PT94610A - Processo para a obtencao de formulacoes topicas contendo derivados do acido metanodifosfonico - Google Patents

Description

ψ

£ uunhfcíLXdo de derivados de ácido ue campos tos ra presen ta t i vos de uma i_X -S "S s metanodif os τ ón I c ο Έ-i η te ticos são u t i 1 X Z B: a tamento d 0 π x 00 rc 0. 1 c Sfíii I 0. 0 iuet-é.s ta.· ses d visto que eles s3o capazes d© Inibir 0 cr esc I’~ ão da hldroxiapatite= Estes < ~ OjTí PLJ0- i.DS 0VÍ t-5ín r, por consequinte, a reabsorção óssea por se ligarei» espontaneamen— patite do 0'cd’=:-Q j: dfc? incapazes- de cliva tos desta. c1asse ínsxrs que os 0¾ teoc j.-crir-bas, ρor jutros cristais de hidγοκlapatitã* Os couiposcQs ossus ciasse de subsoancxas seo oescritos5 por exemplo, na DE-OS 2 405 254 = derivados us έ CLif! i I0l_ XQO CjI_ÃS «JCS i„Ci ácido metãnodifosfónico são absorvidos o ra X , jrrespondentes de tí l SeQLfXr 8 *ÃQ £F1 X Π X S X. r*8Ç -5.0 MÍ-UTicl Livr/X id κΚ118Π-·ρίϋ3 Z-yJK. L-SliííS?i l .-5 “ ,· 3 tf sul* dáilu Uíii a1Imento ao fnesintj ttíinDDs D-~ U:8.ntrX i' a. a 'n-fe' f alcançado 0 efe te r a p ’β* u t x c 0 desejado, devem ser adraimsti radas doses cor: respond t|t S—~ ϊϊίPI ^ 0f y /¾ fi j**t C». ,

Devido à importância desta classe de substâncias no tratamento de, por exemplo, osteoporose, doença de Padet, doença, de Bechlerew e formação de metástases ósseas, têm sido feitas mui tas ten ta .tiyas para se obter uma forma farmacêutica de admi nistração a partir da qual os ingrediente s activos possam 5S prontamen te atjsorv i d as independer·temente da quantidade de al imen o que for dada.-.

Os derivados de acordo com a inventa, que contêm dois e um centro básico, são conhecidos oor :ados de

ld O C5. GX S*nir* uC X -rA V itf m e íTi f or ma *1 ónic^ ti V e ir·. L>0 •rm a. c. olog é.C X rin ío •sf 6r ico s r ad i OS .c t XV a.men ca Γ am ou e 0 âC X

fosfórico ionizado é capaz de passar através da pele apenas numa extensão extraordinariamente pequena. fi conclusão delineada a partir destes estudos foi que as moléculas neutras passam com r enquanto as formas iónicas são capazes de penetrar apenas numa extensão muito pequena e com qrande dificuldade. Este ponto de vista é partilhado por R. J. Scbeuplein. Physiological Rsvie-Ns5 1>p que conclui que a ionização reduz drasticamente a permeação da oele<

Rinoa mais surpreendente e a sescoserta derivados de acido metanodifosfónico, especialmente os da fórmula I seguinte.·: são prontaroents conduzidos através da pele e podem

por conseguinte sctuar sistemicsmsnte de Imediato. Estas desco” bertas inesperadas foram feitas durante estudos in vitro para determinar as propriedades de absorção percutSnea pela método ds λ m r% 7 .. .. .- H * S. Bhatti et al. s J» Pharntacol., 4Θ? 45r (1Ψ8ϋ) s Nsstiss tudosp as cê lulas ds difusão correspondentes tem tuna área ds .perfície de célula r-y de 1,27 cm*" e foi utilizac la coma iíiSfsBfef- I £? Γ* 3.0 S* ιΧΐ,Χ H S pele de porco como modelo para a pele humana Os estudos mostraraí que quantidades significativas de ingrediente activo se difundem através da membrana. Estes resultados foram confirmados em estudos de absorção transdérmica in vivo de bifosfonatos» As experiências foram levadas a 'cabo em ratinhos da índia Ccobaias) utilizando ... . . . 14_ f y edien L. fcr activo ma rcado com 14, u» i Ui pi!:: -aplicados L· mg edien te ac 11vo de b i f os f on a to acti V O 0 ap ro x i ffladamente 1Ό de bi JX,--* 1 G*=p fonato mar 14„ cada com u- em 20Θ uL . de Klucei a 2 % 0jTi uma ar barPeaoa água destilada tendo um pH de 7 5 cm? e a radio-actívo na urina, excretada foi medido após 1 rea foi coberta com um penso oclusivo. 0 matéria] 2 e -5 dias, 0 presente invento refere-se a preparações farmacêuticas administráveis, topicamente que confim derivados de ácido •netanodifosfórico farmaceuticamenie aceitáveis ou os seus sais, ao seu fabrico e utilização*

Os derivados de ácido metanodifosfónico que tio act.iv.i--dade farmacêutica são,, por exemplo? compostos de fórmula

R N—C+U-CH„—C—OH ( í ) / A " 1 R, P0^H2 s os seus sai s * em que R.. e R._, sSo hidrogénio ou alquilo !jl “!-λ “

Os sais dos compostos de fórmula I são especialmente os sais com bases, tais como os sais derivados dos grupos Ia, lia -e IIIa da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo sais da metais alcalinos, especialmente sais de sódio e de potássio, sais de metais alcalino—terrosos, especialmente sais de cálcio e de magnésio, e também sais de amónio com amónia ou amimas orgânicas*

Alquilo C1-Urr é meti lo, etilo, π-propilo e isopropilo»

Os compostos de fórmula I e os seus sais são descritos, por exemplo em DE-03 2 4©5 254=

Us derivados de ácido metanodifosfónico de fórmula I têm propriedades farmacológicas valiosas» Em particular, têm um pronunciado efeito regulador sobre o metabolismo do cálcio de animais de sangue quente» Eles também efectuam uma marcada inibição da reabsorção óssea, em ratazanas, o que pode ser demonstrado não sé no sistema de teste de acordo com Acta Endoerinol», ar tr i t i cos / Ο » & 1 ό 24 ( 19 /O) mas t amb em nu mo? ;ec tomi zada) po r meio ài . oor v itsmina D Do mesmo mod O ; a hi p en LJalker ΠΓ -- ir? ini uida no AI OO QU9ς em artr 1 tB uma i nibiçao pro nuncx ada !OS- l— 1' òr\Xl». wls· no sis tema de p ha r mec o 1 oq y, X ^ 127 i 1 Só

e >i pe r i ixisn ca i ;-craçao resso aos p I~ 3„t s_tfir-Sr-O S acordo = com Ηθ¥4 bou I d ^ cordo rpítt κ .3. i. ba. r* a b t C 1 * J. Εκρ, Med:

CQlTítJ Í.ΠLfI' tr'Q Í.ΒΠ tBH- -3.l_ tÍ_V"O™· 0!ls CTI0Q IItóCíltón tt3:r- 0·=«.Ι'“·5 O ti' citcUilfcrTi to QS oosnç35 qkj.podem ssr associadas coffl desordens oo met-sooi ismo qo cálcio, oor exemplo processos i.πf 1 -amaiórios em sríicu 1 scSss & processos degenerativos na. cartilagem articular, e ostsopoross? ;oeridentite, hiperparatiroidismo e depós-itos- de cálcio nos vasos sanguíneos ou em implantes protèsicos.

J

J L·. 1 ;r/r:· v.qff; u.fn efeito lavoravel nao s*o na.s uoenças- e\\· que a deposição anormal de sais de cálcio dificilmente solúveis é observada, tais como doenças do tipo da artrite, por exemplo doença de Bschterew, n eu ri ta, hursite, peridentite e tendinite, fibrodisplasia, osteoartrite e arteriosclerose, mas também em doenças que envolvera a degeneração anormal do tecido do corpo duro, tal como hipofosfatasia hereditária, ρrocessos degenerativos na cartilagem articular, osteoporose de várias origens, doença de Paqet e osteodístrofia fibrosa, assim como processos 0 invento refere- “ :r-B S?*rr*pBCI 3.0. X f tB a ρv bρaraços=- f arnx cfuticas ad $n i n i s t rá v e i s topicamente que um ácij \

metanodi fasf ónIca f armaceu tica®ente s t ica; s-enuintes- comoos-tos- de fcbruiuxa. X s

Loo ds entr as scxao d-asrsino-i-niQrQxxpropano-i = i-auasfónica;! ácido 3-dimetilamino-i-hidroxipropano-i = i-diíosfónico e ácido 3-<N-metil-N“n"propiXamino)--l-hidroKiprapana-l , I-di- 0 invento refere—se também a um processo para de preparações farmacêuticas administráveis topicamente de acordo com o invsnta, processo esse pus pode ser levado s. cabo de -acordo com métodos conhecidos de per si e que compreende o processamento dS U.ill derivado com os habitua aceitâ- 0 invento refere—se além disso a um método de aumentar a absorçSa tíe ssnvsdos ds ácxdo ®ξiancdifdsíónico farmacêutica— mente aceitáveis? especialmente de compostos de fórmula I, que compreende a incorporação de um composto tíe fórmula I ou de um seu sal numa composição farmacêutica para· administração tópica* s-sos para o set 0 invento refere—se especif icameiite fsrmactuticas descritas nos Exemplos e aos proce fabrico*

Dependendo dos. imateriais de partida e dos processos escolhidos» os compostos de fórmula 1 podem estar na forma de um dcs- possíveis isómeros ou na forma d© uma sua mistura, por exempla na forma de isómeros ópticos» tais como enantiómeros ou diastereómeros, ou isómeros geométricos, tais como isómeros cis e trans, Os isómeros ópticos estão na forma de antípodas puras e/au de racornatos»

Os compostos de fórmula forma dos seus nidratos du mciuir para cristalisação» gicamente aficas, canjuntaroants -V % ' . . ; í í ύ N - I pedem também ser empregues na outros solventes utilisados :o/n

Tarmaceurxcamente acsxtãvei» A dose ún tração çao topxt-a —-âQ ·='ΐ=ρεί_xaliHí=’nue crt?siies-3 ugíbsqa. λ ]J f

Us cremes ou loções são emulsõe .3 de cj--V λ- de água» LcmTso oas-e -_ IO fc £ 11C 0 OU Hsz-rx OS t* Pã fill C n, ____ . iiíir ato de i^opropiiOç cera ds lã ;<\=?Sip i \j "ZSe \» 1" âveis topicamente de f órmu la. I farma- ... JL. .tóí i L idade farmacolo- -j να ou. adjuvante l 4 r\ AÍ I f| *í la(í 'w W A ente activo o m êtodo de sdminis— :das para adininistra- .s e gex s e taiTibém desde apoo κi mada— __Jt. z Í.L U vo, ó* 1 so ecíi ÂQu.e eme SOS a sao utilizados nç. que c ontêm desde i á Icool laurilico 3 ipec ialme n te os* oLíB pO r ex emplo ácido :-01 Í. O ~ por e κ em ρ1o *a. de abelhas, e/ou .oui d as, sem i—só 1 i d as ) | ££3 1 a í pe tro Ia to) ou ttân cias t en s i o- ac t i - hi drof i xicas, tais roen tes por exemplo as partes para ou sóudas ou suas mxscuras5 por exemplo óleo de parafinai» Os Biiitlsionantss adequados são sí vas que têm predoíninamtemente propriedades hidrofi 1 icas = como os emulsionarstes não-iónícos correspc ésteres de ácidos gordos ds poliálcoois ou. ν. ^ -1 Ο ^ juntar de óxido de etileno5 especialmente os correspondentes ésteres de ácidas gordos com (poii)etileno-glicol , <poli>prapile-no-glicol ou sorbitoi, contendo a porção de ácido gordo especial-· e 10 até 18 átomos d isf carbono, espe cialmente êstsra s de dos oarcial mente dS g1icerol ou ésteres de -ác fi H fj c: rciais de poli-h idr oxietileno sor bitanDj tais coma me, § t.s desoé ésteres de ácidos gordos de poliglicerol ou. ésteres de ácidos gordos de pol ioxietileno-·sorbitano (Tweens) » e também éteres de álcoois gordos ou ésteres de ácidos gordos de dolioxietileno. contend o a porção de álcool Lf o r d w ~ pa cialmente desde 12 até 18 átomos de carbono e a porçSc s de ácido gordo especialmente desde 10 até átomos de· carbono. és peciaime nte os que t§'m aproximada- na porção ds álcool d r( sulfato de cetilo "o ·$. usu a1mente por exem pio álcool mente desde Ά até k'3 unidades de etileno—qlicol ou de óxido de etilenoj tais como éter poli-hidroxietileno-cetilestearílico (por exemplo Cstomacrogol>, éter poli—hidroxietileno—(4) —laurilico e éster de ácido gordo de poli-hidroxietilsno-glicerol (por exemplo Tagat S> , ou os emulsionantes iónicas correspondentes,, tais como sais de metal alcalino de sulfatos de -álcool gordo, especialmente tendo desde 12 até 10 átomos de csrbon gordo, por exemplo sulfato de laurilo e 5 e sódio ou sulfato de estearilo e sódio, utilizados na presença de óleos gordos, cetílico ou álcool estearílico» Q·-- tídiLxvos para a ta/a-e sguua-a s-su.? inLer a 1 xaagentes que evitam que os cremes sequem, por exemplo humectantes, tais como poliáicoois, tais como glicerol, sorbitol» propileno-glicol e/ou polietileno—glicóis, e também conservantes, perfumes, etc „ „ rs pomadas ou aoçí cont®m até 7& %, mas preferive1me nte desde aproxi mad&mente até 50 % de água ou. fase aquosa» Adequados como fase gorda são especialmente os h i d rocarbon etos, por exemplo gele ia de petr ó 1 eo, ^ Λ 1' ν· Λ omo á1lQOÍS ou ác ooiS u óleo de parafina e/ou parafinas duras, as quais, de maneira a melhorar a capacidade de ligação â água, contfm preferivelmente compostos de hidroxiio -adequados, tais como álcoois gordos ou os seus sais, por exemplo álcool cstílico ou cera tís lã-

Os emu1sionantes são substâncias lipofilicas correspondentes, tais como ésteres de ácido gordo de sorbitano íSpans), por exemplo oleato de sorbitano e/ou isostearato de sorbitano* Os aditivos para a fase aquosa são, inter alia-j 'humectantes, tais ú.oêé!u poi j.“é 1 i_oois, por exeurpiO glzceroi ^ ρΐ- upi^eno giicox sorbitol e/ou oolietiX-eno—qlicol, e também conservantes* oerfu— i!!í35 5 etc * »

As microsínu 1 sSes são sistemas isotrópzcos baseados nos quatro componentes seguintess água, um emulsionaste, por exemplo do tipo anteríormente indicado, assim como um agente tensioacti-να, por exempla emulgina, um lipido tal como um óleo não polar, por exemplo óleo de parafina, e um álcool que contém um grupo lipofilica, por exemplo 2-octi.Idodecanol.. Se desejado, podem ser adicionados outros aditivos ás emulsões» cerol, p or exemplo mono e < di—estearato de q1icerol, e exemplo, os álcoois gordos que aumentam a capacidade de água, os emu1s ionantes e/ou ad i t i vos menc tonados

As pomadas gordurosas são anidras e contêm como base especialmente hidracarbonetos, por exemplo parafina, qeleia de petróleo e/ou parafinas liquidas, além de gorduras parcialmente sintéticas ou naturais, assim como ésteres de ácidos gordos de gliceral, por exemplo triglíceridea de ácido gordo de coco, ou preferivelmente óleos endurecidos, por exemplo óleo de castor ou óleo de amendoim hid.rogenado, além de ésteres parciais de ácido gordo de glicer rs i atxvamen cs as pomada? I I — Α - w » Q irr => c anidros e qéis que

X , v-òK f‘§ffs um baixo conteúdo de áqtta,, consís-tem de ο •materiais que formam géis, que podem inchar. b‘8o usados especialmente hidroqéis transparentes baseados em macromoléculas inorgânicas ou orgânicas. t's"m propriedades ΰε iormayão de gel sao prédummantemente si1lestos que contêm água, tais como silicatos de alumínio, por exemplo bentonite, silicatos tíe alumínio e magnésio, par exemplo Veegum, ou ácido salicílico coloidal» oor exemolo Aerosil» la

OjíTíQ substancias orqanii_as de aito peso molecular utilizadas, por exemplo, macromoléculas naturais, semi-sintéticas ou sintéticas. Os polímeros naturais e semi-sintéticas sao derivados, po Γ* © K©íf!]J 10 sj d© pol 1 SB-3.C -“i Γ i d XrOS que contém ume Qrstncl· variedade de c offl pon en t es l_c&r L.*Xí“i ixd Ϊ* -"11-_j" t -5. x S COiUO CS 1 u. 1 o s s s amidos, trs.qaca.nto, goma. cá f cví_' X X. ώ e áqar—áqar. e os latina. =. ácido a i y ã 5 I X L. O S *»©LÍsí· x>-8.XS 3 por 8K8i mpio aIginato de sódio a seus der i VSOOS~ CÃiS cocno alqui 1 í is nferior/-celuloses, por enemplo me t i I ou e t i1—c e1u iOS8? carboxi- ou hidroxi—alouil (infsr ÍOr ) ""CS" luloses, por exemplo carboximetí1- hitís· oxie Li 1“celulose.

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J um peso molecular desde dpro x insad amtfn to t© 1 milhão, ou os seus SclXS u; te is r nisn L*<sr bopol» Podem ser adiei .onado s aos géis US LOfflpui ten Les ue «í3.l rows j 1 és. Lí 13.¾ sintéticas que torsnam gel são, por exemplo, compostos alifáticos insaturados adequada-mente substituídos tais como -álcool vmilico, vinilpirrolidina, ácido acrílico ou metacrílico. Exem-olos destes polímeros são os derivados de álcool palivinílico, tais como poliviol, polivinil-pirrolidinas, tais como colidona, poliacrilatos e oolimetacrila— tos, especxa1mente ter os aditivos habituais, tais como conservantes ou perfumes.

As espumas são adntinistradss, por exeniplo.. a partir de contentores pressurizados ss são emulsões líquidas de óleo em água em forma de aerosolp os hidra-carbonetos não substituídos ou haloqenaoos, tais como os sicanos, por exemplo propano ou butano, qli clorofluoroalcanos inferiores, por exemplo diclorodifluorome— tano e riiclorotetrafluoroetano, são utilizados como propulsores» >ti 1 sno C Tweer \ ico, ésteres de ácidos gord os, po r C5' alo e /ou outras ceras» •ionantes são utilizados , inter alia» - tem propriedades predo minantsmen te hXí ;eres de ácido gordo de sórbi tano de pQ smu 1 s ionantes que propriedades pri de -óleo. SãD uti1izados » inter 3.1 Í 3 c h .1. Cl ΓΌ emplo óleo 0B parafina, álcooi s gordos, por adicionados □5 3.d2. i.ÍV\j3í Ta1mente uma brfSB S*u3.'AòIÍ — : à qual são adicionados. glicerol, ,ra reduzir a evaporação e ais como ést ΕΓΒ5 de àc idos nantemente lipofílicas, tais camo ésteres de ácida parda de sorbitano iS-pans)» Também podem st habituaiss tais como conservantes, ©Ί

As tinturas e soluções t's'm caη à qual pode ser adicionada água e à qual são intsr alia» poliálcoois, por exemplo glic polietileno-q1icol, como humectantes para reduzir a substâncias restauradoras de gordura, gordos com glicois de polietileno de baixo peso molecular, isto é substâncias lipofílicas qua são soláveis numa mistura aquosa, como substituintes para as substâncias gordurosas removidas da pele pelo etanol e, ss necessário, outros adjuvantes e aditivos» As tinturas ou. soluções adequadas podem também ser aplicadas na forma de spray por meio de dispositivos adequados» s όϊ $ c\ Ο fabrico das- preparações f armac!*utiC'as topicamente administráveis é realizada de uma maneira conhecida, de osr si. pur «Kfc-mplo

por dissolução uU isUSpes íS-ãu du Xi iÇjΓt!dXSi i L.e SCtlVu numa base ou., se necessário, numa sua porção» Quando o ingrediente acfciva é administrado na forma de uma solução., é geraimente dissolvido numa das duas fases antes do emulsionamento5 quando o ingrediente activo é administrado na forma de uma suspensão, é misturado com uma porção da base depois do emulsionamento e em seguida é adicionado ao resto da formulação» 0 oresente inyento 'exere—se especialmente a éfiTil derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis., especialmente os de fórmula I, e os seus sais, que contêm essencialmente os seguintes constituintess <í) uma folha de suporte fechada que è impermeável ás subsequentes camadas dos constituintes da formulação do inqre—

terapêuticos de muiticamadas para administração tran is— Ϊ í~Í1—I xstemas .-4.--1 (z) um reservatório para o ingrediente activo, junto à folhai de protecção, na condição de que o ingrediente activo não esteja já presente na folha adesiva, (3) uma camada adesiva e (4 uma folha, de orotecção descartável u sistema terapêutico de acordo com a inventa para administração transdérmiea de derivados- de ácido metanodifosfóni— e fórmula i está preferivelmente na forma de um emplastn 0 que uma superfii 4 is de ba.se que e oelo menos t/s.o qrands etn área 1 a área d a pela visada pela admini straçãc 3 & pe1o menos tão -ν ; Ν · Ç . Ιί grande quanta a necessário para ele permanecer "firmemente colocado no lugar durante todo o período de tratamento» A superfície da base deve ser suficientemente grande para que sejam absorvidas pela oele as quantidades suficientes dos constituintes activos da formulação do ingrediente activo (por exemplo ? o ingrediente çSo psrcutãnea, de -SQIAÍ _ *·· 4H4 Hf 4M* HM mt tf** *f^ ) ifc* K..r } * Ainda em diante designadas par que em teor x a 3 C“~. ejam di . 5» pon í v à s â Γ535 mui to grsn H de pele para terem o Our plast ro3 por razoes de con f or to a área ds supsrf í — cie d a έ juper t £c i cc- H a base do empl astro desej ada é de CZ fcf f" «. 5¾ U t“^ numa □rxmeira nha desde cerca de cerca ae vmy cm" o 3 d οτΓ, 0 emplastro pode ter uma forma geométrica qualquer» e = g, po rde ser oval, elíptica var sente COÍT ! cantos arredondada ou duas t X Γ •as arredondadas» S: circular, rectangular, facultsti— íoblonga, ou rectangular com uma. A folha de suporte {1> consiste _5 _ Ucr um material ou de naç So de πϊ a t e r i a i s que devem ser i m pe r me é. vs i s aos \ l uz* s da fo r mu laçSEo contida, no reser vatório (2)» fc.1 B. serve cama agente de suporte e tíe protscçáo» folha de suporte., é possível utilizar polímeros de alta ou baixa pressSo tais como polietileno, polipropileno, cloreto de vinilo, poliuretano5 tereftalato de polietileno ou também acetato de celulose ou copolímeros de acetato de vinilo/cloreto de vinilo e foi has comoósi ti preferida uma folha de protscçáo flexível e impermeável que se adapta â forma da. parte do corpo â qual o emplastro ê aplicado s que consiste de materiais adequados para o fabrica de sistemas selados a quente»

•J

s ·:· c·x ingrediente activo está situado entre a folha de suporte (1) e a cantada adesiva (3) , a qual par sua vez é colocada sobre a folha de protecção desçartá~ vel (4> s e con té fu todos· os- constituintes da formulação do ingrediente activo. 0 reservatório serve para confinar o ingrediente activo num esoaco limitado para a libertação 0 reser va16 r i o < 2) d α *orts· C 1 ) e ohrs a f 01 il Γ* UwCJ β.Ο para a pe 1 e. Pode tivo 1 íquida. semi- sólida ou sólida ou. pode formar uma matriz homogénea ou não homogénea que contém.-! ela própria, os ingredientes ac ti vos. Prsf erivslisen-te ji s. camada de reservatório que \ formada como uma matriz adesiva, monólito não necessita de nenhuma camada adesiva adicional. Noutro encorporamenfco preferido, o reservatório de composição líquida ou semi—sólida que contém o ingrediente activo e que pode fundir à temperatura da pele é embebido num tecido não entrançado ou numa espuma, de polímero. ntém O ingredien T* j G US na caso de um tile própr10 a ma Ui' X >1 tó€3 UíS X V tí. q pQG 0' star pod e estar I ig a. d a à elOC. ada uma πιε mb r an a Θ. C amacia ads si \jr' O que

Contudo, se o reservatório nao fc adesiva ou estiver incorporado numa camad-; ligado a uma camada adesiva, que por sua. vi camada descartável. Além do que, pode ser colocada porosa ou permeável entre o reservatorio e uma camaoa adesiva que por sua vez é colocada sobre a camada descartável (4), Par exemplo, uma disposição em que o - reservatório está em contacto firme com a pele- é conhecida de per si e está descrita, por exemplo, no Pedido de Patante Britânica 2 Θ21 95s3. A -área da folha de suporte (1) é maior do que a área ocupada pelo reservatório í2) s, por conseguinte, a falha de suporte projecta— paí· a o outro 1 aciw qu rsssrv-stòrxd^ ss-u-^usao Λ |m5U5 r u ão que se j sc ta da folha de suporte í1) provida de uma c amada adesiva e ren te à pele. A folha de ρ ro t ec ç :3o d esc a r t é.ve 1 í 4} f ica sobre

a camada adesiva Có> e sobre o reservatório í2> , sendo possível oara esta último ser também limitado por uma membrana adicional.

Um exemplo de um sistema em que o reservatório está, por exemplo, em contacto firme com a camada adesiva de ingrediente activo .ctivo Si:· tar presente f^O Pd* jL V ·-- 5 sstá dsscri**’·’ '7 961 . sendo possível oara a não só no rsservarorio mas to na Memória Descritiva da U.5. Patent A Tolha de suport C1> é também maior em área do qus ->> àrs-a ocupada oel Ο Γ 0 B B Γ V -5.t6 ΓXG ( 2 } e projecta—se para. além deste último. A camada adesiva (3) cobre não só o reservatório (2) mas também a porção que se projecta da folha de suporta. í i ) = A fo 1 ha de'protecção des c a r t é. v e 1 (4) τ i c a : sobre a parte de cima da c amada ad es j, v a. = A matriz u t i 1 x z atí a para a inst jbilização das compo· da droga ou.e são líquidas ou semi-sé 1 ic ias ou que fundem à ratura da pele consiste essen C jl«ί!ΙΏ@l i utó dsj. por exemplo, p-ol naturais ou. sintéticos, tais coíbo algodão. í e yΓ; a: Γ -5 d 3. 5 pu? 1.1 cUfíd S5 . pulXêSLfcíf r= LiSJÍIUr stSHu tí d Γ1V -5 tí O— celulose, oor exemplo os do tioo acima descritos, viscose ou . u. 1 o se · c e 1 u. 1 o s e ραΐ xpropneno. ja. rtic u l a r, iruturas T idrussi utilizadas na forma de um tecido nSo entrançado ou na forma de U reservatório í;ó) pode também conter material polímero liquido em que a formulação de ingrediente activo ou os seus constituintes estão dispersos homoqeneamente. Estes materiais s. c]orqanossiloxanos lineares nos quais todo o ãtoíno de silício idênticos ou diferentes, e» q. metilo ou etilo, arilo, e.

-X , X - - : . vV;.f .· ' fenilGn -3.1C0nIla e= g= vinilο α u e.l il O q alquilari í u 3 tía y s ϊ-ξ-ί 1 i. xtJ QLa s-. J- J. II 1 ξ_ί ij ou aralqu ilo5 e„ g.n bens tio * s todo o átomo de silicio toríriina. 1 é subst.it uido por tr@S dos radicais orcfân icos iTiCSn C X ΟΓι S d 03 H pr eparação destes .—· ·! <í .·« A WJ t Ϊ PT TZv ^stA dos crita nas Montó rias Descri t i vas das j j ^ Q = p a.tsn ts jd. 541 137,. 2 863 864« 2 89© í OO ΏΟΤ Ou íj y λ\. ,·' 9©7, 3 002 951 S “T 0*τ;;-~· csi 1 A. tm aditamento ao material polímero liquido e á formula™ çSo do ingrediente activo, o reservatório \v) jode também conter outros líquidos tais corno glicerol ou propilsno-glicol e também ctOUB. te*

íKSH«ip.tu SyE?Pi uSte* propri .__5 „ •Zuíá des do 1 xbbfr taj .S. Pa t en t 4 '0 Q Ί 0 15« teãdo do r es 8Γ v a tõ rio ( V da for mu. 1 aça o de ingr ad ntador e pe ΠΒ tr Cit,. SlU ? ivo s ** ti T acu. It at iv -sins π ta de g eli f ic “d sd e 3 T SCI a viscos ida de ti t ais O xdona =, Lísr riv ad os -j... UfcF L. eli :"sp SuiS IS li a; rieioi· 13. ΐ a í ίΤί,ΏΓίΓκ ítano 1 f aeul tativamen tead j uvan tes : álcool do!ivini1ico, mencionado* ε οε 1 arei na. 0 reservatòr xo

ut~ uVIDO com uma camada impermeável com a pe-rmsabi1 idade requerida para o xnQredxente actxvo iUH : d aumen- cador de penetraç d.U c Esta. camada i be r taç -Mo do aumentador de pen _ s____iv bíi.r aÇd o e/ou. a partir do sistema para a pel a a é também rhamsda membrana de requlaçáo ou controlo. U=- ma u e r X a.X í QUe PuQem ser ados 'n_fS s i temas terapêuticos do invento para a produção da camada permeável slo conhecidos de per si= Estes materiais de membrana podem ser hQmaqéneos (membranas de difusSo) ou macroestruturados (membranas

. á ύ V porosas). Estes últimos podem ser vistos como sendo de estrutura do tipo esponja que tem um esqueleto de material polímero com vazias ε poros interligados nele dispersos.

Os materiais de membrana que controlam a razSc de libertação podem consistir de material isotrépico com uma estrutura homogénea ou de material anisotrópico com uma estrutura nSo homogénea. Estes materiais estão comereialmente disponíveis e podem ser produzidos de várias maneiras, por exemplo como está descrito por R = E = Kesiing, Synthetic Polymer rlembranes, rlcGraw Hillj Capítulos 4 e 5, 1971, J» D» Ferry, Ultrafiltration Membra-nes, Chemical Review, Vol. 18, Pág* 373, 1984 =

Os materiais de membrana que t'§m vazios desde 5 até 95 λ por volume e um diâmetro de poro afectivo de aproximadamente —o _& desde 1,Θ x 10 ' m até 1.0 x 10 ' m são especialmente adequados.

Mais especialmente adequados são os materiais de membrana que t£m -9 diâmetros de poro menores do que aproximadamente I = Θ x l<d m e difusão molecular. Para melhores resultados, deve ser feita rsfsrência à técnica anterior e aos encorparamentos conhecidos, com materiais de· membrana conhecidos e formas conhecidas que asseguram uma razão de libertação óptima do ingrediente activo. Em particular, o material de membrana deve ser quimicamente resistente ao ingrediente activo e ao aumentador de penetração utilizado. έ dada a seguir um-a lista, que não deve ser vista como exaustiva, de materiais de membrana adequados; - policarbonatos, e. g. poliésteres lineares de derivados de ácido carbónico que contém grupos carbonato na cadeia de polímero e que podem ser preparados, por exemplo, por reacção de compostos aromáticos de di-hidroxilo com -\

X r ..- fosqénio» Estes ίπats r iai.s podem ser ofatidos ns General Electric sob a mares, registada Lexan"' s cloreto de polívinilo. que podem ser dslíods na |ci

Goodrich sub a «sarua raqc=tada Geon li.1. conhecidas pelo nome genérico ”Nylon” == Um material especial- mente adequado é vendido -sob DuPonti marca rsgistaoa Homsx peia acra. 11 Cl .co, e * g» U-5· Or U ETs 5 lo vend id w «2 sob tiA Tii %tt onsi SllBÍTi d trr. c erca ds é de % H acri lonitr *í lo , e cop ol ime ros ~. *£ Ϊ- ~ λ, _ _ ¢= i. nd i i Ufcfía· | · íifeni 1 SU 1 ΤΟΠ-5. n a. cadeia I ine ar? iOS ib O nome r -1 70© pel 3. Un ion COpLJl ΧΐίνκζϊΓ0:2· cada Dynel í·· ·! í«*i 1 a. marca rsgi cloreto de £ de sstireno/è. hstss polímeros s Carbide: do 1 í me r!_r=- Hei 1 uq-enad os :oíi rifa

OiJ .1 ã. ν’ X Ο .X 1 jl Li I no, que são vendidos, por exemplo, sob a marca registada ,yna.r pov Pennwaltρ fluoretos de poliv 'inilo que podem ser ibtidos na DuPon t sob a marca registada T ed 1 ar a poiiTiuo- o-halocar bonetos que podem ser obtidos sob a ffisrcs regista- ., , @ b Hciar na Allied C hentxcai s endidos OS pO1í policloroéteres que sSo registada Penton®, e out por Hercules meros termopl-ás ç;nh .¾ ?Ti-3.rC -5. ticos SSíBO*”

resinatas de ác ida ac r í1icα~ 'iZf 1«%JÍSÍU tl. ÍÇV i. ^ t^· ρο1imsciic j. metacrilato de poli· ~n—bu x. i 1 o e semelhan t· palietiieno e copolímeros de etiieno, e. g= com acetí ΙΟ ΰΐϊ vinil o ou. acriiâtosí uiilros po 1 iiTiS'S"i-r=- 5 Lais cuisto i polibensimidazoles, acetato de aromáticos e ax ,ι. τãbxcn.. esteres triacetato de celulose, celuloss celuIqss com 11 % de a n-ss5 Bn g a pol 15 ti li iurstanos, pol nn 1 i v i n 'i 1 n _ nr% r* ce1u1ose 3 por Oo1X ed xon (π 11 .os eoóxidos 0 D- eno 5 borrai c ba i viní1ico ret fcíj-íeoíjjio pOTuS-ci ? polivini1pirrolidona , álcool poli vi n í1ico reticulado = capolimeros de vini1pirra1idona e álcoois vinílicos, estruturas de políelectrólito que consistem de dois polímeros nas Memórias ^0 1 u deriva-fonatos de sódio ou cloretos de polivinilbenzil—trimetilamónio? metacrilatos de poli—hidroxistiloj éter poliisobutil—vinílico e polímeros semelhantes podem também ser utilizados. Outros copolímeros, que podem ser obtidos pela copolimericação de várias quantidades dos monómeros que formam a base dos polímeros mencionados, podem também ser utilizados para produzir o material

iados cuuíu *=3-0 descn wVfcfia Descritivas das U. S. Patents 3 D:t¥ (ή 1 ή 0 rç ir:. dos de polistxreno tais como polis txrsno1 X diente activo e/ou o aumentado!- de penetração, yuando se ut.iliza urna memorana píermeavel, sao yussiveis vários arranjos? a formulação do ingrediente activo é arranjada -. : ,,Λ . “ ., ·.'»' . 0 π ir. a Talha de -supores ί .- 0 0 frs0{rii3í‘”0n-s= iMS-ste arran jo, d 1 ulus de suporte e a membrana, formam um espaço que pode facul tativamen"·

Xvidldu vários campart imen tos, certas enco rporaçoas, Q0 SUBO r te £ í) e a membrana estão I ic jadas, e» g» soldadas

Nestas encorporações, o ingrediente adâ* & 2 um 1 Q O a la ma a outra, reservatório.. Estas encorporaçSss são preferidas quando a formulação do inqrediente activo ê líquida ou semi—sólida. ê! possível, de acordo 1*0 H5 Ο ΟΠι_Οϊ*”|-ΐΟΓ d escrito na Berrnan Of fen1equnqsschrif t 3 205 258, encher 0 e· f ormada {xe13. t ol hs. de -suporte £í> e a membrana apenas c aumentador de penetração, e = g. etanol, e facultativamente com o agente de gelificação ou adjuvante de aumenta da viscosidade, tal como gelatina, e aplicar a formulação do ingrediente activo ao outro lado da membrana» Neste caso» a. membrana controlará somente a razão de difusão do aumentador» 0 ingrediente :tivo pode estar presente numa camada separada entre a membrana e a. camada adesiva £3) e facultativamente ou eKclusivamente na camada adesiva (3).

0 reservatório (2) pode, adicionalmen ite, ser ή ? · vid ’ *S ... Xuu rios c oiii pa r t i men tos-. Esta divisão em CDÍTiper ti men ‘ tos 0 ;da para formulações do ingrediente activo 1íquidas e 0 v í Í"A que este último se afunde e se concentre no ponto mais baixo do sistema se se formarem cavidades ou dobras como resultado do emplastro não ser mantido plano» A divisão em compartimentos é HSpSL 1 a 1 iiíBi ·. te vdntaj usa se 3. C-Sul 3. d-3 de Γ"irrite l~ V 3 t-i-í f~ X O u •área superior a 3Θ cm^» Os c OiTip a r r. x men ir.00- podem ser dx par uma '"ibuídos como se desejar» Por eKemplo, são possíveis um arranjo radial das partições, estendidas a partir do ponto médio do emplastro, ou limites verticais ou horizontais, ou linhas obliquas, etc»»

A divisão das campart ime.ntos-, especialmente por parti— fiadas» pode ser realizada, por solda a quente» Neste procedimento, o material da folha de suporte (1) é soldado ao material da camada da membrana=-.

Os adesivos dermstologicamente aceitáveis são adequados para 3. camada ad s;s i v a C 3) * Os Sd 0S X VQ S tótí w^ít-iadC)^- 5-SO r. por ex pio. adesivos os sx iícone Ce $3 » ge do tipo Bio-PSA" ou. a x 1 i. Adhes i. v© 355 (Dow Corning)3, foriTiu 1 âçoes adesivas 00 resinas ácido acrílico ou de resinas ds ácido matacrilico esterifiçadas por álcoois tais como n-butanol, n~pentanol, Isopentanol, 2-me-tí 1 butanol, l-mefcilbutanol, 1 - , 2— ou 3-meti 1 butano 1, 2—etilbuta— nol, isooctanol , n—dec.anol ou. n—dodecanol , ou copolímeros destes ésteres de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com monómeros • como O próprio metacri .la — P -í - fc \ .íuiuôj rl lida, N~ tert—but ácido metacrílico, í βίΤι .10 s. sj ac 3- 0 0 Ote. M-alquiIma- amida, N—aleoKimetiImetacriIamida. t O0 carbono. f d 1 ai_ r 11 a t ui» de glicol ou as suas 1 c en iilenos, tais como poli . i so bu t i1enos de di feren— u 1 ar *S5 n pOr* eκ emd1o desd e a d r ο κ i ma. d s m e n t e 10Θ até (National Starch & Chemical B. leico ramificado em que o qrupo alquilo ramificado tem desde 10 até 24 átomos 155 milhões, e» g =, poliisobutileno 300 ou 35 000 ou 1,2 milhões, resinas de hidrocarboneto hidrogenadas, borracha natural ou sintética, tal como estirenobutadieno, éter butílica, neopreno, poliisobutileno, polibutadieno e poliisopreno, acetato de poli-vinilo, ureia/resinatos de formaldsído, resorcinol/resinatos de formaldsído, derivados de celulose tais como etilcelulose, metiIceiu1ose, nitrocelulose, butirato de acetato de celulose e carbometilcelulose, e também gomas naturais tais como ágar acácia, pectina, amido, dextrina, albumina, gelatina, caseína.

f orm a dos a ssim U hcíffi-ad LT— ãU és X V J w: .plic s.tíos a v_ B Cf' p* 0 rsturas elevadas ao- .ado fundida = Os só 1 ven tes em q u s θ' mplos que pudfc-m ssr -menu lonsdos ~-eo ;es? tais c orno alcanos, e, g a hfcfKanu, oroá ticos. e» g» tolueno. aícanóxs d , eta.no 1 O LI isOpropsnol3 ésteres, inferior d e á> CidOS âíCâHOC arbox i 1 i-~ é também DDSsívei adicionar espessantes e estabiIizado-res e também solventes r fusão a quente, que são materiais polímeros em e adesivos são dissolvidos- são, especial mente, pronta-mente voláteis e tolerados pela pele» Os ex hidrocarbonetos correspondentes, heptano, hidrocarbonetos ar inferiores, tais como metano tais como ésteres de alquilo cos inferiores, e» g» acetato de etilo, ou cetonas, tais como acetiIcetona, ou as suas misturas» A camada ade· toda a membrana = dS camada d 0 ?Ti d © '3 i VD 5 BB função COino adssl V 0 pcl A camada adesiva (3) oode ser aoliçada a parte ou a membrana é completamente coberta pela última pode, em adição à sua . actual a pele, actuar como membrana permeável» As propriedades desejadas da membrana, e. g» controlo da razão de difusão do aumentador de penetração, podem ser obtidas variando a irín γί espessura e coísooí :amada adesiva (3) A Camôda ΰΰΡ=·ι¥3 (3J puues auiuioi ialiuente, Luntsr total ou, pref erivelment uma porção do 1 n q r ed i e n t e H quanti dade de ingredien t0 activa contida na camada / *“ ‘ í pode «.0 f ij -r í 1i zada, em par •ticular, para ad m i n i s t r a r

âCtlVD adesiva í33 uma dose de vaga inicial -antes da libertação contínua, que é iniciar a um nivsi :ontrolada aelo sistema teraodutico. ter âpsiitií-u dsisHjâdu,

, ,\ Λ \ A membrana pode também ser coberta peia. camada adesiva (3) parcialmente ε/ou desconiinuasiente. é possível a cobertura das margens, por exemplo uma cobertura periférica anular» A membrana pode também ser coberta na marejem de fora por uma banda contínua de material adesivo. por exemplo na forma ue um siisl, e na superfície de dentro com bandas descontínuas. por e κ em ρ l o c. osa Uffi VJ-ãtJ f~*:rU_5 rOm UU X U S. i. e A folha do protoeção (4) é removida antes da aplicação» Consiste de materiais que sSo impermeáveis aos constituintes da camada de reservatório (2). é possível utilizar os mesmos materiais utilizadas para a produção da folha de suporte Cl), e também folhas de metal, por exemplo folha delgada de alumínio» Os tados da camada adesiva» por exemplo, por tratamento de superfície adequado, por exemplo tratamento de silicane.

Lu 3 espec ia1men te no ;·- g g g ί·~ y q ÍTi .Çí; gen te que suma· i ta a absor ção - "aumentador do fluxo”) A formulação de ingrediente activo contida, no sistasna terapêutico transdérmico do invs rio (2/, contém como adjuvante percutãnes (aumentador da penetr aumenta o fluxo dos ingredientes activos de fórmula I através da pela;! de maneira a que u.ma maior quantidade de ingredientes activos seja absorvida pela oele por unidade de área de splieseso e por unidade de tempo, 0 aumentador de penetração pode, adicionalmente, acelerar a corrente de ingrediente activo através da camada de membrana permeável em sistemas de membrana, auisen tador d© pene— través da pel B da A £ ΟΘΠΘ- tm particular, a utilização de i tração -adequado resulta na administraçSc dosagem de ingredientes activos que é requerida· por unidade de :empo parai manter o nível terapêutico, Os -aumentador traçSo podem aumentar a permeabilidade da pele5 sem causar dano

' ^ ν' £ C %V misturados perfnanente a pele, ao iπqrε:d.1 eπ te activo e podem ser com outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis -

Os aumentadores de penetração adequados- são preferivelmente álcoois monovalentes5 saturados ou insaturadosalifáticos-cicloalifátioos ou aromáticos^ que têm desde 4 até 12 átomos de

CeiruuuD» n-hejíanol ou ciclo-hexano hi droçarboneto alifáticos? cicloalifáticos ou aromáticos;! que têm desde O até 12 STPsiTif^C H £5 ? bon o - e» g» hexano f* τ r— Ί 1} L. ►£ i- Λ Ηεκδποη isopropilbencei aldeídos e cetonas cicloal ifáticos ou aromáticos ité I© â tomos de c ar bon o tais CDiTio cic 1 d~hexan acetamidaj N,N~dialquilCinferior)acetamidas tais como N, N---dimet.il · acetamlda ou N,N-~dietilacetamida, alcanoílamidas \C_. >, e= cu j.y? 2.v ‘ w 5 N-dime ti 1 - lauroi lamida ? i-n- (C-1 ) alqui lazac ic ia-heptan-2·- a. (A cone '~3 Nelson) 1 aure-atos de paliai lietileno -ql icol o dos e/ou. aum ent adore· -orsa, e. g„ l-n-dodecilacaciclo---heptan~2-ona ίπί·_·ϋ= 3 :--i=ii , pirrolidonas5 tais como N—metilpirroiidonaj laureatos de paliai quileno—glicol5 e- g. monolaureata da N~2—hidroxietilacetamida, e veículos conhc de penetração tais como ésteres alifáticos» cicloalifáticos e aromáticoss NjN—dialquilsulfóxido imferior5. óleos insaturados-, hidrocarbonetos alifáticos ou cicloalifáticos, haloqenados ou. nitrados? salicilatos, silicatos de políalquileno-glícol, e as S Li 3 S IB X S C Li r 3. S a

Us aicanòis u. r*- _r1· /5 5 tanol5 traçãoκ 3'éj - g_ isopropanol ou isobutanol s, especialmente- o etanol, são especialmente preferidos como aumentadores de penetração h quantidade de ingrediente actxvo- presente no sistema zerapêutico, que é requerida para se alcançar um efeito terapêu— tico depende de muitos f ac t o r es s i n t e r a 1 i a da dosagem mi ninta necessária„ da permeai: 3i1 idade do material de membrana5 QLiS determina o fluKOs e da camada adesiva s do pe ríod o para o qu ial o - · ,ίΛ - ν' empl as tf ”o deverá estar fixado à pele ou às mem b r a n a s muo \/p 7 que o ingrediente actív ό deve ser libertado du peri 1 W" w w de tempo de mais de um dia s não hág de fa v- nennum limite superior para as quantidades máximas de ingrediente activo presente no emplastro» A quantidade mínima de ingrediente activo é determinada pela exigência que for adequada5 por exemplo devem estar presentes no emplastra quantidades terapeuticamente sfica— ias de ingrediente activo para manter a rasSo de libertação desejada durante um dado período»

Podem ser adic ionad íj-2. adjuv an t ÇSrCS, aos χπμred lentes ac ti vos » 0 s adj uvan adequa .dos 'BB. O a áo u.-B 5 sol uçao aquosa is otóni< ca de cio reto de soai ο ^ deK t TOSB Bfíí OU. Bííi so I laç 3o de ore to de i i · O 5 t ΓΧέΐ iteres ds g 1 icer x lo 1 £ quidos COífl -ácidos go rd os rle ha i κ O p eso moíecu ! çjr .¾ 3.1C. ano I s in*f ©ri □ΓΒ5 a ó 10OS naturais tais como óleo de milho, ea de amendoim, óleo de com sésamo, ó 1SQ de castor e os seus produtos de conden rsaçãj óxido de eti I eno» e bbíTíb I ban tes, hidrocarbonetos tais como mineral de qrau farmacêutico, si1 ícones? emulsionantes tais como monoglicerídeos ou diglicerídeos de ácidos gordos? derivados de ácido fosfolípico tais como lecitina ou cefalina? polialquileno— -glicois tais como polietileno—glicol3 fases aquosas» ás quais tenha sido adicionado um aqente de inchação tal como carboxime— tilcelulose de sódia, alginato da sódio» polivinilpolipirrolidona etc»5 e ás quais além dissos agentes de dispersão ou emulsionantes tais como lecitina podem -ser adicionados, polioxietileno e semel han tes» : Os asjuvan tes podi tais como conssrvantes* — i- ίτΊτ- i.· ίο, adicionalmente? conter aditivos Lisadores, agentes molhantes, emulsionantes, etc»» 4

de forem utalisaaos alcanois U.-v-L como aumentadores de penetração» são preferivelmente adicionados como adjuvantes a formulação do ingrediente activo agentes de

Os sistemas terapêuticos transoérmicos do invento são preparados de uma maneira conhecida de per sis por exemplo como se seque? a. camad-a ades-xva, (.3) =3 apílicao-a a uma. cama.qa. oe oase < folha de protecção descartável Í4))s s< gs 'folh-; constituintes do reservatório d-e inqrsdiente a.ctiv·; camada de membrana e formulação de ingrediente também ser aplicados à camada de base, e a foi!

Lfflperiiieãyel podí ij ser cuiocaas por uxma ., picotado (ou cortado). O reservatório pode também quente à camada de membrana ou à camada adesiva, cheios de liquido5 a camada de membrana é aplic adesiva e a formulação de ingrediente activo é col ίΠ0:!ϊ D Γ8.Π ã a ai f i 1 =íie? π 11' por exemp*1 * : tivo9 podei rjp suportí f SÍTl seguid ϊγ soldado ios s •is tema ia à C &fTí-3.0 :ada s obre

Qs pr ’U\ CB5505 de pf-Erpâ ração sao α esc r x t os na Memória 'iiiva dai u 8 3 n ps § iigar· ii fsio yt 797 494 5 preferiv· 0 X !1‘i ente nas 26 04 718 e ΓιΠΓ... ~-=“o .L*i— n Vw* .a.w-w & nss Memórias Descrit ivas das Patent NQ 4 ©31 894 e 4 262 Õ0 3 ou na publicação Hp» H = Asc hs hweis. Rur ld SC! l"roU t plfíSfj „ £ ί—:y~zi v 1 5.) ~j 4· Ny 11 = 2 b / -2fatí í 1 Vww } r. íTicUB J UUilí o invento não está limitada aos a utilizaç a o de a. c ?: 1 r d o sistemas terapêuticos transdérmicos descritos nestas publicações. 0 sistema terapêutico transdérmico preferido descrita na DE--A-- a2 fc?5 208 e um sistema terapêutico na forma um esparsorapo semelhante a emplastro que liberta o ingrediente activo transder micamente* evitando efeitos 1 -st et ais,, e liberta- :ravês aa peie de maneira a que o conteúdo de ingrediente activo no plasma permaneça aproximadamente constante» A dose diária de ingrediente activo para um paciente que pese cerca de 7Θ kg é- estimada para ser aproximadamente desde 5β μς até aprG>iimadamen te ua,

Lnarediente activo particular que se utilisa.

Os seguintes Exemplas ilustram o invento anteriormente, mas eles. de qualquer maneira, não limitam o seu Smbito e alcance.

Exemplo 1 bei que contem como ingreoisnts activo, por exemplo, o ác .1 d o 3-am ino-3.h i d ra κ i p ropan o-1 ? i -d i f os f ón ic o tendo a sequinte composiçãos ingrediente activo 1 ,0 q Carbopol 934 P 1,0 o g1icerol 3, © g isopropanol ·”)Π« Λ. tímlm} g V j-r 3o *f t i. Q en 76 7 0,2 ΓΙ água desfliin. q.b.p. 1Θ0.0 g

Solução que contém como ingrediente activo5 por enenv-p 1 o 5 o ácido 3-affiino—l—hidroKipropano-1s1-d if os-fónico oendo a sequincs composição § ingrediente activo 1 .. g i so propano1 òQ g propileno-gl icol 1Θ@ g seus desmxn = q»h. ρ = 1Θβ = Φ g

MicroemuIsSo que contém como ingredisn te acti' exemplo, o ácido 3-amdno—1—hidroKipropano~l» í—difos fónico tendo 3. seguin te composição s ingred iente ac tivo í f Θ y Labrasol -7.' .~5 jQ ^ p φ Plurolisostearato’^ .1 O r. i4 ii v-/ isostssrato de isosteari1o 41,9 q água desmin. peb.pí 100 Π 0 Ç; caprilato/caprato de glíceril poliglic )

B~S £

Creme % W / u) q u,e c on t ém exemplos o ácido 3- amino*“Í*“hidroKi tendo a seguinte campos c oiTiD i n g r ed i en te ac t i vo , propano™ 1 ;i i—difosfónico ição s ingrediente activo 1 H 0 g álcool cetilico ó.,5 g palmitato de cetilo 5 h 0 g álcool estearílico A S o ^ - g geleia de oetcóleo 5 =, 0 g g1icerol 1 g sulfato dslaurilo e sódio í ¥0 q me tilparabeno Ô,i: O ,~í propi1parabeno {Ti 5 g áyij.a dí^fSíií í 00 »€i g

J * -φ Λ-f

õ .'·«' Ν fc.K amplo ο

Pomada CemulsSo 0/W) que contém como ingrediente ac11vo 5 por exemp 1 o5 o ácido 3-amino—1-hidroxipropano-i,1-difosfónico tendo a seguinte composiçãos ingrediente activo 5 n álcoo 1 cetilico y glice rol t C? Q meti 1 parabeno Çh , 3.8 1 g propi 1parabeno 0 a22: .{ V ftrlac el 60 0 i; O G T ssen 4 s 4 q ácido esteárico 9 50 g palsTii tato de isooropilo >' s0 g 3 n _ Οl CL· O de parafina, viscoso 10 g áqus. desmin„ q=h„p= 1 00 - 0 n ò

Exemplo

Pomada anidra que contém como inqrediente activo, sor exemplo., o ácido 3-amino-i —hidroxipropa.no— 1,, i— difosfónico tenda a seguinte composiçãos

ingrediente activo 1 g\ A 5 *** Q geleia de petróleo _ & a ml óleo de parafina, viscoso 35 ? 0 n Lanneote N 30 0 Q i. Cf <►

b.;-;gmplQ__/

Loção que contém como ingrediente activo por exemplo o

âClOQ O âiTíXnO 1 1? Λ Ο ΓΟ XI. p r'G pe Π O í , ΐ d X T QS ΤοΠ ICO tendo a seguinte composiçãos ingrediente activo v-‘ álcool cetilico i ,9 g glicsral 4,3 g su1fa to de 1aur iIo e sódi o i,0 g metiiparaoeno 0,18 g propi1parabeno 0 03 q óleo de paratina, viscoso Ο .-i ϋ. t; *J \Jl água desmin» q. b« p. í Θ&*«3 g b-xeaplo 8 tspuína que ccntiênn como ιηqrsqien ue activo por ex> -ácido 3-siiiino-1 -nidroxιpropano— 1 , 1-tendo a seguinte composiçãos -dxtosTànico ingrediente activo 1,0 g álcool ceti1ico 1,7 g glicerol 5,0 g me tilparabeno 0,1B Q propi1parabeno ® 5 g pa1mita to de isopropilo 2,Θ g Arlacei 83 1,5 g Cetomacrogol 1©0® 2,4 n óleo de para"fiπa , viscoso 1 , Θ g água desmin =.· q „ b . p« 10Θ.0 g

bxemplo

Sistema transdérmxcQ adesivo manálito que contém como inarediente activo, por exemolo, o ácido 3-amino-l-hidraKiprDpanD-lsí- -dx i o=- i òc iXCo Composiçãos polxxsobuxileno itus; -jW 5.® g í uppano 1 Hl,, BASF) PIB 3·5 ΘΘ0 3 ^ 0 g (Oppanol B10, BASF) PIB 1 2®0 000 950 g (Oppa.no 1 BI0©-,- BASF) resina ds hidrocarboneto hidrogenada 43 r 0 Q (E&corsz 5320- Εκκοπ 5 1 ~d od ec i 1 s z ac i c 1 o-~ he p tan -2~ona 5 y (Azone, Nelson Rss = = Irvine/CA) ingrediente activo 20 0 g Total 100j0 g

Preparação s

Os componentes anteriores- sito conjuntamente dissolvidos em 15Θ g de fracçSo especial de petróleo de ponto de ebulição 100—125 por rolamento numa cama de rolos. A solução é aplicada -a usTs filme de poliéster <Hostaphan9 Kal is) por meio de um dispositivo espalhador que utiliza uma lamina de 3ΘΘ um , produzindo usn revestimento de cerca de 75 q/m'“ = Após- secagem (15 minutos a °C)? é aplicado como filme descartável um filme de poliéster tratado em silicone 175 pm de espessura, Laufenberg). Os sistemas acabados são picotados (ou cortados) nos tamanhos pretendidos nas iormas desejaoas desoe o ate -rir cm utilisancso uma TerramenOS de picotar» Os sistemas- completos são individualmente selados em saquetas de papel aluminisado. " .-ί *ΐ 0. Λ ΐΓ.5·ϊίζ?ϊΐ!Ρ i. O 1© Sistema transcl· apenas numa d· activo? pOI“ SK àc ido 3 s/mino Ooífl pOS· X Ç -5.0 a ingrediente 5CI.XVP hidroxi orooi 1 J 1 c e 1 u 1 o (Klucel HF) F* *1S 33 000 .1 Λ © α fflonu 1 aura to de polisti. leno~giieol água desmineralΐzada A s-S íj ·-· *=? cr s® 9 =4 £% 9

Os constituintes são dissolvidos em água com aqitacão=

Um i xlnse de poliéster (Hostaphan, i Ka 11 s) O r-SViiStlI, do com adesivo de silicone (Si1icon ftdhesive 355 a Dom Corning ? r *ϊ I —1 _ — crcr **/ ííOíIQu cí Λ dissolvido na fracção especial de petróleo de ponto de ebulição 100—12Θ) utilizando um dispositivo espalhador e uma lâmina de 15Θ pm? e em seguida s-Io secos (15 minutos5 ó© °C) „

Us d íscos que t'ê'm um d i cíiTtti tro de >:,5 cm (corresoonden te a uma área dê superíieíe de 5 Q j71 ,A ) São picotados num tscxdo nso 0Π ΐ trançado de viscose3 poliamic ia 0 nnl i f---- .propileno íVilmed tipo li 153V, reudenberg) tendo uma espessura de cerca de 2, / mm= depois destes discos terem sido liqados ao lado revestido tio filme de mg por sxscamí nusoci quantidade de micro-medi ção„ Os d 1 SC O' poliéster tratado a sii us díscos sao em ssomos cooertos com i 0=1 nos Qiç um sis toma de •m i 1 cr* -f Λ, S5Í s i 1 me de

ferramenta que tem u.m diâmetro de o cm5 tendo havido o cuidado de assegurar que o disco carregado com a solução de ingrediente activo está localizada no centro do sistema»

Qs sistemas acabados são individualments embalados coma se descreveu no Exemplo 9»

Exemplo 11,

Sistema transdérmico de membrana, fechado por meio de uma junção selada na margem e que contêm como ingrediente activoj, por exemplo, o ácido 3-aminG-l-hidraxipropano-í ,1-difosfénico Com dos i ç So s isu® g 1,0 g 5 s Θ g 84, Θ q xemplo 1 ) ar meie? de ingrediente activo h i d r o x i p r ο ρ i 1 c e 1 u 1 o s e i K. 1 u c E' 1 H ’r ) sTionol aura to de polietileno—qlicol áqua desmineraliçada r* re pa rac ao$ ™ .-414 , um processo de ímpressSo por crivo e em seguida é ssca, ftplicaçao de uít? tecido nlo entel arado se 1 -é.ve I a quen te de celulose s palies ter \Sontara Vlies 8412 P*l tPnin 4* \ r*jr« *| m W.s wri i ·· í .ra i ΟΠΤ iar um 1aminado que é constituído pelo f i 1 me descartável, 3. cama ida a dssiva e o :ecido» ♦ í >

meio de um sistema de mierolam! nado anterior (tecido no topo) nu0-3. quantidade de D1 h-S 00 x a v o x (o

J A solução ê aplicada por •"íTíSOIl-SD 30Θ mg por 0 c®" de s-is tema , um f i 1 mg d0 l. 0d*™ r" t.u r a de uma c oíB pc= s* i t a _3 U e poliésb er/vinilac :etato de etilo não ss í Scotc hpac 1 < 1220? 3M> é delineadc ? e col l ΐçvQϊ { SlXOÍ" 0 t 3 1ami n ad> ίΠΟΟ uma ferramenta de selagem a C|U.tfn 5.0 'ior 2,5 cm3 diãmet ro exterior 3 ^5 cmp 5 S, 170 °C) e em · B0Q U id 3. p Í C utâd 0 (ou lado de vinilacetaia de etila contra a solução ou tecido), e o sistema è solado util. a cl 0 q u. a u a. \ cl .i_ a me *c. r~ o 3_n condições cie sexaciems (5„c* cortado) e embalado individualmente como se descreveu no Exemplo

Exemplo 015 LSfili análogo srapl· ^ϋΗ! pU J. mU e l@s0 g 3 = θ g 5 j. 0 g i Π Q r ed i ΒΠ te ãC i i vo •h xd r o x 1 p r o pilcelul ose (Klucel HF) 1 —d od ec i 1 a 2 -ac i c 1 o— hep t an—2—on a (Acene* Nelson Rgs,, Irvine/CA) etanol a 00 /a

Us constitu. i ntes são dissolvidos pQ Γ Syitação* fH preparação e dos sistemas fac~se de modo análogo ao Exemplo 11= 0 0 uma manei; ra an áloga à descrita em qualquer um d os- L'. x em ρ 1 os an te riOreSa Φ poss ivel incorporar nas camadas de base

ácido 3-aminD-l-uídrDKipropano-í 51-difosfónico» ácido 3~dii7?etíIamino-1 —hidroMipropano-1 s í~difosfónico s ácido -5— (N—met.x 1 — N—n—propi lanu.no) — 1 ~hid γοκí propand— 1 ? i~di· fosfónico, ou um ssu sal farsacsuticamenis aceitável»

Exemplo por bxscema rransoermico de matriz que consiste db camadas s ous contém como inqretíiente sctivO: exemplo5 o ácido 3—a.ffi.1 no— i—hIdrοκioropano~í , í—difosfònico Cândida 1

Id'i'ntics. à da matriz do Exemplo V, sendo a matriz aplicada por -meio de uma lamina de 150-25© μΜ (razão de aplicação de 3Θ-6Θ g/cm~> a um filme de poliéster tratado com silicone (para especificaçSes veo o Exemplo 9) s coberta com uma folha de papel tratado com silicone (cobertura temporária)„ -amada 2

Uma a quantidade adequada de aumentador .?***"* π:

u-s specific ãd-D no Exemplo 9 (dissoΓ V ido adesivo adeo uado íe* g= coplímero 0*513 S?· crilato b a .cetato de vinilop Du.ro* Strarch & Cb smical BVn Zutohen/NL ) SSilt de 1—dodeci1azac ic composto adesivo e ben z i n a) ou nou tro em ésteres de a 2S0-251é? National ingrediente activo

u adesivo é laminadc 5 por meio de urna lâmina de 150-30Θ uM 3 camada i η 1 cermèdia é continuamer itie Γ001ΟVXOB. B d a ί*~ n w. e & Processos adicionais como no Exemplo 9. ir. κ em 1D i %

Sistema transdêrmico de matriz que consiste de duas camadas e que contém como ingrediente sctivo., por exemplo, o ácido 3-amino-Í-hidroKipropano-I,i- difos—

Camada is

Como no Exemplo 13 a rn a o s. .u s

Uma quantidade adequada de aumentador de fluxo é introduz ida num adesivo de fusão a quente habitual íe= g, adesivo Hg acri lato Durota k ®g9~i526>n é aplicado um filme de poliés T.SY~ com uma folha da alumínio por meio de um aplicador de

TUSSO quente a cerca de 140-160 D processamento adicional aas ca.ma.aas ι s é levado a cabo como no Exempla 1-5 = í o bxscema cransaermico oe memoraria do oxpo reservatório o qu.e cuí3csui uOitiu znq rs^d xen te act-xvon uor exemplí é.c i d o 3— sη i. η o~ 1—h i d r ο κ x p r o pano— 11—d i f os f on i c o

Composição análoga à da Exempla lí=

> .S1 j' f: \ _ - ίΧ^ρΐΐ© de iCT e/ , tJ /« GS rrca de

Sabre o leda da msn<brsn3 de um 1 afiiinsdo cjue consi membrana de regulação ívinilacetato de etilo contendo 6--25 acetato .de vinilo, prefei r x v 01 iTi0:\! prn) adesiva Ce» g. mistura poliisofautileno •Ou u.ti leno 1 « razão ,Ζ *· * el (num lado tf 'atada e 75 um)„ U.ÍE8. ΟΰίάΠΤίΙοβ a d e π u. S. ú B. 1 2ΘΘ &0Φ5 poiiisobatilena 35 ΘΘΘ e paliisoc de aplicação 4Θ--6® q/cm^t de filme deseartáv com silicone, poliéster , espessura cerca d« do sistema pro :ordo com 0 Eksi :tivo, ou UiTíe. camada de ades camada de adS' irvatório cc 5 m u ΟΟΟΓ"

Hia H?rs !~*Α2ΐ·*"τΤλ He* 1 mrt _ Horiesrsrl/anHr» ri: 5 é medida nuffl aparelho adequado.

Alternativamentef o ingrediente i porção, pode ser dissolvido ou suspensa na Neste caso, o ingrediente activo contido n; auiuara como dose inicxax e o que esta, no rede manutenção.

De uma majssXí a aná,ioqa. ã DE^cri ls em u|Liaiqu.er um ou-: Exemplos anteriores, â possível incorporar nas cansadas de bas* rlcs tõrmuia I, pc 1 h i rir esc 0.1 m ds entres ohicd, propano—1,l-difosfónico e -l-hidroxipropano-l ,, l~di· ácido 3-dimsti 1 airtino—1 — hídγοϊ ácido 3-íN-metil-M-n-propilainini fosfónico= ou um seu sai Tarmacsuticamente aceitável

Claims (1)

1. 39 & φ

   θ' ί' 1' Α ríSivinu ICSloSS sj ΐ s "** p1 if*LjLw OO tt-O |3âf*a -5 C tic.ss a Cf mmisr.râvEis topicamente que contêm derivados d© ácido metanodifosfõnico íarfnaceutica.msnte aceitáveis ou os seus sais, csracterxsado por se processarem A) derivados de ácido metanodifosfónico faroiaceutícafliente aceitáveis de fórmula PO,m . 1 N——C OH ' ~ i i PO-rH.-, í 1 ) e os seus :i era que Ri e R», são hidrogénio ou alquiloCUr-C-,. > , e B) os auxiliares b/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para aplicação tópica, para se formarem as correspondentes preparações farmacêuticas aplicáveis topicamente* Processo de Λ !_í rdo com a reivindi ’Γ incon por ado o ácido 3-amina· no--l, l-difosfónico ou uíti seu sal farcnaceuticafRente aceitável» Q dS «áC 'o rd o uOna a~- reivind icações 1 ou. 2 íí íbt©T em pre par a.çÕes f a r aiac ê" u t i c as ac iminis- tráveis topicamente que contêm derivados de ácido metanodifosfó— nico farsnaceuticamente aceitáveis, ou os seus ssis,, de acordo com as reivindicações l ou 2 na "fornia de cremes, géis, pomadas, loções, pastas, espumas, tinturas-, mi cr oesnulsSes ou soluções*

   N ' ^ j,\ U r .-·' Processa de acordo com -as reivindicações i ou 2. rr se obxerem ρrbparaçwa5 T-arui-scsulxcs=! adiíiinis-- 4â„ C 5 Γ 3. C t í-3 Γ Í Z & d D tráveis topicamente que contêm derivados de ácido roetanodifosfó· n ico íarmaceuticamente aceitáveisou u-=. seus sai s.j de acordo com 0.3 r“*3Í. VXnd XCciÇoSS 1 OU. 2 na forma de sistemas t eranêuticos de multicamadas par-a admin istração transdèr mica. se aterem preparações f arma c‘e’ut ic as ad que confêín derivados d© ácido metan sente aceitáveis, ou os C.pJ l cç. 3-¾ S r de ac reivindicações l ou s 3 na το noa de sistemas terapêuticos as muitlesmadas para administração trans-dérmica em que os sistemas terapêuticos de multicamadas para administração transdérmica o 11¾ ϋθ SLíOOrtSJ f ech-ad •Ηίΰd d L.1 U'tJ consti. tuintes da. e é impermeável às formulação du inqre— aients setivo, i u.i: J 3. í s í um reservatório para. o ingrsDxente activo, juntD de protecçlOj contanto que o ingrediente activo não estei oressnte na folha <3> uma camada adesiva e (4> uma folha de protseção descartável« òs» ··· Processo ae acorao com a reivindicado O, carac- teri 2 ado por se obterem preparações f armac‘s*utic ci3 admin topicamente que contem derivados de ácido me tanodi τ a r rr? a c 3 li r x c a mente aceitáveis, ou os seus sais, d5=6 acord reivindicações 1 ou na. fornia de sistemas terapêuticos de

   (¾ II'· tipo matriz ou do tipo msmfcírana. )

   J. PEREIRA DA CRUZ AgsRis 0íkisi és Ρτθβπβάκίε Industrial RUA VICTGH CQRQGN, 10-A, 1/ 120S LI6B©$