PT94584A

PT94584A - Processo para a preparacao de derivados de piranona ou de acido heptanoico

Info

Publication number: PT94584A
Application number: PT94584A
Authority: PT
Inventors: Christopher N Lewis; Alan H Davidson; Christopher D Floyd; Jon P Dickens
Original assignee: British Bio Technology
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1990-07-04
Publication date: 1991-04-18
Also published as: AU6032290A; JPH04506523A; KR920703563A; IE902417A1; NZ234369A; CA2060212A1; AU631909B2; NO920057L; HUT62254A; WO1991000280A1; EP0480986A1; NO920057D0; GB8915280D0; FI920036A0; US5308864A; HU9200022D0

Description

V *

Eis» te iuVeífltO í si S>_ 3.0· í-3~SS l_OíB x_»_hTí|_íQS- ti-íí» f Sí'~iTi-3.í-_ "ã"U. t.1.·.. í.V” mente aeti vos, que são decaiinas substituídas. Os compostos do presente invento slo inibidores do enzima 3-hidrc>{i-3“metilgiuta-ril coenzima A retíuctass (HMS-CoA reducta.se) , enzima que limita a taxa da biossint.es do colesterol em mamíferos incluindo o ser humano, e como tal são úteis no tratamento da hipercolesterolémia e da hiperlipidéfflia» Os dados clínicos revelam que a redução dos níveis do colesterol no soro leva a uma diminuição do risco de doença card íaca,

Os produtos de fermentação natural compactina (apresen *! ·*?· a / _*i ·*?* λ r> i. ΟΗά x o4d tada par A» Endo, et al, em Journal gf Antibiótica. (1976)) e mevinolina (apresentada por AuW. Alfaerts, et al. em J,

Proc. Watl._ftcad, Sei. U.S.A,. 77, 3957 <198#>) são agentes CíJiHo antihipercolesterelémicos muito activos que limitam a biossíntese da colesterol ao inibirem o enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A ÍHliB-CoA) reductase, o enzima que limita a taxa e o ponto natural de regulação da génese do colesterol nos mamíferos, incluindo o ser humano, A compactina (R = H, a = dupla ligação) e mevinolina CR = α-CH-,, a = dupla ligaçãof também conhecida lovastatina) t§m as estruturas indicadas a sequirs- * ψ

São também conhecidos na técnica os produtos naturais dihidrocompactina CR = H, a = ligação simples) apresentados por 614-616 (1981) Y.K. T. uam et ai , uournal ot* Antibxotzcs,

d i h i d r ome v i η o 1 i n a í R : por G. Albers—Schonberg et a_l, , Journal 507-512 (1981), e eptastatina < 4R = |3-GH a-U-t., a = ligação simples) apresentado 34, pf Ant i biotics í = dupla ligação) apresentada por M„ Serizawa et a_l_„, em Journal of Antibiotics, 36, 604-6Ô7 (1983), US—A—4293496 (Willard) apresenta um certo número de análogos semí-sintáticos de mevinolina tendo a estrutura

duplas cadeia. Γ' 2-1 & fenil 1 iaagões simples ou , C_ , alquilo de o-i*? M C-, jcxcloalquilon por CF.,, halofenilo-•tituido. onde as linhas tracejadas representam e R é C, „ alquilo de cadeia linear ramifiçada excsptuando CS)-2-buti lo, alquenilo5 C1_^alquilo substituído C1 alquilo e fenil alquilo subs CHoffman) 1071 onde US—A—4444 /84 , Ufí—A—46014* apresentam compostos com s33 US—A—4ÓÓS699 P US-A—4' uma estrutura semelhante o grupo R contém grupos funcionais extra, por exemplo grupos éter, amida e éster,

Em J, Hed. Chenu29 5 al» referem a síntese e o teste referidos anteriorments, tendo Β49~ϋ52 (1VBò)= W,F= Hoffman et de um certo número das análogos o composto preferido iagora conhecido como simvastatin) a estrutura

onde R é semelhante ao qrupo correspondente tCr s anteriormentej K“ é um gi rapo í_sjí!í a CD 0R4 ou C0oMR'bR/ em que R‘-í 5 ã R', „.6 R e cl 0 grupos alquilo. 3.1 COKi , ou ar i lo representam i simples ou fcf -3’ duplas,-. r.>Os COiíipO': .lã CH.-jjOHp deffi cobrif linhas Apenas ítos descri-CH.-..OCO » R'"’, • uma série tracej sd asam destas *

compostos? em que R1 é UH^UUUJMHPh, R έ 151—dimetilpropilo e a e c são duplas liqaçSes apresenta uma actividade suoerior à da asevinolina» Em gerals as publicações da patente anterior também cobrem compostos em que a lactona delta foi hidrolisada dando origem a um ácido hidra;·;i delta ou a um sal desse ácido*

FF -0142146 apresenta compostos com a estrutura

onde E é ? -CH=CH- ou -CCHUJ^- e sistema decaiina substituída com a mesma Σ é íentre outros) arma que foi refe LUii ida nos compostos anteriores*

Mea, íiurna das patente-: e ,artigos citado* ap tam ou sugerem a poss ihiiidade preparar os coflipostos do prssente invento* 0 único padrão de substituir it.es no sistema de anel da decaiina di fere d-a têcni .CS referida3 enquanto que os C OÍR DOS tOS apresenta 'M uma po c.en te st» tiv idade ΗΜΘ- *“L.*OH *

como bs.se Ο-- “ h 1. d r O X X

O oresente invento praporcion*

RL»-V$~**sa· wU

303 tOS nda s. decslina que são potentes inibidores do 3-flsetilqlutarilo coensima A íHMG-CoA) reduc: tass enzima sendo. assim, úteis no tratamento ou prevenção da hiperco!estsro1émia, hiper 1.iρο-prateinérnia e afcercsclerose.

De acordo com um primeiro as pec t o d es te invento. proporciona-se um composto com qualqus e 11 s

I

II em ques R~ representa um qrupo fenilo substituído por C. _ aluai lo.

i .» ,· i —O P cicloalauilo» 0 cicloalau.il (U, „)alauiloq C.-t „ alquenilo, ou q—B - ‘ i—B ---15

C! , t x q ui >1.1 u, i —O representa um qrupo C alquilo, C._, alquenilo, , X — c? ' o ' ^í.—cl ai quiri i 1 o ou um qrupo C1_c- alquilo, Cv,_er alquenilo, ou alquinilo substituído com um qruoo fenilo substituídos ã. R'“' representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte R ‘ ou Mp aiquilo 11 assino „4 t .-. ,., Η representa um grupe l,., __ alquilo» ou um grupo substituído com um grupo escolhido de entre fenilo, e acetilaffil.no substituídos? R’"' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo ou etilo, -7- 5 eKceptuando o facto de que quando R é metxío então R não ΐ metilo, ii representa um ca. ti ao capas aceitável? de Toríttar um sal f a r mãe '§ u t i c amen te Q representa C™0 ou CHOHs e

d é independentemente uma ligação &? d S· 'ã O cada ui» de ents· s b» ^ simples ou dupla eKceptuando o facto de que quando dupias 1xgações então b é uma Iigaçao simples»

A expressão "U, alquilo” refere-se a uma metade • i—tf ^ alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo um a oito átomos de carbonoj incluindo por exemplo meti lo» etilo, propilo, isopropi-lo, bu tilo, sec-butilo, pentilo, dimetil-propilo, hexilo, e octilo, e expressões cognadas (tais como ”C

1—H aicoKx’ . .. J n tem CS? _ ser construídas conformemente. A expressão cicloalquilo'* refere-se a uma metade alicíclica saturada tendo de 3 a 8 átomos de carbono organizados num anel inclui. 50 r exemplo. ciclcspropilo, ciclobutilo. ciclopentilo, e eiclooctilo»

A exprs ssão «p -'2-8 alquenila" refere—se a. uma metade da cadeia linear ou ramif XCtód-S tendo um a oito átomos de carbono 0 tendo além disso 091D manos uma dupla ligação, onde é aplicável B 10 “

estereoquímica E ou Z = Esta expressão incluiria, por exemplo, vxnilo, i-propenilOp i- s 2-butsn.ilo s 2"iR®til~^-propenilQ« A expressão "C^g alquinilo" refere-se a uma metade alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo um a oito átomos de carbono e tendo além disso pelo menos uma tripla ligação. Este termo incluiria, por exemplo, propargilo, e 1— e 2~b-utinilo» A expressão “substituído"s quando aplicada a fenilo ou a outro anel aromático, significa substituído com até quatro substituintes cada um dos quais pode ser independentemente C^__^ alquilo, alcoxi, hidroxi, tiol, amino, halo {incluindo fluoro, cloro5 bromo. iodo) triTiuor -ometilo ou nitro» A frase "um sal farmac@uticamenle aceitável" tal como é usada aqui a nas reivindicações pretende incluir sais de metal alcalino não tóxico tal como sódio, potássio, cálcio e magnésio, o sal de amónio e sais com aminas não tóxicas tais como trial-quilaminas, difoenzilamina, piridina, M-metilmorfolino, M-meiilpi-peridina e outras aminas que foram ou podem ser usadas para formar sais de ácidos carboxílicos»

Existem vários centros quirais nos compostos de acordo com o invento devido à presença de átomos de carbono assimétricos. A presença de vários átomos de carbono assimétricos dá origem a um certo número de diastereoisómeros com a estereoquí-mica apropriada designada R ou 2- em cada centro assimétrico» As fórmulas gerais I e ΙΪ s, quando apropriado, todas as outras fórmulas nesta apresentação devem ser consideradas como incluindo todos esses estereoisómeros e suas misturas {por exemplo misturas racémicas)»

relativa e absoluta preferidas é tal como é indicada na fórmula

O (III) é preferível que todos os compostos com as fórmulas gerais I e II tenham (sempre que possível) a mesma orientação espacial de grupos em cada átomo de carbono quiral pertencendo assim às mesmas séries estereoqulmicas. A designação R-S para cada centro pode não ser idêntica à encontrada para o composto III devido aos detalhes das regras de sequência para a determinação dessa designação. Torna-se claro que em compostos em que a ou b são duplas ligações então o átomo de carbono marcado C~4a não será um centro assimétrico» e em compostos com a Fórmula II em que G é a grupo 0=0 então o átomo de carbono marcado C-ó' não é um centro assimétrico. Ειη compostos com a Fórmula II em que Q é o grupo CHOH, a estsreoquímica preferida é aquela em que dois átomos de carbono suportando os grupos hidroxi têm o mesmo arranjo espacial que os átomos de carbono correspondentes na lactona no Composto III· 0 isómero preferido é referido como o diol syn.

Cada M apresenta-se de preferência livre de centros de assimetria e ê com maior preferência sódio,, potássio ou amónio, e com a maior preferência sódio· Por razoes de simplificação, cada fórmula em que apareça M este foi escrita como se M fosse monova-lente 2S de preferência, assim acontece· Contudo, li pode também ser divalente ou trivalente e, quando tal acontece, ele equilibra a carga de dois ou três grupos ácido carboxilico, respectivamen-te, Assim, a fórmula II e todas as outras fórmulas contendo um m abrangem compostos am que M ê divalente ou trivalente, por exemplo compostos contendo dois ou três -aniSes contendo mono carboxilato por catião M·

Compostos preferidos- incluem aqueles em que independentemente ou em combinação? R'

representa U 4- alquilo ramificado? reuresenta C._ . alqueniio ou C_ _ alquenilo substituído ' A~~ h o com fenilo substituído? R** representa C^g alquilo etilo? com maior preferência meti lo ou s/ou Q representa CHOH?

Um subgrupo preferido de compostos quer de fórmula geral I, quer de fórmula geral II é constituído por aqueles em que R* representa um grupo CiJ_£ alquilo ramificado? Rf* representa um grupo alquenilo? cada um de entre a. e c representa independentemente· uma ligação simples ou dupla? e cada um de entre b e d representa uma ligação simples» Os compostos que ilustram este sub—qrupo sãos CA) <iS,2S,4aR,ÓS,8S,8a —oc t a h i dro-2~met i1—8~I(2" —enil3-inaftalenil)etil>- -metil-1 tetrahid O Ό il ·' _ jr -“3^ / -I fS .J ώ. Ώ / U UXm K I. *j ”—o xobu t i1) o x i 3 --ro—4R’ F-bidroxi- Z $ 43 5 n CJ s* / $'€j jj bcí •6- r (Z)—prop— 1 — 2H—piran-2'-ona (B) (i S 3 2S 3 4aR 3683883 8aS,4'R 3 é"R s 2“8)~è' —[ 2-í i —octahidro-2-metil-S-C <2,,~metil-l "-oxobufcil )οχχ]-6-Γ. (Z >-prop-Í —enil3-l~naftalenil>—3' ,5' —di—hidroxi—heptanoato de sódio í C) C1S 3 2tí 3 4aR s óS 5 OS 5 8a8 5 4 * R, ó' K) —ó ‘ — ·[ 2— ΐ í 5 2 5 4a 5 O, ô 5 / , 8»8a— -octahidro-2“metil-8-C í2“-dimetil~l"- oKobutil)οκi1-6-£ CZ)-ρrop- -hidroxi-2H—piran-2'- -1-eni 1 3-1-naftalen.il Jefcil >-tetrahidro—‘ CD) C1S 3 28 3 4aR —octahidro-2-meti1-8· è8 3 S8 3 Satí 3 4 * R 3 Ó"R) -6' -€2- C1,, 25 4a, 5 5 à „ C í2”-dimetil—1oxobutil >oxi3~6-C CE) t 1-¾ - but-1- -enil3-í-naftalenil )stil>-tetrahidro--4‘ -hirfrr iKl- .raii- -ona, <E > í 18 3 28 3 4aR 5 ÓS, 88,8aS ,4-836-8,2i!S) -6 * •(1,2,4a, » y Q O **\ |Qj í || w 5 Qci -octahidro-2-ffletil-8-Eoxobutil) —enil 3-l-naftalen.il >etil 3~tetrahidro—4' —hidroxi dkxj—ò—EíE) -2H-p i ran —2 hex-i— -ona» (F) (1SS23,4aR,6S,83,SaS,4'R,6'R>-6'-£2-(l,2,4a,5,6,7,8,8a- -oc tahid rD-2-iuetí 1-3-£ C 2"-d imet i1-1 w

Kobutil )oxi 3-6-E (E)-hex-l- -enil3—i-naftaleni 1)efcil 3~tetrahidro-4'—hidroxi-2H—piran—2'-ona

Os compostos particularments preferidos deste sobgrupo 1 s’âo aqueles em que R~ representa um qrupo C, alquilo ramifica- -*n *** —* dop R"~ representa ÍE)—prop—í— enil § e Rw representa meti lo „ Os compostos que se seguem ilustram esta sobclasse particularments preferida s C B ) C1S , 2S,4aR, 6S, SS , SaS,4'R,6'R,2"S) —6'—£2— Cl, 2 ,4a,55657385 8 a— -•octahidro-2-metil-S-C Í2"~metil-ioxobutil )oxi3-6-C (E)-prop-l--enil3-í-naftalenil>etil>—tetrahidro—4'-hidroxi—2H-piran-2'-ona (H> (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3'R,5*R,2“S)-7'-(l,2,4a,5,6,7,8,8a-octa- hidro-2~metil-8-[C2“-meti1-1“-oxobutil)oxil-6-[(E)-prop-l-enil3--1-naftalenil)—3',5'—di—hidroxi—heptanoato ds metiΙα e (J) Cl S 5 25 5 4aR 5 6S, SS, SaS, 3' R, 2£: S) -7' - C1,2 5 4a , 5,6,7,8,8a-oc t a- hidro-2-metil-8-C <2”-metil-i “-oxobutil >oxi3-6—C (E>—prop— í-enill--l~naftalsnil )-3'-hidro«i“5'“DXoheptanoatD de instilo» C K) (13 3 2S 3 4aR,6S,83,SaS,4'R,6'R>—6'—C 2— í1? 2 3 4a,5,6,7,8,6a— -setahidro~2—meti1-8-CC 2 n-d imeti1-1H-oxobuti1)dmí 3-6-ZC E >—prop—1--enil 3-1-naf talenil )et.il >-tetrahidro-4' -hidroMi-2H-piran-2' -ona (L) C XS 523 3 4aR,65,SS,SaS,3'R,5'R >-/'-(1,2,4a,5,6,7,8,8a-oc ta- hidrQ-2-met.il-8-C <£“-dimetil-l "-oxobutil >oxi j-6-C (E)-prop-l-enil3 naftalenil>-3',5'-di-hidroxi-heptanoato de metilo, í M) (1S 3 23,4aR 5 63 ·;! tíS 5 SaSõ 'R)-/'-(l,2,4a,5,6, / ,8,táa—oc tahidro-2- -metil-8-C C2!E-dimetil“ln-oxobutil )oxi3~6~C CE>-prop~í~enii3 -1-naftalenil>—3'-hidroxi-5'—oxoheptanaato de metilo« (Μ) ( i3,2S,4aR,ÓS,OS,8aS,3 hi d rο-2-met i 1 -8- £ < 251 -diateti 1 - i 1-naftalenil>-3',5'-di-hidroxi 'R,5'R)-7'-<Í,2,4a,5,6,7,8,8a-octa~ “-oxobutil>oxi3-ó~E <E>—prop—i-enil3 -heptanoato de sódio

Um segundo subgrupo de compostos preferidos- é aquele em 1 ~ que R representa um grupo C, , alauilo ramificado? R^ representa '4—is ' alquenilo substituído com um grupo fenilo facultativamente substituído? a e c representam cada um independentemente uma ligação simples ou dupla? e b e d independentemente representam cada um uma ligação simples1 Os compostos que ilustram este subgrupo são os que se seguems ÍP> ; 4aR 1 6S »8S 1 8aS»4 ‘

V í1,2,4ai -octahidro- -prop-len.il •2 -me t i i -8 - C (2!í 3 -1 -n af t a 1 en i 1 —metil—1oxobutil>—ohí3~ó—C<3—fenil —ÍE>~ )eti1>-tetrahidro-45-hidroxi-2H-piran- ona (Q) <lS?2S,4aR,6S,8Ss8aSs41R,6'R,2“S)-6'-C2-a,2,4a,5,6f7,8,8a- -oc tahidro-2-met i 1 -8-1 < 2!! -dimeti 1 -111 -oxobuti 1> ox i 3 —ô-C 3-f eni 1 - < E) -prop-lenil3-ínaftalenil)etil>-tetrahidro—4'—hidroxi—2H—piran-2'--ona.

Por razões de simplificação os compostos com a Fórmula II podem ser subdivididos de acordo com a forma sxacta de R° e Q„

Assim os compostos em que Q é o grupo C=0 e R~’ á M são considera- 3 dos como sendo compostos do subgrupo lie, enquanto que se R'- for 4 um grupo da fórmula R as cetonas encontram-se no subgrupo lia. para 0 presente invento também proporciona novos processos preparação de compostos com a fórmula geral I e II assim 1 rt 4.

Compostos em que Q e o grupo CHOH e R" é um grupo da forma R formam o subgrupo IIb5 quando R-‘ é hidrogénio os compostos são do subgrupo IIc, e quando Ff"' é um grupo da fórmula M os compostos são do subgrupo Ild. como certos intermediários na sua preparação, tal como será agora descrito tendo como refertncia os esquemas, em ques-

Figura 1 indica o esquema de reacção I, que apresenta a .inter-conversão de compostos com a fórmula geral I com subgrupos 1Ia, Ilb, Ilce lide a interconversSo de compostos com a fórmula geral I com compostos com a fórmula geral IV?

Figura 2 indica o esquema de reacção II, que apresenta uma via preparativa de compostos dos subgrupos lia e He a partir de compostas com a fórmula geral XIV, os quais por seu turno são preparáveis & partir de compostos com a fórmulas geral VII?

Figura 3 indica α esquema de reacção III, que apresenta uma via preparativa diferente de compostos com a fórmula geral XIV, desta vez a partir de compostos com a fórmula geral XV?

Figura 4 indica o esquema de reacção IV, que apresenta uma via preparativa de compostos com as fórmulas gerais VII e XV a partir de compostos com as fórmulas gerais XXI e/ou XXII, os quais por seu turno podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula geral XIX?

Figura 5 indica o esquema de reacção V, que apresenta uma outra via preparativa para compostos com a fórmula geral XXII?

Figura ó indica o esquema de reacção VI, que apresenta uma outra via preparativa para compostos com a fórmula geral XXI? e

Figura 7 indica o esquema de reacção VII, que apresenta uma outra via para a preparação de compostos com a fórmula geral 1« 17 - *

Os compostos dos vários subgrupos IIa—Ild com a fórmula geral II (aqui a seguir referidos como fórmulas gerais lia a 11 d), s os que t'ê'm a fórmula qeral 1, podem ser preparados pela 12 4 5 via de reacção geral indicada no Esquema I em que R , R , R , R e M são tal como foram préviamente definidos» A menos que o contexto obrigue diferentemente, os substituintes nas fórmulas gerais nos esquemas I e 11 tem os mesmos valores que os correspondentes substituintes nas fórmulas gerais I e II»

De acordo com um segundo aspecto do invento, proporciona-se um processo para a preparação de um composto com uma das fórmulas gerais Ϊ e II, compreendendo o processos (a) desρrotecçSo e facultativamente reduçlo de um composto cam a fórmula geral XIV feal como é indicado no Esquema II a fim de formar um composto com a fórmula geral IIas ou í b> quando Rw representa meti Io» desprotecçSo de um composto com a fórmula geral LXXIII a fim de formar um composto com a fórmula geral Ip e (c) facultativamente após o passo íal ou <b> conversão de um composto com a fórmula geral I ou lia directamente ou indirecta-mente num outro compostos com a fórmula geral I ou II»

Uma cetona com a fórmula geral lia pode ser reduzida num éster dihidroxi. com a fórmula geral Ilb por reduçlo do grupo cetona com um agente redutor, tal como os bem conhecidos nesta técnica, por exemplo borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de zinco, cianoborohidreto de s-ódio, borohi— dreto de zinco, tri—s—butilborohidreto de lítio ou outros agentes-redutores semelhantes que não reduzam a funcionalidade éster» De preferencia, a reacção ê realizada de um modo tal que maximize a > >

produção do isémero svn preferida do composto com a fórmula, geral Ilb. A redução estereoselectiva de compostos com a fórmula geral lia é realizada de preferência em dois estádios, no primeiro estádio sendo o éster cetónico reagido com um trialquilborano, de preferência tri-n-butil borano, ou um alcoxidialquilborano, de preferência metox idieti1borano ou etoxidietilborano (Chemistrv Letters, 1.987, 1923-1926) à temperatura, ambiente num solvente orgânico inerte tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, ou 1,2-dimetoxietano, e facultativamente na presença de um solvente prático tal como metanol ou etanol, s de preferencia numa mistura de tetrahidrofurano e metanol. 0 complexo que é assim produzido é então reduzido com boronidreto de sódio a uma temperatura entre -78°C e ~20*C„ 0 composto resultante com a fórmula geral Ilta produzido a partir de redução estersosslectiva contem dois átomos de carbono assimétricos sustentando grupos hidroxilo numa configuração syn n Assim a redução do radical cetona nas condições aqui descritas produz principaimente os isómeros syn de compostos com a fórmula geral Ilb s apenas uma pequena quantidade dos isómeros anti menos preferidos. A relação entre os isómeros produzidos variará de acordo com o composto específico utilizado e com as condições de reacção utilizadas. Mormalmente, esta relação será aproxiroadamen-te 9;i a 9,8:€>,2. Contudo, a utilização de um método de redução não específico produzirá normalmente uma mistura de diastereoisó-roeros cerca de 1:1, Contudo, a mistura de isómeros pode ser separada e purificada por técnicas convencionais sendo então convertida nos compostos com a fórmula geral I de um modo convencional bem conhecido pelos especialistas nesta técnica.

Os compostos com a fórmula geral Ufa podem ser cicliza-dos para dar origem às correspondentes lactonas cora a fórmula geral I por exemplo por aquecimento num solvente orgânico inerte

tal cofliD bsnsena, tolueno ou. xileno s removendo azeotrópicamente d álcool que é produzido» De preferiríeis, a Isetonização é realizada por aquecimento do composta com a fórmula geral Ilb com um ácido, de prefertncia ácido ρ-ioluenessulfónico, em benzeno ou tolueno, evaporando o solvente e álcool assim formados, e repe-tindo o processo até todo o composto com a fórmula geral Ilb ter sido consumido» Se a configuração estereoquímica relativa dos dois átomos de carbono sustentando os grupos hirfroxilo for estabelecida como svn na fórmula geral Ilb, então a lactonização irá produzir a 1 actona ans prsfsi· ida com a formula geral 1, caso contrário a lactonização irá produzir uma mistura de lacto-nas trans e cis»

Um composto com a fórmula geral lld pode ser preparado a partir de um composta com a fórmula geral Ilb ou de um composto com a fórmula geral 1 por hidrólise, de preferencia hidrólise com uma base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio numa mistura de água e de um solvente orgânico tal temperatura temperatura como metanol, etanol ou tetrahidrofurano a uma variando entre Θ,:5Ό e 5€>°C inclusive, de preferencia à ambienta. 0 catião em compostos com a fórmula geral lld é usualmente determinado pelo catião do hidróxido utilizado? contudo, o catião pode então ser permutado por um outro catião por exemplo por tratamento com resina permutadora de iões.

Os compostos com a fórmula IIc podem ser obtidos a partir de compostos com a fórmula geral lld por neutralização, por exemplo neutralização cuidadosa com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou nítrico em solução aquosa, sequindo—se extracção com um solvente orgânico apropriado» Alternativa-mente, os ácidos com a fórmula geral IIc podem ser obtidos por tratamento dos compostos com a fórmula geral lld com uma resina permutadora de zoes» Se os ácidos com a fórmula geral IIc forem deixados repousar em solução eles re-lacionizam-se isntamente dando origem aos compostos com a fórmula geral I» Este processo pode ser acelerado por aquecimento de uma solução da ácido em condições que removam a água formada, por exemplo num aparelho de Dean-Stark, ou por agitação da solução com um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro, sulfato de magnésio ou crivos moleculares,

As lactonas com a fórmula geral I podem, se desejado, ser hidrolisadas na presença de um álcool e de uma quantidade catalítica de ácido, de preferência ácido p~toluenessulfónico, a fim de produzir compostas com a fórmula geral Hb,

Os compostos com fórmulas gerais I, Ilb, 11c e IItí poetem ser convertidos em compostos com a fórmula geral I em que o 1 grupo éster contendo R foi permutado com um outro grupo éster, por exemplo por meio de um intermediário desacilado usando a metodologia de US-ft-4444784, Assim um composto com a fórmula geral I, Ilb, Ik ou Ild pode ser tratado durante períodos de tempo prolongados, por exemplo í—3 dias, com um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente tal como água ou. um álcool, e de preferência uma mistura de água e etanol, até o grupo éster 1 _ contendo o grupo R ser removido, tratamento com ácido suave encerra então o anel da lactona para dar origem a um álcool com a fórmula geral IV. O álcool secundário com a fórmula geral IV é então protegido selectivamente com um grupo t—butildimetilsililo em condições padrão para dar origem a um álcool com a fórmula geral V, tal como é indicado no Esquema I. A acilação, por exemplo usando um haleto ou anidrido ácido na presença de uma. base suave tal como trietilamina ou piridina, ou utilizando um ácido e um agente aetivador tal como carbodiimida e facultativa- num mente usando N,N—dimetilaminopiridina como um catalisador. *·

solvente inerte tal cotíd clorofórmio» seguindo—se desprotecção do grupo hitiroxilo secundário usando fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano, tamponando-se com ácido acético, dá origem a um composto com a fórmula geral I em que o grupa original R* foi trocado por um grupo diferente com a fórmula R*» fórmula geral lia pode ser preparada Esquema II, « sm que R *5 R* descritos, e 1 P L 2 ’ _ í 1 ? p e K R4 e R5 são sSo defini-

Uma cetona com a pelos métodos indicados no tal como foram préviamente dos mais abaixo*

Qs compostos com a fórmula Ha em que d é uma dupla ligação podem ser preparados por remoção do grupo protector p"“ dos compostos com a fórmula XIVs Isto pode ser conseguido nos 2 casos preferidos em que p é trialquilsililo ou alquildiarilsili-lo pela utilização de condições que dSo origem a aniões fluoreto, e de prefertncia usando fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahi-drofurano tampanado com ácido acético ou ácido fluorídrico em acetonitrilo aquoso*

Os compostos com a Fórmula lia em que d é uma ligação simples podem ser obtidos a partir de compostos com a Fórmula IIa em que d ê uma dupla ligação por redução da dupla ligação carbono-carbono do sistema enona, usando reagentes e condições que não afechem os outros grupos funcionais presentes* Exemplos desses reagentes são telureto de sódio e hidrogénio, hidreto de trife-nilestanho, ou hidreto de tri-n-butilestanho com um catalisador paládio ou platina»

Compostos com a fórmula lia em que d έ uma ligação simples podem também ser preparados a partir de enanas com a fórmula geral XIV por redução da dupla ligação seguindo-se desprotecção» Por exemplo é possível reduzir a dupla ligação numa reacção por tratamento com misturas tais como hidrato de tri-n--butilestanho com um catalisador paládio ou platina ou com um trialquilsilana. de preferência trietilsilano, e com um catalisador tal como cloreto de trisítrifenilfosfina)ródio [catalisador de Wilkinson!, quer simpsles, quer usando um excesso de silano, ou num solvente inerte de hidrocarboneto, tal como benseno ou tolueno a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a de refluxo, de preferência entre 5β s 7€»°C« 0 éter sil.il enólico crú assim produzido é tratado com ácido fluorídrico em acetonitrilo aquoso para se obter o composto de fórmula geral Ha em que d é uma ligaçlo simples.

Contudog o método preferido de transformação de compostos com a fórmula geral XIV consiste em tratar a enona com um agente de redução, de preferência hidrogenotelureto de sódio num solvente alcoólico tal como o metanol ou o etanol e facultativa-mente na presença de um ta®pão suave tal como o cloreto de amónia, até o material de partida ter sido consumido. 0 álcool protegido assim produzido pode ser purificado da maneira usual, ou usado crú, e em seguida o composto pode ser tratada com ácido fluorídrico em acetonitrilo aquoso para dar origem ao composto com a fórmula geral XXa em que d é uma ligação simples. por

Compostos com a fórmula geral lie podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula geral lia por hidrólise com uma base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio numa mistura de água e de um solvente orgânico tal como metanol, etanol ou tetrahidrofurano a uma temperatura variando entre 0*C e 50°C, de preferência à temperatura ambiente. 0 catião em compostos com a fórmula geral lie é usualmente determinado pelo catião do hidróxido utilizado; contudo, o eatião poda então ser permutado por outro catião tratamento com, por exemplo, resinas permutadoras de iões.

Os compostos com a fórmula geral Ha podem ser utilizados como intermediários na produção de compostos com as fórmulas gerais Hb-e e com a fórmula geral I tal como indicada detalhada-irssnts no Esquema ou podem ser utilizados correctamente como inibidores da HMS-CoA reductase.

Em compostos com as fórmulas gerais I e IΣ, a grupo E^ pode ser modificado a fim de produzir diferentes compostos com estas fórmulas gerais. Entre as modificações que podem ser feitas incluem—se a redução de alquinos em alquenos. redução de alquenos em a1canoss isomerização entre alquenos E e Z e/ou deslocação das ligações duplas e/ou triplas uma vez no interior da cadeia.

Uma enona com a fórmula geral XIV pode ser preparada a partir de um aldeido com a fórmula geral XII por reacçlo com um ti fosfonato com a fórmula geral XIII em que R" ê um grupo (por exemplo Cj__q ou.s tíe preferência., alquilo inferior tal como meti lo ou. etilOj s a grupo p^ é qualquer grupo apropriado para a protecção de grupos hitíroxilo, mas de preferencia trialquilsililo ou alquildiarilsxlilo. A reacção entre o aldeido com a fórmula 13geral XII e o fosfonato com a fórmula geral ΧΪΙΙ pode ser convenientemente realizada por meio de qualquer uma. das vias que se seguem. Num primeiro método o aldeido com a fórmula geral XII s fosfonato com a fórmula geral XIII são feitos reagir conjunta-mente na presença de um haleto de metal que1ante tal como cloreto de lítio ou brometo de magnésio e uma base orgânica suave tal como trietilamina ou 1?8-diazabicicIoE4,5.03undec~7-eno <DBU1 num solvente inerte tal como acetonitrilo ou dimetilsuifóxido è temperatura ambiente. Num segundo método o fosfonato XIII é primeiramente tratado com uma base orgânica forte tal como diisopropilamida de lítio ou bisítrimetilsilil)amida de lítio ou sódio num solvente orgânico inerte tal como éter dietxlico ou tetrahidrofurano a uma temperatura variando entre -78 °C e @°C, 24 24 senda o aldeido temperatura , e ambiente5 todo o com a. formula geral XII adicionada à mesma a mistura deixada aquecer até à temperatura processo sob uma atmosfera inerte,

Um aldeido com a fórmula geral XII pode ser preparado a partir de um álcool com a fórmula geral X por oxidação, par exemplo por reagentes de oxidação convencional tais como cloro-cromato de piridinio ou dicromato de piridinio, ou utilizando u.ma quantidade catalítica de per-rutenafco de tetra-n-propilamónio e N-óxida de N-met.il morfolino, num solvente orgânica inerte tal como diclorometano ou tetrahidrofurano, mas de preferência a oxidação á realizada usando protocolo de Swern.

Um álcool intermediário com a fórmula geral X pode ser preparado por exemplo por qualquer uma de duas vias a partir de um diol com a fórmula geral VII* No primeiro método o diol com a fórmula, geral VII é acilado por exemplo por tratamento com um excesso de um snidrido ácido (R^COl^G) ou haleto ácido (R^CO.Hal) rta presença de um catalisador tal como Ν,Ν-dimetilaininopiridina, e de uma base tal como trietilamina ou piridina até ambos os grupos hidroxilo no composta cara a fórmula geral VII terem reagido» 0 composto diacilado com a fórmula geral XI é então hidrolisado por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de iitio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio num solvente tal como água ou um álcool, ou uma mistura desses solventes, a uma temperatura variando entre 0*0 e a temperatura ambiente durante um período de tempo apropriado para maximizar a produção do álcool M» esera- condi-? por as são

No segundo e preferida de entre os dais métodos plificatiYOSj o diol com a fórmula geral VII é tratado em Cck-ís que possam proteger selectivamente o álcool primário exemplo quer como um éster quer como um éter. Essas condiçS bsiTi conhecidas pelos especial Is tas nesta técnica, mas as condi·" ções preferidas consistem no tratamento com um equivalente de um cloreto de triaiquilsililo ou cloreto de alqulldiarilsililo na presença de imitíazols e, facultativamente, uma base orgânica suave tal como trietilamina ou piridina. e de preferência usando diclorometano ou clorofórmio como um solvente» 0 produto dessa t reacção será um composto com a fórmula geral ViII em que p é uma metade triaiquilsililo ou alqulldiarilsililo ou outro grupo protector, 0 composto com a fórmula geral VIII é então acilado, por exemplo usando as condições anteriormente descritas» ou seja 1 tratamento com o halsto ácido apropriado íR Co»Hai> ou de prefe- 1 r'éncia o anidrido C íH_CQ;^U) usando uma base orgânica suave tal como trieti lamina ou piridina s usando factil tativamente um catalisador tal como NSN—dimetilaminopiridina» 0 intermediário resultantes um composto com a fórmula geral IX, pode então ser

desprotegido par-a dar origem a um álcool com a fórmula geral X usando condições que sejam apropriadas para a remoção do grupo 1 ρ“5 sem afectar o resto da molécula» Para a remoção dos grupos triaiquilsililo ou alquildiarilsililo preferidos, os métodos preferidos consistem em usar fluoreto de tetrafeutilamónio num solvente inerte tal como tetrahidrofurano» ou. ácido fluorídrico em acetonitrilo aquoso à temperatura ambiente» Contudo, será tomado em consideração por qualquer especialista nesta técnica que se encontram disponíveis outros métodos para a remoção destes gru.pos preferidos, ou que podem ser usados outros grupos protec — tares na transformação de um diol com a fórmula geral VII num álcool com a fórmula geral X»

Compostos intermediários com a fórmula geral XIV podem também ser sintetizados a partir de álcoois- protegidos com a usando a sequência de reacções indicada no r-4- rO , Ν'- , o5 oil Η , h. e p~ são tal como f oram •Ϊ í·? s«í .··· .£· hÍWWi e p° é dbt xnido íTf-S X S â ba IKDs >

ser

meios conven-dicromato de per-rutenato de

Um intermediário cosm a fórmula geral XIV P°de preparado a partir de uma enona com a fórmula geral Χ^'Σ 11 por acilaçHoj por exempla usando meias convencionais = Assim, um composto com a fórmula geral XIV pode ser preparado por tratamento de um álcool com a fórmula geral XVIII com um cloreto αυ λ brometo ácido (F^CO.Hal), ou de preferência um anidrido ((R^OOJ.-jO) na presença de uma base orgânica suave coma piridina ou trietilamina, e de preferencia usando um catalisador tal como N,N-dimetilaminopiridina, quer puro quer num solvente inerte, de prefsrlncia diclorometano ou clorofórmio a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo» Alternativamente a 4 transformação pode ser realizada usando o ácido (F-CO^H) e um reagente de acoplamento tal como uma carbodiimida e um catalisador tal como N,N—dimetilaminopiridina, num solvente inerte e de preferência à temperatura ambiente»

Uma enona com a fórmula geral XVIII pode ser preparada a partir de um aldeido com a fórmula geral XVII e um fasfonato com a fórmula geral XIII tal como foi definido anteriormente por exemplo usando um haleto ds metal QueXante tal coma cloreto de litio ou brometo de magnésio a uma base orgânica suave tal como trietilamina ou D8U num solvente orgânico inerte, de preferência acetonitrilo ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura variando entre Θ':'C e a temperatura ambiente e de preferência sob uma atmosfera inerte»

Para preparar um aldeido com a fórmula geral XVII, um álcool com a fórmula geral XV, em que o grupo p'~ é qualquer grupo apropriado para a protecçlo ds álcoois, \d© preferência trial-quilsililo ou alquildiarilsililo) pode ser oxidado dando origem a um aldeido com a fórmula geral XVI por exemplo por cionais tais como clorocromato de piridinio ou piridinio, ou usando uma quantidade catalítica de tera-n-prapilamónio < ΤΡΑΡ) na presença de M-óxido de N-metilmor— folino num solvente inerte, de preferência diclorometano, mas com a maior preferência usando o protocolo de Swern. 0 grupa p“ protector pode então ser removido por qualquer método apropriado \mas no caso preferido em que é trialquilsililo ou alquildia-rilsililo, o grupo pode ser removido por qualquer método que venha a gerar iões fluoreto, e de preferência usando ácido fluorídrico em acetonitrilo aquoso, à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte) para dar origem a um aldeído hidroxi com a fó rmu1a gera1 XV11.

Álcoois intermediários com as fórmulas gerais VII e XV úteis nas síntese indicadas nos Esquemas II e III podem ser o 5 3 preparados tal como é indicado no Esquema XV, em que R"~, R e ρ Í.0 são tal como foram anteriormente definidos., R “ é um alquilo 9 inferior, e R é tal como é definida mais abaixo.

Um .álcool intermediário com a fórmula geral XV pode ser preparado por redução do grupo éster num composto com a fórmula geral XXI, por exemplo usando reagentes convencionais tais como hidreto da alumínio e iítio, hidreto de diisobutilalumínio ou trietilborohidrsto de Iítio num solvente orgânico inerte tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano, desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo, sob uma atmosfera inerte» 0 álcool com a fórmula geral XV pode então ser usado tal como é indicado no Esquema III ou pode ser desprotegido para dar origem a um álcool com a fórmula geral VII, o qual pode então ser usado tal como no Esquema II» A desprotecção pode ser realizada por quaisquer meios apropriados para remoção do grupo p'·', mas nos casos preferidos em que o grupo p'-" é um grupo trialquilsililo ou alquildiarilsililo, a reacção é realizada de preferência usando ácido fluorídrico em acetonitrilo aquoso, â temperatura ambiente.

Alternativamente, ura álcool com a fórmula geral VII pode ser preparado a partir de um éster com a fórmula geral XXI removendo em primeiro lugar o grupo protector p'"‘ e em seguida reduzindo o grupo éster no composto com a fórmula geral XXII assim formado dando origem ao álcool» A desprotecção de um composto com a fórmula geral XXI para dar origem a um composto com a fórmula geral XXII pode ser realizada de um modo semelhante ao da desprolecção de um álcool com a fórmula geral XV, em casos em que p'"‘ è um dos grupos preferidos por tratamento com ácido •fluoridrico em acetonitrilo aquoso, e a redução de um composto com a fórmula geral XXII num composto com a fórmula geral VII pode ser realizada de um modo semelhante ao da redução de um éster com a fórmula geral XXI para dar origem a um álcool com a fórmula geral XV usando um agente redutor {por exemplo convencional) num solvente inerte tal como éter dietílico ou tetrahidrofu-rano. é da competência de qualquer especialista nesta técnica seleccionar a melhor alternativa de entre as detalhadas anterior— 1Λ 7Ç mente, de acordo com a natureza exacta dos grupos R e p“»

Um intermediário com a fórmula geral XXI pode ser preparada a partir de um aldeido com a fórmula geral XX por 9 reacção com um ileto com a fórmula geral XXVIII em que R s C, alquila, C» , alquenilo, C, , alquinilo,, ou C» -» alquilo, alque-nilo, ou alquinilo substituído com fenilo substituída, num solvente orgânico inerte, de preferência tetrahidrofurano, a uma temperatura variando entre -79 ®C e a temperatura ambiente» Deve ser tomado em consideração pelos especialistas desta técnica que a combinação exacta das condições da reacção tais como solvente, temperatura, e reagentes usados podem variar a fim de produzir predominantemente um isómera relativo à dupla ligação recentemente formada» Por exemplo, s geração do ileto por tratamento do brometo de etil trifenilfosfónio com bisCtrimetiIsilil>amida de sódio em tetrahidrofurano, a —78®C, seguido por adição do aldeido

e deixando a mistura aquecer até â. temperatura ambiente dá origem a um composto em que o alqueno recentemente formado é inteiramente cis ~CH=CHMe, Contudo* se o ileto far gerado usando bis(irime-tiíszlxl >amida de xxtio^ é então obtida uma m&stura oe xsomeros cis e trans. Esta mistura pode ser realizada por meio da sequência sintética anteriormente descrita para dar origem a uma mistura de compostos com a fórmula geral I ou II s ou.5 de preferência,; separados usando técnicas padrão e sendo os componentes individuais utilizados de acordo com as esquemas, X pode também ser usado

Um aldeído com a fórmula gsr para introduzir insaturação acetilénica na grupo em compostas do invento. Por exemplo* qualquer um dos esquemas que se seguem podem ser apropriadoss < 15 PPh ' -.-CH_Br o* z % a 1 R-CHO — 1 i i 1 i ! i 1 I 1 1 1 t 1 I I i 1 1 i 1 1 I i 1 i 1 i t 1 1 1 i 1 1 ! ! 1 I l_ t O !!! O X (XX) (2) t-tíuOK ou base forte semelhante (í) PPh_=C—OAr < b) R-CHO — X 0 íi! G 1 ££ V I ! t t 1 1 I 1 1 1 1 ! i I I I I 1 i 1 i I 1 i 1 1 ! I i i i 1 1 i 1 I 1 1 1 i cxx > (2) PhLi ou. outra base <ií PPh^j CBrfl v * ‘'“V <c) R-CHO — -------------------------------------------> r-osCH (XX) (2) Base forte ou Li/Mg forte 0 acetileno R—CsCH pode então ser desprotonado e substituído com um radical electrofilico apropriado, é preferido o esquema (c)9 usando amálgama de lítio* visto nestas circunstâncias não ser necessária uma base

Os acetilenos pode® também ser produzidos fazendo reagir um composto com a fórmula gerai XXII íR-HC=CH—R*> com Brn/CCl- e em seguida com NaNH.-, sm NH,. ou BMSO a fim de formar um composto com a fórmula geral R-HCsCH-R', o qual pode subsequente-mente ser usado como um composto com a fórmula gerai XXII, embora as condições da reacção devam ser seleccionadas apropriadamente para evitar efeitos indesejáveis na dupla ligação do anel»

Um aldeido com a fórmula geral XX pode ser preparada a partir de um álcool com a fórmula geral XIX por oxidação, por exemplo usando reagentes convencionais tais como dicroiisato de piridínio ou clorocromato de piridínio, ou utilizando uma quantidade catalítica de per-rutenato de tetra-n-propilamónio <TPAP) na presença de M—óxido de M~metil—morfolino, num solvente orgânico inerte, de preferência diclorometano ou clorofórmio a uma temperatura entre θ°ϋ e a temperatura ambientes a transformação é com a maior preferência realizada usando o protocolo de Swern,

Os ésteres intermediários com a fórmula geral XXII podem também ser produzidos pelas reacçSes indicadas no Esquema V, em que R~, e R1 ^ são tal como foram definidos préviamente, 12 e R é definido mais abaixa.

Um álcool com s fórmula geral XXV pode ser reduzido num intermediário com a fórmula geral XXΣΙ por exemplo por tratamento com amálgama de sódio num álcool tal como metanol ou etanol, e de preferência tamponando usando um sal fosfato tal como fosfato de dipotássio íou dissódio) e hidrogénio.

Alternativamente, um álcool com a fórmula geral XXV pode ser acilado por exemplo com um anidrido ácido ((R^^CO)^,0) ou haleto de acilo (R ^CO.Hal) e uma base orgânica suave tal como piridina ou trietilamina, s de preferência usando

Ν,Ν—dimetilaminopiridina como um catalisador, num solvente inerte, de preferencia diclorometano ou clorofórmio, para dar origem a um éster intermediária cam a fórmula geral XXVI em que R12 pode ser C, ^ alquilo, alquilo fluorinado, ou fenilo eutastituido, mas é de preferência metilo, etilo ou fenilo. 0 composta acilada com a fórmula geral XXVI pode então ser transformado num álcool com a fórmula geral XXII do mesmo modo que um composto com a fórmula geral XXV pode ser transformado tal como foi anteriormente discutido, ou seja por tratamento com amálgama de sódio num solvente alcoólico tamponado»

Uma ceto-sulfona com a fórmula geral XXIV pode ser produzida a partir de uma lactona com a fórmula geral XXIII por reacção com um anilo ou dianilo de uma sulfona com a fórmula geral XXVII, num solvente orgânico inerte, de preferência letra-hidrofurano, a de —78°C até à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A redução do grupo cetona num composto com a fórmula geral XXXV, que pode ser realizada usando reagentes convencionais tais como borohidreto da sódio, borohidreto de cério, triet.il borohidreto de li tio, ou hidreto de alumínio e iífcio num solvente orgânica inerte a de ô°C até à temperatura ambiente, e d® preferência usando borohidreto de sódio em metanol ou etanol à temperatura ambiente, dá então origem a um álcool com a fórmula geral XXV. 0 álcool com a fórmula geral XXV assim produzido á constituído por uma mistura de diastereoisómeros que podem ser usados como uma mistura, ou separados e usados individual mente»

Será tomado em consideração pelos especialistas nesta técnica que a combinação exacta das condições da reacção e dos reagentes utilizados pode variar a fim de produzir predominante-mente um isómero na zona da dupla ligação recentemente formada. Por exemplo, na caso em que é metilo, a eliminação do álcool cans a fórmula geral XXV deu origem a material no qual a. relação transscis na zona da nova dupla ligação era de aproximadamente ós I» ê da competência de qualquer especialis-ta nesta técnica seleccionar condições, e escolher entre as vias indicadas nos Esquemas IV e V, a fim de maximizar a. produção do isómero desejado de ésteres com a fórmula geral XXII» ésteres com a fórmula geral XXII podem então ser usados a fim da produzir compostos com as fórmulas gerais 1 ou II tal como foi indicado detalhadamente nos esquemas I a III.

Ceto-sulfonas com a fórmula geral XXIV podem também ser utilizadas para introduzir insaturação acetilénica por reacção em primeiro lugar com (Et0)oP<D)Cl e com uma base suave e em seguida r o análogo aceti— (R—CHhCH-R). Isto

redução com amálgama de sódio a fim de produz leno de um composto com a fórmula geral XXII constitui um método preferido de síntese de acetilenos pelo facto de evitar a necessidade de utilizar uma base forte» intermediá- 5 em que R , R55 e L são

Um outro método para a obtenção de ésteres rios com a fórmula geral XXI é indicado no Esquema VI R. , e p‘“! são tal como foram préviamente definidos, e definidos ma is· abaixo»

Um éster com a. fórmula geral XXI pode ser obtido por tratamento de um intermediário com a fórmula geral XXIX em que L representa um grupo separável tal como tosilo, mesilo, trifluoro-metilsulfonilo, ou haleto iparticularmente iodeto) com um reagen-te organometálico que irá fornecer o grupo R Conde R'~ é hidrogénio, C alquilo, Cj.-7 alquenílo, alquinilo, ou C^...a alquilo, alquenilo, ou alquinilo substituído com fenilo substituído) de um modo tal que possa ser formalmente representado como um carbanião, num solvente inerte tal como éter dietílico ou tetrahidrofurana, 5 unia temperatura variando entre -78°ϋ e a temperatura de refluxo* sob uma atmosfera inerte»

Exemplos de reagentes organometálicos apropriados são trietilborohidreto de lítio* metil lítio* fenil lítio* brometo de metilo e magnésio* acetileto de lítio* vinil lítio* dimetilo cobre litio ou outros reagentes de cobre de ordem superior ou inferior» A forma exacta do reagente organometálico usado depende da forma do grupo separável presente na fórmula geral XXIX* e de qualquer outra funcionalidade presente no grupa R „

Alternativamente, no caso em que R representa hidrogénio* o composto com a fórmula geral XXI pode ser obtido a partir de um composto com a fórmula geral XXIX em que L representa iodeto por tratamento com uma fonte de radical hidrogénio* por exempla hidreta de tributil estanha num solvente inerte tal como benzeno ou tolueno.

Um intermediário com a fórmula geral XXIX pode ser preparado a partir de um álcool com a fórmula geral XIX por exemplo usando processos convencionais* bem conhecidos»

Os compostos com a fórmula geral I em que Ru é metilo podem também ser obtidos a partir de compostos conhecidos com as fórmulas gerais LXX e LXXI <EP—A-0251625)* usando os métodos indicados no esquema de reacçlc VII em que R% R"% e L são tal como foram préviamente definidos»

As lactonas com a fórmula geral I podem ser obtidas a partir de lactonas protegidas com a fórmula geral LXXIII de preferência por tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano tamponado com ácido acético à temperatura ambiente»

Uma lactona com a fórmula geral LXXXII pode ser obtida por tratamento de um intermediário com a fórmula geral LXXII com um reagente organometáiico, de preferencia cobre orgânica, que irá fornecer o grupo RS <tal como foi anteriormente definida) de tal modo que possa ser formalmente representado como um carbani ão, por exempla, dimetilo cobre litio ou outros reagentes de cobre de ordem superior ou inferior, num solvente inerte tal como éter dietí. 1 ico ou tetrahidrofurano, a uma temperatura variando entre -78°C e a temperatura ambiente, sob uma atmosfera inerte, A forma axacta do reagente organometálico usado depende da forma do grupo separável presente na fórmula geral LXXII, e de qualquer p outra funcionalidade presente no grupo R ,

Um intermediário com a fórmula geral LXXIII pode também ser preparado a partir ds um aldeido com a fórmula geral do aldeido LXXI por reacção com um ilsto com a fórmula geral XXVIII, tal como foi definido anteriormente, num solvente orgânica inerte, de preferência tetrahidrofurano, a uma temperatura variando entre -78 °C e a temperatura ambiente, Deve ser tomado em consideração pelos especialistas nesta técnica que a combinação exacta das condições da reacçâo tais como o solvente, temperatura, e reagentes usados pode ser variada a fim de produzir predominar temente um isómero na zona da dupla ligação recentemente •-5 formada no grupo R"% Qualquer mistura de isómeros de dupla ligação pode ser realizada através de- sequância sintética a fim de dar origem a compostos com a fórmula geral I ou II, ou separados ide preferlneia) usando técnicas padrão e sendo os componentes individuais utilizados de acordo com os esquemas. por

Um intermediário com a fórmula geral LXXII pode ser preparado a partir de um álcool com a fórmula geral LXX exemplo usando processos convencionais, bem conhecidos.

Qs intermediários com as fórmulas gerais XIX e KXIil em 5 1 τ que R é metila, Fí ' é ©tilo s p"= é um grupo t-hutildimetilsili- lOj a e b são ambos ligações duplas¥ são conhecidos na biblioqra— fia <3. Chsffi, Soe-, Chem» C-ommun»., 1987, 19861» Os intermediárias _5 18 7. sm qu« R ? R e p sso grupos diferentes no âmbito das definições apropriadas podem ser preparados usando vias análogas à via conhecida? mas usando os materiais de partida apropriadamente diferentes. Essa alteração situa-se no âmbito das capacidades de qualquer especialista nesta técnica» Métodos para a introdução de uma segunda dupla ligação em a, isomerisação para dar origem a uma única dupla ligação em a ou b» ou redução para dar origem a a, b e c como ligações simples em compostos com estruturas semelhantes às dos compostos com as fórmulas gerais I f I1P IV5 V,= VII a XII, XIV a XXIX e LXX a LXXIII são conhecidas nesta técnica (por ehemp1o, ver Tetrahedron 1 ¥86 e 4.é 5 4909-490 i ou UB—A— -4293496), Alguns destes métodos podem usar reagentes que sob certas circunstâncias afectam prejudicialmente pelo menos alguns dos compostos com as fórmulas gerais I, II5 IV, V, VII a XII3 XIV a XXIX e LXX a LXXIIIg contudo outros métodos podem ser apropriados para as transformações requeridas nalguns ou em todos os compostos com as fórmulas gerais Is IIr, IV» V? VII a XII» XIV a XXIX e LXX a LXXIII» Assim qualquer especialista desta técnica tem a capacidade de seleccionar a metodologia apropriada para a interconversão de compostos sm que af h s c podem ser ligações simples ou duplas (submetida às restrições mencionadas na descri-ção)? a fim de obter compostos cora a fórmula geral I ou II com as requeridas ligações simples ou duplas em a? b ou c.

Λ | J

Um fosfonato com a formula geral XIII aín que R^' e R são metilo e p é um grupo t-butiltíimetilsililo ê conhecido na técnica (J. Oro, Chem»» 1988., 53? 2347-2378)» Compostos com as ou fórmulas gerais XXVII s XXVI11 são comercia1menta disponíveis são rápidamente disponiveis a partir de materiais comercialmente disponíveis usando métodos análogos conhecidos.

Em geral, são usados reagentes em quantidades suficientes para converter completamente materiais de partida em produtos na condição desses reagentes serem substancialmente consumidos no decurso da reacção„ Contudo as quantidades podem frequentemente variar como se torna evidente para qualquer especialista nesta técnica. Por exemplo, numa reacção de dois compostos um dos quais não se encontra rápidamente disponível e o outro sim, pode-se usar um excesso do composto rápidamente disponível para conduzir a reacção á sua realização completa ía não ser que um excesso possa aumentar a síntese de um composto indesejável).

De um modo semelhante, a maior parte das variações da temperatura indicadas nas descrições anteriores são meramente exemplificativas, e é da capacidade de qualquer especialista nesta técnica variar as que não sejam de importância critica.

Os tempos de reacção indicados na descrição antericsr são também meramente exemplificativos e podem ser modificados. Como é sabido, o tempo da reacção está frequentemente inversamente relacionado com a temperatura da reacção.

Geralmente, cada reacção é monitorizada, por exempla por cromatografia de placa delgada, e considera—se terminada quando pelo menos um material de partida já não é detectável, ou quando se rorna aparente que já não se está formar mais produto desejado.

Os processos de realização converseionais foram geral— mente omitidos das descrições anteriores. 57 -

Tal cama é utilizada nas descrições anteriores,, a expressão "solvente” abrange misturas de solventes e implica que α meia de reacção é um liquida â temperatura de reacçlo desejada» Deve, assim, ser compreendido que nem todos os solventes indicados para uma determinada reacçlo podem ser utilizados para toda a qama de temperaturas citadas» Deve também ser compreendido que o solvente deve ser pelo menos substancialmente inerte em relação aos reagentes utilizados, aos intermediários gerados e aos produtos finais nas condições de reacção utilizadas. A expressão "atmosfera inerte", tal como s- utilizada nas descrições anterioras, significa ursa atmosfera que não reage com qualquer um dos reagentes, intermediários ou produtos finais ou que não interfere de qualquer outro modo com a reacção. Embora uma atmosfera de dióxido de carbono seja apropriada para certas reacções, a atmosfera inerte é usualmente azoto, hélio, néon, argão, ou uma sua mistura, e na maior parte dos casos argão seco para manter condições anidras. A maior parte das reacções, incluindo aquelas em a utilização de uma atmosfera inerte não é especificada, são realizadas sob uma atmosfera inerte, usualmente argão seco, por razões de conveniência* 0 produto de cada reacçlo pode, se desejado, ser purifiçado por técnicas convencionais tais como reeristalização <se um sólido), cromatografia de coluna, cromatografia de placa delgada preparativa, cromatografia gasosa (se suficientemente volátil), destilação fraccionada sob vácuo elevado (se suficientemente volátil) ou cromatografia líquida de pressão (performance) elevada. Frequentemente, contudo, o produto crú de uma reacção pode ser utilizado na reacção seguinte sem purificação ou mesmo sem i so1amenta.

Algumas reacções, particularmente as que utilizam bases fortes ou agentes redutores, requerem solventes- anidros» Quando é este o caso os solventes podem ser secos antes da sua utilização usando técnicas convencionais e uma atmosfera inerte.

Algumas das reacções descritas anteriormente podem proporcionar misturas de dois ou mais produtos, apenas um deles levando ao desejado composto com a fórmula geral I ou II» Qualquer mistura assim obtida pode ser separada por técnicas convencionais tais como as indicadas nos parágrafos anteriores»

Pensa—se que alguns dos compostos intermediários descritos anteriormente são novos, em particular compostos com as fórmulas gerais IV, XÍV e LXX11I. Pensa—se também qu.e todos os outros compostos intermediários nos quais um ou ambos de entre R-1-e R"* não são metilo são novos»

Os compostos deste invento são úteis como agentes anti-hipercolesterolémicos para o tratamento da arteriosclerose, hiperlipidêmia, hipercolesterolémia familiar e as doenças afins nos seres humanos»

De acordo com um terceiro aspecto do invento, proporciona-se assim um composto com a fórmula geral Σ ou II para utilização em medicina, particularmente como agentes antihiperco-1es tero1émicos.

De acordo com um quarto aspecto do inventa, proporciona-se a utilização de um composto com a fórmula geral I ou II na preparação de um agente antihipercolesterolémico» Os compostos rio invento podem assim ser usados num método para o tratamento ou profilaxia da hipercolesrolétnia em geral e da arteriosclerose, hipercolesterolémia ou hiperlipidêmia familiar em particular 'Χ compreendendo a administração a um doente de uma dose eficaz de um composto com a fórmula I ou II ou de uma sua mistura»

De acordo com um quinto aspecto do invento, proporciona—se uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula geral I ou II, ou uma sua mistura, e um veículo farmacfu-ticaments aceitável para esse fim» Essa composição pode simplesmente ser preparada pela mistura dos ingredientes»

Os compostos com a fórmula geral I e II podem ser administrados oralmente ou rectalmente ou parentéricamente sob a forma ds uma cápsula, comprimido, uma preparação injectável, etc» é usualmente desejável utilizar a via oral, As doses podem variar, dependendo da idade, gravidade, peso corporal e ds outras condições dos doentes humanos mas a dose diária para adultos varia entre cerca d-e 2 mg s 2.000 mg Cde preferência 5 a 100 mg) que podem ser administrados numa dose ou divididas em quatro doses» Doses mais elevadas podem favorávelmente ser utilizadas como seja requerido.

Os compostos deste invento podem também ser co-adminis-trados com polímeros catiônicos não tóxicos farmacêuticaments aceitáveis capazes de se ligarem aos ácidos biliares sob uma forma não-reabsorvível no tracto gastrointestinal. Exemplos desses polímeros incluem colestiramina, colestipol e poliCdihale-to de metil-<3-~triroetilamino-prapi 1 Jifflinotrimetileno] . As quantidades relativas dos compostos deste invento e destes polímeros variam entre is 10® e ísi5»®0®. A actividade de inibição intrínseca da HMS—CoA reducta-se dos compostos reivindicados pode ser medida em protocolos in vitro descritos detalhadamente nos Exemplos mais abaixo»

Incluído no âmbito deste invento situa-se o método de tratamento da arteriosclerose, da hipercoIestero1émia ou hiperli— pidemia familiar que compreende a administração a um indivíduo necessitando desse tratamento de uma quantidade terapêuticamente eficaz não tóxica dos compostos com as Fórmulas I ou II ou das suas composições farmacêuticas.

Compostos com a fórmula geral IV podem também apresentar actividade inibidora da HMB-CoA reductase podendo assim ser incluidos nos aspectos farmacêuticos do invento»

Os exemplos que se seguem apresentam compostos representativos abrangidos por este inventa e as suas sínteses. Contudo, deve ser compreendido que esses exemplos têm apenas uma finalidade ilustrativa.

As soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, e evaporadas sob pressão reduzida. Os espectros de RMN foram registados á temperatura ambiente em deuterioclorofórmio a 25Θ MHz para protão e a 62,5 MHz para carbono a não ser que seja indicado de outro modo» Todos os desvios químicas são indicados em partes por milhão em relação ao tetrametilsilano» Os espectros infra vermelhos foram registados è temperatura ambiente em solução em clorofórmio, ou no estado sólido num disco de brometo de potássio tal como foi indicado» A cramatografia foi realizada usando 32-όθμίη de sílica

Woelffi»

-X Εκemdlo i -X / 1 C' laD L O OO Q D â. * o **> > Λ w' e anw k ι’ίίπ n i-iCr x q Otf.tJ a “)· pt 11 w i\ t? jL· -·. 2,4a,: 7,‘tí,8a"-QCtah:Ldn:j-2-metil-S“C (2!i-meti 1-1 "-oKobutil ) hidro-4'—hidroxi—2H—oiran-2’-ona íI)

(1S,2S,4aR,65,8S, BaS )-1,2,43,5,6,8,8-5-oc t ah i d ro-6- h i ti r ο κ i -6-ζ i—hidrasi-2“< fenilsulfanil )progiI )-2-fnetl 1 -naf talene-1-carboKilato de etilo (XXV) 9

Fenilsulfona de etilo (Fórmula Gerai XXVII, R - mstilos Ξπ6 g, 155Ξ m/nole) foi dissolvida ss THF seco (100 ml) e arrefecida até -7S°C,i sob srgão „ Ad i c i o.n ou—se n—butil—lítio (solução 1,4 M em nsKanop 11 ml, 15,4 mmole) e a agitação foi mantida durante 3@ minutos a -78 °C„ Uma solução de (1S,2S , 4aR,6S,SS,SaS)-1,2,4a,5,è,8,Sa-octahi drο—2—metiI—6,S-naf t- +(etilo) ífórmula geral 1 aleno—carbcsiactona-i-carboKilsto 7,6 fflffiole) em THF seco (8Θ mi) foi XXIII, R'J = metiiD.H 2,0® g, adicionada à mistura da reacç*° durante 45 minutos, sendo a solução agitada durante ma. is 2 horas, sendo em seguida a reacçâo arrefecida bruscamente pela ad«a° de «JluÇíta de cloreto de â temperatura ambien-restante foi dissolvi-As duas fases foram solução de cloreto da A solução orgânica foi crú que foi usada no amónio <50 ml). A mistura, foi aquecida uts te, vertida para éter <1@0 ml>? e ° do usando a quantidade mínima de água. separadas e a fase orgânica foi lavada com amónio CíΘΘ ml) e solução salina (16# ml > seca e evaporada para dar origsra ao aleo estádio seguinte sem posterior purificação.

Adicionou-se borohidreto de sócio <fc>, 15 g, -ώ,νό ucmole,1 a uma solução do produto de adição de sulfona crua sm etanol íim ml), sob argão, sendo a mistura agitada durante a noite, arrefecida bruscamente pela adição de água Cie# ml), sendo então extraída para éter <100 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução salina <2 x 100 ml). As soluções aquosas combinadas foram extraídas com éter <100 ml), sendo então lavadas com mais solução salina i1Θ& ml). As soluções orgânicas combinadas foram secas e evaporadas até se obter um óleo cor de laranja. A cromatografia fazendo-se a eluição com hexanosacetato de etilo 9sl e em seguida com hexanosacetato de atilo 4sl deu origem ao álcool puro íXXVs 1,07 g, 32%) sob a forma de um óleo incolor. $H 7,95 - 7,5 C5I H, m), 5,52 \ IHr. ddd, J 2,5, 4 e- 10 Hz >, 5,40 <1H, d, J 10 Hz), 4,57 C1H, dd, J 1 e 10 Hz), 4,0 - 4,2 < 3H, m), 3,49 C1H, qd, J 1 , tcf 6 2 , j£*, ^ ***” 2,6 C2H, m), 2,28 C1H, br t, ã. 13 Hz>, 2,14 C1H, br d, J 14 Hz), 2,9 -· 2,8 <1H, b r m), u 65 - 1,6 (3H, m>, 1,45 (1H, td, J li e 2 Hz), 1,33 C3H, d, J 7 Hz ) , 1,26 <5H, t, J 7 Hz), e 0,92 C3H, d, J 7 Hz). V.

Passo 2 V. {1 '3.2S , 4aR , 6S r. 8S, ,4 vA ΐ} r- w «8 5 8a—octahidro-8—hidroKÍ-2-meti· 1-6-í(E)-prop-i-enil)~naftalens-í-carboxilat?:? de stilo ÍXXII)

Fosfato de hidrogénio e di-sódio (8,6 g, 0,06 mmole) e amálgama de sódio a 6% recentemente preparada < 17,2-5 g) foram adicionados a uma solução do álcool do passo anterior C1,Θ7 g, 2,45 mmole) em etanol (75 m 1) , sab -argão, e a agitação foi mantida durante a noite à temperatura ambiente,, Os extractos orgânicos foram separadas por decantação e a amálgama e o tampão fosfato foram lavados com éter (2 κ 50 ml). Os sktractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 k 50 ml >, secos e evaporados para dar origem a um sólido que foi purificado por cromatografia usando hexanosacetato de etilo 9s i corno eluente a fim de se obter a olefina Ctí, 12 g, 18%) sob a forma de um sólido esbranquiçado * «H 5,84 CíB, ddq, J 15, £j ε 1,5 Hz ), O,6 ~ 5,5 í 2H , m) , 5,42 (1H, d, 3 10 Hz), 4,29 (1H, d, J 3 Hz ), 4,14 <2H, q> -J 7 Hz), 2,84 (1H, dd, dó e 11,5 Hz), :,7 — 2»5 í 2H m) C* JL , A- , » 0 C 1H, br t, 3 13 Hz), 2,(1H, dq, 3 15 Q Hz), í ,9 - 1,7 < 2H, m> , 1, 68 (3H, d. J 6,5 Hz), 1,50 (1H, td t; 3 13 e 3 Hz), í ,38 C ΐ u X 1 2 n td n J 13 e 5

Hz), 1,26 <3H, t, J 7 Hz), e 0,93 (3H, d, J 7 Hz) Γ Cl55u <1S,2S,4aR.6S„8S,8aS)-1.2.4a,5,6.7.B,8a-octahid ro-8- hidroxi— i—hidroximeti1— 2—me til—6-( (E)— orop-1— enil) — naftaleno (VII> y solução do éster ?16 mmole) em éter dietilico seco (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio © lítio (0,25 g, 6,48 mmole) em éter dietílico (5 ml) sob argão» Após duas horas, a suspensão foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se água <©,25 ml) gota a gota, seguindo-se solução de hidróxido de sódio (15%, 0,25 ml) e água (0,75 ml). A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com éter dietílico e os extractos orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida para dar origem a um diol crú (©,52 g) sob a forma de um óleo que foi usado sem purificação no passo seguinte» AH 5,93 /1H, ddd. J 14 5 ϊ w J h ,5 e 1,5 Hz) ? b. 6 - cr irr J 3 w (2H, m), cr V? ,39 ÍÍH, d, 9,5 Hz), Λ Λ •4-,.ώ (1H, br s) ? 3 ,7o ( 1H, d » í 8,5 H z), O 3 / - 3,5 (1H , dd. J 8, 5 e 3 Hz) 2,85 - 2,6 ( 2H, br m), 2,3 "" 3 6 í 3H, br m), : ? 1 — 1,7 (4H, m), i , 68 ( 3H, dt, J 6 gO, e 1 Hz) , 1,3 i 1H, td, J 1 3 e 6 Hz), i ·~>·~? j. 3 j.. .f— (1H td, ϋ í 1,5 e i Hz) * e 0,82 (3H, d, 1 Ó q \mS K *£ )

Passo 4 (15,28»4aR»òS„8S-3aS)-1-(t-buti1diroeti1si i i1> oki-meti 1 -a. 2.4a5. ó. 7.8»Oa-oc tahidro-8-hid rqx i-2-meti 1 · 6-<E)-srog—l-enil) naftaleno (VIΠΙ ,.57 mmole)

Cloreto de t-butildiraetilsililo <©,358 g. foi adicionado frsccionadaiTísnte a uma soiu^ão agitada do diol (0,52 g, 2,ló mmole) e imidazole (©,161 g, 2,37 mmole) em diclo-rometano seco (5 ml>. A mistura foi então agitada durante 19 horas sendo então dividida entre tíiclorosnetano (20 ml) e H-^PO^ 1M (5 ml). A fase orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água (10 ml), com solução saturada de bicarbonato de sódio <10 ml) e com solução salina (/ ml) sendo então seca e evaporada para dar origem a uma goma, que foi purificada por cromatografia de coluna fazendo-se a eluição com hexano, e em ;egu.ida com

hexanoíacetato da atilo sob a forma de uma goma <9si) para dar origem a éter monosililico C®,ó2 g, 82%)» 6Ή 3,55 <1H, t, J 9 Hz, CHpCHgQSi CHACHBOSi), 0,91 <9H, s5 C(CH3>3) , 3,50 <1H, dtí, J 9 e 2,5 e 0,1 íéH, s, SiíCH*}^} jÍ, Ηϊ

Passo 5 { í S 25 4aR , áS. 88.9a S ,2-5)-1,2,4a, 5, h „ 78,8a-oc ta-hidro-2-metil~8-C <2* -metil-l* -oxobutil )OKiirJ&riíIl: prop-l-enil 3 — n a f ta 1 en o— i -c a rba ida i d o i XII)

Anidrido 2<S)-metilbutirico <1,0 ç, 5,37 mmole), piridina seca íi,3 ml, iõ,2 mmoleí e 4—dxmetilaminopiridina ÍDMAP§ lés mg, 0,13 mmole> foram adicionados a uma solução de álcool (VII) <0,315 g, 0,9 mmole) em diclorometano seco Cl,5 ml) ε a solução foi aquecida até 6€>°C duranis 19 horas sob argão» A mistura foi arrefecida, diluída com metanol (8,® ml) e agitada durante 1 hora, sendo então dividida entre éter dietllico <80 ml) e H^.PQ - ÍM <10 ml)» A fase orgânica foi separada e lavada suces-4 sivamente com H.,PO, <1® ml >» áqua (1® ml), solução saturada de O 4 * bicarbonato de sódio (15 ml) e solução salina (1Θ ml), sendo então seca e evaporada para dar origem ao produto acilado <IX) sob a forma de uma goma amarela (Θ,48 g), a qual apresentava pureza suficiente para ser utilizada directamente no passo seguinte» 5‘H 5 ,0 <1H, m, 8-H), 2,33 CiH, seKtet, 0.7 Hz, CHCO.O), 1,15 <3H, d, J 7 Hz, CH3CH), Θ ,9 <3H, t, J 7 Hz, CH-jCH^) , &, 85 < 9H, s), Θ, 1 <3H, 3 5 £ Θ -0,1 <3H, 3 ) »

Uma solução do éster sililado ÍIX) preparado anterior-mente <®,48 g, 1,11 mmole) em 40 de HF aquososacetonitri1α <1i19)

(8,5 ml) foi agitada durante meia hora» senda sentia adicionadas solução saturada de bicarbonato de sódio (1® ml) e éter dietilico (5# ml), sendo a fase aquasa separada e posteriormente extraída com éter <5® ml)» As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina <2® ml), secas e evaporadas para darem origem ao álcool (X) sob a forma de uma goma, (33® mg), a qual foi usada directamente no passo seguinte.

Uma solução de BMSO seco <®,2® g, 2=55 mmole) em diclorometano seca (®,8 ml) foi adicionada lentamente a uma solução fria (”7®0C), agitada de cloreto de oxalilo í®,162 g, 1,27 mmole) em diclorometano seco (2,65 ml) sob uma atmosfera de argão. Após 5 minutos, adicionou-ss gota a gota uma solução do álcool (X) (0,32 g, 1,®3 mmole) em dicloromstano seco (2,® ml), agitou—se durante i® minutos, e em seguida adicionou—se gota a gota um segundo lote de complexo DMSO/COCl^ (formado como ante-riormentej 1,27 mmole). A solução foi agitada durante 1® minutos, adicionou—se gota a gota trietilamina (1,3 wl? 9,26 mmole) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após .1 hora, a mistura foi diluida com éter dietílico (5® ml), lavada com Η-,ΡΟ, 1M ( ml) agua íiiX), solução saturada de ·-' 4 bicarbonato de sódio (2 x 2® ml), solução salina (2® ml) sendo então seca. A evaporação deu origem ao aldeído crú o qual foi purificado por cromatografia de coluna fazendo-se a eluição com acetato de etiloshexano <is2®), dando origem ao aldeído (XII) (195 mg, 56% a partir do dial VII). SH 9,68 (1H, d, J 2 Hz, CHO), 5,3 (1H, m, 8-H), e 2,65 (ÍH, m, 1 -H >.

Passo é US,2S.4aR.&S,8S.8aS,3'R, 2Η5)-7'-(1,2«4a.5,6 8,8a--Qctahidro-2-metil-8-C (2!i-metil-l "-οχobut.il )ο;·;ϋ 6-C(E)-prop—i-enil3naftalenil)-3*-t—butildimetii—

Uma solução do hexametildisilazida do li tio em tstrahi· drofurano I .1 m- 0H » 0, mmole) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada fria (“7®°C) agitada de 3(R)-(t-hutildimetilsili-loxi)-5~oxo-6-(dimetilfosfoniI) hexanoato de ma ti lo (composto XIII5- 172 mg, 0,45 mmole) em THF (0,3 ml) sob argao» Após 1 hora, adicionou-se uma solução de aideido (XIΠ (95,4 mg, 6,3 mmole) em THF (®,3 ml), a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente sendo agitada durante 64 horas» A reacçSo foi arrefecida bruscamente com solução saturada de cloreto de amónio (5 ml) e extraída com dicloromstano <3 x 1® ml), o qual foi seco e evaporado para dar origem a uma goma» A purificação por cromatoçrafia de coluna fazendo-se a eluiçlo com acetato de etiloihexarso í 1; 25) a acetato de etiloshexano <is2€s>, deu origem à enona (XIV) (82 mg, 66% tendo como base o aideido XII recuperado)» 5H 6 , / o UH, ο ι X s-r 3 4 ,59 < í 1H, dd, J, ló J 14 e 5 Hz) , s), e 0, Θ2 <3! dd5 J 16 e 10 Ha, 7‘-H), 5,97 (1H, d, J 16 s, OCH-j)« e s riz.*, -£,/! oo, u íu a 2,54 (1H,

10 Hz, /' —H ) , 5 3 * - C1H 6 Hz, 3'-H >, : w* 5 ‘ 64 ( c*H, < 1H, od , :J X Ò 6 H IZ) , i 14 e 6 Hz), 1¾ pr? <9H

Hz, dd,

Passo 7 <15. SS, 4aR, 6S, 8S, 8aS ,3'R,5'R,2" 5)-7^(1,2,4a, 5- 67,8,8a-oc tahid ro-2-me ti I -8- £ (25i -meti 1 -hidroKi- οai3—6— ϊ. (E)-prop—1-enii 3-1-naf talenil >-5'-oMa-hsptanoato de metilo (IIa)

Uma solução de clorotrisCtrifenilfosfina) ródio (I) <2,6 iTig 5 2?85 pmole) e a enona <82 mg, 143 mmole) em triefciXsila— no (2,85 ml, 18,5 mmole) foi aquecida até 5'3°C com agitação, sob arção, durante 1,5 horas, 0 solvente foi evaporado., o resíduo foi dissolvido numa solução de ácido fluoridrico aquoso a 4Θ% em acetonitrilo <ís2&$ 1Θ ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora sob arção. Adicionou—se acetato de etilo (2© ml) e a fase orgânica foi lavada cora solução saturada de bicarbonato de sódio (1Θ ml)s a qual foi re—extraída com acetato de etilo <1Θ ml). Os e>;t.ractos de acetato de etilo combinadas foram lavados com solução salina < i® ml), secos e evaporados para dar origem a uma goma que foi purificada por cromatografia de coluna fasendo-ss a eluição com -acetato de etilosheKa.no Cis4), dando origem a (lia) <45 mg, 69%) sob a forma de uma goma.

Hc H) m 2,5B (2H, d, J 5 Hz, 2'-H> e 2,4 C2H, d, J Passo 8 ( ΪS,2S,4aR.68,8S,8aS,4"R.è'R.2'11S)-6*-·C2-U .2.4 1—1 okíI-6—E <E>—prop—1—enil3—1-naftalenil)etil>—tetra-hi.dro-4; -hidros i-2H-oiran-2 * -ona < I)

Uma solução de trietilborano (í,€?H em THF ρ β,Ι mmole) foi. adicionada a uma solução agitada de MeOH í©,2 ml) em THF <0,8

-X \ ml) sob argão . Após 45 minutos, a mistura foi arrefecida até —70°C, e uma. solução do ceto álcool ílla), <45 mg, ©,©B6 mmole) em THFíHeOH Í4sl) foi adicionada gota a gota s agitada durante mais 1,75 horas. Adicionou-se rápidamente sob argSo horohidreto de sódio <4,1 mg, ®,5 moola), a solução foi agitada durante 2 horas, sendo então aquecida, até à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente com solução saturada de cloreto de amónio <4 ml). A mistura, foi agitada, durante 15 minutos, entraida com acetato da etilo <2 κ 2© ml) seca e evaporada para dar origem a diol crú Cílb) sob a forma de uma. goma (4*3 mg), a qual foi usada directemente na passo seguinte.

Uma mistura de diol Cllfa) e de ácido tósico CÍ4 mg, ©,<374 mmole) em benseno seco 86 ml) foi agitada durante meia hora, evaporada, sendo azeotropada de novo com henzeno íl ml). O resídua fai misturado com henzeno <5 ml), tratado de nova cam ácido tósico <14 mg, ©,©74 mmole), agitado durante meia hora, evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna fazendo-se a eluição com acetato de etilo 2 he>? ano < 2 s 5) para dar origem a í I) Ι.1Ί 0 O" a ΤΟΓ ma d© Lima go ma (4,7 mg)« $h 5,8 - 5, ò C2H, m> , 5,45 w η 45 C 2H m}, ET Ί-f X ; 19 ( !l i“I « IFi » ç ^ ,7 - 4, 6 í 1H, m), 4 ,4 - 4, 35 <1H: , ffi), , / * 5 (1H, dd , J 1 7 e 5 Hz), «** ? 64 <1H, ddd, •t 1 / , 4, e 1 Hz), 2,5© tlH. tj- i: U j *Π / n í-j jZu } TO í3H ç br m) *—i 5 .C. ϊ 1 1,12 <3H. ©,8i <é>H, m) 1,2 <18H, in),

Exemplo 2

' \ Á ç jS. r: *TCv π i 7,8,Sa-octahidro-2-meti 1 --8--L (2"-meti 1 -1 ”-QKofauti 1) ox il-è-ZH)-prcp-1 -sn i 13 -1 -naf tal anil )sti 1 >tetra~ -ona (I) hidrc-4*-hidroxi~2H-piran-

Uma solução ds iínSO (Θ;;ο2 ml 5 11 ?6 mmol) em diclorome- ta.no íDCfí) (4 ml) foi adicionada lentamsnts a uma so 1 uç-Sq agitada de cloreto ds oxalilo (Φ347 mls 5S4 mmol) em dcm Í5 ml) a ~é®°C„

Após agitação durante 5 minutos adicionou-se uma solução de 8-\terc-bu t i1d imet iIsi1i1α x i >-ó~hi d rοκ imetiI“2—metil-l,2»4a,5,ó,- 51 -

-» α. 3a -oc t a h i d r on a f t a 1 en ο --1 -c a r bo >; x 1 a to de (i\s,2¾,43856838S,3aS)~* / *1 w " (XIX) < Θ, 93 g , 2,4 mmol) em ECM (5 ml), e a mistura foi ^qjtada durante ma is 3·® minutas» Adicionou-se triet a. lamina \3S/ 1, 26,5 mmol), a reacção foi deixada aquecer até è temperatura am&iente e a agitação foi então continuada durante 3¾ minutas» A mistura foi diluída com BCM (25 ml) s lavada com ácido clorídrico 0„2H aquoso <2© ml) s cora bicarbonato de sódio aquoso saturado t20 ml). A solução orgânica foi seca uigS04> e evaporada in vácuo, dando origem a um óleo amarelo claro £1,0® g>„ Este foi purificado por crosnatograf ia (sílica, hexanoseter ísí) para proporcionar o composta do título í® ,72 g, 77%) sob a forma, de um élso transparente» é'H 0 D6D6) ®, ®5 í SH y s) , s ®,® 7 í 3H, s) ? ( SiHen 1,0® 81' 3H, sn. 2-Me , t-B u, ã ax -H), 1,07 ( 3H, ·§* J 7 Hz, CH -Mg >, 1, 52 (IH, ddd , *1 14, 7, e 2Hz , 7 -H) , i , 63 <1H , t d, J 12 e 1Hz, H) , 1,8 ® C ÍH, fct , ; ã 7 e 2H 2? ó“H) , 2,®5 UH, dd t, 14 , 3 , e 2 Hl *7 -H eq \ f—s , 4® i ÍH, ddt, J 13, 3, e 2Hz, w__ -H) 0 , *_ ,04 <2H 5 flt 3 2-H , 4a-H) , 2 ,82 (1H, dd, J i £yf J— Cf 6Hz, 1-H), 4,0 5 ( 2H, ffi, CH^ π ** & ,u /3 ,58 (IH, m n 3 a~; H), 5,48 (2H, m, CH “CH), 8,61 í IH, d, J 1Hz, CHO)

Passo 2 C 18»2S.,4aR.,&St,6S»Ba5)~6-(isrc-BytiltiimetiIsí IíIqkí )—2--jaetil-Í ,2,-4a, 5.6,7»8»8a-oc tahidro-6- ((Z)-oroo- i -eni 1) naf ta leno- J, -carbox i 1 a-to de etilo (XXI)

Uma suspens-So de brometo de etiltrifenilfosfónío (5,0® q, 13,5 mmol) em THF (17 ml) foi agitada a ©*0 sob argSo enquanto se adicionava bisítrimetilsilil)amida de sódio em THF (i,® Mj 13,® ml, 13,® mmol). A solução resultante foi agitada durante 15 minutos sendo então arrefecida até -78°C„ uma solução de aldeido (XK) í®,83 g, 2,2 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada gota a gota e a agitação fai mantida fria durante 1 hora, e em seguida à temperatura ambiente durante 17 horas* A mistura foi diluida com éter <100 ml) e lavada com cloreto de amónio aquoso <40 ml) e solução salina <40 ml), e em seguida a camada orgânica foi secai <MqSQ„) e evaporada in vácuo„ dando oriqem a um sem£-séiido <5.3 foi pu.ri ’r t ; « cado por cromatograf ia ísíl icaq heK anu s acetato 50a 1) pa i~ 5. propo rc ionsr α dOOí pCriS l. o do i. s i. Li sob um óleo amarei o cia ro <0,8· 4 g. £?97 i tf tf tf U tf 8 . ) "" 0,09 (3 ;h5 s ) e ?0 , 0@ <3H íS ^ 3 ** f <Sií1e0 ) , 0 ,86 Cd, 3 7 Hz ij (, 87 <s, t- Blí ) < to ta 1 1 2.Π } sj 1,2 à < 3H 3 "fc j 7 H HsCi-U) , td , J í 3 0 5 Hz, 4 -H) X 3 *· 3 ST *3 / *5 Li •Ji \ 1 Π a td, 3 j 2 í=s 2 Hz » 58 í dd, J 7 e 1,8 H -í MeCH =CH) e 1,6€í < m, 5 ©Q < to ta 1 > < 1 H g O d d g *7 1 Δ. «5 *4 3 S -3Hz, ' eq -H)9 1, 73 < ÍH, m, 7 -H) SK 5 m, 4a—H [, 2- H) 3 «á. 3 se <dd, 3 1 2 e 6H z, 1 —H) s 2, dU \ lii 2 ital 2H> , n **r a 10 < 2H, is CH ?G) , í? T/ / *§ a \ ÍH, ΐΤϊ 5 8-H) E7. ^ 3 WÍtfA. 8 (ÍH? dqd, J íís 7 e 1,1 Hz, MeCH=CH), 5,37 (1H, far d, 3 IO Hz, 4-H), 5 ? 56 < 1H, ddd j 3 10,5 e 3Hz, 3-H), 5,99 <1H, m, lvieCH=CH)

Passo 3 <IS*Ξ5*4aR,6SgBSa8aS)-1-<tsrc-ButildimstilsiliisKi) 8~hidroximeti1-7—meti1~í„2„3„4 * 4a„7=,6,Sa-octahidro-3-( (Z)-prop-1-eni1)naftaleno CXV) 0 qel 0 éster (XKí) <0,19 g, 0,48 mmol) foi agitado em THF <20 ml) sob argão e adicionou-se trietilborohidreto de lítio em THF (1,0 Mj 1,0 ml, 1,0 mmol). A mistura, foi aquecida até 80°C e foi agitada a esta temperatura durante 6 horas, sendo adicionadas hora a hora porções recentes de trietilborohidreto de lítio <1,0 ml)* A temperatura foi descida para θ°0 e adicionou-se água <1 ml) cuidadosamente, seguindo-se hidróxido de sódio 3M aquoso <2 ml) e peróxido de hidrogénio aquoso a 30% <2 ml).

resultante foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas sendo entSo vertido para solução salina (15 ml) e extraído com éter <2 >; 2Φ ml). As soluçSes etéreas combinadas foram secas (HgSO^) e evaporadas in vácuo, D resíduo foi purificado por cromatografia (sílica? hexanosacetato de etilo, 25sí) para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo incolor (β,12 g, 71%) *H ( CDC1T ) 0,0/ C 3H « 5) 5 e 0,08 C3H, s) C 6iM O.-, ) , 0, 91 .* DU \ /Π 3 *3· 3 t-Bu ), y, 96 (3H» d 5 ~i T * H 7—He), 1,0 1H 3 5, r emovido por D.?0, OH) , 1,13 ^ X H , td , 7 i 1 s ***? HZ, 8a-H), •1 *«*«£·» (1H 5 td, J 4 T X s 5 Hz, *«« Η), 1 ,58 (dd, J / g* 1 Q tj e Hz, MeCH=C H) 1 ? Ô (m -•~í B iU· -H, 4 -H) 'mi 3 eq eq i tot al de 5H>, 1,7 9 (1H, ddd i, J 14,5 e 1 , 9 H 4 3 *"a v-H) 3 ·£· 5 02. (1H, tt, J 11 e 5 Hz, 8 -H>, 1": i4 (2H, m, 4a -H 3 7- H) m 3 .4- »1 83 {1H ? ^ ? 3-H) , 3,4 9 í1H ç td , J 11 s 6 Hz, CHH' OH) n 3 ,90 \ 1H, ffl , CHH ' OH) , 4,01 (1H, m, i —H), ,30 ( 1H, dqd, J 10 *? 3/3 © 1 H MeCH ~CH % *' S 5 ? 36 (:i H, br d 5 J IO Hz t; o H / , 5, 64 (1H, dd p.5 (Jt ct 1 0 κ 5, B 1, 6 H Z K A.—1-4 % 5,99 (1H, m, MeCH=CCH)

Passo 4 (15,3S, 4a8, 65 „858aS) — 1— Hidroxi— B—hidroximeti 1—'7— meti1-1,2..5,,4,, 4a «7.8«Sa-oc tahidro-5-<(Z)-proa-1—eni1)-naftaleno (VI1> 0 álcool (XV) (0,54 g, 1,54 mmol> foi agitado à temperatura ambiente sota argtio em acetonitri los ácido fluorídrico aquoso 19si \4®%> durante 15 horas» Adicionou-se éter (15® ml) seguindo—se solução saturada-aquosa de bicarbonato de sódio Q50 ml)» A soluçlo etérea foi seca CMgSO^) e o solvente foi removido para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado (€3,2(5 g, 97%). Uma pequena amostra fai recristali— cada ídcms hexano) para análise» 54

p.f . 3 131- 1 77 '-'F ím V.' W W -1 nu <CH„ n t ·*τ .* .»*« tu- í. *-, / r, ·:’αώ-.?·ί § 3495 cm max é.

SH CCDCl-r) *3 O * 3 62 C3H3 dg J, / HZ 3 7-Π.ξ) 3 1p 3Θ (1H 3 td3 J 11 e 2 Hz 3 8a-H>, 13 33 (1H. td, 5 Hz. 4 “H) b 1 b ò ( ír b 4 ”H) S 1 r. ax sq Cdd 3 J_ / e 138 Hz, HsCCH^C H) (total de 4H) 3 1 ,80 (1H, ddd 3 J 14 3 6 3 e 3 Hz 3 4 -Η), 1 eq ,95 (IN, m, 2 2,0 «.Λ 3 < 1H, m» 8-H) , 2,4Θ í1H, m, 7 ~H), 2,41 (IHg br s. removido por Do0, OH), O **· 51 '«-·-** C1H, ίϋ 3 4a~H) 3 2,76 (1H, br s, removido por Do0, OH’'), 2,88 (1H, m, 3- •H), 3,65 C1H, dd, J 10 s 1,4 Hz, CHH'OH), 3, 76 (1H, t. J 10 Hz 3 C :HH' OH) 3 4 324 (1H, m 3 1 “Η / 3 O 3 *.? r C1Hg br d. J_ 10 Hz 3 5-H) 3 5,43 C1H, dqd. ± li,?, s 1,4 Hz, MeCH !=CH) , 5,56 í 1H, ddd, J 1θ,5 s 2 5 ò π 6~H ) ò ? fejfeJ (1H ¥ iii 5 IvlfcrCH-CH)

Encontrados2 C, 75,93? Calculados para C., s C, í -*"í .· *4· .··_ H, 10,06

Ha

Passo 5' -Meti Ibu ti rato ds (í 5,35,4aR,7B,85,8a5,2' S)~8—f oriei 1--7—metil· ’ í η ai. q «t .3 8aSa—Qctahidro—5—<(Z ί-oroo-l-eni1)-i—naftaleni lo (XIΪ ) 0 composto do titulo foi obtido a partir ds diol (VII) de uni modo semelhante Àquele em que o diol (Exemplo 1, passo 5) foi transformado no aldeído (Exemplo i„ XII).

SH íCDCCi^) @,88 (3H, t, J 7 Hz, MeCH^), β,97 <3H, u / /-Me) ς i ^ í O \ 0{*1 9 7 Hz, MaCHCO), 1,3: 2,05 (7H, m), 1,59 <3H, dd, ã. 7 e 1,5 Hz, MeCH= CH>, 2,3@ Í1H, sex tet, J 7 Hz, MeCHCO^), o os (1H, br t. j 12 Hz, 4a—H), 2,/@ \ ΑηΠ 1} m, 7—H 5 8' -H> , 2,91 C1H, m ,·. 3- -I-!), 5,36 C: 2HS ffl g 1—H, MeCH-CH), ET «*“t £ *ÍTj^ C1H, br d p í3 10 Hz, 5 -H>, 5,62 Í1H, m. 6 —H>, 5,79 (1H, br t, 10 Hz h MeCCH‘-CH) , 9,7 4 í IN , dg J_ ,n Mt? „ 4 ç í-, £ CHO >

Passo 6 -but 11dlmetiIsi l iIokí-7 fio *70 a. = P AO QQ QaÇ T' o \> Sí c- \. ity &r\ n n t Crf.Γ\ 4 Í,ttJ q Ww~ t; Owvi ·; ·_·' s \ r. u/ S terc-bu. ti Irfiraeti Isl 1 i 1 o x i —2—me t í 1 —8 — (2” ~me t i 1 bu t i r i 1 o x i)—1,2,4a 5,6,7,8,8a--octahidro-&--( (D-prop-í-enil) pt-6*-enoato de metiIo (XIV) 7 * -«*-·-n-1 ΐ i % -1 —nafta len i 1) -5' -oxo-he- 0 aldeído (XII) (91 mg, 0,29 ramol), ceto fosfonato (XIII s 16Φ mg, 0,42 ramal) e cloreto ds litio (18 mg, @,42 ramal) foram agitados â temperatura ambiente sob argSo em acetonitrilo (0,22 ml) e adicionou-se 1,8-diasabiciclaC5.4«@3undec-7—ena (0,055 ml, 0,37 ramal). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8@ horas sendo então diluida com acetato de etilo (Ξ5 ml) e lavada com ácido fosfórico 0,5n aquoso (1@ ml) e solução salina (1@ ml)= As camadas aquosas combinadas foram extraidas com acetato de etilo (25 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSOa) e evaporadas in vácuo, 0 resídua mg) foi puri ficado por cromaiografia ( sí1icaí ilo. 19 s 1 - 9sl>, proporcionando o com iposto do . de um ó1eo incolor (32 mg, 20%)„ οΗ (CDCC1 -,) β,02 <3Η: s) •Bu) , 0,85 (3H, t. j 7 Hz, 1, 11 (3H, d , í 7 Hz ? ! njeCHCO) e I g5 Hz, HeCH=CH>, ,26 (se (to ta 1 de 2! H), 2,4 ?/ í 4H, 4' H), 2,88 C1H, br , 6-H), :v -H) , 4,88 (1H, m, 8 -H) , 5 5, 42 (1H, b r d. J 10 Hz, 4 *3* .J" Η), 5,74 < 1H, iÍeCH=CH) (1H, dd, J 16 e 10 U*v a i Δ. , 7'~H) - .. , {3Η» s) (SiMs-'·5 ? C8H, s, ·.««». « J\n i (7Η, m>, I?55 <3Η, dd, J 7 4a-H,2-H, s 2Ή) 5 2,/5 (2Η, m, f3Η,. s. MeO.-C"J ? 4,58 (ÍH, m, «· 5

H ; 1S. 2S, 4aR. 6S. 83. 8aS „ 4J R = 6'8,, 2“S) -fc' ~ i 2~ ( 2~r!e t ilzêz j'2” -metil butir i loxi ? -12,4a ,5,6,7,6-Sa-oc tahidrozàl ({1j-prop-i-eni1)-l-naftalenil)etil)tetrahidro-i 4'-hiriroxi-2H-Piran-2'-ona <I) 0 composto do titulo foi obtido a partir de anona CXIV) de um modo semelhante àquele em que a piranona (Exemplo 1, passa 7> foi obtida a partir da encna (Exemplo í, passo 6). SH (CDCl^.) 0,86 (d, J 7 Hz, 2-Me) s 0,88 <t, J 7 Hz, MeCtt,} (total de 6H>, 1,11 Í3H, d, J 7 Hz, rfeCHCO), 1.,2-2 = 4 (17H, m), 1,57 (3H, dd, J 7 e 1,7 Hz, MeCH=CH>, 2,51 (1H, br t, 11 Hz, 4a-H), 2,6@ í1H, dd, J 18 e 4 Hz, 3'-H), 2,74 (1H, dd, J 18 s 5 Ηε? ·-' —H * 5 2,8/ (1H, πί, 6—H), 4,.38 (1H, m, 4"—H), 4,60 (1H, m, 5,20 (1H, m, 8—H), 5,33 C1H, m, MeCH-CH}, 5,38 (1H, br d, 4-H), 5,63 (1H, m, 3-H), 5,78 (1H, m, MeCH=CH>

Usando os métodos atrás referidos ou outros muito j.d‘en 1.:1.00¾, foram preparados os seguintes compostoss <Α> (lS,2S,4aR,6S58S,8aS,4'R,6'R,2*S)-6*-{2-a,2?4a9S5é5758»8a •-•Dctahidro~2-m©tii”S-C C2!!-metiI-l "-oxobutil )oxiJ-6-E (Z l-prop-l--enil3-inaftalenil>stil3—tetrahidro-4R’F-hidroxi—2H-piran-2'-ona (B) (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4*R,6*R,2"S)-6'~C2-<l,2,4a,5,6,7,8,8a —oc t.ahidro-2~ms ti 1 -9-C (2!,~meiil-'í "-oxobutil )axi3-ò-C í Z ) -prop-I-~enil3~i-naftalenil>-3' s5'-di-hidroKi“-heptanoato de sódio C C > (1S 5 2S 5 4aR , 68 3 8S 5 8aS 5 4' K 3 6 ’ K 3 -6—€ 2— C 1 , 2 , 4a 5 Ό , 6 , 7 5 8» 8a —octahidro—2—insfci 1—8—t <2"—dimetil — l “ — oxobufcil >oxi3— 6— C í Z )—prop -l-enil 3-i-naf talenil. ístilJ-tatrahidrG-4' -hidroMi--2H-piran--2" -—ona > CD) 5 8S r} 8c K ) · oxobutil >oxi 3™é~C (El-but-i — hidroxi—2H—ciran-2' —ona» -octaS‘iidro--2~-mstiI"-8~C <2!S~dimetil~ii! —enil 3-i-naf talenil )stil >—tetrahidro- CE) <IS,2S, 4aR ? 6S, SS,8aS, 4' R,6' R,2"S) -octahidro-2-ffieii I-8-E C2“-meti 1-1 ”- o —enil 3—1—naf talenil >etil 3·—tetrahidra—4' -6' “C2-( 1 ;i234a3a56? iobuti 1)okí 3—6—L CE)· - h i d roxi —2H~piran-2

-ona» ? e* \ f ío --ío íl-jD £.c- oe o-, o l - o % z

i P / \ a ·—? íí *} i (ΚΠ tj \mS·,imí íj «j wf - n T £ V ς *·£ Γ\ / C —octahidro—2—metil— 8—C Í2"—dimetil—i!í- oxobuiil )oxi3 —6—C CE) -hsx-1 -enil 3-i-naf talenil >etil 3-tetrahidro—4' -hidroxi-2H-piran-2 * -ona •6'~C2-(1,2,4a,5,ó,7,8,8a íbutil >oxi3—6—E CE)—prop— i hidrox i-2H—piran-2' -ona C8) (lS,2S,4aRs6S,8S,8aSs4'R,6'R>2"S) --octahidro—2—metil-S-E <2K-snetil-í "- ox -enil3-i-naftalenil)etil 3—tetrahidra-4* V2u~metil-í"-oxobutil)oxi3-6 ,5'-di-hidroxi-heptanoato de

CH) (lS,2S,4aR,6S hidro-2-ínetil-S-C -i-naftalenil)-3' 80 O-.O 7'p cr * o o«C\ Ό ç Cícaa ς O t\ ti %J l\ r. Q) 3 4a 3 3 £>» / *381;8a—ulta -C C E)-prop-i-en i13 — metilo e

·ι o <J) hidrο-2-metil-8- L í 255-met i 1 -1"-oxobut i 1) οκ i 3-6-1 ( E) -prop-1 -en 113--l-naffcalenil)-3*-hidroxi-5'-oxoheptanaata de metilo» CR) (1B 52B? 4aK5 68 , 8S , BaB 3 4'R,ó'k)—òe —{2~(1^2^ 4a ¥556?7?Β? 8a— -oetahidra~2-ffietil~S-C {2!!-dimetil-l!1~OKabutil >oxi3-è-C (E)-prop-í--eni 13-1-naf taleni 1 )eti 13— tetrahitíro-4' -hidroxi-2H~piran—2' -ona (L) <1Β52Β54aRjóSs8S5SaS,3'R,5'R)-7'—{1,2, 4a, 5,è57,B,,8a-acla~ hidro-2—metil—8—lÍ2H—dimetil-1"-oxofeuiil)oxi3—ó~C(E)—prop-l-enil3 < M) (1B,2S,4aR,6S,8S , BaS,3'R>-7'-(1,2,4a 3 5,ê =,. 7„B5Ba-oc tahid ro-2- “{ristil-3-C í 2"—dimetil —1oKobutil ϊοκϊ 3— è—C <E>— prop—1—enil 3 —l-naftaleni!)—3*—hidroxi—5'—oxoheptanoato de metilo. (N) (lS^S^aR^SjBSjSaSjS^jS^Í-y^a^^ajSjòjyjBjBa-octa·*- hidro-2-metil—8-t <2“ — dimetil — 1 M—oxobutil >oxi3—ó—E ÍE)—prop—1—enil 3 l-naftalenil>-3',5'-di-hidroxi-heptanoato ds sódio (P> ClS,23,4aR,ÓS,BB,SaS,4'R,è'R,21* S>-ó' -L 2-(1,2,4a,5,6,7,8,8a- -octahidra-2-metil-8—C <2"-ffietil-í "-oxobutil>-q>;i3-6-í3-f eni I -- < E > — -prop-leni!3—1—naftaleni1>etil3—tetrahidro-4'—hidroxi—2H—piran—2'~ —ona CQ) C lS,2S<t4aR,6S,8SsBaSs4' Rsó' R52iEB>-6' —£2—C1,2,4a,5,6,7,8,8a1 snil-CE) --prop-íenil 3-lnaf talenil)etil 3—tetrahidro-4' -hidroKÍ-2H-piran-*2' ona

£T.íitaÍ*lfiplu ·» i~ -5 risiS*— O iuijl S.

DETERM1N AçKQ IN VITRD DO POTENCIAL INIBIDOR DOS INIBIDORES DA HMG-CoA REDUCTASE A HMG-CoA reductase foi induzida em ratos administrando-lhes uma dieta normal suplementada com 3% de resina colestira-mina durante uma semana antes do sacrifício» Os fígados foram extirpados dos ratos sscnfiçados s foram preparadas pi.iu.iss microsomais preparadas pelo método de Kleinsek et al_5 Proc. NatI. Acad. Sei» USA. 74 <4)5 ρρ Í43i-Í4355 1977=. Resumidamente5 os- fábrica, para p»t.f»e»). 0 ! p roduto duas vezes- a 2©»©0© κ g para fígados foram colocados- imediatamente em tampão I arrefecido pelo gelo (ver abaixo) e homogenizados num homogenizador do tipo vidro/TEFLON de Potter—Elvehjem (!€ passagens a 1«©©© rpm)» {A palavra TEFLON é uma marca ε homog snizado foi cent ri fugac remover os detritos. 0 produto flutuante foi centrifugado a í©©»κ g durante 75 minutos? sendo a pílula microsomal suspensa de novo no tampão II (ver abaixo) a centrifugada a ΙΦβ*&&& x g durante 75 minutos» A pílula resultante foi armazenada a —7©°C até requerida para ensaio»

Ensaio sobre a Actividade da 8M6—Cofl Reductass? e Determinação da fictividade de Inibidores 0 enzima ligado á membrana isolado como foi atrás referido é usado para determinar a acti ensaio é realizado num volume total de 'idade dos inibidores» 30@ μϊ. em KPO^ 100

0 mM tampão pH 7525 contendo Mg Cl,-, 3 mM5 glucose-â-fosfato 5 mMs glutationa reduzida 10 mMs NftDP 1 mM, 1 unidade de qlucos-a-è-fos-fato deshidroqenase, e 1 mg/ml de BSA, com enzima ressuspenso. Os inibidores putativos são convertidos em sais de sódio, sendo então dissolvidos em dimetilsulfóxitío e sendo adicionadas porções alíquotas de 1θ μϊ á incubação» O ensaie* é pré iniciado pela adição de 3 incubado a 37°C durante 10 minutos e •|a hidroHi-3-metil-C3- Clglutarxl coenzi-ma A (52 Ci/Mole) seguindo-se incubação da reacção completa a 37°C durante 10 minutos» No fim deste período a reacçlo ê interrompida pela adição de 30® μϊ de uma solução de mevalonolactona 10 mM em ácido clorídrico ®,1 M e o produto ácido mevalonico é

D deixado lacionizar-se durante mais um período de 3Φ minutos, produto é então isolada por cramaiagrafia usando resina Bio-Rex 5 e sendo a actividade do enzima quantificada por espectrofotome-tria de cintilação líquida» São incluídos no ensaio controlos apropriados e os valores XC^ são obtidos por meios gráficos. Os resultados são indicados no Quadro I mais abaixa. 61

Exemplo 4 - Farmacologia

ENSAIO PARA A IM1BIÇS0 DA BIOSSâNTESE DO COLESTEROL EM CéLULAS DE CULTURA O hepatoma humano CHEP S_) ou células fibroblásticas CHES-9) cresceram sm meio de Eagle modificado por Dulbecco COMEM) com 10% de soro de vitelo fetal, em placas de cultura de tecido com 6 cm até confluência de aproximação Caproximadamente 4 dias)» 0 meio foi modificado para DMEii com 1% de soro de vitelo fetal 24 horas antes da experimentação»

Os compostos do teste que são sais foram dissolvidos em tampão fisiológico, aquoso» A-s lactonas e ós esteres foram dissolvidos em dimetilsulfóxido»

Os compostos do teste foram adicionados a monocamadas celulares concorrentements com 2-"'“'C—acetato (5 uCi/ml de volume de incubação)5 as amostras de controlo receberam o veiculo juntamente com o radioisótopa» A incubação foi mantida durante 3 horas a 37 °C. 1 ·& A incorporação de 'C—acetato em esterois precipitáveis na digitonina, não saponifiçáveis em amostras de contraio continuou de um modo linear para além das 3 horas» A ICc-g. para inibição da síntese d err w? ΞΞ- t. I O X 105 compostos do teste foi medida a partir de X. í~S.Ç B,à DS di5 % de .inibição Cem comparação cchr con trolos) versus log concsnt Γ*B.Ç &.C- 2| usando pelo menos Ό concentr de inibidor

Assim, este ensaio mede a capacidade das substâncias do teste para inibirem a síntese intracelular ao colesterol»

Representativas da HMG-CoA reductase do indicadas no quadro mais das actividades inibidoras intrínsecas composto reivindicado s-lo as I C=.,,, -,jK! ' abaixo para uma série de compostos do invento em ambos os

expressas em concentraçS ss nanoíBoIa- rss -

Quadro 1 dfef dOia-agOSI!

lo COifíO

Exemplo Número leste A I £T·—. Lfi? B i 4 '•titrr 15 66 Dihidromsvinolina 30 40 (técnica anterior) t™XSmpiOS de COmpQ1

ÓSS de UnidaOfcíS se segu.es Exemplo 5 Cápsulas

Inaredientes Por Cépsu1a For 10e0i Cápsu. 1 as 1Ingrediente activo íComp» da Fórmula I) 4Θ ? 6 mg 460 g 2., Lactose 150,,6 mg 1n 560 g 3.Estearato de Magnésio 4,6 mg 46 g 194,6 mo í =, 94® q

Processo para cápsulasa

Passo i Passo 2 Passo 3

Passa 4

Misturar ingredientes No, i e No» 2 num misturador apropriado = Fassr passar a mistura do Passo 1 através de uma rede de malha No. 30 <0S59 mm), Colocar a mistura passada pela rede do Passo 2 num misturador apropriado com o ingrediente No. 3 e misturar até a mistura estar lubrificada» Introduzir em revestimentos de cápsulas de gelatina dura No. í numa máquina para cápsulas. Εκemulo 6

Comprimidos

Ingredientes Por Comprimido

Por 1Θ„00© Com ρ rimidos 1.. Ingredien te activo ÍComp. da Fórmula I) 40 „ 0 mg 40Θ g 2.Amido de mi 1 ho 2Φ® mg 20© g 3.Acido algínico 2© ,0 mg 900 g 4„AIyinato de sódio 20 s © mg 200 g 5»Estearato de magnésio «i "?► 1 jí -* mg 13 g

Pi-Qce·

Passo

Passo so para como rim idos b 1. Misturar ingredientes No, 1, Ho, 2, No, 3 e No, 4 nuffl misturador/batedeira apropriado, 2, Adicionar água suficiente fraccionadamente à mistura do Passo 1 com mistura cuidadosa após cada adição. Adições de água e misturas até a massa ter uma consistência que permita a sua conversão em grânulos húmidos.

Passa 3, A massa através húmida é convertida de um granulador de em grânulos por passagem oscilação usando uma rede de malha No, 0 (2,38 mm)»

Passo 4,

Passo

Passo 6 5, Os grânulos secos são lubrificados com i ng rediente No, 5 = Os grânulos lubrificados são prensados numa prensa apropriada para formar comprimidos, I n i ec ntramuscular

Xnoredten te

Par ml,,

Por litro 1» Composto ds Fórmula I Ingrediente Activo IO,© mg 1® g Tam pão i sotónic o so 1 u.ç So pH 4, ®« q a s « q.s.

Processos Passo í. Passo 2* Passo 3„ Passo 4 s

Dissolver o ingrediente activo na solução de tampão„

Filtrar assepticamente a solução do Passo 1« A solução estéril é agora introduzida assépticamente em ampolas estéreis»

As ampolas são seladas em condições asséptic

Exemplo 8

Supôs 3. tòrios

Por 1 a 0®0 Sup a 40 g 1*35Θ g 45® g

Ingredientes Por Suo, í. Composto Fórmula Ϊ

Ingrediente Activo mg 2. Polietileno Slicol 1ΘβΘ 1«35®j @ mg 3» Polietileno Blicol 4€5®fcí 45® 9 ® mg

FrOCSSsu Passo 1»

Fundir os ingredientes Nd, v e No» s agitar até â uniformidade.·, c onj untamente

Passo

Dissolver o ingrediente No» i na massa fundida do passo 1 s agitar até á uniformidade»

Passo 3»

Verter a massa fundida do Passo 2 para moldes para supositórios e arrefecer»

Passo 4

Remover os supositórios dos moldes e emba1agem«

Claims

« π RE IVI MD ICAC-3ES iã. - Processo para a preparação de um composto com uma das fórmulas gerais I e IIs

0

II em ques •3--a R representa um grupo C„. „ alquilo, 0.. _ cicloalquilo, C- . I — cicloalquil<0, „)alquilo, „ alquenilo, ou fenilo substituído i· **~w jí. O por C1_.. alquilo 5 R"~ representa um qrupo C, „ alquilo, C._. alquenilo» nilo ou um grupo C1wC alquilo, C?__ tlnuenilo, ou 0,- _g alqui- alquin.il o substituído com um grqpo fenilo substituidog "?· Λ R° representa um átomo de hidrogénio ou um substifuinte R** ou M; R representai um grupo C1 _g alquilo, ou um grupo 0^_,_ alquilo substituído com um grupo escolhido de entre fenilo, dimetilamino e acetilamino substituídoss

R~ representa um exceptuando o fa átomo de hidrogénio ou um grupo meti Io ou eti!or, ? Fi :to de que quando R“ ê meti lo então R~ não é metilo5 farmacêuticamente Μ representa um catiáo capas de formar um sal aceitável 5 Q representa C~-Q ou CHuH§ e cada um de entre a, bs c, e d é independsntemente uma ligação simples ou dupla exceptuando quando a e c são duplas ligações então b é uma liqaçãa simples 1 caracterisado por compreender? (a) a desprotecçSo e facultativamente a redução de um composto com a fórmula geral XIVs —

de modo a formar um composto de forma geral lia

ou 5 (ta) quando R representa metilo, a desprotecçMo de um composto com a fórmula geral LXXIIIs

para. formar um composto com a fórmula geral Ip e (c) facu.1 tativamente após o passo ía) ou <b> a convarsaa de um composto com a fórmula geral I ou lia directamente ou intíirecta— mente num outro composto com a fórmula geral I ou. 11 =

2â* ~ Processa dê -acordo cos a reivindicação i9 carácter içado por se preparar um composto que tem um ou mais dos substituintes que se sequem independente-mente ou em qualquer combinaçãos R1 representa Ca_^ alquilo ramificados R"'· representa C?_i=- alquenilo ou Calquenilo substituído corri fenilo substituído? ,4 -.4 n representa L-.. __ alquilo e uusí maior μrncxa meti lo ou stilo? rsoresen ta CHOH s e / ou. tJ S 0 —··..» w »i4*íeU--W—λ U-.íj. w -™ —.· .· e c são duplas ligações» 3ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1.. carac- _ i terxsado por K~ representar um grupo alquilo C-4_^ alquilo ramificados R'" representar um grupo íL alquenilos cada um de entre a e c representar independer»temante um ligação simples ou duplas e cada um de entre b e d representar uma ligação simples» 4â, Processo de acordo com a reivindicação 1 carac- tsrxsado por se preparar? (ft) (1B-, 2S, 4aR6S, 8S, BaS, 4 * R, 6' R. . O, Ba- -oc ta-hid ro-2-me ti1-8-íC 2 n-meti --en.il 3-i-naftalenil )etil 3—tetra· -1"-OKobuti1}ohi1 hid ro-4'-hidrοκ i- Ό ϋ (b.) —prop— 1 — :H—pi ra.n-2' -ona §

(Β) ( i S ? 2tí 5 4aR s 68 ? !dS ? SaS»-5' R 5 Ό' R 5 2 " S) — /' — £15 2 s 4a»5 ? 6 3 / ? 8 9 íáa—oc — ta-hidrQ-2~mstiI-B-E(2"-ffletil-l"-oxobutil>oxi3~&-E(Zl-prop-í--enil3-i-naftalenil)-3"s5'-di-hidroxi-heptanoato de sódio? > Li ) l 1 O , ιέΐΰ , 4íSH, , , Ow tj ij%íhi ji 4 R 9 *Ií R í ”0 ™"’ϊ» \ 1 ^ >έ5 9 4νΛ ji π b B / i: w* (; Qâ~~QL Lsí ~hidro~2-meiil~8~C <2B-dimetil-i “-axobutil)oxi3-6--C (Z}--prop-Í~e-nil3-i-naftalenil)stxll—tetra-hidro-4'-hidroxi-2H-piran-2' -onajj (D) (18,23,4aR, 68, 83, BaS , 4" R , 6' R) —6' —í 2—í 1,2¾ 45.,5,6,7,8,8a—oc ta— -hidro—2—meti1—8—E £2!!-Ρϊιηεΐϋ- -OKobuti 1 >oxi J—é-E CE)-but—1- -eni 11-1-nafta leni 1) eti 1 J-tetra-hidro-4' - h i d ro κ i - 2H - ρ i r a n -· 2' -ona ° CE) (1S, 2S 5 4aR, 68 5 SS s. BaS s 4' R s 6' R 5.2” S) ~é- ΐ 2- í 15 2 r, 4a s 5 5 6 5 7,8 5 8a- —octa—hidra—2—mefcil— 8—E Í2“—dimetil—1!i-oKobut.il )oxi3—6—E (E>— hex—1— -enil3-i-naftalenil )etil 3—tetra-hidro-4r -hidroxi-2H-piran~2' -ona§ ou. ’F) \ l; ! a63988 s 3aS9 4 *R 96'R)—6' · Uçií 4a ,5,0,/,8, tía-octa- —hidro—2—nsetil—9—C Í2"~dimelil-i "-axobutil )oxi3~6--C CE5 —hex-1— -enil 3-i-naf talenil Jetil 3— tetra-hidro-4'' - h i d r ο κ i -2H- ρ x ran -2' -ona, 5ã» - Processo de acordo com a reivindicação o, carac- — 1 ™*" tericado por K' representar um grupo C “ alquilo ramificado? K* representar ífcJ-prop-í-enilo? e Rw representar metila. 61» - Processo de acordo com a reivindicação is cari tericado oor se orsoarars

CS? í 1S ii 28 g 4aR 5 68 9 88 9 Sa.8 P 4' H 5 6 —octa—hidro—2—metiI—8~Eí 2”—meti1 -enil 3-i-naf talenil) eti 1 ]·-tetra- *r,: ’ *5. .1» \ 1 , -1"-axobutil)oxi 3 hidro-4'-hidroKi- í f 4ã tt 5 j Cl ;; / JE 8 J £53.— -6-1C E) —prop-1 -íH- pi ran-2' -ona ? * p (Η) (1S 5 2S π 4aH 5 òS 5 88 5 8s.S 5 8' H 5 Ό -~hidro~2~metiI-8~E <2,s-metil-In -i~naf talenil )-3' s5! -di-hidrox 5 2 n S ) ~7 ~ K í ? 2 j 4â j O 5 £_< j / 5 £3 5 £3β.~OC ta-Kobutil>oxi3-6—E (E)—prop—i—enil3— hsptanoato de metilo» (J) dro íiS,2S,4aR,2-metil-a-C< 6S,8S,8aSs3'R,2nS> 2 " -me t i 1 -1:i -oxobu t il)axi3-6-C<E) 8 ? 7,8 5 8a—oc ta— hi— -prop-1-en i13-i- —naftalenil)—3'—hidroxi—5'—oxo—heptanoato de metilo. CΙΌ \ 1S ? 2S 5 4aH 5 83 fJ 8S 5 Sais, 4' N 5 8' H) —8' —£ 2— C15 2 s 4 a »3«6 5 7 5 Q 5 Ba—oc ta— -hidro-2-metil—8-E í2"-dimetil-i “-oxobutil >oxi3-6—E CE)— prop-l-—en i 13 -- i-naf ta 1 en i 1 > e ti 1 >~ te tra—hidro-4 * -hid rox i-2H-pi ran-2' -ona ? CL) (18,28,4sR,88,88,BaS,3'R,5*R)-7'-(l,2,4a,5.6 3 7 ? 8,8a-oc ta-hi-dro-2-me111-8--11 {2 “ -d imeti 1 -1 ” -oxobuti 1) οκ 1 ] -6- L (E) -prop-1 -en 113-—l-naftalenil)-3'53'-di-hidroxi-heptanoato de meti lo? ^ 1*4} % 18«.^S ^ 4aE ^ 88 ^ 88 ^ 8a3 ^R) — / — \ 1 ^254a»55£35 / ?3?8a octa—bidro 2 —meti1—8—E(2”—dimeti1—1oxobuti1>oxi3—8—ECE)—prop—1—eni13—1—naf— talenilí-3'-hidroxi-5*—αχα-heptanoato de metiio? ou <N> (18,23h4aR;i68?88,8aBs3' R?5* R)—7’ — í 1,2=4a.5 f 8 5738;;8a-octa-hi- dro-2-metil-8-C C2”-dimatiΪ-!. oxabutil )axi3— 6-E <E)—prop-l—eni 1 3-—l-naftalenil>—3’,5'-di—hidroxi-heotanoato de sódio. Processo composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado par R* representar um grupa 0„ , alquilo ramifi- .«t * cadoϊ R*· representar alquenilo substituído por uo grupo fenilo facultativamente substituído? cada um de entre a e c representa independentemente uma ligação simples ou dupla? e cada um de entre b e tí representa uma ligação simples. Bâ» - terizado por R] Processa de acordo com representar um grupo a reivindicação 75 caracol alquilo ramificado?

representar prop-l-enilo; R'' representar metilu cu etilo; R" representar meti lo? e Q repre--e’n tar o grupo CHQh* 9ã, - Processo de acordo com a reivindicação i , carac-terisado por se preparar? (P) (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4'R»6rR,2BB)-6'“í2-(l,^,43,5,6,/,tí,tía- -octa-hidro-2-meti1-8-C < 2"-meti1-i"-oxobutil>ox i3-6-C3-fenxí~\k.)--prop-1-eni 13 - 1-naf taleni I >eti 1J-tetra-hidro-4' -hidroxi-2H-piran-—2'—onas <Q) <lS,2S,4aR56S58S,8aS,4'Rii6'K>-6'~C2-<i ?2s4a55,è,7,B98a octa -hidro-2-metil-8-C<2n-dimetil-Ía-OKabutil)o>íi3-6-C3-fenil~<E)- —prop-l-enil 3—i— naf talenil )etilj~tetra— hidro—4 —hidt an— -·? * onas 10ã, - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, nomeadamente uma composição anti—hipercolescerolá— mica, caracterizado por compreender a mistura de um ou roais compostos preparáveis de acordo com o processo tal como fox definido em qualquer uma das reivindicações 1 s 9j com um veiculo farraacêuticamente aceitável para esse fim. a reivindicação ΙΘ, polímero catiónico não ligar ácidos biliares ointestinal= iíã» - Processo de acordo com caracterizado por compreender a mistura um tóKico farmaceuticamente aceitável capas de numa forma não reabsorvível no tracto gastr fórmula 12®. — Processo para a preparação de um composto com a geral IVs ò

fórmula geral XIV;

fórmula geral XVIII §

141, Processo para a preparação de um composta com r“íríTíLtla psraI L, X X111

caraterizado por compreender; a tratamento de um composto de fórmula geral LXX II (b com um R ~ d ε sob a TBDMSiO

Ο reagente organometálIco tal maneira que pode farm. forma de um carbaniãop ou o de usn aldeído de fórmul· que libertará um a 1 mente ser repre· grupa ntado a geral LXXI%

com um ilidem de fórmula geral XXVIII 00 χχνιπ 00

Agente Gficizl da PrepríaésJs Indastrisl RUA VIOTGR CGRDGi-i, 10-A, 1/ 1200 LISBOA