição 110Q C (0/06 Torr). b) 6/7 g do composto obtido em a) são aquecidos durante 16 horas a 140Q C em 200 ml de dimetilformamida com 2,1 g de azi^ da de sódio e 4,5 g de cloreto de trietilamónio. Mistura-se com água, acidifica-se mediante arrefecimento por gelo, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e concentra-se. Depois da recristalização com acetato de etilo/hexano obtêm-se 7,9 g de 5-(31-fluor-41-me tilbifenil-2-il)-2H-tetrazol de ponto de fusão 153-156Q C. c) 1 g do composto descrito em b) e 1,2 g de trifenilclorometa no são postos em suspensão em 20 ml de diclorometano e são agitados durante 2 horas conjuntamente com 0,6 ml de trie-tilamina. A solução reactiva límpida ê lavada com água, é seca e concentrada. Depois da recristalização com éter di-isopropílico obtêm-se 1,8 g de 5-(3'-fluor-4'-metilbifenil--2-il)-2-trifenilmetil-2H-tetrazol de ponto de fusão 156--1580 C. d) 5 g do composto obtido em c) e 1,8 g de N-bromosuccinimida são submetidos a reacção como se descreve no Exemplo 8 c. Obtêm-se 5,8 g de 5-(4'-bromometil-3'-fluorbifenil-2-il)-2--trifenilmetil-2H-tetrazol. e) o Composto obtido de harmonia com d) é submetido a reacção com 4-metil-2-propil-benzimidazol analogamente ao Exemplo 6 c), obtendo-se deste modo o 1- [21-(2-trifenilmetil-2H-5-te trazolil)-bifenil-4-il]-metil -4-metil-2-propil-benzimida-zol de pf. 144-145Q C. f) 600 mg do composto obtido em e) são dissolvidos em 20 ml de ácido acético, são misturados com 20 ml de água e são aquecidos 30 min. a 100Q C. Filtra-se, concentra-se o filtrado, dissolve-se o resíduo em 25 ml de soda cáustica 2N, lava-se 2 vezes com éter dietílico e a fase aquosa é depois ajusta- 16 s \ «

da a pH 5 com ácido clorídrico diluído. O sedimento é removido por filtração e é recristalizado com metanol aquoso. Obtêm-se 335 mg de 1-[31-fluor-2'-(5-tetrazolil)-bifenil-4--ilmetil]-4-metil -2-propilbenzimidazol de pf. 137-138Q C. EXEMPLO 10 Ãcido 1-[31-fluor-21-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il-metil]-4-metil -2-propil-6-benzimidazolcarboxílico a) 1,1 g de 6-bromo-4-metil-2-propilbenzimidazol (Exemplo 7 b) e 900 mg de cianeto de cobre (I) são aquecidos a 180Q C durante 16 h em 30 ml de dimetilacetamida, misturam-se de novo com 360 mg de cianeto de cobre (I) e aquece-se por mais 8 h a 1805 C. Concentra-se, agitam-se â temperatura ambiente durante 4 h com 30 ml de amónio concentrada e 30 ml de acetato de etilo, e a fase orgânica é seca e concentrada. O resíduo é purificado por uma coluna de sílica-gel (sistema: acetato de etilo/ciclohexano 1 + 1) e recristalisado com acetato de etilo/héxano. Obtêm-se 800 mg de 4-metil-2-pro-pil-6-benzimidazolcarbonitrilo de pf. 188-1895 C. b) 500 mg do composto obtido em a) são dissolvidos em 20 ml de etanol absoluto, a solução etanêlica é saturada com cloreto de hidrogénio gasoso e i fervida ao refluxo 6 h. Concentra--se, mistura-se com acetato de etilo/solução de hidrogeno-carbonato de sódio, seca-se a fase orgânica que se concentra. Obtêm-se 600 mg de 4-metil-2-propil-6-benzimidazolcar-boxilato de etilo na forma de um óleo. c) Por reacção do composto obtido em b) com 5-(41-bromometil--3'-fluorbifenil-2-il)-2-trifenilmetil-2H-tetrazol (Exemplo 9d) analogamente ao Exemplo 6 d) e a subsequente hidrólise alcalina e ácida analogamente ao Exemplo 6 e), obtém-se o ácido 1-[31-fluor-21 -(5-tetrazolil)-bifenil-4-il-metil]-4--metil-2-propil-6-benzimidazolcarboxílico de pf. 227-228QC. - 17 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - li - Processo para a preparação de derivados de benzimidazol de fórmula I

   na qual 1 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos, bromo ou OH, 2 „ 12 R representa hidrogénio, COOH, CH„OH ou OH, em que R e R ~ 1 - . 1 nao podem representar simultaneamente hidrogénio e R nao 2 3 pode representar CH^ se R e R simultaneamente representarem hidrogénio, ou se 2 R representar CH,OH, 3 Δ - . R representa hidrogénio ou fluor e 4 R representa COOH ou 2-tetrazolilo assim como dos seus sais de adição de ácidos ou bases, caracte-rizado por se fazer reagir, de forma conhecida por si, a) um derivado de benzimidazol de fórmula II

   reagente de alquilação de fórmula III 18

   3 4 . 5 na qual R e R tem os significados indicados acima e R re presenta cloro, bromo, OSC^CH^, OSC^CgH^CH^(p), ou b) um derivado de fenilenodiamina de fórmula IV

   12 3 4 na qual R , R , R e R tem os significados indicados acima, com um ortocarboxilato de fórmula V (r6o)3c-c3h7 V 6 -na qual R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e se saponificar o éster. - 2B - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um ou mais compostos de fórmula I, quando preparados pelo processo da reivindicação 1, ou um seu sal de adição em combinação com substâncias auxiliares e substâncias veiculares galénicas correntes, de modo que sejam administradas doses compreendidas entre 0,01 e 100 mg/kg. 19 A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 1 de Março de 1990, sob o NS. P 40 06 693.2. Lisboa, 1 de Março de 1991.

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