HU206267B - Process for producing topical compositions comprising methane diphosphonic acid derivatives and their salts - Google Patents

Description

A találmány metán-difoszfonsav-származékokat és sóikat tartalmazó topikális készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A szintetikus metán-difoszfonsav-származékok osztályába tartozó vegyületek képviselőiről tudott, hogy csontfelszívódással járó (osteolytikus) csontáttételek és vérben lévő fokozott kalciumtaríalom (hypercalcaemia) kezelésére kerülnek alkalmazásra, mivel képesek a hidroxiapatit növekedésének és bomlásának a gátlására. Ily módon ezek a vegyületek megállítják a csontfelszívódást, miközben spontán hozzákötődnek a csont hidroxiapatitjához úgy, hogy például a csontlebontó sejtek már nem tudnak lehasítani hidroxiapatit kristályokat. Ennek az anyagosztálynak a vegyületei például a DE-OS 2 405 254 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban vannak leírva.

Ismeretes, hogy megfelelő metán-difoszfonsav-származékok orális beadás után csak kis mértékben szívódnak fel, különösen egyidejű táplálékfelvétel esetén. Annak érdekében, hogy a kívánt gyógyászati hatás elérhető legyen, megfelelően nagyobb adagok beadására van szükség.

Mivel az ebbe az osztályba tartozó vegyületek nagy jelentőséggel bírnak például csontritkulás, Paget-kór, Bechíerew-kór, valamint csontáttétel-képződmények kezelésére, a széles körű fáradozások célja olyan gyógyszeralkalmazási forma előállítása, amelyből a táplálékfelvételtől függetlenül a hatóanyagfelszívódás könnyen végbemehet.

A találmány szerint alkalmazott metán-difoszfonsav-származékok, amelyek két disszociálható savcsoporttal és egy bázikus centrummal rendelkeznek, mint ismeretes, ionos formában vannak jelen. E N. Marzulli et al., a Journal of Investigative Denmatology 44, 339344 (1965) irodalomban leírták, hogy radioaktív-jelzett szerves foszforsavészterek és foszforsav in vitro behatolását vizsgálták emberi bőr szarurétegén (stratum comeum) át és megállapították, hogy az ionizált foszforsav rendkívül kis mértékben tud behatolni a bőrön keresztül. Végkövetkeztetésként megállapították ezekből a tanulmányokból, hogy semleges molekulák viszonylag könnyen áthatolnak a bőr-szaruréteggáton, míg az ionos formák csak kis mennyiségben és nagy nehézségek árán hatolnak át. Ezt a felfogást képviselte

R. J. Scheuplein is [Physiological Reviews 57, 16-23 (1971)] és arra a következtetésre jutott, hogy az ionizálás a bőrön történő átjutást erőteljesen csökkenti.

Annál meglepőbb az a megállapítás, hogy gyógyszerészetileg alkalmazható metán-difoszfonsav-származékok elsősorban az alábbiakban ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegyületek könnyen átzsilipelhetők a bőrrétegen és így közvetlenül szisztémiásan képesek hatni. Ezekhez a váratlan felismerésekhez in vitro vizsgálatok esetében jutottunk hozzá, amelyeket perkután abszorpciós tulajdonságok megállapítása érdekében A.

S. Bhatti et al. módszere szerint végeztünk [J. Pharm. Pharmacol., 40, 45 P (1988)]. Ehhez 1,27 cm³ sejtfelületű megfelelő diffúziós sejteket és membránként sertésbőrt alkalmaztunk emberi bőr helyett. A vizsgálatok azt mutatták, hogy jelentős terápiás mennyiségű hatóanyag diffundált át a membránon. Ezeket az eredményeket in vivő tanulmányok során biofoszfonátnak transzdermális abszorpciójával is megerősítettük. Kísérleteket végeztünk tengerimalacokon ¹⁴C-jelzett hatóanyaggal. Ennek során 6 mg biofoszfonát hatóanyagot és körülbelül 10⁶ dpm ¹⁴C-jelzett biofoszfonátot 200 μΐ Klucel-ben 7,5 pH-jú desztillált vízben 3x5 cm borotvált felületre felvittünk és ezt zárókötéssel lefedtük. A vizeletben kivált mindenkori radioaktív anyagot 1, 2 és 3 nap múlva mértük.

A találmány tárgya tehát topikálisan alkalmazható gyógyszerészeti készítmény, amely gyógyszerészetileg alkalmazható metán-difoszfonsav-származékokat vagy ezek sóit tartalmazza.

A találmány kiterjed a gyógyszerkészítmény előállítására és alkalmazására is.

Gyógyszerészetileg hatásos metán-difoszfonsavszármazékokként például az (I) általános képletű vegyületeket,

R, PO₃H, \ I

N—CH,-CH, - 1..................... OH (I) /1 r₂ po₃h₂ amelyekben R[ és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és sóikat alkalmazhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen bázisokkal, így a periódusos rendszer la, Ib, Ila és Ilb csoportjaiba tartozó elemekkel alkotott fémsók, például az alkálifém-, különösen a nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfém-, különösen a kalcium- vagy báriumsók, valamint ammóniával vagy szerves aminokkal alkotott ammóniumsók lehetnek.

Az 1-3 szénatomos alkilcsoportok a metil-, etil-, n-propil- és az izopropilcsoportok közül kerülnek ki.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik például a DE-OS 2405 254 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban vannak leírva.

Az (I) általános képletű metán-difoszfonsav-szánnazékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen kifejezett szabályozó hatást gyakorolnak melegvérűek kalciumanyagcseréjére. Ugyancsak kifejezetten gátolják ezek a vegyületek patkányokon a csontfelszívódást, amely mind az Acta Endocrinol. 78, 613-624 (1975) szerinti kísérletsorozatban, mind a TPTX (pajzsmirigytől és mellékpajzsmirigytől megfosztott) patkányoknál, amely D₃ vitamin által kiváltott, a vérben lévő kísérleti, fokozott kalciumtartalomban megmutatkozik.

Ugyancsak gátolják a Walker-256-tumor által okozott fokozott tumor-kalciumtartalmat perorális beadásnál. Ezek a hatóanyagok a patkány adjuváns ízületi gyulladásánál Newbould szerinti kísérleti sorozatban [Brit. J. Pharmacology 27, 127 (1963)], valamint Kaibara et al., szerint [J. Exp. Med. 759, 1388-1396 (1984)] kifejezett gátlást fejtenek ki idült ízületi gyulladási folyamatok előrehaladására.

Ezért ezek a vegyületek kiválóan alkalmasak gyógyszerhatóanyagokként olyan betegségek gyógyítására,

HU 206 267 Β amelyek a kalciumanyagcsere zavaraival kapcsolatba hozhatók. Ilyenek például a gyulladási folyamatok a csuklókban, az elfajulással járó folyamatok a csuklóporcban, a csontritkulás, a foggyökér csonthártyagyulladása, a mellékpajzsmirigy túlműködése és a kalciumlerakódások a véredényekben vagy a műbeültetéseken.

Kedvezően befolyásolják ezek a vegyületek azokat a betegségeket, amelyeknél nehezen oldható kalciumsók rendellenes lerakódása állapítható meg, valamint az ízületi gyulladás formaköréből származó betegségeket, így a Bechterew-kórt, az ideggyulladást, a nyálkatömlőgyulladást, a foggyökér-csonthártyagyulladást és az íngyulladást, a rendellenes szövetfejlődést, a degeneratív ízületi bántalmakat vagy az érelmeszesedést, továbbá azokat a betegségeket, amelyeknél a kemény testszövet rendellenes oldódása előtérben áll, így az öröklött hipofoszfatáziát, bomlási folyamatokat az ízületi porcban, különböző eredetű csontritkulásokat, a Pagetkórt és a csontképzési zavart, továbbá a tumorok által okozott csontoldódást, valamint a fokozott kalciumtartalmat.

A találmány tárgya elsősorban olyan topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény, amely az (I) általános képlet körébe tartozó gyógyszerészetileg hatásos metán-difoszfonsavak közül a következőket tartalmazza hatóanyagként: 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav, 3-dimetil-amino-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsav és a 3-(N-metil-N-n-propil-amino)-l-hidroxi-propán-l.l-difoszfonsav, valamint ezek valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját foglalja magában.

A találmány kiterjed a találmány szerinti topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, amely abban áll, hogy valamely (I) általános képletnek megfelelő gyógyszerészetileg alkalmazható metán-difoszfonsav-származékot szokásos, gyógyszerészetileg alkalmazható segéd- és adalékanyagokkal összekeverünk.

A találmány magában foglal egy módszert gyógyszerészetileg alkalmazható metán-difoszfonsav-származékok, különösen az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek reszorpciójának a fokozására is, amely abban áll, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet va'gy ennek sóját valamely topikálisan alkalmazható gyógyszerészeti összetételbe bedolgozzuk.

Az (I) általános képletű vegyületek a kiindulási anyagok és az eljárásmódok megválasztása szerint a lehetséges izomerek vagy valamely elegy formájában létezhetnek, így például optikai izomerek, így enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy geometriai izomerek, így cisz/transz-izomerek, lehetnek. Emellett az optikai izomerek tiszta antipódok és/vagy racemátok formájában fordulhatnak elő.

Az (I) általános képletű vegyületek hidrátok formájában is alkalmazhatók vagy más, a kristályosításnál alkalmazott oldószert foglalnak magukban.

A találmány szerinti topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a gyógyszerészetileg alkalmazható (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket farmakológiailag hatásos mennyiségben tartalmazzák gyógyszerészetileg alkalmazható adalék- vagy segédanyagokkal együtt. A hatóanyag napi adagja függ a beteg korától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától.

Topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként elsősorban krémek, kenőcsök és gélek, továbbá paszták, habok, tinktúrák és oldatok jönnek számításba, amelyek körülbelül 0,5-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

A krémek vagy az öblítők olaj a vízben emulziók, amelyek 50 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben tartalmaznak vizet. Olajos alapanyagként elsősorban zsíralkoholokat, különösen 12—18 szénatomos zsíralkoholokat, például lauril- vagy sztearilalkoholt, zsírsavakat, különösen 10-18 szénatomos zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat, folyékony vagy szilárd viaszokat, például izopropil-mirisztátot, gyapjúviaszt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, különösen folyékony, félszilárd vagy szilárd anyagokat vagy ilyen anyagokból alkotott elegyet, például vazelint (petrolátumot) vagy paraffinolajat használunk.·

Emulgeátorokként túlnyomóan hidrofil tulajdonságokkal rendelkező felületaktív anyagok jönnek számításba, így megfelelő nemionos emulgeátorok, például polialkoholok zsírsavészterei vagy azok etilénoxid-adduktumai, különösen zsírsavésztereknek (poli)-etilénglikollal, (poli)-propilén-glikollal vagy szorbittal alkotott adduktumai, ahol a zsírsavrész különösen 10-18 szénatomos, elsősorban a polihidroxi-etilén-szorbitán részleges glicerinésztere vagy részleges zsírsavésztere, így a poliglicerin-zsírsavészterek vagy a polioxi-etilénszorbitán-zsírsavészterek (tweens), továbbá a polioxietílén-zsíralkoholéterek vagy -zsírsavészterek, mimellett a zsíralkoholrész különösen 12-18 szénatomos és a zsírsavrész 10-12 szénatomos, különösen azok, amelyek körülbelül 2-23 etilénglikol-, illetve etilénoxidegységgel rendelkeznek, így a polihidroxi-etilén-cetxl-szteariléter (például Cetomacrogol), a polihidroxietilén(4)-lauriléter, valamint a polihidroxi-etilén-glicerin-zsírsavészter (például Tagat S), vagy a megfelelő ionos emulgeátorok használhatók, így a zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, amelyekben a zsíralkoholrész

12-18 szénatomos, például a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-cetil-szulfát vagy a nátrium-sztearil-szulfát, amelyeket szokásosan zsíralkoholok, például cetil-alkohol vagy sztearil-alkohol jelenlétében alkalmazunk.

A vizes fázishoz többek között olyan szereket adunk, amelyek megakadályozzák a krémek kiszáradását, így nedvesítő szereket, például polialkoholokat, mégpedig glicerint, szorbitot, propilén-glikolt és/vagy polietilén-glikolokat, továbbá tartósító szereket, szagosító anyagokat és hasonlókat.

A kenőcsök és az öblítők víz az olajban emulziók, amelyek egészen 70 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, előnyösen 20-50 tömeg% mennyiségű, vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. Zsírfázisként elsősorban szénhidrogének, például vazelin, paraffinolaj és/vagy keményparaffin jönnek számításba, amelyek a vízmegkötőképesség javítására előnyösen alkalmas hidroxivegyületeket, így zsíralkoholokat vagy zsíralkoholész3

HU 206 267 Β tereket, például cetilalkoholt vagy gyapjúviaszalkoholokat, illetve gyapjúviaszt tartalmaznak. Az emulgeátorok megfelelő liofil anyagok, így szorbitán-zsírsavészterek (Spans), például szorbitán-oleát és/vagy szorbitán-izosztearát.

Adalékok a vizes fázishoz többek között nedvesítő szerek, így polialkoholok, például glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilén-glikol, valamint tartósító szerek, szagosító anyagok és hasonlók lehetnek.

A mikroemulziók olyan izotróp rendszerek, amelyeknek az alapja a következő négy alkotóból áll: vízből, emulgeátorból, például az előzőekben megadott fajtákból, így valamely tenzidből, például Emulgonból, valamely lipidből, így nem-poláros olajból, például paraffinolajból, és valamely lipofil csoporttal rendelkező alkoholból, például 2-oktil-dodekanolból. Kívánt esetben a mikroemulziókhoz más adalékanyagokat is adhatunk.

A zsíros kenőcsök vízmentesek és alapanyagként különösen szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy részben szintetikus zsírt, így glicerin-zsírsavésztereket, például kókuszzsírsav-trigliceridet, vagy előnyösen keményített olajokat, például hidratált földimogyoró- vagy ricinusolajat, továbbá parciális glicerinésztert, például glicerin-mono- és -disztearátot, valamint például a kenőcsökkel összefüggésben említett, vízfelvételt fokozó zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékokat tartalmaznak.

A géleknél megkülönböztetünk vizes, vízmentes vagy vízszegény géleket, amelyek duzzadó, gélmegkötő anyagokból állnak. Elsősorban szervetlen vagy szerves makromolekula alapú átlátszó hidrogélek kerülnek alkalmazásra. Nagy molekulájú, szervetlen, gélmegkötő tulajdonságokkal rendelkező komponensek túlnyomóan víztartalmú szilikátok, így alumínium-szilikátok, például bentonit, magnéziurh-alumínium-szilikátok, például a Veegum, vagy kolloid kovasav, például Aerosil. Nagy molekulájú szerves anyagokként például természetes, félszintetikus vagy szintetikus makromolekulák kerülnek alkalmazásra. A természetes és félszintetikus polimerek például különböző szénhidrát-építőelemekkel rendelkező poliszacharidokból származtathatók le, így cellulózból, keményítőkből, tragantból, arabgumiból és agar-agarból, valamint zselatinból, alginsavból és ezek sóiból, például nátrium-alginátból és ezek származékaiból. Ilyenek a rövidszénláncú alkilcellulózok, például a metil- vagy etil-cellulóz, a karboxi- vagy hidroxi- (rövidszénláncú)-alkil-cellulóz, például a karboxi-metil- vagy hidroxi-etil-cellulóz. A szintetikus gélképző makromolekulák építőelemei például megfelelően helyettesített telítetlen alifás vegyületek, így vinil-alkohol, vinil-pirrolidin, akril- vagy metakrilsav.

Példákként az ilyen polimerekre melegítjük a polivinil-alkohol-származékokat, így a poliviolt, polivinilpirrolidint, így a kollidont, poliakrilátokat, illetve polimetakrilátokat, különösen azokat, amelyeknek a molekulatömege körülbelül 80000-1 millió tartományban van, vagy ezek sóit, így a Rohagit S-t, Eudispertet vagy a Carbopolt. A gélekhez szokásos adalékanyagokat, így tartósító vagy szagosító anyagokat adhatunk.

A habokat például nyomás alatti tartályokból adagoljuk és aeroszol formában lévő folyékony olaj a vízben emulziók, amelyeknél adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, így alkánokat, például propánt vagy butánt, vagy klór-fluor-(rövidszénláncú)-alkánokat, például diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt használunk hajtóanyagként. Olajfázisként többek között szénhidrogéneket, például paraffinolajat, zsíralkoholokat, például cetilalkoholt, zsírsavésztereket, például izopropil-mirisztátot és/vagy más viaszokat alkalmazunk. Emulgeátorokként többek között ezeknek túlnyomóan hidrofil tulajdonságokkal rendelkező elegyeit, így polioxi-etilén-szorbitán-zsírsavésztert (tweens) és ezeknek túlnyomóan lipofil tulajdonságú elegyeit, így szorbitán-zsírsavésztereket (spans) használunk. Ehhez jönnek a szokásos adalékanyagok, így a tartósító szerek és mások.

A tinktúrák és az oldatok többnyire etanolos alappal rendelkeznek, amelyhez adott esetben vizet adunk hozzá és amelyhez többek között polialkoholokat, például glicerint, glikolt és/vagy polietilén-glikolt, nedvességet fenntartó szerként a párolgás megakadályozására, és zsírpótló anyagokat, így zsírsavésztereket rövidszénláncú polietilén-glikolokkal, azaz vizes elegyben oldható lipofil anyagokat a bőr zsírtartalmának a pótlására, amelyet az etanol kivont belőle és szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat adagolunk. Megfelelő tinktúrákat vagy oldatokat alkalmas eszközökkel spray formában is alkalmazhatunk.

A topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítását önmagában ismert módon, például a hatóanyagnak az alapban vagy annak egy részében való oldása vagy szuszpendálása útján végezzük, amennyiben szükséges. A hatóanyag oldatként történő beadásánál azt rendszerint az emulgeálás előtt a két fázis egyikében oldjuk, míg szuszpenzióként való beadásánál a hatóanyagot emulgeálás után az alapanyag egy részével összekeverjük és utána a készítmény maradékához hozzáadjuk.

A találmány szerinti eljárás elsősorban többrétegű terápiás rendszerekre vonatkozik gyógyszerészetileg alkalmazható metán-difoszfonsav-származékok, különösen (I) általános képletű vegyületek és sóik transzdermális bevitelére. Ezek a rendszerek lényegében a következő alkotókat tartalmazzák:

(1) egy zárt és a hatóanyagkészítmény ezután következő rétegeinek alkotói számára szolgáló nem-áteresztő fedőfólia, (2) a fedőfólia egyik oldalához záródó tartály a hatóanyag számára, ha az nincs bedolgozva a ragasztórétegbe, (3) ragasztóréteg és (4) lehúzható védőfólia.

A találmány szerinti eljárással előállított rendszer az (I) általános képletű metán-difoszfonsav-származékok transzdermális alkalmazására előnyösen tapasz alakú, amelynek az alapfelülete legalább olyan nagy, mint az általa befedendő alapfelület és szilárdan tapad az egész

HU 206 267 Β kezelési idő alatt a bőrfelületen. Az alapfelületet olyan nagyra kell választani, hogy a hatóanyagkészítmény aktívanyagainak elegendő mennyiségét (például a hatóanyagot és a perkután abszorpciót javító szert, a következő penetrációerősítőben) a bőr fel tudja venni. Jóllehet a bőr nagyon nagy felülete áll rendelkezésre elméletileg a tapasz felvételére, kényelmi okokból a tapasz szokásos felülete körülbelül 200 cm², elsősorban pedig körülbelül 20-30 cm² nagyságú.

A tapasz mértani formája tetszés szerinti lehet,. így például ovális, elliptikus, kör, szögletes, adott esetben lekerekített egy vagy két sarokkal, hosszúkás vagy derékszögű, de más formák is lehetségesek.

A fedőfólia egy anyagból vagy anyagkombinációból áll, amelynek nem-áteresztőnek kell lennie a tartályban lévő alkotóanyagok számára. Ez védő és hordozó rétegként szolgál. A fedőfólia előállításához használhatunk nagy- és kisnyomású polimereket, így polietilént, polipropilént, polivinil-kloridot, poliuretánt, polietiléntereftalátot, de használhatunk cellulózacetátot is vagy vinil-acetát/vinil-klorid-kopolimert, különösen pedig ezekből készített kombinációkat. Előnyös valamely nem-áteresztő, hajlékony fedőfólia, amely a kérdéses testrész formáját fel tudja venni, amelyre a tapaszt rávisszük és amely megfelelő, forrónformára lezárt rendszerek előállítására alkalmas anyagokból áll.

A tartály a hatóanyag felvételére a fedőfólia és a ragasztóréteg között van és ez szintén a lehúzható védőfóliához igazodik. A tartály a hatóanyagkészítmény minden lényeges alkotóanyagát magában foglalja, és az a feladata, hogy a hatóanyagot egy körülhatárolt térben összegyűjtse és a hőnek történő leadásig tárolja. A tartály folyékony, félszilárd vagy szilárd hatóanyagkészítményt tartalmazhat vagy homogén vagy heterogén polimermátrixként lehet kialakítva, amely maga tartalmazza a hatóanyagot. Egy előnyös kiviteli formában a hatóanyagtartalmú tartályréteg ragasztómátrixként van kialakítva, amely ebben az esetben úgynevezett monolit-rendszerként még egy kis ragasztóréteget tartalmaz. Egy más előnyös kiviteli formában a tartályként folyékony, félszilárd vagy a bőr hőmérsékletén olvadó, hatóanyagtartalmú készítményt valamely rostpaplanban vagy polimer habban tartjuk meg.

A tartály abban az esetben, ha például egy, a hatóanyagot tartalmazó szilárd vagy porózus mátrixként van kialakítva, akkor az már közvetlenül a védőfólián helyezkedhet el.

A tartály azonban, amennyiben maga nem ragasztómátrixot alkot vagy nem ragasztórétegbe van bedolgozva, akkor az egy ragasztórétegen, ez pedig egy lehúzható rétegen tapadhat meg. Ezenkívül a tartály és egy ragasztóréteg között, amely a maga részéről egy lehúzható fólián helyezkedik el, egy porózus vagy áteresztő membránt helyezhetünk el.

így például egy olyan elrendezés, amelynél a tartály szilárd érintkezésben van a bőrrel, önmagában ismert és például a 2021950 számú brit találmány bejelentésben van leírva.

Emellett a fedőfólia felületét tekintve nagyobb, mint a tartály által elfoglalt felület, azon tehát túlnyúlik, így a fedőfólia túlnyúló része ragasztóréteggel van ellátva és a bőrön megtapad. A lehúzható védőfólia emellett a ragasztórétegen és a tartályon helyezkedik el, mimellett ez utóbbi egy további membránnal lehet határolva.

Egy olyan rendszer például, amelyben a tartály például szilárdan érintkezik a ragasztóréteggel, mimellett a hatóanyagalap mind a tartályban, mind pedig a ragasztórétegben helyezkedik el, a 4597961 számú USA-beli szabadalmi leírásban van leírva. A fedőfólia felületét tekintve ugyancsak nagyobb, mint a tartály felülete és azon túlnyúlik. A ragasztóréteg befedi mind a tartályt, mind a fedőfólia túlnyúló részét. A lehúzható védőfólia a ragasztórétegen helyezkedik el.

A folyékony, félszilárd vagy a bőr hőmérsékletén olvadó hatóanyagkészítmények rögzítéséhez alkalmazható vázszerkezet, mint hordozóanyag például természetes vagy szintetikus polimerekből áll, így gyapot, cellulóz, úgy regenerált cellulóz, poliamid, poliészter, poliuretán vagy valamely cellulóz-származék, például a következőkben ismertetésre kerülő fajták, viszkóz vagy polipropilén. Különösen olyan szálszerő szerkezetek, amelyek rostpaplan formában, szövetekként vagy hurkolt anyagokként léteznek, továbbá habok formájában készülnek, szintén jól használhatók.

A tartály tartalmazhat folyékony polimer anyagot is, amelyben a hatóanyagkészítmény vagy annak alkotói homogénen eloszlanak. Ilyen polimeranyagok például a szilikonkaucsuk (Silicone), például a lineáris szerves sziloxánok, amelyekben minden szilíciumatom a sziloxánláncban két hasonló vagy különböző alkilcsoporttal, például metil- vagy etilcsoporttal, arilcsoporttal, például fenilcsoporttal, alkenilcsoporttal, például vinilvagy allilcsoporttal, alkil-aril-csoporttal, például tolilvagy xililcsoporttal vagy aralkilcsoporttal, például benzilcsoporttal, és mindegyik véghelyzetű szilíciumatom az említett csoportok közül három csoporttal van helyettesítve.

Ezeknek a szilikonoknak az előállítása a 2541137, a 2723 966, a 2863846, a 2890188, a 2927907, a 3002951 és a 3 035 016 számú USA-beli szabadalmi leírásokban van leírva.

A tartály a folyékony polimer anyagon és a hatóanyagkészítményen kívül még más folyadékokat, így glicerint vagy propilén-glikolt, valamint vizet tartalmazhat és a 4291015 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett leadótulajdonságokkal rendelkezik.

Előnyösen a tartály tartalma kizárólag magából a hatóanyagkészítményből áll, amely a penetrációt növelő anyagot, különösen etanolt, a hatóanyagot és adott esetben további segédanyagokat, például csúsztatószert, illetve adott esetben viszkozitást növelő segédanyagot, így polivinil-alkoholt, polivinil-pirrolidont, cellulózszármazékokat, például az előzőekben megadott fajtákat, és zselatint tartalmaz.

A tartály ezenkívül el lehet látva egy áteresztő réteggel, amely rendelkezik azzal a képességgel, hogy a hatóanyagot és a penetrációfokozót megfelelően átengedje. Ez a réteg szabályozza a penetrációfokozónak és/vagy a hatóanyagnak a leadási sebességét a rend5

HU 206 267 Β szerből a bőrre és ezért szabályozó- vagy ellenőrzőmembránnak is nevezzük.

A találmány szerinti terápiás rendszerek számára alkalmazható anyagok, amelyek az áteresztő réteg előállítására szolgálnak, ismertek. Az ilyen membránanyagok homogének (diffúziós membránok) vagy makroszerkezetűek (pórusos membránok) lehetnek. Az utóbbiak szivacsformájú, lukacsos vázszerkezetű képződményekként foghatók fel, amelyek polimerekből készültek, amelyekben egymással kapcsolódó közbenső terek és pórusok vannak diszpergálva. Azok a membránanyagok, amelyek a leadási sebességet szabályozzák, homogén szerkezetű izotróp anyagból vagy nem-homogén szerkezetű anizotrop anyagból állnak. Ilyen anyagok a kereskedelemben kaphatók és különböző módon előállíthatók és például a következő irodalomban vannak leírva: R. E. Resting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, Chapters 4 és 5, 1971; J. D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, Vol, 18,373,1984.

Olyan membránanyagok, amelyek 5-95 térfogat% üreges térrel és körülbelül Ι,ΟχΙΟ'⁹ m - Ι,ΟχΙΟ'⁴ m tényleges pórusnagysággal rendelkeznek, különösen előnyösek. Mindenekelőtt alkalmas membránanyagok azok, amelyeknek a pórusmérete körülbelül 5,0x10'⁹ rn-nél kisebb és molekuláris diffúzióval rendelkeznek.

Optimális eredményekre a technika állására ismert membránanyagokkal és ismert formával bíró kiviteli formákra hivatkozunk, amelyek legjobb sebességgel adják le a hatóanyagot. A membránanyagnak különösen a hatóanyaggal és az alkalmazott penetrációfokozó anyaggal szemben közömbösnek kell lennie.

A következőkben megadunk alkalmas anyagokat, amelyeken kívül természetesen mások is használhatók:

- polikarbonátok, például szénsavszármazékok lineáris poliészterei, amelyek karbonátcsoportokat tartalmaznak a polimerláncban és például dihidroxi-aromásoknak foszgénnel való reakciója útján állíthatók elő. Ilyen anyagok a General Electric Lexan nevű termékei;

- polivinil-klorid, például az a PVC, amely a Goodrich cég Geon 121 márkájú terméke;

- polihexametilén-adipamid típusú poliamidok és olyan poliamidok, amelyek a „Nylon” általános néven ismertek. Egy különösen alkalmas anyag a DuPont Nomex márkanevű terméke;

- akrilsavkopolimerek, például azok, amelyek Dynel kereskedelmi néven vannak forgalomban és körülbelül 60 tömeg% polivinil-kloridból és körülbelül 40 tömeg% akrilnitrilből állnak, valamint a sztirol/akrilsav-kopolimerek és hasonlók;

- poliszulfonok, amelyek difenil-szulfon-csoportokat tartalmaznak a lineáris láncban. Ilyen polimerek például a P-1700 jelű Union Carbide termékei;

- halogénezett polimerek, így a poli vinil idén-fluorid, amely például Kynar márkanéven ismert és a Pennwalt cég forgalmazza;

- polivinil-fluorid, amely a DuPont cég Tedlar márkanevű terméke, valamint a polifluorhalogénkarbon, amely Aclar márkanéven van forgalomban és az Allied Chemical terméke;

- poliéterek, amelyek a Hercules cég Penton márkanevű termékei, valamint más hasonló hőre lágyuló polimerek;

- acetálpolimerek, így a poliformaldehid-polimerek, amelyek a Delrin márkanevű termékek és a DuPont cég forgalmazza;

- akrilsavrezinátok, így' a polimetil-metakrilát, polin-butil-metaktilái és hasonlók;

- polietilén és etilén-kopolimerek, például vinilacetáttal vagy akrilátokkal;

- más polimerek, így poliuretánok, poliimidek, polibenzimidazolok, polivinilacetát, aromás és alifás poliéterek, cellulózészterek, például cellulóz-triacetát, cellulóz, Colledion márkanevű termék, amely cellulóznitrát 11 tömeg% nitrogénnel, epoxigyanták, poliolefinek, például polietilén-polipropilén, pórusos gumi, polivinil-polipirrolidon, átlósan térhálósított polivinil-alkohol, vinil-pirrolidonból és vinil-alkoholokból kopolimerizált termékek, olyan polielektrolit-szerkezetek, amelyek két ionosán asszociált polimerből állnak, így a 3 549016 számú és a 3 546 142 számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetett termékek, polisztirolszármazékok, így polisztirol-nátrium-szulfonátok vagy a polivinil-benzil-trimetil-ammónium-kloridok, polihidroxi-etil-metakrilátok, poliizobutil-viniléterek és hasonló polimerek, amelyek szintén alkalmazhatók. További kopolimerek, amelyek az említett polimereknek alapjául szolgáló monomerek különböző mennyiségeinek a kopolimerizálása útján kaphatók, ugyancsak alkalmazhatók a hatóanyag és/vagy a penetrációfokozó leadási sebességét növelő meghatározott membránanyag előállításához.

Valamely áteresztő membrán alkalmazásánál több elrendezés lehetséges: a hatóanyagkészítmény a fedőfólia és a membránréteg között helyezkedik el. Ebben az elrendezésben a fedőfólia és a membrán olyan mennyiséget alkot, amely adott esetben több kamrára lehet elosztva. A fedőfólia és a membránréteg meghatározott kiviteli alakoknál a széleken maguk is össze vannak kötve, például össze vannak hegesztve vagy ragasztva. Ezeknél a kiv Síeli alakoknál a hatóanyag és a penetráciőfokozó anyag ugyanabban a tartályban van elhelyezve. Ez a kiviteli fonna előnyben részesül akkor, ha a hatóanyagkészítmény folyékony vagy félszilárd.

A 3205258 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt kiviteli alak szerint a fedőfólia és a membrán által létesített térfogatot csak a penetrációfokozó anyaggal, például etanollal, és adott esetben egy gélképző anyaggal, illetve viszkozitásnövelő segédanyaggal, így zselatinnal töltjük meg és a membrán másik oldalára visszük rá a hatóanyagkészítményt. A membrán ebben az esetben csak a penetrációfokozó anyag diffúziósebességét szabályozná. A hatóanyag egy elkülönített rétegben a membrán és a ragasztóréteg között és adott esetben vagy kizárólag a ragasztórétegben helyezkedhet el.

A tartály ezenkívül több kamrára lehet felosztva. Ez a felosztás alkalmas a folyékony hatóanyagkészítmény számára és megakadályozza, hogy a hatóanyagkészítmé1

HU 206 267 Β nyék üreges terek vagy ráncok képződésénél az egyenetlen felületen elhelyezett tapaszok tárolásánál lehúzódjanak és a rendszer legmélyebb pontján összegyűljenek. Különösen előnyös egy ilyen elosztás akkor, ha a tartályréteg felülete 30 cm²-nél nagyobb. A kamrák beosztása tetszés szerinti lehet. így például lehetséges a közfalak sugárirányú elrendezése a tapasz középpontjából kiindulva, de lehetnek függőleges vagy vízszintes elválasztások, ferde vonalú falak és hasonlók.

A kamrák felosztását különösen közfalakkal vagy forrasztó varratokkal végezhetjük, amelyeket melegen való forrasztással alakítunk ki. Emellett a fedőfólia anyagát a membrán anyagával összeforrasztjuk.

Ragasztóréteg kialakítására alkalmasak a bőrgyógyászatban használható ragasztóanyagok. Alkalmas ragasztóanyagok például a szilikonragasztók (például a Bio-PSA vagy a Silicon Adhesive 355 típusú termékek, amelyeket a Dow Corning állít elő, az akrilsav- vagy metakrilsavgyantákból előállított készítmények, például az akrilsavnak vagy metakrilsavnak alkoholokkal, így n-butanollal, n-pentanollal, izopentanollal, 2-metilbutanollal, 1-metil-butanollal, 1-, 2- vagy 3-metil-pentanollal, 2-etil-butanollal, izooktanollal, n-dekanollal vagy n-dodekanollal észterezett polimerjei, ezeknek az akrilsav- vagy metakrilsavésztereknek etiléncsoportokat tartalmazó monomérekkel, így akrilsavval magával, metakrilsavval, akrilamiddal, metakrilamiddal, Nalkoxi-metakril-amiddal, N-alkoxi-metil-metakrilamiddal, N-terc-butil-amiddal, itakonsavval, vinilacetáttal (például Durotak 280-2516 típusú termékkel), N-elágazott alkil-maleinsav-amiddal, amelyben az elágazó láncú alkilcsoport 10-24 szénatomos, glikoldiakriláttal vagy ezek elegyeivel alkotott kopolimerizátumok, polialkilének, így poliizobutilének, amelyeknek a molekulatömege különböző, például 100-1,5 millió, például 300, illetve 1,2 millió molekulatömegű poliizobutilének, hidráit szénhidrogéngyanták, természetes vagy szintetikus kaucsukok, így sztirol-butadién, butiléter, neoprén, poliizobutilén, polibutadién és poliizoprén, polivinil-acetát, karbamid-formaldehid-gyanták, rezorcin-formaldehid-gyanták, cellulóz-származékok, így etil-cellulóz, metil-cellulóz, nitrocellulóz, cellulózacetát-butirát és karboxi-metil-cellulóz, valamint természetes ragasztók, így guar, arabgumi, pektin, keményítő, dextrin, albumin, zselatin, kazein és hasonlók.

Az említett ragasztóanyagokhoz még sűrítőanyagokat és stabilizáló anyagokat, valamint oldószereket is adhatunk, de azok oldószermentes, úgynevezett olvadórasztókként (hot met ragasztók) is használhatók, amelyeket olvadt formájukban magas hőmérsékleteken visszük rá a polimer anyagokra. Az oldószerek, amelyekben a ragasztóanyagokat oldatból történő felvitelre oldjuk, különösen könnyen illők és a bór könnyen elviseli azokat.

Példaként említhető szénhidrogének az alkánok, így a hexán, heptán, aromás szénhidrogének, így például a toluol, a rövidszénláncú alkanolok, így a metanol, etanol vagy az izopropanol, észterek, például az etil-acetát, vagy a ketonok, így az acetil-aceton, vagy ezek elegyei.

A ragasztóréteget részben vagy teljesen felvihetjük a membránra. A membránnak ragasztóréteggel való teljes befedésénél ez a tulajdonképpeni tapadóanyag feladata mellett a bőrön még áteresztő membránként is működhet. A kívánt membrántulajdonságokat, például a penetrációfokozás diffuziósebességének a szabályozását a keményítő és a ragasztóréteg változtatásával érhetjük el. A ragasztóréteg ezenkívül a hatóanyag egészét vagy előnyösen annak egy részét tartalmazhatja. A ragasztórétegben lévő hatóanyagmennyiséggel egy kezdeti lökésszerű hozzávezetést élhetünk el, mielőtt a terápiás rendszer által vezérelt folytonos hozzávezetés a kívánt terápiás szintre beáll.

A membrán ezenkívül részben és/vagy nem folytonosan is be lehet fedve a ragasztóréteggel. Ebben az esetben szélen lévő fedés lehetséges, például koraiakban körbefutó befedést alkalmazunk. A membránt mintaformájúan is befedhetjük, például rombusz alakban. A membrán a külső szélén egy folytonos ragasztóanyag-szalaggal, például köralakú szalaggal és a belső felületén nem-folytonos szalagokkal, például rombusz alakú szalagokkal lehet befedve.

A védőfóliát az alkalmazás előtt eltávolítjuk. A védőfólia olyan anyagokból áll, amelyek a tartályréteg alkotóanyagai számára nem-áteresztők. Amellett azok az anyagok, amelyek a fedőfólia előállítására szolgálnak, valamint fémfóliák, például vékony alumíniumfóliák, szintén alkalmazhatók. A szerves polimereket például ragasztó felületkezelés útján, például szilikonkezeléssel, a ragasztórétegről lehúzhatóvá tesszük.

A találmány szerinti eljárással előállított transzdermális rendszer, különösen a tartályban lévő hatóanyagkészítmény, egy, a perkután abszorpciót erősítő szert (pénetrációfokozót), ,,flux-enhancer”-t), tartalmaz, amely az átfolyási sebességet tflux), az (I) általános képletű hatóanyagnak a bőrön való átjutását növeli úgy, hogy nagyobb mennyiségű hatóanyag abszorbeálódik a bőrből az alkalmazási felületre és az időegységre vonatkozóan a szervezetben. A penetrációfokozó ezenkívül meg tudja gyorsítani a hatóanyag áthatolását a membránrendszerben lévő áteresztő membránon. Valamely megfelelő penetrációfokozó anyag alkalmazása esetén különösen egy, a terápiás szint megtartásához szükséges hatóanyagmennyiséget viszünk be a bőrön keresztül. A penetrációfokozók olyan anyagok, amelyek anélkül, hogy a bőrt tartósan károsítanák, növelik az áteresztőképességet a hatóanyag számára, továbbá további gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal elegyíthetők.

Alkalmas penetrációfokozók előnyösen az egyértékű, telített vagy telítetlen alifás, cikloalifás vagy aromás 412 szénatomos alkoholok, például az n-hexanol vagy ciklohexanol, alifás, cikloalifás vagy aromás 5-12 szénatomos szénhidrogének, például, hexán, ciklohexán, izopropilbenzol és hasonlók, cikloalifás vagy aromás 4-10 szénatomos aldehidek és ketonok, így a ciklohexanon, acetamid, N,N-di(rövidszénláncú alkil)-acetamid, így az Ν,Ν-dimetil- vagy Ν,Ν-dietil-acetamid, a 10-20 szénatomos alkanoilamidok, például az Ν,Ν-dimetil-lauroilamid, az l-n-C|₀-C20-alkil-azacikloheptan-2-on, például az l-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on (Azone, Nelson), pirrolidon, így N-metil-pirrolidon, polialkilén-glikollaurát, például a polietilén-glikol-monolaurát vagy az N-27

HU 206 267 Β hidroxi-etilacetamid, továbbá ismert szállítószerek és/vagy penetrációjavítók, így alifás, cikloalifás és aromás észterek, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-szulfoxid, telítetlen olajok, halogénezett vagy nitrált alifás, cikloalifás szénhidrogének, szalicilátok, polialkilén-glikol-szilikátok, valamint ezek elegyei.

Penetrációfokozó anyagokként különösen előnyösek a 2-4 szénatomos alkanolok, például az izopropanol vagy az izobutanol, mindenekelőtt pedig az etanol.

A terápiás rendszerben lévő hatóanyagmennyiség a gyógyászati hatás eléréséhez sok tényezőtől függ: többek között a szükséges legkisebb dózismennyiségtől, az átlagsebességet meghatározó membránanyag áteresztőképességétől és a ragasztórétegtől, valamint attól az időtartamtól, ameddig a tapasz a bőrre vagy a nyálkahártyákra tapad. Mivel a hatóanyagleadás egy napnál hosszabb időre terjed ki, tulajdonképpen nincs felső határa a tapaszban lévő legnagyobb hatóanyagmennyiségnek. A legkisebb hatóanyagmennyiséget az a követelmény szabja meg, hogy kielégítő, például gyógyászatilag hatásos hatóanyagmennyiséget tartalmazzon a tapasz annak érdekében, hogy előrelátható időtartamon keresztül fennmaradjon a kívánt leadási sebesség.

A hatóanyaghoz segédanyagokat tehetünk hozzá. Alkalmas segédanyagok a víz, izotóniás, vizes konyhasóoldat. dextróz vízben vagy konyhasóoldatban, kis molekulájú zsírsavak gliceril-triészterei, rövidszénláncú alkanolok, természetes olajok, így kukoricacsíraolaj, földimogyoróolaj, szemázolaj, ricinusolaj, valamint ezeknek etilénoxiddal alkotott kondenzációs termékei, szénhidrogének, így gyógyszerészeti ásványolajtermékek, szilikonok, emulgeátorok, így a zsírsavak mono- vagy trigliceridjei, foszfatidsavszármazékok, így lecitin vagy kefalin, polialkilénglikolok, így a polietilénglikol, vizes fázisok, amelyek duzzasztószert tartalmaznak, így nátrium-karboxi-metilcellulózt foglalnak magukban, illetve nátrium-algínátot, polivinilpirrolidont és hasonlókat tartalmaznak, amelyekhez még diszpergáló szereket vagy emulgeáló szereket, így lecitint adhatunk, továbbá polioxietilén és hasonlók lehetnek. A segédanyagok tartalmazhatnak továbbá adalékokat is, így tartósító szereket, stabilizáló anyagokat, nedvesítő szereket, emulgeátorokat és hasonlókat.

2-4 szénatomos alkanolok alkalmazása esetén, amelyek közül előnyös az etanol, penetrációfokozó anyagokként más segédanyagokat is adagolhatunk, előnyösen csúsztatószereket, így zselatint, vagy duzzasztó szereket, így cellulóz-étereket, például hidroxi-propilcellulózt, a hatóanyagkészítményhez.

A találmány szerinti transzdermális gyógyászati rendszereket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a ragasztóréteget felvisszük egy alapra, rendszerint lehúzható védőfóliára, például fóliára vagy filmre. Az alapra rávihetjük a hatóanyagtartály alkotóanyagait is, például a membránt és a hatóanyagkészítményt és erre helyezhetjük a nem-áteresztő fedőfóliát. Ezt követően a tapaszt a mintából kivágjuk. Adott esetben a tartályt további ragasztóanyag segítségével összekötjük a fedőfóliával. A tartályt ugyancsak melegen összeforraszthatjuk a membránnal vagy a ragasztóréteggel. Folyadékkal telt rendszereknél a membránt rávisszük a ragasztórétegre és a membránra felvisszük a hatóanyagkészítményt.

Az egyes előállítási eljárások a 3797494 számú USA-beli szabadalmi leírásban, előnyösen a DE-A 2604718 és a DE-A 3205258 számú NSZK-beli közzétételi iratban, valamint a 4032894 és a 4262003 számú USA-beli szabadalmi leírásokban vagy H. Asche szerző által a Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 74, Nr. 11, 257-260 (1985) irodalomban közzétett módszerek lehetnek.

A találmány szerinti eljárás nem ezekre a közzétett leírásokban leírt transzdermális terápiás rendszerekre korlátozódik csupán. A DE-A 3 205 258 számú NSZKbeli közzétételben leírt előnyös transzdermális terápiás rendszer egy tapasz jellegű terápiás rendszerű tartó, amely a hatóanyagot transzdermálisan adja le mellékhatások elkerülése közben a bőrön keresztül úgy, hogy a hatóanyagtartalom a plazmában közelítőleg állandóan megmarad.

A napi hatóanyagadag egy körülbelül 70 kg tömegű betegnek körülbelül 50 pg - körülbelül 150 pg nagyságrendben van az alkalmazott hatóanyag hatáserősségétől függően.

A következő példák az előzőekben leírt találmány bemutatására szolgálnak, de annak oltalmi körét nem korlátozzák. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegekre vonatkoznak.

/. példa

Hatóanyagként például 3-amino-2-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat tartalmazó gél összetétele a következő:

hatóanyag 1,0 g

CarbopoI934P 1,0 g glicerin 3,0 g izopropanol 25,0 g

Softigen 767 0,2 g ásványmentesített víz 100,0 g-ra kiegészítve

2. példa

Hatóanyagként például 3-amino-l-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat tartalmazó oldat összetétele hatóanyag 1,0 g izopropanol 60,0 g propilén-glikol 10,0 g ás vány mentesí tett víz 100,0 g-ra kiegészítve

3. példa

Hatóanyagként például 3-amino-l-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat tartalmazó mikroemulzió összetétele hatóanyag 1,0 g

LabrasoP 32,9 g

Plurolisostearat⁺⁺ 13,2 g

Isostearylostearat 41,9 g ásványmentesített víz 100,0 g-ra kiegészítve ’ gliceril-kapril/kaprát és (PEG-8) ~ poliglicerol-6-izosztearát

HU 206 267 Β

4. példa

Hatóanyagként 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmazó krém (W/O) összetétele

hatóanyag	LO g
cetilalkohol	6,5 g
cetilpalmitát	5,0 g
sztearilalkohol	6,5 g
vazelin	• 5,0 g
glicerin	12,5 g
nátrium-lauril-szulfát	1,0 g
metilparaben	0,18 g
propilparaben	0,05 g
ásványmentes víz	100 g-ra kiegészítve
W/O - olaj a vízben
5. példa
Hatóanyagként például	3-amino- 1-hidroxi-propán-
1,1-difoszfonsavat tartalmazó kenőcs (O/W) összetéte-
le
hatóanyag	1,0 g
cetilalkohol	3,0 g
glicerin	6,0 g
metilparaben	0,18 g
propilparaben	0,05 g
Arlacel 60	0,6 g
Tween 60	4,4 g
sztearinsav	9,0 g
izopropil-palmitát	2,0 g
sűrűnfolyó paraffinolaj	10,0 g
ásvány mentesí tett víz	100,0 g-ra kiegészítve
6. példa
Hatóanyagként 3-amino- 1-hidroxi-propán-1,1-di-
foszfonsavat tartalmazó vízmentes kenőcs összetétele
hatóanyag	1,0 g
vazelin	35,0 g
sűrűnfolyó paraffinolaj	• 35,0 g
Lanette N	30,0 g
7. példa
Hatóanyagként például	3-amino-1-hidroxi-propán-
1,1-difoszfonsavat tartalmazó öblítő összetétele
hatóanyag	1,0 g
cetilalkohol	1,9 g
glicerin	4,3 g
nátrium-lauril-szulfát	l,o g
metil-paraben	0,18 g
propilparaben	0,05 g
sűrűnfolyó paraffinolaj	2,5 g
ásványmentesített víz	100,0 g-ra kiegészítve
8. példa
Hatóanyagként például	3-amino-hidroxi-propán-
1,1-difoszfonsavat tartalmazó hab összetétele
hatóanyag	1,0 g
cetilalkohol	1,7 g
glicerin	5,0 g
metilparaben	0,18 g
propilparaben	0,05 g
izopropil-palmitát	2,0 g

Arlacel 83 1,5 g

Cetomacrogol 1000 2,4 g sűrűnfolyó paraffinolaj 1,0 g ásványmentesített víz 100,0 g-ra kiegészítve

9. példa .

Hatóanyagként például 3-amino-1-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat tartalmazó monolitikus ragasztómassza-transzdermális rendszer összetétele

Poliizobutilén (PIB) 300 5,0 g (Oppanol B 1, BASF)

PIB 35000 3,0 g (Oppanol B10, BASF)

PIB 1200000 9,0 g (Oppanol B100, BASF) hidrogénezett szénhidrogéngyanta 43,0 g (Escorez 5320, Exxon) l-dodecil-azacikIoheptan-2-on 20,0 g (Azone, Nelson Rés., Irvine/A) hatóanyag 20,0 g

Összesen 100,0 g

Előállítás:

A fenti komponenseket 150 g 100-125 °C tartományban forró benzinnel forgóasztalon való keverés közben oldjuk. Az oldatot egy kenőeszközzel 300 gmes kenőkés alkalmazása közben felvisszük egy poliészterfóliára (Hostaphan, Kalle). amelynek a segítségével körülbelül 75 g/m²-es bevonatot alakítunk ki. Mintegy 15 perces 60 °C-on való szárítás után egy szilikonozott poliészterfóliát (75 gm vastag, Laufenberg) felkasírozunk a bevonatra lehúzható fóliaként. Egy stancolóeszközzel a rendszer 5-30 cnt² nagyságban és a kívánt formában kistancoljuk. A kész rendszereket egyenként lezárjuk alumíniumozott papírból készült zacskókban.

10. példa

Mátrix-transzdemiális rendszer, amely csak a szélén van ellátva ragasztóréteggel és hatóanyagként például

3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmaz, összetétele a következő hatóanyag 10,0 g hidroxi-propil-cellulóz (Klucel HF) 1,0 g polietilén-glikol-monolaurát 5,0 g ásványmentesített víz 84,0 g

Előállítás:

Az alkotóanyagokat keverés közben feloldjuk vízben. Ezután egy poliészterfóliát (Hostaphan, Kalle) valamely kenőeszközzel és egy 150 gm-es kenőkéssel bevonunk szilikon-ragasztóval (Silicon Adhesive 355, Dow Corning, 55% szilárd anyag 100-120 °C forrástartományú benzinben oldva) és szárítjuk 15 percig 60 °C-on.

Egy viszkózból, poliamidból és polipropilénből készült és körülbelül 2,7 mm vastag fátyolbundából (Vilmed Typ M 1539, Freudenberg) 2,5 cm átmérőjű (amely 5 cm² felületnek felel meg) lapokat kistancolunk. Miután ezeket a poliészterfólia bekent felületére ragasztottuk, a fenti oldatot mindenkor 450 mg/rendszer mennyiségben valamely mikroadagoló rendszerrel ráadagoljuk a fátyolbundalapokra. A befedést sziliko9

HU 206 267 Β nozott poliészterfóliával végezzük. Az egyes rendszereket 5 cm átmérőjű eszközzel kistancoljuk és közben ügyelünk arra, hogy a hatóanyagoldattal ellátott fátyolbundalapok a rendszer közepére kerüljenek.

A kész rendszereket a 9. példában leírt módon csomagoljuk,

11. példa

Hatóanyagként például 3-amino-l-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat tartalmazó membrán-transzdermális rendszer, a szélén forrasztó varrattal ellátva összetétel hatóanyag 10,0 g hidroxi-propil-cellulóz (Klucel HF) 1,0 g polietilén-glikol-monolaurát 5,0 g ásványmentesített víz 84,0 g

Előállítás:

A ragasztóréteget (10. példa szerinti szilikonragasztót) rasztemyomó eljárással felvisszük egy fluorozott poliészterfóliára és megszárítjuk. Ezután cellulózból és poliészterből álló forróan forrasztható fátyolbunda anyagot (Sontara Vlies 8412, DuPont) felkasírozunk és így lehúzható fóliából, ragasztórétegből és fátyolbundából álló laminátumot kapunk.

Az oldatot egy mikroadagoló-rendszer segítségével rávisszük a fenti laminátumra (fátyolbunda) 300 mg mennyiségben egy 5 crrf-es rendszer számára, ezután egy fedőfóliát húzunk fölé, amely forrón forrasztható poliészter/etil-vinilacetát (Scotchpack 1220, 3M), ahol az etil-vinilacetát-oldal az oldat, illetve a fátyolbunda felé fordulva van felvive, majd a rendszert valamely alkalmas forrasztóeszközzel leforrasztjuk (belső átmérő 2,5 cm, külső átmérő 3,5 cm; forrasztási adatok: 0,5 másodperc, 170 °C) és ezt követően kistancoljuk és a 9. példában megadott módon egyenként csomagoljuk.

72. példa
11. példa szerinti rendszer Összetétel:
hatóanyag	10,0 g
hidroxi-propil-cellulóz (Klucel HF)	3,0 g
l-dodecil-azacikloheptan-2-on	5,0 g
(Azone, Nelson Rés., Iivine CA) Etanol 50%-os	84,0 g

Előállítás:

Az alkotóanyagokat keverés közben feloldjuk és a 11. példában megadott módon állítjuk elő és csomagoljuk.

Az előző példákban leírt módon más (I) általános képletű vegyületeket is bedolgozhatunk az alapanyagokba, így például 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat, 3-dimetil-amino-1 -hidroxi-propán-1,1difoszfonsavat és 3-(N-metil-N-n-propil-amino)-lhidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját.

13. példa

3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat hatóanyagként tartalmazó kétrétegű mátrix-transzdermális rendszer összetétele

7. réteg: azonos a 9. példa szerinti mátrixszal, amelyet egy 150-250 pm-es kenőkéssel felhordunk 3060 g/m² mennyiségben szilikonozott poliészterfóliára (adatok a 9. példában megadva) és egy szilikonozott papírfóliával lefedjük közti takaróként.

2. réteg: a 9. példában megadott hatóanyag nélküli ragasztóanyagban (benzinben oldva), illetve más alkalmas ragasztóanyagban, például akrilátészter és vinilacetát alapú kopolimerben (Durotak 280-2516, National Starch & Chemical BV, Zutphen/NL) feloldunk megfelelő mennyiségű penetrációt fokozó anyagot (például 5-25% l-dodecil-azacikloheptan-2-on vegyületet, Azone). A ragasztóanyagot kenőkés segítségével rárétegezzük políészterfóliára (alumíniumréteggel vagy anélkül) 150-300 μτη vastagságban a közti takaróréteg lehúzása mellett, amelyet eldobunk. A további feldolgozást a 9. példában megadott módon végezzük.

14. példa

Hatóanyagként például 3-amino-l-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat tartalmazó kétrétegű mátrix-transzdermális rendszer

1. réteg: a 13. példában megadott réteg

2. réteg: megfelelő mennyiségű penetrációjavító anyagot beviszünk és bedolgozunk olvadó ragasztóanyagba (például Durotak 089-1526 akrilát-ragasztóba). Ezzel az eleggyel alumíniummal gőzölt vagy kasírozott poliészterfóliát bevonunk egy olvadékfelhordó készülékkel. Az 1. és a 2. réteg lamináttá történő továbbfeldolgozását, valamint az előállítását és csomagolását a 13. példában megadott módon végezzük.

15. példa

Hatóanyagként például 3-amino-l-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat tartalmazó membrán-transzdermális rendszer (tartálytípus)

Az összetétel egyezik all. példában megadott öszszetétellel.

Lehúzható fóliából (poliészter, egyik oldalon szilikonozva, körülbelül 75 pm vastag), ragasztórétegből (például poliizobutilén 1200000-ből, poliizobutilén 35 000-ből és poliizobutilén 1200-ból készült alkalmas keverék, 40-60 g/ιη² mennyiségben felvive); vezetőmembránból (etil-vinil-acetát 6-25% vinilacetáttartalommai, előnyösen 12-18% vinilacetáttartalommal, vastagsága körülbelül 50 μηι) álló laminátum membrán felőli oldalára felviszünk alkalmas berendezésben az előirányzott rendszerfelülettől függően körülbelül 100-600 mg 12. példa szerinti tartálykészítményt (a laminátum membránoldalára), utána megfelelő védőfóliával, amely poliészterből és etil-vinilacetátból áll, befedjük, körülbelül 130 °C-on formára leforrasztjuk, ezt követően az egyes rendszereket kistancoljuk és utána csomagoljuk.

Más változat szerint a hatóanyagot, illetve annak egy részét oldjuk, illetve szuszpendáljuk a ragasztórétegben. A ragasztórétegben lévő hatóanyag kezdeti és a tartályban lévő hatóanyag további adagként hatásos.

Az előző példákban ismertetett módon más (I) általános képletű hatóanyagokat is bedolgozhatunk az

HU 206 267 Β alapanyagokba, például a 3-amino-l-hidroxi-propán1,1 -difoszfonsavat, 3 -d imetil-amino-1 -hídroxi-propán1,1-difoszfonsavat és a 3-(N-metil-N-n-propil-amino)l-hidroxi-propán-l.l-difoszfonsavat vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sóit.

Claims (7)

1. Eljárás metán-difoszfonsav-szánmazékokat tartalmazó, topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy

A) (I) általános képletű gyógyszerészetileg alkalmazható metán-difoszfonsav-származékokat és sóikat,

R, PO₃H₂ \ I

N—CH₂-CH₂ —I-OH (I) /1 . r₂ po₃h₂ e képletben R_t és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

B) olyan gyógyszerészetileg alkalmazható segédés/vagy adalékanyagokat, amelyek topikális használatra alkalmasak, megfelelő topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekké alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3-amino-l-hidroxi-propán-l,ldifoszfonsavat vagy ennek valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját dolgozzuk be a készítménybe.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-dimetil-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat vagy valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját dolgozzuk be a készítménybe.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy krémet, gélt, kenőcsöt, öblítőt, pasztát, habot, tinktúrát, mikroemulziót vagy oldatot alakítunk ki.

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy transzdermális használatra alkalmas többrétegű terápiás rendszert alakítunk ki.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (1) egy zárt és a hatóanyag készítmény ezután következő rétegei alkotóinak a számára szolgáló nem-áteresztő fedőfóliát, (2) a fedőfólia egyik oldalához záródó tartályt a hatóanyag számára, ha az nincs bedolgozva a ragasztórétegbe, (3) ragasztóréteget és (4) lehúzható védőfóliát tartalmazó transzdermális használatra alkalmas többrétegű rendszert alakítunk ki.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mátrix vagy membrán-típusú, transzdermális használatra alkalmas többrétegű rendszert alakítunk ki.