PT96788B - Processo de preparacao de compostos de ureia substituida e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
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Description
Processo de preparação de compostos de ureia substituída e de composições farmacêuticas para que
NOVO NORDISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO
J .................................................
presente invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos de ureia subtituída de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitávels
X R 11 / A-NH-C-N<
\2 na qual A é (Vr3 , t5 “ Qs *-5 substituído com alquiloC^g, cicloalquiloC^y, benzilo, fenilo, amino ou alquilamino;
em que R° é um oxadi azo 1, a1cen i1 oC.->_o. a lc i n i 1 oC->_o » alcoxi.loC j , alquiltio.
R2 é -Ή ou alquilo inferior;
X é 0 ou S;
e rI é um grupo de fórmula IX, XII, IV ou V —< '“*V:
II
III
3^
IV / 2 19£ j.903ptl0 onde n é 2 ou 3, pé 1 ou 2, q e X a 3, r é 1-3 e R4 alquiloCL_y ou cicloalquiloC^^s e seus N-óxidos, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula
A - N
com um composto de fórmula VI q-R1
Os compostos preparados são úteis em preparações cas para o tratamento de desordens psicóticas, naúsea
IV farmacêuti e vómito.
194
1903ptl0
β.....Ε.....S.....C.....R.....1.....e.....ã.....0.
presente invento refere~se a novos compostos de ureia substituídos, terapeuticamente activos, ao processo de preparação dos mesmos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e ao processo de tratamento com eles..
A EP 153 265 e a EP 235 878 descrevem benzamidas e compostos de ureia substituídos tendo uma cadeia lateral azabicíclica e possuindo actividade antagonista da 5-HT„
Eoi agora obtida uma classe de compostos estruturalmente distintos, novos, corn maior actividade antagonista da Estes compostos têm actividade antagonista do receptor da 5-HT^y actividade antiemética e/ou actividade intensificadora da motilidade gástrica. Além disso, estes compostos são úteis para o tratamento da tosse e broncoconstrições..
presente invento proporciona um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitáveis
il / a-nh-c-n
em que é um oxadiazol, substituído por alquiloC^„g, alceniloC2„.g5, alciniloC^-g» cicloalquiloC^-y» benzilo, fenilo, alcoxi loC·^, alquiICj^tio, amino ou alquilamino;
pj2 ou alquilo inferior;
1^4 ,1903ptl.0
--4
X é 0 ou e R1- é um grupo cie fõrmula II, III ou IV
II
III <CH2>q (CH2)
onde n é 2 ou 3, p é 1 ou 2, q é 1 a.lquiloCou cicloalquiloCs_6; N-metilados. Alguns dos compostos quirais ou pró-quírais o são assim formas estereoisoméricas, incluindo a 3, r © 1-3 © e Fr“ sâo H, & seus derivados de amónio da fórmula (I) têm centros capazes de existir em várias enantiómeros. 0 invento inclui cada uma destas formas estereoisoméricas (incluindo enantiómeros) e as suas misturas (incluindo racematos)„ As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas, umas das outras, pelos processos normais. Além disso, este invento incluí as configurações ©ndo © ©xo de compostos de fórmula (I).
invento proporciona também um processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula V:
194 1903ptl0
A - n/ \10 com um composto do fórmula VI .J-R1 onde r\ R^ o R0 são como acima definidos;
R^ é 000, oride Q é um grupo deslocável por um nucleófilo, R^ e R10 são em conjunto ~C~Q ou R9 é hidrogénio (quando R^0 é hidrogénio); e quando R9 é COQ ou R^-N-R10 é N™0-0, J é NH2 ou NHR^ ou um seu derivado reactivo, ou quando Ry é hidrogénio, J é um grupo contendo um grupo carbonilo activado capaz de formar uma ligação CG~N com o composto de fórmula (V) „
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento podem ser convencionalmente formados. Os sais de adição de ácido podem ser formados., por exemplo., por reacção do composto de fórmula (I) de base com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável.,
Os compostos de fórmula (I), que antagonizam c efeito da 5-HT nos receptores da 5-HT^, são úteis no tratamento de condições tais como desordens psicóticas (por exemplo esquizofrenia e mania); ansiedade; desordens de pânico com e sem agorafobia, só agorafobia e desordens compulsivas obsessivas; e náusea e vómitos, particularmente aqueles associados â quimioterapia e radioterapia do cancro, Os compostos de fórmula (I) são também úteis no tratamento da estas© gástrica; sintomas de disfunção gastrintestinal tais como os que ocorrem com a dispepsia, úlcera péptica, esofagite de refluxo, flatulência e síndroma do cólon irritável; enxaqueca; e dor,. Os compostos de fórmula (I) podem também ser utilizados no tratamento da dependência de drogas e
72. 194
1903ptl0 — 6abuso de substâncias, depressão cognitivas.
demência e de outras desordens
Ao contrário dos tratamentos com drogas que existem para algumas das condiçoes acima, não se espera que os compostos do invento, devido à sua elevada selectividade para os receptores da 5~HT3, produziram ©feitos secundários indesejáveis. Assim, por exemplo, as drogas neurolépticas podem causar efeitos extrapiramidais, tais como disquinésia tardia e as benzodiazepinas podem causar dependência.
De acordo com um outro aspecto, o invento proporciona um processo de tratamento de um sujeito humano ou animal que sofre de uma desordem psicótica tal cornos esquizofrenia ou mania:; ou de ansiedade; náusea ou vómitos, particularmente aqueles associados à quimioterapia e radioterapia do cancro; estase gástrica; sintomas de disfunção gastrintestinal tais como dispepsia, esofagite de refluxo, úlcera péptíca, flatulência e síndroma do cólon irritável; enxaqueca; dor; dependência de drogas ou abuso de substâncias; depressão; ou demência © outras desordens cognitivas, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável. Além disso, os compostos de fórmula (1) podem também ser utilizados no tratamento da tosse e broncoconstrições.
Os compostos de fórmula (I) foram testados quanto à sua afinidade para o receptor da 5HT3 utilizando o processo seguinte::
Ligação.....do... Receptor.....da....5-Hl3....às.....Células.....de....Neurpblastpma....NlE-115
A ligação da 3H--quípazína às células de neuroblastoma MIE-115, in vitro, foi determinada por uma modificação do processo de Hoyer e Neijt (Hoyer, D. e Neijt, H.C., 1938, Molecular
Pharmacology, 33; 303-309). As células de neuroblastoma de rato do clone M1E-115 foram deixadas crescer em meio de Eagle
194
1903ptl0 la modificado, com Dulbecco com HEPES e bicarbonato de sódio (pH-7,6) como previamente descrito. As células foram deixadas crescer até uma densidade de 8-15 x 10' células por frasco e colhidas por vigorosa agitação. As células semeadas foram homogeneizadas em tampão Tris (20 mM, pH~7,5) contendo NaCl 154 mM utilizando um BrínKmariri Polytron» 0 homogeneizado foi centrifugado a 900xg e o sobrenadante foi directamente utilizado iío ensaio de ligação» 0 sobrenadante foi diluído a uma concentração de 2xlOfo células por ml em tampão Tris, Os ensaios de ligação consistiam em 50 pl. de SH-Quipazina (concentração final de 1 nM), 250 pl de suspensão de membranas e 200 pl de droga ou tampão, A ligação não específica foi determinada pela adição de 10 pM de MDL 72222, Os tubos foram incubados a 37°C durante 60 minutos, seguida por filtração sob vácuo através de filtros fâFB» Os filtros foram então lavados com tampão Tris gelado, A ligação não específica representava aproximadamente 12% da ligação total, ííéou.ltados
Utilizando a ligação da 3H-Quipazina aos sítios de reconhecimento da localizados nas células de neuroblastoma N1E-115, foi desenvolvido um ensaio de ligação altamente específico para o receptor da 5-HT^„ A especificidade para o sítio receptor da 5-HT-ς é mostrada pela incapacidade do 8-OH-DPAT (um ligando específíco para o receptor da 5-ΉΤ1Α) © da cetanserina (um ligando específico para o receptor da 5-HT2) para deslocarem a 3H-Quípazina» Além disso, os ligandos que são conhecidos para se ligarem, especificamente, ao receptor da 5-HT3 (quipazina, ICS 205-930, zacoprida e MDL 72222) são potentes deslocadores da 3H-Quipazina ligada.
Os compostos do presente invento deram os resultado© seguintes (Tabela 1)κ
194
1903ptl0 ,· v »---*· ,2.
Tabela 1
Exemplo.
ÃC50.ín.ill
l.nib.i.ção.......das.......çontracçõe.!».
induzidas pela 5-HT.....no íleo isolado da cobaia
Os compostos da fórmula (1) foram testados quanto à sua actividade antagonista da SHTg utilizando o processo seguinte:;
Princípio.
A 5-HT produz coritracções no íleo de cobaia através de 2 receptores diferentes» 1) contracçóes directas através dos receptores da 5-HT2, no músculo, 2) contracçóes indirectas através dos receptores da 5-HTx nos neurõnios intrínsecos do intestino, pro™ duzíndo a libertação da acetilcolina- Por administração da 5-MT a comprimentos de íleo na presença de metisergido (para bloquear os receptores da 5~HT2) pode-se avaliar a actividade do receptor da 5~HT3„
Processo
As cobaias foram mortas por meio de deslocação cervical, 15 cm terminais de íleo removidos e foram preparados e montados comprimentos de 1,5-2,0 cm em 10 ml de banho de orgãos contendo Tyrodes deficiente em cálcio com a seguinte composição (mM); iMaCl (136,9); KC1 (2,68); CaCl2 (0,9); MgCl2 (1,05); NaCQ3 (11,9); NaH2P04 (0,42); glucose (5,55) e contendo metisergido (10”feM) mantido a 37°C e gaseificado com 02 a 95% e C02 a 5%. A actividade mecânica do músculo foi medida por um transdutor isométrico HSE 351 ligado via um amplificador de ponte HSK a um registador de caneta potencíométríco» A tensão de repouso foi de 1 g e o tecido foi deixado a equilibrar durante 1 hora»
194 1903ptl0
-9•7 /·/ 'ÍU
Primeiro, é obtida uma curva de resposta à dose para a acetilcolina, em cada tecido» Depois, um tecido é incubado durante 20 minutos com Tyrode e três minutos com Tyrode mais o suposto antagonista da 5~HTg» Após esta incubação são construídas curvas de resposta à dose para a 5-HT em todos os 4 tecidos (um de controlo e 3 + droga de teste)» 0 tempo de contacto para a 5-HT é de 30 segundos»
Resultados
É medida a resposta mãxima à acetilcolina para cada tecido e as respostas à 5~HT calculadas como percentagem máxima da resposta máxima à acetilcolina (Ach) naquele tecido» É medido o Rico da resposta à 5-HT»
Para cada tecido é referida a concentração de 5-HT que dá 100% da resposta máxima à acetilcolina (medida a 30 segundos)» efeito de uma droga é quantificado como a razão da concentração de 5-HT que produz uma resposta máxima á Ach de 100% na presença e ausência do antagonista (razão de doses)» 0 número referido é a concentração do antagonista que dá uma razão de doses de 2, (A2)»
Testando alguns dos compostos do invento foram obtidos os resultados seguintes (A2, mg/ml): exemplo 4 (0,04), exemplo 7 (0,01)» composto do invento, conjuntamente oom um adjuvante, veículo ou diluente convencional, e se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e em tal forma pode ser empregue como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com as mesmas, todos para uso oral, na forma de supositórios para
194 1903ptl0 '-«Ε» . '/,'/-------·*» administração rectal, ou na forma de soluções irijectãveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter uma qualquer quantidade eficaz, adequada, que alivia a doença do sistema nervoso central, do ingrediente activo proporcional ao intervalo de dosagem diária desejado a ser empregue» Os comprimidos contendo um (1) miligrama de ingrediente activo ou, mais amplamente, um (1) a trinta (30) miligramas, por comprimido, são por consequência formas de dosagem unitária representativas, adequadas.,
Os compostos deste invento podem ser assim utilizados para formulação de preparações farmacêuticas, por exemplo, para administração oral ou parentérioa a mamíferos incluindo humanos, de acordo com os processos convencionais de farmácia galênica»
Os excipientes convencionais sao aquelas substâncias veículo, orgânicas ou inorgânicas, farmaceutioamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérioa ou oral que não reajam pe-— niciosamente com o composto activo»
Exemplos de tais veículos sao a ãgua, soluções salinas, álcoois, polietilenoglicõis, óleo de rícino poli-hidroxíetoxilado, gelatina, lactose,ami.lose,estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ãcido gordo, ésteres de pentaerítritol de ácido gordo, hidroximetilcelulcse e polivinilpi rrolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais corno lubrificantes, conservantes, estabílizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão asmática, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam perniciosamente com o composto activo»
19 ή .u90,$ptl0
Para aplicação parenterica, são particularmente adequadas soluções ou suspensões infectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de ricino poli-hidroxilado»
As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes»
Para aplicação oral, são particularmente adequados os comprimidos, drageias ou cápsulas tendo talco e/ou um veículo ou ligante de hidrato de carbono ou semelhante, sendo o veículo preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata» Pode ser utilizado um xarope, elixir ou semelhante quando puder ser empregue um veiculo adoçado» Geralmente, como para maiores intervalos, o composto do invento é distribuído na forma de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg num veículo farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária»
Um comprimido típico, que pode ser preparado pelas técnicas de preparação de comprimidos convencionais, contém»
| Composto activo | 1,0 | mg | |
| Lactosum | 67', 9 | mg | ph„ E.ur |
| Avicel | 3l, 4 | mg | |
| Amberlite IRP 88 | 1,0 | mg | |
| Magnesii Stearas | 0,25 | mg | Ph.Eur» |
invento será agora descrito mais detalhadamente coiti referência aos exemplos seguintes:;
Exemplo.....1
3-Amino-2-(3”butil-l,2,4™oxadiazol-5-í1)tiofeno
Em 30 ml de etanol seco contendo 2 g de peneiros moleculares em pó foi dissolvido 0,6 g de sódio, sob azoto, á temperatura ambiente» Foi adicionada n-butilcarboxamidoxima (4,0 g, 35
1.94 !903ptl0 mmoles) e a mistura foi agitada durante 10 minutos apos o gue foi adicionado o 3-aminotíofeno-2-carboxilato de metilo (3,1 g, 20 mmoles)» rt mistura sofreu refluxo durante 1 hora e foi depois agitada a 70*0 durante 20 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de decalite» 0 filtrado foi concentrado in vácuo e o óleo resultante purificado por filtração através de uma curta altura de sílica-gel com cloreto de metileno como eluente dando 3,4 g» P.f» 69-70eC»
Exemplo 2
3-Amino-2-(3-ciclopropí1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-tiof eno
Em 50 g de etanol seco contendo 3 g de peneires moleculares em pó foi dissolvido 0,8 g de sódio, sob azoto, à temperatura ambiente» Foi adicionada ciclopropilcarboxamidoxima (3,5 g, 35 mmoles) e a mistura foi agitada durante 10 minutos após o gue foi adicionado o 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (4,7 g, 30 mmoles)» rt mistura sofreu refluxo durante 16 horas, foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada através de decalite e concentrada in vácuo.» 0 residuo foi dissolvido em água e acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado e seca com sulfato de magnésio., rt evaporação do solvente deu 4,,9 g do produto desejado» P.f. 51-54*0..
N-(2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-tienil)-Nl—(endo-9-metil-9-azabicicloC3.3.ljnon-3-il)-tio-ureia
3-amino-2“(3-ciclopropíl-l,2,4~oxadíazol.”S~il)tiofeno (1,0 g, 5 mmoles) em 10 ml de metileno seco foi adicionado gota-a-gota a uma mistura rigorosamente agitada de tiofosgénio (0,5 ml, 6,5 mmoles) em 10 ml de H9.C1» Após a adição foi adicionado 1,0 ml de trietilamina e a agitação continuou durante 20 minutos apos o que foi isolada a fase orgânica» rt fase aquosa foi lavada
194
1903ptl0 com cloreto de metileno. fts fases orgânicas combinadas foi. adicionado o endo-3“amino~9~metil~9-azabiciclo03.S.ljnonario (0,9 g, 6 mmoles) em 5 ml de cloreto de metileno. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas. Foram adicionados 5 ml de bicarbonato de sódio saturado. 0 produto foi isolado por filtração, lavado com ãgua e seco. Após lavagem com acetona morna foi isolado 1,3 g do produto desejado. P.f. 205-206°C„
Exemplo.....1
N(2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazoI“5-il)“3-tienil)-N1-(erido-9-meti l-9-azabicicloC3.3.1j-rion-3-il)ureia
Ao fosgénio (7,5 ml, 1,9 M em tolueno) dissolvido em 23 ml de cloreto de metileno seco agitado a 0*0 sob azoto foi adicionado gota-a-gota o 3-amíno”2”(3”Ciclopropil-l,2,4-oxadíazol-5“ -il)tiofeno (l,3g, 2,3 mmoles) em 25 ml de cloreto de metileno. Após estar completa metade da adição, foi adicionada trietilamina (1,8 ml, 12 mmoles). Após conclusão das adições a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado. 0 resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno e o solvente evaporado de novo. 0 resíduo foi dissolvido em 25 ml de cloreto de metileno e 2 ml de trietilamina e agitado a 0°C após o que foi adicionado o endo-3-amino“9-metil-9-azabicícloC3„3.1']nonano (1,2 g, 7,5 mmoles) em 25 ml de cloreto de metileno e a mistura agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então lavada com bicarbonato de sódio saturado, água e bicarbonato de sódio saturado, ãgua e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. Os cristais resultantes foram lavados com acetona para dar 1,2 g do produto desejado. P.f. 187-188^0.
Exemplo.....5
N-(2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol~5-il)-3-tienil)“N,1—(3-quinuclidiní1)tio-ureia .2 194
1903ptl0
14·- c
3-amino~2-(3~ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-S-il)tiofeno (1,0 g, 5 mmoles) em 10 ml de cloreto d© metileno seco foi adicionado gota-a-gota a uma mistura vigorosamente agitada de tiofosgénio (10,5 ml, 6,5 mmoles) em 10 ml de H20» Após a adição foi adicionado 1,0 ml de trietilamina e a agitação continuou durante 20 minutos apos o que foi isolada a fase orgânica e a fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno» As fases orgânicas combinadas foram adicionadas a uma solução de 3-aminoquinuclidina, di-hídrocloreto (1,2 g, 6 mmoles) dissolvida em 1 ml de H20 e alcalinizada com NaOH a 50%» Esta mistura foi então agitada â temperatura ambiente durante 6 horas após o que foram adicionados 5 ml de bicarbonato de sódio saturado» 0 produto desejado foi isolado por filtração, lavado com ãgua e seco para dar 0,2 g» P.f» 155-157^0,.
Exemplo.....6
N-(2-(3-Butil-l,2,4“Oxadiazol-6-il)”3“tienil)”N1—(endo-9“metil-9-azabicicloC3»3»ljnon-3-il)tio-ureia
N-(2-(3-butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tiofeno (0,6 g, 2,65 mmoles) em 5 ml de cloreto de metileno seco foi adicionado gota-a-gota, a uma mistura rigorosamente agitada de tiofosgénio (0,3 ml, 3,9 mmoles) em 5 ml de H.?0„ Após a adição foi adicionado 0,5 ml de trietilamina e a agitação continuou durante 30 minutos após o que foi. isolada a fase orgânica» A fase aquosa foi extractada com cloreto de metileno» As fases orgânicas combinadas foram adicionadas a uma solução d© endo-3-amino-9-metil-9~ -azabicicloC.3»3»l3nonano em 5 ml de meti leno» A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois lavada com bicarbonato de sódio saturado, ãgua e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in. vaquq» Os cristais resultantes foram lavados com acetona e metanol para dar 650 rng do produto desejado» P.f» 171-172Τ;»
194
1903ptl0 jfr .ti £x&ídp.1p.....z.
N-(2-(3-Buti1-1,2,4-oxadiazol-S-i1)-3-tieni1)-fA-(endo-9-meti1-9-azabicicloC3.3.l3non-3-il)ureia
3-amino-2-(3-butil-l,2,4-oxadíazol~5-il)tiofeno (0,9 g, 4 mmoles) em 30 ml de cloreto de metileno seco foi adicionado gota-a-gota a uma mistura agitada de fosgénio (5,3 ml, 1,9 M em tolueno) e 30 ml de cloreto de metileno seco, sob azoto, a O^C. Após serem adicionados 15 ml da solução, foi adicionado 1,4 ml de trietilamina. Após conclusão da adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada in vácuo.. 0 óleo resultante foi redissolvido em cloreto de metileno e reevaporado. 0 produto foi dissolvido em 23 ml de cloreto de metileno seco e 1,4 ml de trietilamina e agitado a Ô^C. Foi adicionado o endo-3-amino-9-metil-9-azabícicloC3.3„13noriano (1,0 g, 6,3 mmoles) após o que a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, água e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vaçuq. Após lavagem com metanol, foi isolado 0,2 g do produto desejado. P.f. 220-223°C.
Exempló.....8.
N“(2-(3-Butil“l,2,4-oxadiazol”5-il)”3”tienil)-i'’A-(3-quinuclídinil)tio-ureia, oxalato
3-amino-2-(3-buti 1-1,2,4-oxadíazol-5-il)tiof eno (0,6 g, 2,6 mmoles) em 5 ml de cloreto de metileno foi adicionado gota-a-gota a uma mistura rigorosamente agitada de tiofosgériio (0,3 ml, 3,9 mmoles) em 2,5 ml de ãgua. Foi adicionado 0,5 ml de trietilamina e a agitação continuou durante 30 minutos adicionais após o que foram separadas as fases. A fase aquosa foi extractada com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foi adicionada uma solução de di-hidrocloreto de 3-aminoquinuclidina (1,1 g, 6 mmoles) em 5 ml de ãgua que foi ml de
194
1903ptl0 alcalinizada com NaOH 4N„ A mistura foi agitada durante 16 horas e depois lavada com bicarbonato de sódio saturado, água e cloreto de sódio saturado. Após evaporação do solvente o produto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, merck 60, cloreto de metileno, metanol, hidróxido de amónio concentrado5 90:10:0,5 (V/V/V)). 0 produto foi dissolvido em acetona e precipitado como o oxalato por adição de ãcido oxãlico. Rendimento 0,12 g. P.f. 174-175°C.
194
19G3ptlO
R.....£.....I.....N.....V.....ϊ.....N.....D.....I.....C.....A.....g.....Õ.....E.....S .1 - Processo de preparação de um composto de
'.ί.ιτ^βΙ^ ureia da fórmula Iϊ
A-NH-C-N
J na qual A é
ou
na qual R^ é um oxadiazol, substituído com alquilo Cj,_ alceniloCg^g, alciniloC^-gs cicloalquiloC^y, benzilo, fenilo, alcoxi ioC^..^, alquil(C^„6)tio, amino ou alquilamino^ θ ou alquilo inferior^
X é 0 ou S;
e r4 é um grupo de fórmula II, III, IV ou V
II (CH ) 2 η (ch2)
III
194
1903ptl0 /
Claims (4)
- onde n é 2 ou 3, p é 1 ou 2, q © 1 a 3, ré 1-3 e R^ e sao H5 al.quiloCt„7 ou cicloalqui 10¾^; e seus N-õxidos, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula V com um composto de fórmula VI á-R .1VI onde R1, R2 e R* são como acima definidos;R9 é COQ, onde Q é um grupo deslocável por um riucleófilo, R9 e R10 são em conjunto =C = 0 ou R9 é hidrogénio (quando R10 é hidrogénio); e quando R9 é COQ ou R 9~n~r J-θ @ H~C~O, J é NHg ou NHR2, ou um seu derivado reactívo ou quando R9 é hidrogénio, J é um grupo contendo um grupo carbonilo activado capaz de formar uma ligação CO~N~ oom o composto de fórmula (V) „72 :1941903ptl0 '“19
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os compostos preparados serem seleccionados a partir de:;-metil-9-azabicícloC3.3.Ijnon-S-il)ureía,N-(2-(3-butil-l,2,4-oxadiazol~5-il)“3-tienil)™N-1—(endO“9-metil-9~azabicicloC3„3»l]non-“3-il)ureía
- 3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de ureia substituída, preparado de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável com veículos e/ou excí pi entes f armaceuticamente aceitáveis,.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a composição farmacêutica conter entre 0,1 mg e 250 mg do ingrediente activo ou de um seu sal de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável por unidade de dosagem.Lisboa, 15. FEV. 1991
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