HUT62254A - Process for producing 6-(hydronaphthyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids - Google Patents

Description

A találmány gyógyászatilag hatásos vegyületekre vonatkozik, amelyek helyettesített dekalinok. A jelen találmány szerinti vegyületek a 2-hidroxi 3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA reduktáz) enzimet gátolják, amely az emlősökben, így az emberben is a koleszterin szintézisének sebességmeghatározó enzime, és ezért a vegyületek hiperkoleszterinémia és h i per 1 i. p i démi a kezelésére használhatók. A klinikai eredmények bizonyítják, hogy a szérum koleszterinszintjének csökkentése a szívbetegségek rizikójának csökkenéséhez vezet.

A természetes fermentációs termékek, a kompaktin (A.Endo és munkatársai írták le a Journal of Antibiotics 29, 1346-134S /1976/ irodalmi helyen ) és mevinolin (A.W.Alberts és munkatársai publikálták a J.Proc.Natl. Acad.Sci. U.S.A. 77, 3957 /1980/ irodalmi, helyen) nagyon hatásos antihiperkoleszterinémíás szerek, amelyek oly módon korlátozzák a koleszterin b i. ősz intéz isét, hogy a 3-hidroxi-3-metil-glutari 1-koenzi. m A (HMG-CoA) reduktáz enzimet gátolják, amely enzim sebességmeghatározó és az emlősökben, így az emberben is a koleszteringenézis szabályzás természetes helye. A kompakti.n (R = H, a = kettős kötés) és a mevinolin (R = alfa-CH^, a = kettős kötés; lovasztatin néven is ismert) az (1) általános képlettel jellemezbe tők.

Az irodalomban i smert továbbá a természetes di hidrokompaktin (R = H, a = egyszeres kötés), amelyről Y.K.T.Lam és munkatársai. (Journal of Antibiotics, 34, 614-616 /1901/) , a d i. h i d r o m e: v i π ο 1 i. n (R - alfa-CH^, a = egyszeres kötés), amelyről G.Albers-Schönberg és munkatársai. (Journal of Antibiotics, 34,

507-512 /1981/) számoltak be, és az eptasztatin (R = béta-OH, a = kettős kötés), amelyet N.Serizawa és munkatársai írtak le (Journal of Antibiotics, 36, 6 C 4 - 6 0 7 /1983/).

A 4 293 496 számú amerikai Szabadalmi leírásból (Willard) számos félszintetikus mevinolin analógot ismerhetünk meg, amelyek a (2) általános képletnek felelnek meg, és a képletben a szaggatott vonalak egyszeres vagy kéti.ős kötést jelentenek, és R 1-8 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, 3-10 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, kivéve az (S)-2-butil-csoportot, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 1-10 szénatomos, trifluor-metil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, halogén-fenil-csoport, fenil-(l-3 szénatomos )alkil-csoport és helyettesített fenil-(l-3 szénatomos)alki1-csoport.

A 4 444 784, 4 661 483, 4 668 699 és a 4 771 071 számú amerikai egyesült államokbeli, szabadalmi leírásban (Hoffman) hasonló szerkezetű vegyületek szerepelnek, amelyekben az R csoport további funkciós csoportokat, pélciául éter-, amidés észtercsoportokat tartalmaz.

Hoffman és munkatársai a J.Med.Chem. 2.9 , 849-852 (1986) irodalmi helyen számos, a fentiekkel analóg vegyület színtéziséről és vizsgálatáról számolnak be, az előnyös vegyület ma már szimvasztatin néven ismert, és a (3) képletnek megfelelő szerkezetű.

A 0251625 számú európai, nyilvánosságrahozatali irat (Inamine) (4) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol a képletben R az előzőekben említett származékoknak megfelelő • · · · « • · « · • · · jelentésű, R^ -Ct^OH, -Ct^OCOR^, -COOR^ vagy -CONR^R^ általános képletű csoport, amelyekben r\ r\ R^ és alkil-, alkoxivagy arilesöpör tok lehetnek, és a szaggatott vonalak egyszeres vagy kettős kötést jelentenek. Ezek közül csak egyetlen vegyület, amelyben R^ -d^OCONHPh csoport, R 1,1-dimeti1-propi1-csoport és a és c kettős kötés, mutatott a mevinolinnál jobb hatást. Általában, a fenti szabadalmi közi edényekben szintén szerepeltek olyan vegyületek, amelyekben a delta-lakton-részt hidrolízissel delta-hidroxi-savvá alakították, és ezen savak sóit is leírták.

A 0142146 számú európai nyilvánosságrahozatali iratban (5) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket írnak le, amelyek képletében E -CH=CH- vagy

-(CH2)- csoport	és Z többek között a már említett vegyöletekben
is megtalálható	formájú helyettesített del-.alin- rendszert jelent.
Az	idézett szabadalmi dokumentumok és cikkek egyike
sem említi vagy	ajánlja a jelen találmány szerinti vegyületek

előállításának lehetőségét. A dekái in gyűrűrendszeren levő helyettesítők speciális szerkezete különbözik az idézett vegyületekétől, a származékok potenciális HMG-CoA hatással bírnak.

A jelen találmány új dekái in-származékokat bocsát rendelkezésre, amelyek potenciális inhibitorai a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz enzimnek, és ezért a hiperkolesz terinémi a, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére vagy megelőzésére használhatók.

A találmány egyik tárgya (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - a képletben

R1 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos ciklo-

alkilcsoport, (3-8 szénatomos)-cikloalkil-(1-8 szénatomos)alkil-csoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,

1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilesöpört vagy olyan 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos álként 1- vagy 2-5 szénatomos alkinilesöpört, amely helyettesített fenilcsoporttal helyettesített;

hidrogénatom, R vagy M;

R 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoporttal, di.metil-amino-csoporttal vagy acetil-amino-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport;

hidrogénatom vagy meti 1 - vagy éti.lesöpört, azzal a

5 megkötessél, hogy amikor R metilcsoport, akkor R jelentése meti1csoporttól eltérő;

M gyógyászatilag elfogadható só képzésére alkalmas kati. on,

Q -C0- vagy -CHOH- csoport; és a, b, c, d mindegyike egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha a és c kettős kötést jelent, b egyszeres kötés.

Az 1-8 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú egy és nyolc közötti számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, pentil.-, dimetil-propil-, hexil- és oktilesöpört, és az 1-8 szénatomos alkoxicsoport je» · · · • · · · · • ····· · · •Λ · ··* ·

- 6 lentését is a fentieknek megfelelően vezetjük le.

A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport meghatározás olyan telített aliciklusos csoportokra utal, amelyekben 3 és 8 közötti számú szénatom gyűrű formájában van elrendezve, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklooktilcsoport.

A 2-8 szénatomos alkenilesöpört olyan egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokát jelent, amelyek 2 és 8 közötti szénatomot és legalább egy kettős kötést tartalmaznak, ez utóbbit E- vagy Z-sztereokémiai konfigurációban. Példaként a vin11- , 1-propeni1-, 1- és 2-butenil- és a 2-metil-2-propenil-csoportot említjük.

A leírásban a 2-8 szénatomos alkinilcsoportokon olyan egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 2 és 8 közötti számú szénatomot és legalább egy hármas kötést tartalmaznak. Ilyen csoport például a propargil- és az 1- és 2-butinil-csoport.

A helyettesített jelző a fenil- vagy más aromás csoport esetén legfeljebb négy helyettesítőt jelent, amelyek egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxi.csoportot, hidroxicsoportot, merkaptocsoportot, ami.nocsoportot, halogénatomot (többek között fluor-, klór-, brómés jódatomot), tri fluor-metil-csoportot vagy ni trocsoportot jelenthetnek .

A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés a leírásban és az igénypotokban azokat a nemtoxikus alkálifémsókat, így nátrium-, kálium-, kalcium és magnéziumsókat, az ammónium* · · · » * ····· · » ···»«·♦

- 7 sót és a nemtoxikus aminokkal képezett sókat, így a trialkil-aminok, dibenzil-amin, piridin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin és más aminok sóit jelenti, amelyeket már használtak, vagy melyek használhatók a karbonsavakból való sóképzésre.

A találmány szerinti vegyületek az aszimmetriás szénatomok jelenléte miatt több királis centrummal rendelkeznek. A több aszimmetriás szénatom jelenléte következtében számos diasztereoizomer létezhet, minden aszimmetriás szénatomon az Fivagy 5-jelölésű sztereokémiával. Az (I) és (II) általános képletek, és minden más képlet esetében, ahol lehetséges, a képletek magukba foglalják az összes ilyen sztereoizomert és azok elegyeit, például a racém elegyeket.

Eltek intve az R , R , fP és R csoportokban esetleg jelenlevő aszimmetriacentrumoktól, az előyös abszolút és relatív sztereokémiát a (III) képlet mutatja. A (III) képletre vonatkozóan a Cahn,Ingold,Prelog jelölést alkalmazva az abszolút konfiguráció 4’ (R), 6’(R), 1(S), 2(S), 4a(R), 6(S), 8(S), 8a(S).

Előnyösen minden (I) és (II) általános képletű vegyületben, amennyiben lehetséges, a királis szénatomokhoz kapcsolódó csoportok térorientációja azonos, és így ugyanazon sztereokémiái sorozathoz tartoznak. Az R-S jelölés minden centrum esetében nem feltétlenül azonos a (III) képleten feltüntetettel a jelölést meghatározó szék véneia-szabályok részletei miatt. Az olyan vegyületekben, amelyekben a vagy b kettős kötés, világos, hogy a C-4a jelzésű szénatom nem aszimmetriacentrum, és a (II) általános képletű vegyületekben, amelyekben Q -C0- csoportot jelent, a C-6’ jelű szénatom nem aszimmetria centrum.

• ·

A (II) általános képletű vegyületekben, amelyekben

Q -CHOH- csoport, az a két szénatom, amelyhez a hidroxilcsoportok kapcsolódnak, előnyösen ugyanolyan térbeli elrendeződésű, mint a (III) képletű lakton megfelelő szénatomjai. Az előnyös izomer a szin-diol.

Az M-ek előnyösen nem tartalmaznak aszimmetriacentrumot és még előnyösebben nátriumot, káliumot vagy ammóniumcsoportot legelőnyösebben pedig nátriumot jelentenek. Egyszerűség kedvéért, azokat a képleteket, amelyekben M előfordul, úgy rajzoltuk meg, mitha M egy vegyértékű lenne, és előnyösen az is. Azonban M lehet két- vagy háromvegyértékű is, és ilyenkor két vagy három karboxilesöpört töltését semlegesíti. így a (II) általános képlet, és minden más képlet, amely M-et tartalmaz, olyan vegyületeket is jelent, amelyekben M két vagy háromvegyértékű, például olyan vegyületeket, amelyek két vagy három monokarboxilát aniont tartalmaznak M-kationonként.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben egymástól függetlenül vagy bármilyen kombináci.óban r! 4-6 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport;

R 2-6 szénatomos alkenilesöpört vagy helyettesített fenilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos

b és d a és c alkenilesöpört;

jelentése R , és

R 1-5 szénatomos alkilcsoport és előnyösebben metil- vagy etilcsoport;

-CHOH- csoport; és/vagy mindegyike egyszeres kötés és közül vagy az egyik vagy mindkettő kettős kötés.

Egy előnyös alcsoportot képviselnek azok az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyekben 4-6 szén2 atomos elágazó szénláncu alkilcsoport; R 2-6 szénatomos alkenilcsoport; a és c mindegyike egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötést jelent; és b és d egyaránt egyszeres kötés. Ezen alcsoportba tartoznak többek között a következő vegyületek :

(A) (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on;

(B) Nátrium-(IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R,2S)-7’-

-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-met11-8-/(2-metil-1-oxobutil)-oxi/-6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5’-dihidroxi-heptanoát;

(C) (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil/-oxi/-6-/(Z)-prop-l-eniI/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-

-p irán-2’-on;

(D) (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-

-/(E)-but-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on, (E) (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,-

5,6,7,8,8a-oktahidro-2-meti1-8-/(2-metil-1-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-hex-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on; vagy

(F)	(IS,2S,4aR,65,85,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-(1,2,4a,5,6,-

7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-hex-l-enil/-l-na:ftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on.

tei azok, R1	Az említett alcsoport különösen előnyös vegyüleamelyekben 4-5 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2	(E)-prop-l-enil-csoport; és
R5	metilcsoport.

Ezen különösen előnyös alcsoport vegyületei közül a következőket említjük:

(G)	(IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/1,2,4a,-

5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-1 -oxobutil)-oxi./-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-p.irán-2 ’ -on;

(H)	Metil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R,2S)-7’-(1,2,-

4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5’-dihidroxi-heptanoát;

(0)	Metil-(IS,25,4aR,6S,8S,8aS,3’R,2S)-7’-(1,2,4a,-

5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil~8-/(2-metil-l-oxobuti.l)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’-hidroxi-5’-oxo-heptanoát;

(K)	(IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4 ’ R , 6’R)-6’-/2-/1,2,4a,5,6,-

-7,8,8a-oktahidro-2-meti1-8/(2-dimetil-1-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hi droxi-2H-pirán-2’-on;

(L) Metil-(IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R)-7’-(1,2,4a , -

5,6,7,8,8a-oktahidro-2-met11-8/(2-dimetil-1-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5’-dihidroxi-heptanoát;

(M) Metil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R)-7’-(l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil/-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’-hidroxi-5^r’-oxo-heptanoát;

(N) Nátrium-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R)-7’-(l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5’-dihidroxi-heptanoát.

A végyöletek.egy második előnyös csoportját azok alkotják, amelyekben R¹ 4-6 szénatomos elágazó szénláncú al2 ki lesöpört; R 2-5 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített; a és c egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötést jelent; és b és d egyszeres kötés. Ezen alcsoport képviselői, például a következő vegyületek:

(P) (lS,2S,4aR,6S,85,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil/-oxi/-6-/3-fenil-(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2 H-p irán-2’-on; vagy (Q) (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/3-fenil-(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pi rán-2’-on.

Az egyszerűség kedvéért a (II) általános képletű vegyületeket R^ és Q jelentése alapján két csoportra oszthat• ·

- 12 juk. Azokat a vegyületeket, amelyekben Q karbonilcsoport és R^

M, a (He) általános képletű alcsoportba soroljuk, és azokat a

4 vegyületeket, amelyekben R R csoportot jelent, a (Ila) általános képlettel jelöljük. A Q helyén -CHOH-csoportót tartal3 4 mazó származékok, amelyekben R R csoportot jelent, a (Ilb) alcsoportot alkotják, amelyekben R^ hidrogénatom, a (IIc) alcsoporthoz tartoznak, és azokat a vegyületeket, amelyekben R^ M csoport, a (Ild) alcsoportba soroljuk.

A jelen találmány az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas új eljárásokat és az eljárások bizonyos közbenső termékeit is rendelkezésre bocsátja, mint ahogy azt az ábrákon is bemutatjuk.

Az 1. ábraoldalon az I. reakcióvázlat látható, amely az (I) általános képletű vegyületek és a (Ila), (Ilb) , (IIc) és (Ild) általános képletű vegyületek egymásba alakítását és az (I) általános képletű vegyületek és (IV) átalános képletű vegyületek egymásbaalakítását mutatja;

a 2. ábraoldalon a II. reakcióvázlat látható, amely a (IIa) és (He) általános képletű vegyületek (XIV) általános képletű vegyületekből való előállításának lépéseit mutatja, amely utóbbi, vegyületek viszont a (VII) általános képletű vegyületekből szintetizálhatok;

a 3. ábraoldalon a III. reakcióvázlat található, amely a (XIV) általános képletű vegyületek egy eltérő, a (XV) általános képletű vegyöletekből kiinduló előállítási eljárását szemlélteti;

a 4. ábraoldaon a IV. reakcióvázlatot találjuk, ezen a (VII) és (XV) általános képletű vegyületek (XXI) és/vagy (XXII) általános képletű vegyületekből való előállítása látható, ezek a vegyületek viszont a (XIX) általános képletű vegyületekből kaphatók;

az 5. ábraoldalon az V. reakcióvázlat a (XXII) általános képletű vegyületek további előállítási eljárását részletezi.;

a 6. ábraoldalon a VI. reakcióvázlat a (XXI) általános képletű vegyületek egy további előállítási, lehetőségétmutatjabe;

a 7. ábraoldalon a VII. reakcióvázlat látható, amely az (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárását szemlélteti..

A (II) általános képletű vegyületek (Ila)-(IId) általános képletű alcsoportjai, (a következőkben (Ila)-(IId) általános képletű vegyületek) és az (I) általános képletű vegyületek az I. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben r\ R^, R⁴, R^ és M jelentése a fenti.. Ha az összefüggésekből másként nem adódik, az I. és II. reakcióvázlaton a helyettesítők jelentése megegyezik az (I) és (II) általános képlet megfelelő helyettesítőinek jelentésével.

A találmány második tárgya eljárás az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására, amely a következő lépésekből áll.

a) a (XIV) általános képletű vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a vegyületet redukáljuk, amikoris (Ha) általános képletű vegyület képződik; vagy

b) ha metilcsoportot jelent, a (LXXIII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, így (I) általános képletű vegyületet kapunk; és

c) kívánt esetben az a) vagy b) lépés után az (I) vagy (Ila) általános képletű vegyületet közvetlenül vagy közvetve egy másik (I) vagy (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A (Ha) általános képletű ketont (Ilb) általános képletű dihidroxiészterré redukálhatjuk, ha a ketocsoportot redukálószerrel, a szakember számára jól ismert nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, cink-bór-hidriddel , litium-tri(szek-butil)-bór-hidriddel vagy más hasonló redukálószerrel reagáltatjuk , amely nem redukálja az észtercsoportót. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (Ilb) általános képletű vegyület előnyös szín izomerje képződjön. A (II a) általános képletű vegyületek sztereoszelektív redukcióját előnyösen két lépésben valósítjuk meg, először a keton-észtert valamely trialki1-boránnal, előnyösen tri(n-buti 1)-boránnal vagy egy alkoxi-dialkil-boránnal, előnyösen metoxi-dieti 1-boránna1 vagy etoxi-dietil-boránnal (Chemistry Letters, 1987, 1923-1926) szobahőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban és adott eset-

ben protikus oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében, előnyösen tetrahidrofurán és metanol elegyében reagáltatjuk. Az így keletkezett komplexet aztán nátrium-bór-hidriddel -78 és -20 °C közötti hőmérsékleten redukáljuk. A keletkezett (Ilb) általános képletű vegyület, amelyet a sztereoszelektív redukcióval kapunk, két aszimmetriás szénatomot tartalmaz, amelyen a hidroxicsoportok szín-koní’igurációjúak. így a ketocsoport fenti körülmények között való redukciója főként a (Ilb) általános képletű vegyület szín-izomerjét eredményezi és a kevésbé előyös anti-izomer csak kis mennyiségben képződik.

Az izomerek aránya az alkalmazott kiindulási vegyülettől és a reakciókörülményektől függően változik. Általában ez az arány 9:1 és 9,8:0,2 közötti. Azonban nem-specifikus redukciós eljárások alkalmazása esetén a diasztereomerek megközelítőleg 1:1 arányú elegye keletkezik. Ezeket az izomerelegyeket is el lehet választani és a szokásos módon tisztítani, majd (I) általános képletű vegyületekké alakítani., olyan módszerekkel, amelyek a szakember számára jól ismertek.

A (Ilb) általános képletű vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű laktonokká ciklizálhatjuk, mégpedig oly módon, hogy például szerves oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilóiban hevítjük, és a képződött alkoholt azeotrópos deszt illádéval eltávolítjuk. Előnyösen a laktont úgy állítjuk elő, hogy a (Ilb) általános képletű vegyületet egy savval, előnyösen p-toluolszulfonsavval benzolban vagy toluolban melegítjük, miközben az oldószert és a keletkezett alkoholt az elegyből kidesztilláljuk, és ezt az eljárást addig ismétel• * · ♦ · · «

-lőjük, amíg az összes (Ilb) általános képletű vegyület átalakul. Ha a két hidroxicsoportot hordozó szénatom relatív sztereokémiái konfigurációját a (Ilb) általános képletű vegyületben szín-ként határozzuk meg, akkor a laktonizálás az (I) általános képletű vegyület előnyös transz-laktonját eredményezi, egyébként a laktonizálás során a transz- és cisz-laktonok keveréke képződik .

A (lld) általános képletű vegyületeket a (Ilb) általános képletű vegyöletekből vagy (I) általános képletű vegyületekből hidrolízissel állíthatjuk elő, a hidrolízist előnyösen bázissal, így litium-hidroxidda1, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal víz és egy szerves oldószer, például metanol vagy tetrahidrofurán elegyében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyületben a kationt általában az alkalmazott hidroxid kationja határozza meg; azonban a kationt például ioncserélő gyanta segítségével másik káti.ónra is cserélhetjük.

A (IIc) általános képletű vegyületeket a (lld) általános képletű vegyületekből semlegesítéssel, például ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy salétromsavval vizes oldatban való óvatos semlegesítéssel, majd egy alkalmas szerves oldószerrel végzett extra ke jóval kaphatjuk. Úgy i. s eljárhatunk, hogy a (IIc) általános képletű savat egy (lld) általános képletű vegyületből ioncserélő gyanta segítségével állítjuk elő. Ha a (IIc) általános képletű savakat oldatban állni, hagyjuk, azok lassan visszalaktonizálódnak (I) általános képletű vegyületté. Ezt a folyamatot a sav olyan körülmények között vég•*«· · · ···* « · ·· · • · * 9 · • ····· · · • · · · « · ·

- 17 zett melegítésével, amikor a képződött vizet, például Dean-Stark feltét alkalmazásával eltávolítjuk, vagy az oldat szárítószer , így vízmentes nátrium-szulfát, magnézium-szulfát vagy molekulaszita jelenlétében való keverésével felgyorsíthatjuk.

Az (I) általános képletű laktonokat, kívánt esetben, alkohol és katalitikus mennyiségű sav, előnyösen p-toluolszulfonsav jelenlétében (Ilb) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk.

Az (I), (Ilb) , (IIc) és (Ild) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben az R^-t tartalmazó észtercsoportot egy másik észtercsoportra cseréljük, például egy dezacilezett közbenső terméken keresztül, a 4 444 784 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszert követve. így az (I), (Ilb), (IIc) vagy (Ild) általános képletű vegyületeket hosszabb ideig, például 1-3 napig alkálifém-hidroxiddal, így 1 itium-hidroxiddal , nátrium-hidroxiddal vagy ká 1 ium-hi ciroxidda 1 oldószerben, például vízben vagy egy alkoholban, előnyösen víz és etanol elegyében kezeljük, amíg az R^-t tartalmazó észtercsoportot el nem távolítjuk. Enyhe savas kezeléssel aztán zárjuk a latongyűrűt, és (IV) általános képletű alkoholt kapunk. A (IV) általános képletű szekunder alkoholt aztán terc-buti1-dimetil-szilil-csoparttal szelektíven védjük a szokásos körülmények között, és így (V) általános képletű alkohol közbenső terméket kapunk, ahogy az az I. reakcióvázlaton látható. Acilezéssel, például savhalogeniddel vagy -anhidriddel gyenge bázis, trietil-amin vagy píridin jelenlétében vagy egy sav és egy ak• «4* *««)>« ν • · · · * • 4 · » 4 ♦ · · · · · · · «4 · ·4· ·

- 18 tiválószer, például karbodiimid és kívánt esetben N,N-dimeti1-amino-piridin katalizátor alkalmazásával valamely oldószerben, például kloroformban, majd a szekunder hidroxilcsoportról a védőcsoport tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofurónban, ecetsavval pufferolt körülmények között való eltávolításával olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az eredeti R1 csoportot egy másik Rcsoport helyettesíti.

A (Ila) általános képletű ketonokat a II. reakció1 2 vázlaton látható módon állíthatjuk elő, a képletekben R , R ,

1211

R és R jelentése a fenti, és P , P és R jelentését a későbbiekben adjuk meg.

Az olyan (Ha) általános képletű vegyületeket, amelyekben d kettős kötést jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a ?

(XIV) általános képletű vegyületből a Ρ“ védőcsoportot eltávo' 2 lítjuk. Ezt előnyösen úgy hajtjuk végre, ha P trialkil-szililvagy a1ki1-diaril-szili1-csoportot jelent, hogy olyan körülményeket alkalmazunk, amelyek f1uorid-anion képződésével járnak, és előnyösen ecetsavval pufferolt tetrahidrofuránban tetrabutil-ammónium-fluoridot vagy vizes acetonitrilben hidrogén-fluoridot használunk.

A d helyén egyszeres kötést tartalmazó (Ila) általános képletű vegyületeket a d helyén kettős kötést tartalmazó (Ila) általános képletű vegyületekből az enon szerkezeti rész C-C kettős kötésének redukciójával kapjuk, olyan reagenseket és körülményeket alkalmazva, amelyek a jelenlévő más funkciós csoportokat érintetlenül hagyják. Ilyen reagensek például a nátrium-hidrogén-tellurid, tri feni1-ón-hidrid, vagy a t r i(n-buti!)-ón-hidrid palládium- vagy platinakatalizátorral.

9··· · • ··· • « ·· 4 • · « I · • ····« · · «« · ··· ·

- 19 A d helyén egyszeres kötést tartalmazó (Ila) általános képletű vegyületeket a (XIV) általános képletű enonokból is előállíthatjuk a kettős kötés redukciójával, majd a védőcsoport eltávolításával. Lehetséges például a kettős kötést egy reakcióban tri(n-butil)-ón-hidrid és palládium- vagy platinakatalizátor keverékével, vagy trialkil-szliánnal, előnyösen trietil-szilánnal és katalizátor, például trisz(trifenil-foszfin)-ródium-klorid (Wilkinson-féle katalizátor) jelenlétében vagy tisztán vagy a szilán feleslegében vagy egy közömbös szénhidrogén oldószerben, így benzolban vagy toluolban a környezeti és a forrás hőmérséklete között, előnyösen 50-70 °C-on redukálni. Az így előállított nyers szili1-enol-étert aztán vizes acetonitrilben hidrogén-fluoriddal kezeljük, így olyan (Ila) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben d jelentése egyszeres kötés.

A (XIV) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy alakítjuk át, hogy az enont redukálószerrel, előnyösen nátrium-hidrogén-telluriddal kezeljük alkoholos oldószerben, például metanolban vagy etanolban, és kívánt esetben gyenge puffer, így ammónium-klorid jelenlétében, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. Az így képződött védett alkoholt a szokásos módon megtisztíthatjuk, vagy nyers állapotban felhasználhatjuk, és aztán a vegyületet hidrogén-f1uoriddal kezelhetjük vizes acetoni.tri.lben, amikor is olyan (Ila) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben d egyszeres kötés.

A (Ile) által.ános képletű vegyiiletekhez úgy jutunk, hogy a (Ha) általános képletű vegyületeket bázissal, így li·««· « ··*·

- 20 tium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vízben és egy szerves oldószerben, például metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban 0 és 50 °C hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten hidrolizáljuk. A (Ile) általános képletű vegyület kationját a hidrolízishez használt hidroxid kationja határozza meg; a kationt azonban például ioncserélő gyanta segítségével másik kationra cserélhetjük.

A (Ila) általános képletű vegyületeket a (Ilb)- ( 11 e ) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatjuk, mint ahogy azt az I. reakcióvázlaton részletezzük, vagy önmagukat is használhatjuk HMG-CoA reduktáz i nhibitorként.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben az

R csoportot módosíthatjuk, így olyan további vegyületeket kapunk, amelyek ugyanazon általános képlettel jellemezhető vegyületek körébe tartoznak. így például az alki.neket alkénekké, az alkéneket alkánokká redukálhatjuk, az E- és Z-alkéneket izömerizáljuk és/vagy a kettős és/vagy a hármas kötéseket a láncon belül áthelyezzük.

Egy (XIV) általános képletű enont (XII) általános képletű aldehidből (XIII) általános képletű fősz fonáttal állít11 hatunk elő, a képletekben R kevés szénatomos, így például 1-8 vagy előnyösen 1-4 szénatomos alki. lesöpört, például metilvagy etilcsoport, és a P csoport a hidroxi-csoportok védésére alkalmas bármely csoport lehet, de előnyösen trialkil-szililvagy alkil-diaril-szilil-csoport. A (XII) általános képletű aldehidet és a (XIII) általános képletű foszfonátot a következő · ··<· ν « ·· 4 • · · · ♦ · *·<·· * « 999 9

- 21 két eljárás valamelyike szerint reagáltathatjuk. Az első módszernek megfelelően a (XII) általános képletü aldehidet és a (XIII) általános képletü foszfonátot kelátképző fém-halogenid, így litium-klorid vagy magnézium-bromid és gyenge szerves bázis, például trietil-amin vagy l,8-diazabiciklo/4.5.0/undec-7-én (DBU) jelenlétében, közömbös oldószerben, így acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, környezeti hőmérsékleten reagáltatjük. A másik lehetőség szerint a (XIII) általános képletü foszfonátot először erős szerves bázissal, például litium-diizopropi1 -amiddal vagy lítium- vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal közömbös szerves oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten kezeljük, aztán a (XII) általános képletü aldehidet ugyanezen a hőmérsékleten adjuk hozzá, és az elegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, mindvégig közömbös atmoszférában dolgozva.

A (XII) általános képletü aldehidhez egy (X) általános képletü alkohol oxidációjával jutunk, az oxidációt a szokásos reagensekkel, például piridinium-klór-kromáttal vagy piridinium-dikromáttal vagy katalitikus menyiségű tetra(n-propil)-ammónium-per-rutenát és N-meti1-morfο 1in-N-oxid alkalmazásával, közömbös szerves oldószerben, így diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, de az oxidációt előnyösen Swern előírása szerint végezzük.

A (X) általános képletü közbenső termék alkoholt a (VII) általános képletü dióiból két úton is előállíthatjuk. Az első módszer szerint a (VII) általános képletü dióit acilezzük, például valamely (R^COj^O általános képletü savanhidriddel vagy R^CO-Hal általános képletü sav-halogeniddel. katalizátor, például Ν,Ν-dimetil-amino-piridin és bázis, így trietil-arain vagy piridin jelenlétében, mindaddig, míg a (VII) általános képletű vegyület mindkét hidroxicsoportja el nem reagált. A diáéi le zett (XI) általános képletű terméket aztán például alkaiifém-hidroxiddal, így 1itium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal oldószerben, így vízben vagy alkoholban, vagy ilyen oldószerek elegyében, 0 °C és a környezeti hőmérséklet közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk annyi ideig, amennyi a maximális menyi ségű (X) általános képletű alkohol képződéséhez szükséges.

A második és a kettő közül az előnyösebb megoldás szeri.nt a (VII) általános képletű dióit olyan körülmények között reagáltatjuk, hogy a primer alkoholt szelektíven védjük, például észter vagy éter alakjában. Az ilyen körülmények a szakember számára jól ismertek, de előnyösen a (VII) általános képletű diolt egy ekvivalens trialki. 1-szi1 i 1-klori. ddal vagy alkil-diari 1-szi li. 1-klori ddal i.mi.dazol és kívánt esetben gyenge szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, és előnyösen diklór-metán vagy kloroform oldószerben reagáltatjuk. Az ilyen reakció terméke olyan (VIII) általános képletű vegyület, amelyben R1 trialkil-szilil- vagy alkil-diari1-szi1i1- vagy más védőcsoport. Az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet aztán például az előzőekben leírt módon, azaz a megfelelő R^CO-Hal általános képletű savhalogeniddel vagy előnyösen az (rIcCDzO általános képletű anhidriddel gyenge szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin és adott esetben katalizátor, például Ν,Ν-dimetil-ami. no-pi. ri di. n jelenlétében aci lezzük. A keletkezett közbenső termékből, a (IX) általános képleté vegyületből aztán a védőcsoportot eltávolíthatjuk, ekkor (X) általános képletű alkoholt kapunk. A védőcsoport eltávolítására olyan, például a pl csoport eltávolítására alkalmas körülmények felelnek meg, amelyek nem érintik a molekula többi részét. Az előnyös trialkil-szilil- vagy alkil-diaril-szilil-csoportok eltávolítását előnyösen tetrabutil-ammónium-fluoriddal vizes acetonitrilben, környezeti hőmérsékleten végezzük. A szakember azonban tudja, hogy az i1yen előnyös csoportok eltávolítására más eljárások is ismertek, vagy a (VII) általános képletű diói (X) általános képletű alkohollá való alakítása során más védőcsoportok is használhatók.

A (XIV) általános képletű közbenső vegyületekhez a védett (XV) általános képletű alkoholokból is eljuthatunk a III. reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal, a képletek2 4 5 11 2 ben R , R , R , R és P jelentése az előzőekben megadott és

P ³ jelentését a későbbiekben ismertetjük.

A (XIV) általános képletű közbenső termékeket a szokásos módon végzett acilezéssel a (XVIII) általános képletű enonokból is megkaphatjuk. így egy (XIV) általános képletű vegyület előállítására egy (XVIII) általános képletű alkoholt egy R-CO-Hal általános képletű sav-kloriddal vagy sav-bromiddal, vagy előnyösen (R^GO^O általános képletű savanhidriddel gyenge szerves bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében és előnyösen katalizátor, például N,N-dimetil-amino-piridin alkalmazásával vagy tisztán, vagy közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban 0 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az átalakítást elvégezhetjük az R^COOH általános képletű savval és kapcsoló reagenssel, így egy karbodiimiddel katalizátor, például N , N-dimeti1-amino-piridin jelenlétében, közömbös oldószerben, és előnyösen környezeti hőmérsékleten.

A (XVIII) általános képletű enonhoz úgy juthatunk, hogy egy (XVII) általános képletű aldehidet és egy (XIII) általános képletű foszfonátot reagáltatunk, az előzőekben leírt módon, például kelátképző fém-halogenid, így litium-klorid vagy magnézium-bromid és gyenge szerves bázis, például trietil-amin vagy DBU alkalmazásával közömbös szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, 0 °C és a környezeti hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen közömbös atmoszférában .

A (XVII) általános képletű aldehidek előállítására egy (XV) általános képletű alkoholt, amelyben a P^ jeletése bármely, az alkoholos hidroxilesöpört védésére alkalmas csoport, előnyösen trialkil-szi 1 i 1 - vagy alkil-di.áril-szi 1 i 1-csoport, a szokásos módon, így pi.ridinium-dikromáttal vagy piridinium-klór-kromáttal vagy katalitikus mennyiségű tetra(n-propil)-ammónium-perrutenát (TPAP) N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében való alkalmazásával valamely közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban, de legelőnyösebben a Swern által megadott körülmények között (XVI) általános képletű aldehiddé oxidálunk. A védőcsoportot aztán bármely megfelelő módszerrel, azonban előnyös esetben, amikor trialkil-szilil- vagy alkil-diaril-szilil-csoportot jelent, a védőcsoportot fluorid-iont generáló körülmények között, és előnyösen hidrogén-fluoriddal vizes acetonitrilben, környezeti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában eltávolítjuk, így a (XVII) általános képletű aldehidet kapjuk.

A (VII) és (X) általános képletű közbenső termék alkoholok, amelyeket a II. és III. reakcióvázlat szerinti szintézisekben használunk, a IV. reakcióvázlatban látható módon ál2 3 líthatók elő, a képletekben R és P jelentése az előzőekben

9 megadott, R kevés szenatomos alkilcsoport és R jelentését az alábbiakban határozzuk meg.

Egy (XV) általános képletű alkoholt például egy (XXI) általános képletű vegyület észtercsoportjának redukciójával kaphatunk, amely reakcióhoz előnyösen litium-aluminium-hidridet, diizobutil-aluminium-hidridet vagy litium-trietil-bór-hidridet használunk közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, környezeti, hőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában. A (XV) általános képletű alkoholt ezután például a III. reakcióvázlat szerint felhasználhatjuk, vagy a védőcsoport eltávolítása után kapott (VII) általános képletű alkoholt a II. reakcióvázlatnak megfelelően reagáltathatjuk tovább. A védőcsoportot a p^ csoport eltávolítására alkalmas bármely módon eliminálhatjuk a molekulából, de előnyös esetben, amikor a trialkil-szilil- vagy a1ki1-diaril-szi1i1-csoport, a reakciót előnyösen hidrogén-fluor i d d a 1. vizes acetoni.tri.lben, környezeti, hőmérsékleten végezzük.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egy (XXI) általános képletű észterből állítjuk elő,

- 26 mégpedig úgy, hogy először a védőcsoportot távolítsuk el és aztán az így kapott (XXII) általános képletű vegyület észtercsoportját redukáljuk alkoholos hidroxilesöpörttá. A (XXII) általános képletű vegyület előállítására a (XXI) általános képletű vegyületből a védőcsoportot hasonló módon távolítsuk el, mint azt a (XV) általános képletű alkohol esetében tesszük és abban az esetben, ha P valamely előnyösként említett csoportot jelent, az eltávolítást hidrogén-fluoriddal, vizes acetonitrilben való kezeléssel végezzük, és a (XXII) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyületté a (XXI) általános képletű vegyület (XV) általános képletű vegyületté való redukciójához hasonlóan redukáljuk, például szokásos redukálószerekkel, közömbös oldószerben, így dieti1-éterben vagy tetrahidrofuránban. A szakember számára nem jelent problémát az és P^ természetétől függően a fentebb említett lehetőségek közül a legmegfelelőbbet kiválasztani..

Egy (XXI) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű aldehidből állíthatunk elő, ha az utóbbit egy

Q (XXVIII) általános képletű Iliddel reagáltatjuk, amelyben R

1- 6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkeni.lcsoport,

2- 6 szénatomos alkinilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkeni.lesöpört vagy 2-3 szénatomos alki.ni lesöpört, amely helyettesített fenilcsoporttal helyettesített. A reakciót közömbös szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban,

-78 °C és a környezet hőmérséklete közötti, hőmérsékleten játszatjuk le. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakciókörülmények, így az oldószer, hőmérséklet és az alkalmazott reagensek kombinációja változtatható annak érdekében, hogy az újonna kialakult kettős kötés következtében fellépő izomerek közül döntő mértékben az egyik képződjön. így például abban az esetben, ha az ilidet éti1-trifenil-foszfónium-bromidból és nátrium-bisz(trimetil-szilil9-amidból tetrahidrofuránban, -78 °C-on állítjuk elő, ezután adjuk hozzá az aldehidet és hagyjuk az elegyet környezeti hőmérsékletre melegedni, olyan terméket kapunk, amelyben az újonnan kialakult alkénrész lényegében cisz-CH=CHMe. Amikor azonban 1itium-bisz(trimeti1-szi1i1) - amidda1 készítünk ilidet, ciszés transz-izomerek keverékét kapjuk. Ezzel a keverékkel elvégezhetjük a szintézis összes lépését, és így az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet elegy formájában kapjuk, vagy, előnyösen a szokásos módszerekkel az elegyet komponenseire választjuk szét, és az egyes komponensekkel végezzük el a reakcióvázlaton látható lépéseket.

A találmány szerinti vegyületek R csoportjába acetilénes telítetlenség ki.alakítására (XX) általános képletű aldehidet is használhatunk. Például a következő reakciók mindegyike alkalmas lehet a telítetlenség bevezetésére:

(1) PPh\-CH_?Br

a) R-CHO------------------------------------------->

(XX) (2) t-BuOK vagy egy hasonlóan erős bázis

R-C=CH

b) (1) PPh-> = C-0Ar

R-CHO----------------------(XX) (2) Phl_i vagy más bázis (1) PPh., CBr^

R-CHO-------------------------(XX) (2) Erős bázis vagy Li/Mg

-> R-C = CH > R-C=CH • · · * · • · · · · * · · « · • ····· · · • · · · · · ·

- 28 Az R-C=CH általános képletű acetilént aztán deprotonálhatjuk, és egy megfelelő elektrofil gyökkel helyettesíthetjük. A c) változat az előnyös, és amennyiben litium-amalgámot használunk erős bázisra már nincs szükség.

Acetiléneket úgy is előállíthatunk, hogy egy (XXII) (R-HC=CH-R’) általános képletű vegyületet széntetrakioriddal és brómmal reagáltatunk, majd ammóniában vagy di meti. l-szulf oxidban nátrium-ami. ddal végzett kezeléssel R - C - C - R ’ általános képletű vegyületet kapunk, amelyet ezt követően (XXII) általános képletű vegyületként felhasználhatunk, bár a reakciókörülményeket annak figyelembevételével kell megválasztanunk, hogy a gyűrűben levő kettős kötés ne szenvedjen nemkívánt változást.

A (XX) általános képletű aldehideket (XIX) általános képletű alkoholok oxidációjával is megkaphatjuk, amelyet a szokásos reagensekkel, így piridinium-dikromáttal vagy piridinium-klór-kromáttal vagy katalitikus mennyiségű tetra(n-propil)-ammónium-perrutenáttal. (TPAP) N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti, hőmérsékleten végzünk; az átalakítást legelőnyösebben Swern-oxidációval valósítjuk meg.

A (XXII) általános képletű közbenső észterekhez az V. reakcióváz].aton szemléltetett módon is eljuthatunk, a kép' 5910 12 letekben R , R és R jelentése a fenti, és R jelentését a későbbiekben határozzuk meg.

Egy (XXV) általános képletű alkoholt (XXII) általános képletű közbenső termékké például alkoholban,így metanol- 29 bán vagy etanolban és pufféi?, előnyösen valamilyen foszfátsó, így dikálium- vagy dinátrium-hidrogén-foszfát jelenlétében végzett nátrium-amalgámos kezeléssel alakíthatunk.

Úgy is eljárhatunk, hogy egy (XXV) átalános képletű alkoholt például egy (R CO^O általános képletű savanhidriddel vagy R CO-Hal általános képletű sav-halogeniddel gyenge szerves bázis, így piridin vagy trietil-amin és előnyösen N,N-dimetil-amino-piridin katalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban acilezünk, és így olyan (XXVI) általános képletű közbenső észtert kapunk,

2 amelyben R 1-5 szénatomos alkilcsoport, fluorozott 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, de előnyösen metil-, etil- vagy feni lesöpört. A (XXVI) általános képletű acilezett vegyületet aztán (XXII) általános képletű alkohollá alakíthatjuk, ugyanolyan módon, mint ahogy azt a (XXV) általános képletű vegyületek esetében leírtuk, azaz például nátrium-amalgámos kezeléssel, pufferolt alkoholos oldószerben.

Egy (XXIV) általános képletű keto-szulfont (XXIII) általános képletű laktonból állíthatunk elő, oly módon, hogy a laktont egy (XXVII) általános képletű szulfon anionjával vagy dianionjával közömbös szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban , -78 °C és a környezeti hőmérséklet közötti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában reagáltatjuk. A (XXIV) általános képletű vegyület ketocsoportját a szokásos reagensekkel, így nátrium-bór-hidriddel, cérium-bór-hidriddel, lítium-trietil-bór-hidriddel vagy litium-aluminium-hidriddel közömbös szerves oldószerben, 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten redukálhatjuk, így (XXV) általános képletű alkoholt ♦ ·♦· · ···· • · »♦ · « · · · * • ····· · · • a · · · · ·

- 30 kapunk. Az így előállított (XXV) általános képletű alkohol diasztereoizomerek elegye, amelyet elegyként reagáltathatunk tovább, vagy komponenseire választjuk szét és azokat külön-külön visszük reakcióba.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakció körülményeinek, és az alkalmazott reagenseknek a kombinációja változtatható annak érdekében, hogy az újonnan kialakult kettős kötés következtében lehetséges izomerek közül döntő mértékben az egyik képződjön. így például, ha R jelentése metilcsoport, a (XXV) általános képletű vegyület alkoholos hidroxilcsoportjának eliminálása olyan termékhez vezet, amelyben az új kettős kötés körüli transz/cisz izomerek aránya megközelítőleg 6:1.

A szakember képes kiválasztani a reakciókörülményeket és eldönteni, hogy a IV. és V. reakcióvázlaton bemutatott utak közül melyiket választja a (XXII) általános képletű észter kívánt izomerjének maximális mennyiségben való előállítására. A (XXII) általános képletű észtereket aztán az I. és II. reakci.óvázlaton látható módon az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására használhatjuk.

A (XXIV) általános képletű keto-szulfonok úgy is alkalmazhatók acetilenes telítetlenség bevezetésére, hogy azokat először (EtO^PdOCl képletű vegyülettelés gyenge bázissal reagáltatjuk, majd nátri.um-ama lgámma1 redukáljuk, így a (XXII) (R-HC = CH-R’) általános képletű vegyület acetilén-analógját kapjuk. Ez az acetilének szintézisének egyik előnyös módja, mivel szükségtelenné teszi, az erős bázis alkalmazását.

♦ « *♦ « • · * · · « · • ···«· · · • a · · · · *

- 31 A (XXI) általános képletű közbenső észterek egy további előállítási módja a VI. reakcióvázlaton látható, a képletekben r\ R¹⁰ és P³ jelentése az előzőekben megadott, és R^ és L jelentését az alábbiakban határozzuk meg.

(XXI) általános képletű észterhez úgy juthatunk, hogy egy (XXIX) általános képletű közbenső terméket, amelyben L kilépőcsoport, így tozil-, mezil-, trifluor-metil-szulfonil-csoport vagy halogénatom, előnyösen jódatom, szerves fémve8 8 gyülettel reagáltatunk, amely R csoportot szolgáltat, ahol R hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkicsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport vagy helyettesített fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, mégpedig olyan módon, hogy formálisan karbanionnak tekinthető. A reakciót közömbös oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrof urónban, -78 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában végezzük.

A megfelelő fémorganikus reagensekre példaként a litium-trietil-bór-hidridet, a metil-litiumot, fenil-litiumot, metil-magnézium-bormidot, litium-acetilidet, vinil-litiumot, dimeti,1-réz-litiumot vagy magasabb rendű vagy alacsonyabb rendű réz-reagenseket említhetünk. Hogy milyen formájú fémorganikus reagenst használunk, az a (XXIX) általános képletű ve8 gyületben lévő kilépőcsoporttól és az R csoportban jelenlevő más funkciós csoportoktól függ.

Olyan esetekben, amikor R hidrogénatomot jelent, L helyén jódatomot tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk a (XXI) általános képletű vegyülete« · *» · ♦ <<· * • 9 ·· · « · · « * ···*· · · • · · « · ♦ Λ

- 32 két gyökös hidrogén-forrás, például tributil-ón-hidrid segítségével valamely közömbös oldószerben, így benzolban vagy toluolban .

A (XXIX) általános képletű közbenső terméket egy (XIX) általános képletű alkoholból állíthatjuk elő a szokásos, jól ismert módszerekkel.

Az Fp helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (LXX) és (LXXI) általános képletű ismert vegyöletekből (EP-A-0250625) is megkaphatjuk, ha a VII. reakcióvázlaton bemutatott eljárást alkalmazzuk, a képletekben

2

R , R és L jelentése a fenti..

Az (I) általános képletű laktonok a (LXXIII) általános képletű védett laktonokból is előállíthatok tetrabutil-ammónium-fluoriddal, ecetsavval pufferolt tetrahidrofuránban, környezeti hőmérsékleten való kezeléssel.

A (LXXIII) általános képletű laktonhoz úgy juthatunk, hogy egy (LXXII) általános képletű közbenső terméket fémorganikus vegyülettel, előnyösen szerves rézvegyülettel keze8 lünk, amely olyan módon szolgáltatja az R° csoportot (jelentése a fenti), hogy az formálisan karban 1 ónnak tekinthető, ilyen reagens például a dimeti1-réz-litium vagy magasabb rendű vagy alacsonyabb rendű réz-reagensek. A reakciót közömbös oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, -78 °C és a környezeti hőmérséklet közötti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában végezzük. Az alkalmazott szerves fémvegyület pontos szerkezetes (LXXII) általános képletű vegyületben jelenlevő kiQ lépőcsoporttól és az R helyettesítőben jelenlevő más funkciós csoportoktól függ.

··«·

V «

4 ··

- 33 A (LXXIII) általános képletű közbenső terméket egy (LXXI) általános képletű aldehid és egy (XXVIII) általános képletű ilid reakciójával· is megkaphatjuk közömbös szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, -78 °C és a környezeti hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakciókörülmények pontos kombinációja, így az oldószer, hőmérséklet és reagensek változhatnak annak érdeké2 ben, hogy az R csoportban kialakult kettős kötés következtében létrejövő izomerek egyike döntő mértékben keletkezzen. A kettős kötés miatti izomerek bármilyen keverékével elvégezhetjük a reakciósorozatot, és így (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket kapunk, vagy előnyösen ezeket a szokásos módon elválasztjuk, és az egyes komponenseket alkalmazzuk a reakcióvázlaton szereplő előállítási lépésekben.

A (LXXII) általános képletű vegyületet egy (LXX) általános képletű alkoholból állíthatjuk elő jól ismert módszerekkel .

Azok a (XIX) és (XXIII) általános képletű közbenső termékek, amelyekben R³ meti lesöpör t, R^ etilcsoport és P³ terc-buti1-dimeti1-szili1-csoport, a és b mindegyike egyszeres kötés és c kettős kötés, az irodalomban ismertek (J.Chem.Soc. Chem.Commun., 1987., 1986). Azok a közbenső termékek, melyekben R³, R¹⁰ és P³ a meghatározásokon belüli, de a fentiektől eltérő jelentésű, az ismerttel analóg ejárással, a megfelelő kiindulási. anyagok alkalmazásával állíthatók elő. Az ilyen változtatás a szakembernek nem jelent gondot. A második kettős kötés a-nál való bevezetésére, az olyan izomerizációra, amely során •m · ·* • *>··· · k <· ··· *

- 34 egyetlen kettős kötés alakul ki a-nál vagy b-nél, vagy az a, b és c egyszeres kötéssé való redukciójára szolgáló eljárások az (I), (II), (IV), (V), (VII)-(XII), (XIV)-(XXIX) és (LXX)-(LXXIII) általános képletű vegyöletekhez hasonló vegyületek esetében ismertek (ld. Tetrahedron 1986, 4 2 , 4909-4951 vagy a 4 293 496 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezen módszerek némelyike alkalmazhat olyan reagenseket, amelyek bizonyos körülmények között károsan hatnak az (I), (II), (IV), (V), (VII)-(XII), (XIV)-(XXIX) és (LXX)-(LXXIII) általános képletű vegyületek közül legalább néhányra; azonban az (I), (II), (IV), (VII)-(XII), (XIV)-(XXIX) és (LXX)-(LXXIII) általános képletű vegyületek valamelyikében vagy mindegyikében szükséges átalakítások elvégzésére más módszerek is alkalmasak lehetnek. így a szakember képes kiválasztani azokat a megfelelő átalakítási módszereket, amelyek az a, b és c helyén egyszeres vagy kettős kötést tartalmazó vegyületeknek (az ezzel kapcsolatos megkötések a leírásban szerepelnek) az a, b és c helyén a kívánt egyszeres vagy kettős kötést tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületekké való átalakítására megfelelőek.

Az a (XIII) általános képletű foszfonát, amelyben

R⁴ és R·'··'· metilcsoportot és P? térc-buti 1-dimetil-szi 1 i 1-csoportot jelent, az irodalomban ismert (J.Org.Chem. , 1988, 53 ,

2374-2378). A (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a kereskedelemben kapható anyagokból ismert vagy analóg eljárásokkal könnyen előállíthatok .

A reagenseket a reakciókban olyan mennyiségben használjuk, amely elegendő ahhoz, hogy a kiindulási anyagok tö • · · · kéletesen végtermékké alakuljanak, de a reagensek maguk is elfogyjanak a reakció folyamán. Azonban a menyiségeket meg is változtathatjuk, ez a szakember számára magától értetődő. Például, ha a reakcióban résztvevő két vegyület egyike nem könnyen hozzáférhető, a másika viszont az, ez utóbbit feleslegben alkalmazhatjuk annak érdekében, hogy a reakciót a teljes végbemenetel felé irányítsa (hacsak a felesleg alkalmazása nem növeli valamely nemkívánt vegyület keletkezését).

Hasonlóképpen, a leírásban említett hőmérséklettartományok pusztán példaként szerepelnek, és a szakembertől függ, hogy megváltoztatja-e a nem kritikus tényezőket.

A leírásban előzőleg említett reakcióidőket is csak pusztán példaként említettük, és változtathatók. Amint az jól ismert, a reakcióidő gyakran fordítottan arányos a reakcióhőmérséklettel. Általában minden reakciót követünk, például vékonyréteg-kromatográfiásan, és akkor fejezzük be, amikor legalább az egyik kiindulási vegyület már nem mutatható ki a reakcióelegyben, vagy amikor úgy tűnik, hogy a kívánt termékből már több nem képződik.

A szokásos feldolgozási eljárásokat általában kihagytuk a leírásból.

Az oldószer kifejezés a jelen bejelentésben oldószerek elegyét jelenti, és azt, hogy a reakcióközeg a kívánt reakcióhőmérsékleten folyékony. Ebből következik, hogy az egyes reakcióknál említett oldószerek nem mindegyike használható a megadott hőmérséklettartományban. Az is magától értetődik, hogy az oldószernek legalább lényegében közömbösnek kell lennie az • · · • · · alkalmazott reaktánsokkal, a keletkezett közbenső termékekkel és a termékekkel szemben a reakció körülményei között.

A közömbös atmoszféra a jelen leírásban olyan atmoszférát jelent, amely nem reagál egyik reaktánssal, közbenső termékkel vagy végtermékkel sem vagy másképpen sincs hatással a reakcióra. Míg a széndioxid atmoszféra bizonyos reakciók esetében megfelelő, a közömbös atmoszféra általában nitrogén, hélium, neon, vagy argon atmoszférát vagy ezek elegyét jelenti, és leggyakrabban száraz argon a vízmentes körülmények fenntartására. A legtöbb reakciót, azokat is beleértve, amelyeknél a közömbös atmoszférát nem említettük, kényelmi, okokból közömbös atmoszférában, általában száraz argonban végezzük.

Minden reakciónak a termékét, ha kívánjuk, a szokásos eljárásokkal, így szilárd termék esetén átkristályosífással, oszlopkromatográfiásan, preparativ vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, gázkromatográfiásán, ha eléggé illékony, nagy vákuumban végzett frakcionált deszti11ációval, ha megfelelően illékony, vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) tisztíthatjuk. Gyakran azonban az egyik reakció nyers terméke további tisztítás vagy éppen elkülönítés nélkül is alkalmazható a következő reakcióban.

Néhány reakcióhoz, különösen amelyekben erős bázist vagy redukálószert alkalmazunk, vízmentes oldószerre van szükség. Ilyen esetekben az oldószereket felhasználás előtt a szokásos módszerekkel szárítjuk és közömbös atmoszférát alkal mazunk .

• · · ·

« ·

I * <

- 37 Az említett reakciók közül néhányban két vagy több termék keveréke keletkezik, amelyek közül csak egy vezet a kívánt (I) -vagy (II) általános képletű vegyülethez. Bármely ilyen reakcióban képződött keveréket elválaszthatunk a szokásos, például az előzőekben említett módszerekkel.

A találmány szerinti közbenső termékek közül több vegyület, így a (IV), (XIV) és (LXXIII) általános képletű vegyületek újak. Minden további olyan közbenső vegyület, amelyben

5 vagy R és R egyike vagy mindkettő metilcsoporttól eltérő, színtén új.

A találmány szerinti vegyületek értékes antihiperkoleszterinémiás szerek, és így emberben artérioszklerózis , hiperlipidémia, öröklött hiperkoleszterinémia és hasonló betegségek kezelésére használhatók.

A találmány harmadik tárgya (I) vagy (II) általános képletű vegyületek rendelkezésre bocsátása gyógyszerként, különösen antihiperkoleszterinémiás szerként való alkalmazásra.

A találmány negyedik tárgya az (I) és (II) általános képletű vegyületek alkalmazása antihiperkoleszterinémiás szerek előállítására. A találmány szerinti, vegyületek ezért általában hiperkoleszterinémia közelebbről arteri.oszklerózis, öröklött hiperkoleszterinémia vagy hiperlipidémia kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásban használhatók, amely abban áll, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy ezek elegyének hatásos adagját a betegnek beadjuk.

A találmány ötödik tárgyának megfelelően olyan gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre, amely az (I) vagy • · *

- 38 (II) általános képletű vegyületet vagy ezek elegyét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. Az ilyen készítményt egyszerűen a komponensek keverésével állíthatjuk elő.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk kapszula, tabletta, injektálható készítmény vagy hasonló formájában. Általában kívánatos az orális úton való alkalmazás. A dózisok változhatnak a beteg ember korától, a betegség súlyosságától, a beteg testtömegétől és más körülményektől függően, de a felnőttek napi dózisa 2 mg és 2000 mg, előnyösen 5 és 100 mg között változik, amelyet 1-4 osztott dózisban adhatunk be. Nagyobb dózisok is alkalmazhatók szükséges esetben.

A találmány szerinti vegyületek együtt adagolhatok olyan gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus kationos polimerekkel, amelyek képesek az epesavakat nem-reabszorbeálható formában a gyomor-bélrendszerben megkötni. Az ilyen polimerekre példaként a kolesztiramint, kolesztipolt és a poli/metil-(3-l-amino-propil)-imi no-trimetilén-dihalogenid/-et említjük. A találmány szerinti vegyületek és ezen polimerek aránya 1:100 és 1:15 000 között változik.

Az oltalmazni kívánt vegyületek belső HMG-CoA reduktázt gátló hatását in vitro kísérletekben mérhetjük, amelyeket részleteiben a példákban ismertetünk.

A találmány kiterjed az ártérioszklerózis, az öröklött hiperkolesztérinémi a vagy hiper 1ipidérni a kezelési eljárására is, amely abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló egyénnek az (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy ezeket tartalmazó gyógyászati készítmény nemtoxikus₍ gyógyászati1ag

hatásos mennyiségét beadjuk.

A (IV) általános képletű vegyületek is fejthetnek ki HMG-CoA reduktázt gátló hatást, és így a találmány szerinti hatásos vegyületek körébe vonhatók.

A következő példák a jelen találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjét és azok szintézisét mutatják be, és nyilvánvaló, hogy csupán szemléltetésre szolgálnak.

A szerves oldatokat nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson pároljuk be.

Az H-NMR-spektrumokat környezeti hőmérsékleten, deuterokloroformban és 250 mHz-en, a ^C-NMR-spektrumokat 62,5 Hz-en vettük fel, ha másként nem adjuk meg. A kémiai eltolódásokat tetrametil-szilánra vonatkoztatva, ppm-ben adjuk meg. Az infravörös-spektrumokat környezeti hőmérsékleten, kloroformos oldatban, vagy szilárd állapotban, kálium-bromid tablettában készítettük, ahogy arra az egyes esetekben zárójelben utalunk.

A kromatográfiához adszorbensként Woelm 32-60 pm szemcseméretű kovasavgélt alkalmazunk.

1. példa

Metil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,2S)-7’-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-meti1-8-/(2-metil-1-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftalenil/-3’-hidroxi-5’-oxoheptanoát (J képletű vegyület)

1. lépés

Etil-(lS,2S,4AR,6S,8S,8aS)-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-6-/l-hidroxi-2-(fenil-szulfonil)-propil/-2-metil-naftalin-1-karboxilát /(XXV) képletű vegyület/

2,6 g (15,2 mmol) éti1-fenil-szulfont /R^ helyén metil-csoportot tartalmazó (XXVII) általános képletű vegyületet/ 100 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük argon alatt. Ezután 11 mlC815,4 mmol) 1,4 mólos hexános buti 1-1itium-oldatot adunk hozzá és a keverést -78 °C-on még 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyhez ezt követően 45 perc alatt 2,000 g (7,6 mmol) (+)-etil-(IS,2S,4aR,6S,8S,8aS)-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-meti1-6,8-naftalin-karbolakton-l-karboxilátót /R^ helyén metilcsoportot tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyületet/ adunk 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldat formájában, majd a keverést további 2 órán át folytatjuk. A reakciót 50 ml ammónium-klorid-oldat hozzáadásával állítjuk le. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és aztán 100 ml éterbe öntjük. A szilárdan maradt anyagot mi. ni. mái is mennyiségű vízben oldjuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves réteget 100 ml ammón i. um-k lor i d-ol da ttal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így nyers olajat kapunk, amelyet további. tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

A nyers szulfon addiciós terméket 100 ml etanolban oldjuk, és argon alatt 0,15 g (3,96 mmol) nátrium-bór-hidri det adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át keverjük. 100 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és a terméket 100 ml dietil-éterbe extraháljuk. A két fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 2 x 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes oldatokat 100 ml éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot 100 ml további telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó narancs színű olajat kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először hexán és etil-acetát 9:1, majd hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk 1,07 g (32 %) tiszta alkoholt /(XXV) általános képletű vegyület/ kapunk, színtelen olaj alakjában.

'’H-NMR-spektrum: delta 7,95-7,5 (5H,m); 5,52 (1H, ddd, 3 = 10, 4 és 1 Hz); 5,40 (1H, d, 3 = 10 Hz); 4,57 (1H, dd, 3 = 10 és 1 Hz); 4,0-4,2 (3H, m); 3,49 (1H, dq, 3 - 6 és 1 Hz); 2,7-2,6 (2H, m); 2,28 (1H, br t, 3 = 13 Hz); 2,14 (1H, br d, 3 = 14 Hz); 2,9-2,8 (1H, br m); 1,65-1,6 (2H, m) ;

1,45 (1H, td, 3 = 11 és 2 Hz); 1,33 (3H, d, = 7 Hz); 1,26 (5H, t, 3 = 7 Hz); és 0,92 (3H, d, 3 = 7 Hz) .

2. lépés

Etil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS)-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-8-hidroxi-2-metil-6-/(E)-prop-l-enil/-naftalin-l-karbo x i 1 á t /(XXII) általános képletű vegyület/

1,07 g (2,45 mmol) előző lépés szerint előállított alkohol 75 ml etanollal készült oldatához 8,6 g (0,06 mól) di• ·

- 42 nátrium-hidrogén-foszfátot és frissen előállított 17,25 g 6 %-os nátrium-amalgámot adunk argon alatt, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves részt dekantálással elkülönítjük, és az amalgámot és a foszfátsót 2 x 50 ml éterrel mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 2 x 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,12 g (18 %) olefint különítünk el piszkosfehér szilárd anyagként. ¹H-NMR-spektrum: delta 5,84 (1H, dd, J = 15 és 6 Hz); 5,6-5,5 (2H, m); 5,42 (1H, d, J = 10 Hz); 4,29 (1H, m); 4,14 (3H, q, J = 7 Hz); 2,84 (1H, dd, J = 11 és 6 Hz); 2,7-2,5 (2H, m); 2,40 (1H, br t, 0 = 13 Hz); 2,00 (1H, dq, 0 = 15 és 3 Hz);

1,9-1,7 (2H, m); 1,68 (3H, d, J = 6,5 Hz); 1,50 (1H, td, J = 13 és 3 Hz); 1,38 (1H, td, 0 = = 13 és 5 Hz); 1,26 (3H, t, 0 = 7 Hz); és 0,93 (3H, d, 0 = 7 Hz) .

3. lépés (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS)-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-

-8-hi droxi-l-(hidroxi-metil)-2-metil-6-/(E)-prop-l-enil/-naftali. n /(VII) általános képletü vegyület/

Az előző lépésben előállított észterből 0,25 g-ot (6,48 mmolt) 5 ml száraz éterben oldunk és 0,25 g litium-aluminium-hidrid (6,48 mmol) 5 ml éterrel készült szuszpenziójához

adjuk argon alatt. Két óra eltelte után a szuszpenziót jeges fürdőbe helyezzük, 0,25 ml vizet, majd 0,25 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és még 0,75 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet szűrjük, a szilárd szüredéket dietil-éterrel mossuk és a szerves oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,52 g nyers dióit kapunk olajos maradék formájában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

Ift-NMR-spektrum: delta 5,93 (1H, ddd, J = 14,5, 6,5 és 1,5 Hz);

5.6- 6,6 (2H, m) ; 5,39 (1H, d, 0 = 9,5 Hz);

4,2 (1H, br s); 3,75 (1H , d, ü = 8,5 Hz);

3.7- 3,5 (1H, dd, J = 8,5 és 3 Hz); 2,85-2,6 (2 H, br m); 2,3-2,6 (3 H, br m); 2,3-2,6 (3 H, br, m); 2,1-1,7 (4H, m); 1,68 (3H, dt, J = 6,5 és 1 Hz); 1,33 (1H, td, J f 13 és 6 Hz); 1,22 (1H, td, J = 11,5 és 1 Hz); és 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).

4. lépés (lS,2S,4aR,5S,8S,8aS)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-

-oxj-met11)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-8-hidroxi-2-meti1-6-/(E)-prop-l-enil/-naftali n /(VIII) általános képletű vegyület/

Az elűző lépésben kapott 0,52 g (2,16 mmol) dióit és 0,161 g (2,37 mmol) imidazolt 5 ml száraz diklór-metánban oldunk, és 0,358 (2,37 mmol) térc-buti1-dimeti1-szi1i1-k1oridőt adunk részletekben és keverés közben az oldathoz. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd 20 ml diklór-metán és 5 ml 1 mólos • · · · foszforsav között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és egymást követően 10 ml vízzel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 7 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Gumi.szerű anyag marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként hexánt, majd hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyet használjuk. 0,62 g (82 %) monoszilil-éter kapunk gumiszerű anyag formájában.

H-NMR-spektrum: delta (a fontosabb csúcsok) 3,55 (1H, t, J =

= 9 Hz; CHAHB0Si); 3,50 (1H, dd, J = 9 és

2,5 Hz, CHAHB0Si); 0,91 (9H, s, C(CH3)3); és

0,1 (6H, s, Si(CH3)2).

5. lépés (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,2’S)-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2’-metil-l’-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-naftalin-l-karbaldehid /(XII) általános képletű vegyület/

Az előző lépésben kapott 0,315 g (0,9 mmol) alkoholt 1,5 ml száraz di.klór-metánban oldjuk, és az oldathoz 1,0 g (5,37 mmol) 2(S)-meti1-vajsavanhidridet, 1,3 ml (16,2 mmol) száraz piridint és 16 mg (0,13 mmol) 4—(dimetil-amino)-piridint adunk, és az oldatot 19 órán át 60°C-on, argon alatt melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet 8,0 ml metanollal hígítjuk, (argon alatt)melegítjük. hűtés után a reakcióelegyet 8,0 ml metanollal hígítjuk és 1 órán át keverjük, majd 80 ml dietil-éter és 10 ml

5 mólos foszforsav között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egymást követően 10 ml foszforsavval, 10 ml vízzel, 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után bepároljuk, és 0,48 g (IX) általános képletű acilezett terméket kapunk sárga gumiszerű anyag alakjában, amely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk .

^H-NMR-spektrum: delta (fontosabb csúcsok) 5,0 (1H, m, 8-H);

2,33 (1H, szextett, J = 7 Hz, CHCOO); 1,15 (3H, d, 3 = 7 Hz, CH^CH); 0,9 (3H, t, □ = 7 Hz, CH₃CH₂); 0,85 (9H, s); 0,1 (3H, s); és -0,1 (3H, s).

A fenti módon előálított 0,48 g (1,11 mmol) (IX) általános képletű szililezett észter 40 %-os vizes hidrogén-fluorid és acetonitril 1:19 térfogatarányú elegyével (8,5 ml) készült oldatát félórán át keverjük, majd 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 50 ml diéti1-étert adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és ismét 50 ml diéti1-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 330 mg (X) általános képletű alkoholt kapunk gumiszerű anyag formájában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk .

0,20 g (2,55 mmol) száraz dimetil-szulfoxid 0,8 ml száraz diklór-metánnal készült oldatát 0,162 g (1,27 mmol) oxali.l-klorid 2,0 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához ·«··* · ···· • · · · · • · · « · • ····· · « • · · · · · «

- 46 adjuk lassan, keverés közben -70 °C-on, argon alatt. 5 perc eltelte utn 0,32 g (1,03 mmol) (X) általános képletű alkohol 2,0 ml száraz diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, a keverést 10 percig még folytatjuk, majd egy másik adag, a fentiek szerint készült dimetil-szulfoxid-oxalil-klorid komplexet (1,27 mmol) adunk az elegyhez cseppenként. Az így képződött oldatot 10 percig keverjük, 1,3 ml (9,26 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra eltelte után az elegyet 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, 20 ml 1 mólos foszforsavval, 3 x 20 ml vízzel, 2 x 20 ml telített nátri.um-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A bepárlás után visszamaradó nyers aldehidet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 195 mg /a (VII) általános képletű dióira vonatkoztatva 56 %/ (XII) általános képletű aldehidet különítünk el.

''H-NMR-spektrum: delta (a fontosabb csúcsok) 9,68 (1H, d,

J = 2 Hz, CHO); 5,3 (1H, m, 8-H); és 2,65 (1H, m, 1-H).

6. lépés Metil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,2S)-7’-(l,2,4a·,-

-5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-naftil/-3’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5’-oxohept-6’-enoát /(XIV) általános képletű vegyület/ ·*·»· · ···· * · · · · • · · · · * ····· · « • · · · · · «

- 47 172 mg (0,45 mmol) meti1-3(R)-(térc-buti1-dimeti1-szilil-oxi)-5-oxo-6-(dimetil-foszfonil)-hexanoát /(XIII) általános képletű vegyület/ 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C-on és argon alatt 1,0 mólos tetrahidrofurános litium-hexametil-diszilazid-oldatot (0,39 mmol) csepegtetünk keverés közben. Egy óra eltelte után 95,4 mg (0,3 mmol) (XII) általános képletű aldehid 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez, és az így kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 64 órán át keverjük. A reakciót 5 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával állítjuk le, és az elegyet 3 x 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldat bepárlásakor gumiszerű anyag marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:25-től 1:20-ig változó térfogatarányú elegy ét használjuk. Ily módon 82 mg /a visszanyert (XII) általános képletű aldehid figyelembevételével 66 %/ (XIV) általános képletű enont különítünk el.

'''H-NMR-spektrum: delta (a fontosabb csúcsok) 6,75 (1H, dd, = 16 és 10 Hz, 7’-H); 5,97 (1H, d, 3 - 16

Hz, 6’-H); 4,59 (1H, kvintett, 3 = 6 Hz, 3’-H);

3,64 (3H, _S) OCHp; 2,81 (1H, dd, 3 = 16 és

Hz); 2,71 (1H, dd, 3 = 16 és 6 Hz); 2,54 (1H, dd, 3 = 14 és 5 Hz); 2,44 (1H, dd, 3 = 14 és 6 Hz); 0,82 (9H, s); 0,05 (3H, s); és 0,02 (3H, s).

«•«V V ♦ «

7. lépés Metil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,2S)-7’-(l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-. /(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’-hidroxi-5’-oxoheptanoát /(Ha) általános képletű vegyület/

2,6 mg (2,86 pmol) klór-trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I) és 82 mg (143 mmol) enon 2,85 ml (18,5 mmol) trietil-szilánnal készült oldatát 50 °C-on, argon alatt 1,5 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 10 ml 40 %-os vizes hidrogén-fluorid:acetonitri1 = 1:20 elegyben oldjuk, és 1 órán át argon alatt keverjük. Ezután 20 ml etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd ezt a hidrogén-karbonátos extraktumot 10 ml etil-acetáttal ki.rázzuk. Az egyesített éti1-acetátos extraktumokat 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Gumiszerű anyag marad vissza, amelyet őszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálőszerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 45 mg (69 %) ketont különítünk el gumi szerű anyagként.

^Η-NMR-spektrum: delta 5,72 (1H, dd, 3 = 15 és 8 Hz); 5,6 (1H, m); 5,35 (1H, br d, J - 9 Hz); 5,25 (1H, m); 5,15 (1H, m); 4,40 (llj, m) ; 3,69 (3H, s); '

2,48 (2H^d, J ·· 6 Hz);__________.

3,39 (1H, br d, J = 3 Hz); 2,58 (2H, d, 3 = 5 Hz); 3 = 6 Hz); 2,45-1,13 (16H, m); 1,59 (3H, br d, 3 = 6 Hz); 1,11 (3H, d, J = 7 Hz); 0,9-0,79 ( 6 H , m) .

···· « « ·/«« • · ·· · • · · · · • ♦ · · ♦ · · 4 ·· · ··· ·

2. példa

Metil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R,2S)-7’-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-meti1-8/(2-metil-1-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5’-dihidroxi-heptanoát /(H) képletű vegyület/

0,1 mmol 1 mólos tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot argon alatt 0,2 ml metanol 0,8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk. 45 perc eltelte után a fenti elegy 0,22 ml-ét -70 °C-ra hűtjük, és 8,1 mg (0,018 mmol) 1. példa szerinti keton /(3) képletű vegyület/ tetrahidrofurán és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 1,75 órán át keverjük. Argon alatt 1,0 mg (0,26 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk gyorsan az oldathoz és további 2 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és a reakciót 0,5 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával állítjuk le. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 5,0 mg (62 %) dióit különítünk el színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR-spektrum: delta 0,83 (3H, d, 3 = 7 Hz); 0,91 (3H, t,

J = 7 Hz); 1,1-2,1 (23H, m); 2,3 (2H, m);, 2,5 (3H, d+m, 3 = 7 Hz); 3,27 (1H, br s);

3,71 (3H, s); 3,80 (1H, m); 4,25 (1H, m);

5,20 (1H, m); 5,37 (1H, br d, J = 10 Hz);

5,4 (1H, m); 5,65 (Ili, ddd, J = 10, 5 és 3 Hz);

5,75 (1H, dd, 3 = 14 és 7 Hz) .

. példa (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(G) képletű vegyület/

A 2. példa szerint előállított (H) képletű dióiból 40 mg-ot és 14 mg (0,074 mmol) toluolszulfonsavat 6 ml száraz benzolban egy félórán át keverünk, majd bepárlás után 1 ml benzollal azeotróposan desztillálunk. A maradékot 5 ml benzolban felvesszük, ismét 14 mg (0,0074 mmol) toluolszulfonsavat adunk hozzá, félórán át keverjük, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,7 mg laktont különítünk el gumi szerű anyag formájában.

1H-NMR-spektrum: delta 5,8-5,6 (2H, m); 5,45-5,35 (2H, m);

5,19 (1H, m); 4,65 (1H, m); 4,37 (1H, m); 2,73 (1H, dd, 3 = 17 Hz és 5 Hz); 2,64 (1H, ddd, 3 = 17, 4 és 1 Hz); 2,50 (1H, br m); 2,32 (3H, br m); 2,1-1,2 (18H, m); 1,12 (3H, d, 3 = 7 híz); és 0,95-0,81 (6H, m).

l³C-NMR-spektrum: delta 176,1; 180,0; 135,9; 132,5; 130,8;

123,0; 76,0; 69,3; 69,2; 62,6; 41,7; 41,6;

38,5, 37,3; 36,0; 35,9; 35,2; 32,9; 31,5;

31,3, 26,6; 23,0; 17,9; 16,3; 14,8; 11,7.

4. példa

Meti 1-(IS , 2S , 4aR,6S,8S,8aS,3’R)-7’-/1,2,4a,5,6,7,8, 8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’-hidroxi-5’-oxoheptanoát /(M) képletű vegyület/

A vegyületet az 1. példában a (J) képletű vegyület előállítására leírt módon állítjuk elő, de az 5. lépésben az (5)-2-metil-vajsavanhidrid helyett 2,2-dimetil-vajsav-kloridot használunk. Emellett a 7. lépésben az enon redukcióját és a védőcsoport eltávolítását a következőképpen végezzük.

mg (0,12 mmol) (XIV) általános képletű metil-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R)-7’-(l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-énil/-l-naftil/-3’-(terc-butil-dimetil-szilil-pxi)-5’-oxohept-6’-enoát és 179 mg (3,4 mmol) ammónium-klorid oldatát szobahőmérsékleten, argon alatt keverjük, majd 1,6 ml (0,34 mmol) 0,21 mólos etanolos nátrium-hidrogén-tellurid-oldatot adunk hozzá. 30 perc eltelte után további. 1,4 ml, és 1 óra eltelte után még 0,5 ml tellurid-oldatot adunk az elegyhez. 20 perces keverés után az oldószert lepároljuk, és a maradékot 50 ml diklór-metán és 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 66 mg tiszta olaj marad vissza.

Ezt az olajat 5 ml acetonitril:vizes 40 %-os hidrogén-fluorid-oldat = 19:1 térfogatarányú eleggyel felveszszük, és 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat kromatográfiásan tisztitjük,eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1-től 4:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 49 mg (88 %) alkoholt különítünk el fehér szilárd anyag formájában.

H-NMR-spektrum: delta 0,75-0,9 (6H.	, m); 1,1-1,45 (1 OH , m);
1,5-1,85 (10H, m);	2,02 (1H, d, 0 = 15 Hz);
2,1-2,3 (2H, m) ; 2.	,4-2,5 (3H, m); 2,50 (2H,
d, J = 6 Hz); 3,38	C1H , d, J = 4 Hz); 3,70
(3H, s); 4,43 (1H,	m); 5,17 (1H, m); 5,3-5,5
(2H, m) ; 5,63 (1H,	ddd, J = 10, 5 és 3 Hz);
5,77 (1H, m).

5. példa

Meti.l-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R)-7’-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5’-dihidroxi-heptanoát /CL) képletű vegyület/

A di.olt ugyanúgy állítjuk elő, mi.nt ahogy azt a

2. példában a (H) képletű vegyület esetében leírjuk, de az

1. példa szerinti, keton helyett a 4. példa szerinti ( M ) képletű ketont használjuk.

'’H-NMR-spektrum: delta 0,8-0,9 (6H, m) ; 1,0-2,0 (24H, m) ;

2,31 (1H, m); 2,5 (1H, m); 2,50 (2H, d, 3 =

= 6	Hz); 3,33	(1H,	br s); 3,73 (3H,	s);	3,76
(1H,	br s); 3.	,8 (1H, m); 4,25 (1H,	m) ; 5	,20
(1H,	m); 5,38	(1H,	d J = 9 Hz); 5,4	(1H ,	m) ;
5,65	(1H, m) ;	5,76	(1H, dd, 3 = 12	és 4	Hz).

6, példa (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(K) képletű vegyület/

A laktont ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogy azt a 3. példában a (G) képletű vegyület esetében leírjuk, azonban a 2. példa szerinti diói helyett az 5. példa szerinti. (L) képletű dióiból indulunk ki.

'’H-NMR-spektrum: delta 0,8 (6H, m) ; 1,18 (6H, s) ; 1,2-1,45 (6H, m); 1,5-1,8 (9H, m); 1,85-2,2 (3H, m);

2,31 (1H, m); 2,50 (2H, m); 2,62 (1H, ddd, = 17, 4 és 1 Hz); 2,74 (1H, dd, J = 17 és

Hz); 4,36 (1H, m); 4,60 (1H, m); 5,18 (1H,

m); 5,3-5,45 (2H, m); 5,55-5,85 (2H, m).

^C-NMR-spektrum: delta 9,2; 14,8; 17,8; 23,1; 24,6; 29,6;

31,2; 31,5; 32,9; 35,2; 36,0; 37,3; 38,5; 41,8; 42,8; 62,6; 69,4; 76,1; 122,8; 130,8; 132,4; 136,0; 170,4; 179,5.

• ·

7. példa

Nátrium-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R)-7’-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-met11-8-/(2-dimeti1-1-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’5’-dihidroxi-heptanoát /(N) képletű vegyület/

A 6. példa szerinti (K) képletű vegyületből 3,7 mg-ot (7,6 pmolt) 0,068 mólos, metanol és víz 2:1 térfogatarányú el egy ével készült nátrium-hidroxid-oldat 12 5 mikrőliterében (9,5 pmol) oldunk, és 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az oldatot. Az oldószer lepárlása után a sót gumiszerű anyag formájában maradékként kapjuk.

8. példa (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,~

5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil/-oxi/-6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on / (A ) képletű vegyület/

1. lépés (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS)-Etil-8-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6-formi1-2-metil-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftali n-l-karboxilát /(XX) általános képletű vegyület/

0,47 ml (5,4 mmol) oxalil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatához -60 °C-on, keverés közben 0,82 ml (11,6 mmol) dimetil-szulfoxid 4 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. 5 perces keverés után 0,93 g (2,4 mmol) (1S,2S,~

4aR,6S,8S,8aS)-etil-8-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6-(hidroxi-metil)-2-metil-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-l-karboxilát /(XIX) általános képletű vegyület/ 5 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk az elegyhez, és további 30 percig keverjük. Ekkor 3,7 ml (26,5 mmol) trietil-amint adunk az oldathoz, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a keverést még 30 percig folytatjuk. Az elegyet 25 ml diklór-metánnal hígítjuk, 20 ml 0,2 mólos sósav-oldattal és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,0 g sárga olajat kapunk maradékként, amelyet kovasavgélen, hexán és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítunk, így 0,72 g (77 %) cím szerinti vegyületet különítünk el áttetsző olaj formájában.

^H-NMR-spektrum (C^D^): delta 0,05 (3H, s) és 0,07 (3H, s) (S í M e ₉); 1,00 (13 H , m , 2-M e, terc-Bu, 4 -H ) ;

l. 3 X

1,07	(3H,	t,	J = 7 Hz, CH2Me_);	1,52 (1H, ddd,
J =	14,	7	és	2 Hz, 7ax-H); 1,63	(1H, td,
J =	12	és	1Hz, 8a-H); 1,8O(1H,	tt, J = 7	és 2
Hz ,	6-H) ;	2,	05 (1H, ddt, 0 = 14	, 3 és 2 Hz	5
7 eq	H) ; 2	,40 (1H, ddt, J = 13,	3 és 2 Hz,
5 eq	H); 2,	64	(2H, m, 2-H, 4a-H)	; 2,92 (1H,	dd ,
0 =	12 és	6	Hz, 1-H); 4,05 (2H,	m, CH20);
4 , 58	(1H,	m,	8-H); 5,49 (2H, m,	CH=CH); 9,	61
(1H,	d ,	J	=	1 Hz, CH0).

2. lépés (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS)-Etil-8-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi )-2-metil-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-6-/(Z)-prop-l-enil/-naftil-l-karboxilát /(XXI) általános képletű vegyület/

5,00 g (13,5 mmol) etil-trifenil-foszfónium-bromidót 17 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 0°C-on_?keverés küzben, argon atmoszférában 13,0 ml (13,0 mmol) 1,0 mólos tetrahidrogurános nátrium-bisz(trimeti1-szi1i1)-ami dót adunk hozzá. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd -78 ^üC-ra hűtjük. Ekkor 0,83 g (2,2 mmol) előző lépésben kapott aldehid 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést ezen a hőmérsékleten még egy órán át, szobahőmérsékleten pedig 17 órán át folytatjuk. Az elegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, 40 ml vizes ammónium-klorid-oldattal, majd 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

5,3 g félig szilárd anyag marad vissza, amelyet kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyet használjuk. Ily módon 0,84 g (5'9 M cím szerinti vegyületet különítünk el halványsárga olaj formájában. ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta -0,09 (3H, s) és 0,00 (3H, s) (Sik^); 0,86 (d, 0 = 7 Hz, 2-Me) és 0,87 (s, terc-Bu) (összesen 12H); 1,26 (2H, t, 0 = 7 Hz, M e C H _Q; 1,36 (1H, t d, J = 13 és 5 Hz, 4 H);

1,51 (1H, td, 0 = 12 és 2 Hz, 8a-H)_; 1,58 (dd, 0 = 7 és 1,8 Hz, Me0H = C H ) és 1,60 (m, 5 -H)

- 57 (összesen 4H); 1,70 (1H, ddd, J = 14, 5 és 3 Hz,

7_eq-H); 1,78 (1H, m, 7_gx-H), 2,57 2H, m, 4a-H,

2-H) ; 2,80 (dd, J = 12 és 6 Hz, 1-H) és 2,88 (m, 6-H) (összesen 2H); 4,10 (2H, m, C^O);

4,36 (1H, m, 8-H); 5,28 (1H, dqd, 0 = 11, 7 és 1,1 Hz, MeCH=CH); 5,37 81H, br, d, J = 10 Hz, 4-H); 5,56 (1H, ddd, 3 = 10,5 és 3 Hz, 3-H);

5,99 (1H, m, MeCH = CH) .

3. lépés (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi’-8-(hidroxi - meti l)-7-meti l-l,2,3,4,4a,7,8,8a-oktahidro-3/(Z)-prop-l -enil/-naftalin /(XV) általános képletü vegyület/

0,19 g (0,48 mmol) elűző lépés szerint előállított észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argon alatt, keverés közben 1,0 ml (1,0 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofurános litium-trieti1-bór-hidrid-oldatot adunk. Az elegyet 80 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 6 órán át keverjük, miközben óránként 1,0-1,0 ml újabb 1 i.tium-trieti 1-bór-hidrid-oldatot adunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet 0 °C-ra csökkentjük, és 1 ml vizet adunk óvatosan a reakci óelegyhez, majd 2 ml 3 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml 30 %-os vizes hidrogén -peroxid-ο 1datot. A keletkezett gélt szobahőmérsék1eten 2 órán át keverjük, majd 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, és 2 x 20 ml dieti1-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, « 9 ·

- 58 eluálószerként hexán és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,12 g (71 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

''‘H-NMR-spektrum: delta 0,07 (3H, s) és 0,08 (3H, s) (SiMez);

0,91 (9H, s, terc-Bu); 0,96 (3H, d, 3 = 7 Hz, 7-Me); 1,00 (1H, s, D₂0-val kicserélhető, OH);

1,13	(1H, td, 3	= 11	és 2 Hz,	8a-H); 1	,32	(1H,
td,	3 = 13 és 5	Hz ,	4 -H); 1 ax ’	,58 (dd,	3 =	7 és
1,9	Hz, MeCH=CH)	és	1,6 (m, 2	-H, 4	-H)
			eq ’ eq
(öss	zesen 5H) ; 1	,79	(1H, ddd,	3 = 14,5	és	1,9
Hz ,	2 -H); 2,02	(1H	, tt, 3 -	11 és 5	Hz ,	8-H) ;
2,54	(2H, m, 4a-	H, 7	-H); 2,83	(1H, m,	3-H	);
3,49	(1H, td, 3	= 11	és 6 Hz,	CHH’OH);	3,	90
(1H,	m, CHH’OH);	4,0	1 (1H, m,	1-H); 5,	30	(1H,
dqd,	3 = 10, 7 é	s 1	Hz, MeCH =	CH); 5,36	(1	H, br
d, 3	= 10 Hz; 5-	H);	5,64 (1H,	ddd, 3 =	10	, 5

és 1,6 Hz, 6-H); 5,99 (1H, m, MeCH=CCH).

4. lépés (lS,3S,4aR,6S,8S,8aS)-l-Hidroxi-8-(hidroxi-metil)-

-7-metil-l,2,3,4,4a,7,8,8a-oktahidro-3-/(Z)-prop-l—enil/-naftali n /(VII) általános képletű vegyület/

0,54 g (1,54 mmol) előző lépés szerint előállított alkoholt szobahőmérsékleten, argon alatt 15 ml acetonitril:vizes 40 %-os hídrogén-fluorid-oldat = 19:1 térfogatarányú elegyben 15 órán át keverünk. 150 ml dieti1-étert, majd 50 ml teli59 tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az oldathoz. A dietil-éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. 0,35 g (97 %) cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában. A termék egy kis mintáját analízis céljára diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Op. 131-133 °C. nü (CH„C1_q): 3620, 3495 cm max 22 ’ ^H-NMR-spektrum: delta 0,82 (3H, d, 3-7 Hz; 7-Me); 1,30 (1H, td, J—11 és 2 Hz, 8a-H); 1,33 (1H, td, 3-13 és

Hz, 4 -H); 1,6 (m, 4 -H) és 1,63 (dd, 3=7 a x e q és 1,8 Hz, MeCC H = C H) (összesen 4M); 1,80 (1H,

ddd,	3=14,6,	és 3	Hz ,	4eq-H); 1,95 (1H, m	5
2 ax	H); 2,03	(1H,	m, 8	-H); 2,40 (1H, m, 7	-H);
2,41	(1H, br	s, D	20-va	1 kicserélhető, OH)	5
2,53	(1H, m,	4a-H	); 2,	76 (1H, br s , D20-va	1 ki-
cser	élhető 0	H’),	2 , 88	(1H, m, 3-H); 3,65	(1H,
dd,	3- 10 és	1,4 H	z, CH	ΗΌΗ) ; 3,76 (1H, t,	3=10
Hz ,	CHH’OH) ;	4,24	(1H,	m, 1-H); 5,37 (1H,	br
d , 3	=10 Hz,	5-H) ;	5,43	(1H, dqd, 3=11,7 .	és
1,4	Hz, MeCH	= CH) ;	5 , 56	(1H, ddd, 3-10,5,	és 2,6
Hz,	6 —H); 6	,00 (	1H , m	, MeCH=CH).

Elemanalízis a C^H_2A0₂ összegképletre: számított: C: 76,22 %; H : 10,24 %;

talált: C: 75,93 %; H : 10,06 % .

• « ·4

5. lépés (lS,3S,4aR,7S,8S,8aS,2’S)-8-Formil-7-metil-l,2,3,4,4a,7,B,8a-oktahidro-3-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil-2’-metil-butirát /(XII) általános képletű vegyület/

A cím szeriti vegyületet a 4. lépésben kapott dióiból állítottuk elő, mégpedig úgy, ahogy az 1. példa 3. lépése szerinti dióit a példa 4. és 5. lépésében aldehiddé alakítjuk, azaz a primer alkoholt védjük, a szekunder alkoholt acilezzük, a védőcsoportot eltávolítjuk és a primer alkoholt oxidáljuk.

^NMR-spektrum: delta 0,88 (3H, t, 0 = 7 Hz, MeCH^); , 0,97 (3H, d, 3 = 7 Hz, 7-Me); 1,13 (3H, d, 3 = 7 Hz,

MeCHCO); 1,35-2,05 (7H, m);l,59 (3H, dd, 3 = 7 és 1,5 Hz, MeCH = CH) ; 2,30 (1H, szextett, 0 = 7

Hz, MeCHC0₂); 2,52 (1H, br t, J = 12 Hz, 4a-H);

2,70 (2H, m, 7-H, 8-H); 2,91 (1H, m, 3-H); 5,36 (2H, m, 1-H, MeCH=CH); 5,42 (1H, br d, J = 10 Hz, 5-H); 5,62 (1H, m, 6-H); 5,79 (1H, br t, = 10 Hz, MeCCH=CH); 9,74 (1H, d, 3 = 2 Hz, CH0) .

6. lépés (lR,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,2S)-Metil-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7’-/B-(2-metil-butiril-oxi)-2-metil-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-5’-oxo-hept-6’-enoát *·· λ <

- 61 /(XIV) általános képletű vegyület/ mg (0,29 mmol) előző lépésben kapott aldehidet,

160 mg (0,42 mmol) /(XIII) általános képletű/ keto-foszfonátot és 18 mg (0,42 mmol) litium-kloridot 0,22 ml acetonitrilben argon alatt, szobahőmérsékleten keverünk, majd 0,055 ml (0,37 mmol) 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 80 órán át, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és 10 ml 0,5 mólos vizes foszforsav-oldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes rétegeket 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A 245 mg maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, el uálószerként hexán és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 32 mg (20 %) színtelen olajat különítünk el.

'‘H-NMR-spektrum: delta 0,02 (3H, s) és 0,06 (3H, s) (SiMe2);

0,83 (9H, s, t-Bu); 0,85 (3H, t, 3 = 7 Hz, MeCH₂); 0,95 (3H, d, 0 = 7 Hz, 2-Me); 1,11 (3H, d, 0 = 7 Hz, MeCHCO); 1,3-2,1 (7H, m) ; 1,55 (3H, dd, 3 = 7 és 1,5 Hz, MeCH=CH); 2,26 (szextett, 3 = 7 Hz, CHCOp és 2,31 (m, 1-H) (összesen 2H); 2,4-2,7 (4H, m, 4a-H, 2-H, és 2’H); 2,75 (2H, m, 4’H); 2,89 (1H, br, 6-H); 3,63 (3H, s, MeO₂C); 4,58 (1H, m, 3’H);

4,88 (1H, m, 8-H); 5,30 (1H, dq, 3 = 11 és 7 Hz, MeCH/CH); 5,42 (1H, br d, 3 = 10 Hz, 4-H); 5,61 (1H, ddd, 3 = 10,5, és 3 Hz, 3-H);

···· • <

···· <

* 4· • · · I· » ···«· *a ·· « ··· ·

5,74 (1H, m, MeCH=CH); 5,98 (1H, d, 3 = 16 Hz,

6Ή) ; 6,78 (1H, dd, J = 16 és 10 Hz, 7’-H).

7. lépés (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-meti1-8-/(2-metil-l-oxobútil)-oxi/-6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on

A cím szerinti vegyületet a 6. lépésben kapott enonból oly módon állítjuk elő, mint ahogy a 3. példa szerinti (G) képletű piranont az 1. példa 6. lépésében kapott enonból. '’H-NMR-spektrum: delta 0,86 (3H, d, 0 = 7 Hz, 2-Me) és 0,88 (3H, t, 3 = 7 Hz, MeCH₂); 1,11 (3H, d, J = 7 Hz, MeCHCO); 1,2-2,4 (17H, m); 1,57 (3H, dd, 3 = 7 és 1,7 Hz, MeCH=CH); 2,51 (1H, br t,3 = 11 Hz, 4a-H); 2,60 (1H, dd, 3 = 18 és 4 Hz, 3’-H); 2,74 (1H, dd, 3 = 18 és 5 Hz, 3’-H’);

2,87 (1H, m, 6-H); 4,38 (1H, m, 4’-H); 4,60 (1H, m, 6’-H); 5,20 (1H, m, 8-H); 5,33 (1H, m,MeCHCH); 5,38 (1H, br d, 4-H); 5,63 (1H, m, 3-H); 5,78 (1H, m, MeCH = CH) .

9. példa

Nátrium-(lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,5’R,2S)-7’-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5’-dihídroxi-heptanoát /(B) képletű vegyület/ ···· · • * * V • ··«· * ·· · ··♦ :···»

4,7«\g (11 jjmol) 8. példa szerinti /(A) képletű/ lakton 180 μΐ (12 pmol) 0,067 mólos, metanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyével készült nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és szobahőmérsékleten 14 órán át hagyjuk állni az oldatot.

Ezután 1 ml dietil-étert és 1 ml vizet adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk, a vizeset 1 ml diéti1-éterrel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot ml acetonban felvesszük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk.

A cím szerinti sót üvegszerű anyag formájában kapjuk.

10. példa (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-met11-8-/(2-di metil-1-oxobutil)-ox i/ - 6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2 ’ - ο n /(C) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 8.

példa szerinti (A) képletű laktont, csak a 2-metil-vajsav-anhidridet 2,2-dimetil-vajsav-kloriddal helyettesítjük az . lépésben.

^H-NMR-spektrum:

delta	i 0,82 (3H, t,	3 =7Hz);	0,86	(3H, d, 3 =
Hz) ;	1,14	(6H, s);	1,15-1,45	(6H,	m); 1,5-2,1
12H,	m) ;	2,30 (1H,	m) ; 2,50	(1H,	br t, 3=12
Hz ) ;	2,60	(1H, ddd.	, 3 = 18,	4 és	1 Hz); 2,73
(1H,	dd ,	3 = 18 és	5 Hz); 2,	87 (1H, m); 4,37
(1H,	m) ;	4,60 (1H,	m); 5,19	(1H,	m); 5,2-5,5
(2H,	m) ;	5,65 (ÍH,	m); 5,79	(1H,	m) .

ί··ν· t

·«·· V • · · • · · * • « *·»· · * ·· ··· ·

11. példa (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-but-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(D) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 6. példában a (K) képletű laktont, azzal az eltéréssel, hogy az első lépésben etil-fenil-szulfon helyett propi1-feni1-szulfont alkalmazunk .

'’H-NMR-spektrum: delta 5,75 (1H, dd, 3 - 15 és 8 Hz); 5,66 (1H, m); 5,40 (1H, d, 3 = 8 Hz); 5,38 (1H, m);

5,21 (1H, br d, 3 = 2 Hz); 4,60 (1H, br m) ;

4,37 (1H kvintett, 3 = 3 Hz); 2,74 (1H, dd, = 18 és 5 Hz); 2,61 (1H, ddd, 3 = 18, 4 és

Hz); 2,49 (1H, m); 2,31 (1H, m); 2,03-1,57 (12H, m); 1,54-1,15 (12H, m); 0,98-0,80 (9H, m).

1^C-NMR-spektrum: delta 177,4; 170,1; 133,9; 132,4; 130,8;

130,4; 76,1; 69,4; 62,6; 42,9; 41,8; '38,5;

37,5; 37,3; 36,0; 35,3; 32,9; 31,4; 31,2; 29,6; 25,7; 24,6; 23,1; 14,8; 14,3; 14,0.

12. példa (lS,2S,4aR,6S,6S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8/(2ⁿ-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-hex-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-2H-pirán-2’-on

A laktonthasonlóképpen állítjuk elő, mint a 6.

példa szerinti. (K) képletű laktont, de az első lépésben etil-fenil-szulfon helyett n-pentil-fenil-szulfont és az 5. lépésben a savklorid helyett (S)-2-metil-vajsavanhidridet alkalmazunk.

^Η-NMR-spektrum: delta 5,7 (1H, dd J = 14 és 7 Hz); 5,65 (1H,

m); 5,4-5,3 (2H, m); 5,2 (1H, br d 3 = 2 Hz);

4,6 (1H, m) ; 4,35 (1H, kvintett, 3=3 Hz);

2,8-2,6 (2H, ddd, 3 = 14, 6 és 4 Hz); 2,6-2,2 (5H, m); 2,0-1,2 (17H, m); 1,1 (4H, m + d, = 7 Hz); 0,9-0,8 (9H, m).

^C-NMR-spektrum: delta 176,3; 170,5; 134,5, 132,5; 130,8;

128,8; 76,2	; 69,L	l·; 62,4; 41,6; 38,5	; 37,5;
37,3;	35,9;	35,3;	; 32,8; 32,3; 31,7;	31,5;
31,2;	29,6;	26,6;	; 23,0; 22,2; 16,2;	14,8;
13,9;	11,6.
nü (neat) 2920, 1720, max ’ ’	1700	-1 cm
13. példa
(!S,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’	’ R,6’R)-6’-/2-/1,2,	4a,5,6 ,

7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-di.metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/(E)-hex-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi.-2H-pirán-2’-on /(F) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 6. példában a (K) képletű laktont, azonban az első lépésben etil-fenil-szulfon helyett pentil-fenil-szulfont alkalmazunk.

H-NMR-spektrum: delta 5,76 (1H, dd, 3 = 15 és 8 Hz); 5,66 (1H, ddd, 3 = 10, 5 és 3 Hz); 5,42-5,30 (2H, m);

5,21 (1H, m); 4,61 (1H, m); 4,38 (1H, m);

2,78 (1H, dd, 3 = 17 és 5 Hz); 2,62 (1H, dd, = 17 és 4 Hz); 2,52-1,22 (23H, m); 1,16 (3H, s); 1,15 (3H, s); 0,98-0,80 (9H, m).

l^C-NMR-spektrum: delta 177,4; 170,0; 134,7; 132,4; 130,8;

128,9;	76,1;	69,4,	62,6;	42,9:	; 41,8;	; 41,7
38,5;	37,6;	37,3;	36,0;	35,3;	32,9;	32,3;
31,8;	31,5;	31,2;	29,6;	26,6;	24,9;	23,1;

14,8; 13,9; 9,3; 9,2.

14. példa (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-/3-fenil-(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(P) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 6. példában a (K) képletű laktont, azonban az első lépésben etil-fenil-szulfο n helyett 2-fenil-etil-szulfont, az 5. lépésben pedig a savklorid helyett (S)-2-meti1-vajsavanhidridet alkalmazunk.

^H-NMR-spektrum: delta 7,31-7,14 (5H, m); 5,88 (1H, dd, 3 = 15

és 8	Hz) ;	5,68	(1H,	m); 5,56	(1H,	dt,	3 = 15
és 7	Hz) ;	5,41	(1H,	m); 5,25	(1H,	s);	4,38
(1H,	m) ;	3,32	( 2H ,	br d, 3 =	7 Hz) ; 2.	,75 (1H

• · · ·

- 67 dd, 3 = 17 és 5 Hz); 2,67-1,16 (21H, m);

1,12 (3H, d, 3 = 7 Hz); 0,92-0,85 (6H, m).

l^C-NMR-spektrum: delta 176,2; 170,1; 140,7; 136,3; 134,6;

132,5;	130,7; 128	,3; 128,2; 127,2;	125,6;
69,3;	62,6; 41,7;	41,5;	38,9;	38,5;	37,5;
37,3;	36,0; 35,8;	35,3;	32,6;	31,5;	31,2;
26,6;	23,0; 16,2;	14,8;	11,6.
15. példa
(IS,2S , 4aR,6S,8S , 8aS,4’	R,6’R)	-6’-/2-	-/1,2,	4a,5,6 ,

76,0;

7, 8,8a-oktahidro-2-met11-8-/(2 -dimeti1-1-oxobutil)-oxi/-6

-/3-fenil-(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahi dro-4’-hidr oxi-2H-pi.rán-2’-on /(Q) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 6. példában a (K) képletű laktont, azonban az első lépésben etil-fenil-szulfon helyett (2-fenil-etil)-feni1-szulfont alkalmazunk.

¹H-NMR-spektrum: delta 7,32-7,15 (5H, m); 5,94 (1H, dd, 3 = 15 és 8 Hz); 5,66 (1H, ddd, 3 = 10, 5 és 3 Hz);

5,53	(1H, dt,	3-15	és 7 Hz);	5,40	(1H,	br d
3 =	10 Hz); 5,	,23 (1H,	m); 4,61	(1H,	m) ;	4,38
(1H,	m); 3,32	(2H, br	d, 3 = 7	Hz) ;	2,75	(1H,
dd,	3 = 18 és	5 Hz);	2,62 (1H,	ddd ,	3 =	18,
4 és	1 Hz); 2,	,64-1,2	(18H, m);	1,16	(6H,	s) ;

0,88-0,82 (6H, m).

- 68 1^>C-NMR-spektrum: delta 177,4; 170,0; 140,8; 136,5; 135,0;

132,5; 130,7; 128,3; 128,2; 127,1; 125,7;
76,1;	69,4;	62,7;	42,9;	41,8;	38,9; 37,5;
37,3;	36,0;	35,9;	35,4;	33,2;	32,9; 31,5;
31,2;	29,7;	24,7;	23,1;	14,8;	9,2.

16, példa (lS,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-metil-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(R) képletű vegyület/

Az (lS,4aR,6S,8S,8aS)-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-8-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-2-metil-naftalin közbenső alkoholt, amely R^ helyén hidrogénatomot, R^ helyén etilcsoportot tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyület ., az irodalomból ismert módon (A.H.Davidson, C.D.Floyd, A.3. Jones, C.N.

Lewis és P.L.Myers, Ü.Chem.Soc. Chem.Commun. 1987, 1786) állítjuk elő, azonban a hexa-2,4-dienil-bromidot penta-2,4-dieni1-bromid-dal helyettesítjük. Ezt aztán a 6. példában a (K) képletű vegyület szintézisére leírt módszerrel alakítjuk laktonná, azonban a dimetil-vajsav-klorid helyett (S)-meti1-vajsavanhidridet használunk.

^H-NMR-spektrum: delta 5,65 (1H, m); 5,44 (1H, br d, J = 10 Hz);

5,30 (1H, m); 4,62 (1H, m); 4,37 (1H, m); 2,75 (1H, dd, J = 17 és 5 Hz); 2,62 (1H, ddd, 3 = 17, 4 és 1 Hz); 2,75-1,2 (20H, m); 1,16-1,10 (6H, m) ; 0,94-0,88 (3H, t, 3 = 7 Hz).

l^C-NMR-spektrum: delta	176,2;	170,	1; 132,4;125,5;	76,0;	6?,0;
65,8;	62,8;	47,2;	38,6; 38,5; 35,	9; 35,	6;
33,7;	32,4;	31,8;	29,7; 27,0; 26,	6; 20,	9;
16,4;	15,2;	11,7.

17. példa (IS,3S , 4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/1,2,4a,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-(acetoxi)-6-/(Z)-prop-l-eril/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(S ) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 8. példában az (A) képletű laktont, azonban az 5. lépésben a 2-metil

-vajsav-anhidrid helyett ecetsavanhidridet alkalmazunk. ¹H-NMR-spektrum: delta 0,85 (1H, d, J = 7 Hz); 1,2-2,2 (16H, m);

2,03	(3H, s);	2,30 (1H,	m)	; 2,52 (1H, br
J =	12 Hz); 2,	62 (1H, d	dd,	J = 18, 4 és	1	Hz) ;
2,75	(1H, dd,	J = 18 és	5	Hz) ; 2,88 (1H,	m	);
4,38	(1H, m);	4,66 (1H,	m)	; 5,17 (1H, m)	9
5,35	(1H, m);	5,38 (1H,	br	d, J = 10 Hz)	9	5,67
(1H,	ddd, j =	10, 5 és	2 H	z); 5,76 (1H,	br	t,
J =	10 Hz).

18. példa (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/2-dimetil-l-oxobut.il)-oxi/-6-/3-metil-(E)-but-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidro>i-2H-pir án-2’-on /(T) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 6. példában a (K) képletű laktont, azzal az eltéréssel, hogy az első lépésben az etil-fenil-szulfon helyett (2-metil-propil)-fenil-szufont alkalmazunk.

^H-NMR-spektrum: delta 5,72 (1H, dd, 3 = 15 és 9 Hz); 5,65

(1H,	m) ;	5,40	(1H,	br d, 3 = 10 Hz) ;	5,	30
(1H,	dd,	3 =	15 és	7 Hz); 5,24 (1H,	m);	4,62
(1H,	m) ;	4,39	(1H,	kvintett, 3 = 3 H	Iz);	2,75
(1H,	dd,	0 =	17 és	5 Hz); 2,61 (1H,	ddd	5
3 =	17,	3 és	1 Hz):	; 2,48-1,16 (25H,	m) ;

0,98-0,82 (12H, m).

^C-NMR-spektrum: delta 174,0; 170,1, 136,4; 132,6; 131,9;

131,0;	76,1:	; 69,6; 62,8; 43,0; 42,1
38,1;	37,3;	35,7;	35,4;	35,3;	33,0;
29,7;	24,8;	23,5;	23,0;	15,1;	9,6.

19. példa (ÍR,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R , 6 ’ R)-6’-/2-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-meti1-8-/(2”-dimeti1-1-oxobutil)-oxi/-6/(E)-prop-l-eni1/-l-naftil/-(E)-etenil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(U) képletű vegyület/

A laktont hasonlóképpen állítjuk elő, mint a 6. példában a (K) képletű laktont, azonban a 7. lépésnek megfelelő nátrjum-hidrogén-telluridos redukciót elhagyjuk.

• · · *

	- 71 -
''H-NMR-spektrum:	delta 5,8-5,6 (3H, m); 5,5-5,3 (3H, m) ; 5,15 (1H, ddd, 3 = 12, 7 és 3 Hz); 5,0 (1H, d, 3 = 2 Hz); 4,37 (1H, m); 2,74 (1H, dd, 3 = 17 és 5 Hz); 2,62 (1H, ddd, 3 = 17, 4 és 1 Hz); 2,6-2,1 (4H, m) ; 2,0-1,5 (9H, m) ; 1,4-1,2 (3H, m); 1,17 (3H, s); 1,13 (3H, s); 0,92 (3IÍ, d, 3 = 7 Hz); 0,85 (3H, t, 3 = 7 Hz).
l^C-NMR-spektrum:	delta 177,2; 170,1; 136,3; 135,9; 132,6; 130,6; 129,6; 123,1; 76,9; 70,3; 62,8; 42,0; 41,6; 38,5; 37,4; 36,8; 36,3; 35,7; 35,6; 32,9; 30,7; 24,8; 24,7; 18,0; 16,5; 9,2.

. példa (lS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R,2S)-6’-/2-/l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxobutil)-oxi/-6-propil-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4’-hidroxi-2H-pirán-2’-on /(W) képletű vegyület/

A laktont a 3. példa szerinti (G) képletű vegyület szintézisénél melléktermékként különítjük el, és 0-18 fordított fázisú kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként metanol és víz 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. '’H-NMR-spektrum: delta 0,85 (3H, d, 3 = 7 Hz); 0,87 (3H, t, 0=7 Hz); 0,91 (3H, t, J = 7 Hz); 1,13 (3H, d, 3 = 7 Hz); 1,2-2,6 (23H, m); 2,58 (1H, ddd, J = 18, 4 és 2 Hz); 2,74 (1H, dd, J = 18 és

Hz); 4,38 C1H, m);

4,60 (1H , m); 5,18 « · • •A

- 72 ·· · 9 · • 4 • · · • · · · · · • · · (1H, m); 5,38 (1H, br d, 3 = 10 Hz); 5,64 (1H, ddd, 3 = 10, 5 és 2 Hz).

21. példa

A HMG-CoA reduttá? inhibitorok gátlóképességének in vitro meghatározása

A HMG-CoA reduktázt patkányokban oly módon indukáltuk, hogy az állatokat 3 % kolesztiramin gyantával kiegészített normál táppal etettük egy hétig. Ezután az állatokat leöltük, a májukat kimetszettük és belőlük mikroszomális pelleteket készítettünk Kleinsek és munkatársai (Proc.Natl.Acad.Sci. USA 74(4), 1431-35 /1977/) módszerével. Röviden, a májakat azonnal jéghideg I-es pufferbe tettük és Potter-Elvehjem típusú üveg/teflon homogenizálóban (10 átmenet 1000 rpm mellett) homogenizáltuk. A homogenizátumot két alkalommal 20 000xg-n centrifugáltuk. A felülúszót ezután 100 000xg-n 75 percig centrifugáltuk, a mikroszomális pelleteket a ΙΙ-es pufferben szuszpendáltuk, és 100 000xg-n 75 percig centrifugáltuk. A kapott pelleteket -70°C-on tároltuk a meghatározáshoz való fehaszná1 ási.g.

I. Puffer mM KH₂P0₄ pH 7,0

0,2 M szacharóz

II. Puffer mM KH₂P0₄ pH 7,0

0,2 M szacharóz mM DII mM DTT « « ·«·· · ♦· « » ·· < · « ·♦♦«· * * 9» · #·· *

- 73 A HMG-CoA reduktáz hatás becslése és a gátlóhatás meghatározása

A gátlóhatás meghatározásához a fenti módon előállított, membránhoz kötött enzimet használtuk. A vizsgálatot 300 ^ul össztérfogatban végeztük, amely 100 mM KH₉P0^ pufferben 7,2 pH-n 3 mM magnézium-kloridot, 5 mM glükóz-6-foszfátot, 10 mM redukált glutationt, 1 mM NADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát dehidrogenázt és 1 mg/ml BSA-t tartalmazott a reszuszpendált enzim mellett. A potenciálisan gátló hatású vegyületeket nátriumsóvá alakítottuk, majd dimetil-szulfoxidban oldottuk, és az oldat 10 ρ1-es részletét adtuk az inkubátumhoz.

A mintát 37 °C-on 10 percig előinkubáltuk, és

0,1 pCi 3-hidroxi-3-metil-(3~1)-glutari1 koenzim A-t (52 Ci/mol) adtunk hozzá, majd 37 °C-on 10 percig inkubáltuk a teljes reakcióelegyet. A 10 perc eltelte után a reakciót 300 pl 10 mmólos, 0,1 mólos sósavval készült mevalonolakton-oldat hozzáadásával állítottuk le, és a mevalonsav terméket még 30 percig hagytuk laktonizálódni. A terméket ezután Bio-Rex 5 gyantán kromatográfiás módszerrel elkülönítettük, és az enzimaktivitást folyadékszcintillációs spektrofotometriás eljárással határoztuk meg.

A vizsgálathoz megfelelő kontrollokat is használtunk és az ICjg értékeket grafikus úton kaptuk. Az eredmények az I. táblázatban láthatók.

22. példa - Farmakológia

A koleszterin bioszintézis gátlásának meghatározása sejttenyészetben

4

Humán hepatoma (HEP G ₉) vagy fibroblasztikus (ΗES-9) s e j t e két tenyésztettünk 10 % fötális borju^szérumot tartalmazó Dulbeco-féle módosított Eagle-táptalajón (DMEM-en) 6 cm-es szövettenyésztő edényben, összefolyásig (kb. 4 napig). A közeget 24 órával a vizsgálat előtt 1 % fötális borjuszérumot tartalmazó DMEM-re cseréltük.

A só formában levő vizsgálandó vegyületeket vizes, fiziológiás pufferben, a laktonokat és észtereket dimetil-szulfoxidban oldottuk.

A vizsgálandó vegyületeket 2 C-acetáttal egyidejűleg adagoltuk a sejt monorétegekhez (5 pCi/ml inkubációs térfogat); a kontroll minták hordozóból és radioizotópból álltak. Az inkubálást 3 órán át 37 °C-on folytattuk.

A C-acetátnak a beépülése az el nem szappanosítható, digitoninnal kicsapható szteroidókba a kontroll mintákban 3 órán túl lineárisan történt.

A szteroidszintézist gátló koncentrációt, az IC értéket úgy kaptuk, hogy a kontrolihoz viszonyított %-os gátlást a koncentráció logaritmusának függvényében ábrázoltuk, a gátló hatású anyag legalább 5 koncentrációját alkalmazva.

Ez a vizsgálat, ily módon, a vegyületeknek a koleszterin intracelluláris szintézisére gyakorolt gátló hatását méri.

A találmány szerinti vegyületek belső HMG-CoA reduktázt gátló hatására az I. táblázatban megadott, a két vizsgálatban kapott értékek jellemzőek, amelyeket nanomólos koncentrációban fejeztünk ki.

1. táblázat

A példa száma/vegyület	A teszt	B teszt (HEP G2)
3 . (G) képletű vegyület
(hidrolízis után)	4	25
7. (N) képletű vegyület	3	7
9. (B) képletű vegyület	15	60
Dihidromevinolin
(technika állása)	30	40
Az egységdózisú	készítmények	előállítását szem-
léltetik a következő példák.
23. példa
Kapszulák
Komponensek	Kapszulán-	10 000 kapszu-
	ként	Iához
1. Hatóany ag
/(I) általános képletű
vegyület/	40,0 mg	400 g
2. lejcukor	150,0 mg	1500 g
3. Magnézium-sztearát	4,0 mg	40 g

194,0 mg

1940 g

Előállítási eljárás:

1. lépés Az 1. és 2. számú komponenseket alkalmas keverőben összekeverjük.

2. lépés Az 1. lépés szerinti keveréket 30 mesh (0,59 mm) száltávolságú szintén átengedjük.

3. lépés A 2. lépésben kapott szitált keveréket alkalmas ke- verőben a 3. számú komponenssel összekeverjük, és mindaddig keverjük, amíg a keverék síkossá nem válik.

4. lépéa A keveréket 1. számú kemény zselatin kapszulákba töltjük kapszulázó gép segítségével.

24, példa

Tabletták

Komponensek	Tablettánként	10 000 tab- lettához
1. Hatóanyag
/(I) általános képletű
vegyület/	40,0 mg	400 g
2. Kukoricakeményítő	20,0 mg	200 g
3. A1 g i. nsav	20,0 mg	200 g
4. Nátri um-alginát	20,0 mg	200 g
5. Magnézium-sztearát	1, 3 mg	13 g
	101,3 mg	1013 g

Előállítási	eljárás:
1. lépés	Az 1., 2., 3. és 4. számú komponenseket alkalmas keverőben összekeverjük.
2 . lépés	Az 1. lépés szerinti keverékhez részletekben, és minden hozzáadást követően gondos keverést alkalmazva, annyi vizet adunk, amennyi, a nedves granuláláshoz szükséges.
3 . lépés	A nedves masszát egy 8 mesh (2,38 mm) száltávolságú szitával ellátott oszcilláló granulátoron átengedve granulákká alakítjuk.
4. lépés	A nedves granuIákat 60 °C-os kemencében megszárítjuk .
5. lépés	A síkos granulákat alkalmas présen tablettákká sajtoljuk . 25. példa Intr amuszkuláris injekció
Komponensek.	ml- énként literenként

1. (I) általános képletű.

vegyület

10,0 mg 10 g

2. Izotóniás puffer oldat,

pH 4,0	q . s . q . s .
Előállítási	eljárás:
1. lépés	A hatóanyagot a pufferoldatban feloldjuk.

• · *

I

2. lépés

Az 1. lépésben kapott oldatot aszeptikusán szűrjük.

3. lépés

A steril oldatot aszeptikus körülmények között steril ampullákba töltjük.

4. lépés

Az ampullákat aszeptikus körülmények között leforrasztjuk.

. példa

Kúpok

Komponensek	Kúponként	1000 kúphoz
1. (I) általános képletű ve-
gyület (hatóanyag)	40,0 mg	40 g
2. Polietilénglikol 1000	1350,0 mg	1 350 g
3. Polietilénglikol 4000	450,0 mg	450 g
	1840,0 mg	1840 g

Előállítási, eljárás.

A 2. és 3. számú komponenseket összeömlesztjiik és homogénen elkeverjük.

Az 1. számú komponenset feloldjufc.az 1. lépésben kapott ömledékben, és homogénen elkverjük.

. lépés

A 2. lépésben kapott olvadt masszát kúpformákba öntjük és lehűtjük.

4. lépés

A formából a kúpokat eltávolítjuk és csomagoljuk.

55.508/ΡΑ

22/92 - 79 1992. november

Claims (12)

1. Eljárás (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyekben

R 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szenatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos)-cikloalkil-(1-8 szénatomos)-alkil-csoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;

R 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport vagy olyan 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, amely helyettesített fenilcsoporttal helyettesített;

3 4

R hidrogénatom vagy R csoport vagy M;

R⁴ 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal, dimetil-amino-csoporttal vagy acetil-amino-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal a

2 5 megkötéssel, hogy amikor R metilcsoport, akkor R jelentése metilcsoporttól eltérő;

M gyógyászatilag elfogadható só képzésére alkalmas kation;

Q =CO vagy -CHOH- csoport; és t ·

- 80 a, b, c, d, mindegyike egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha a és c kettős kötést jelent, b egyes kötés, azzal jellemezve, hogy

a) (Ha) általános képletü vegyületek előállítására (XIV) általános képletü vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk és adott esetben redukciót végzünk - e képletben P jelentése tri-(l-4 szénatomos)-alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos) -alkil-difenil-szilil-csoport, R¹, R^{2 *}, R⁴ és R⁵ jelentése pedig az előbbiekben megadott -, vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése metilcsoport, egy (LXXIII) általános képletü vegyületből - amelyben Me jelentése metilcso1 2 port, R és R jelentése az előbbiekben megadott és TBDM jelentése tere.butil-dimetil-csoport - eltávolítjuk a védőcsoportot, és kívánt esetben az a) vagy b) lépés után egy (Ila) vagy (I) általános képletü vegyületet közvetlenül vagy közvetve egy másik (I) vagy (II) általános képletü vegyületté alakítunk át.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan vegyületek előállítására, amelyek a következő helyettesítők közül egyet vagy többet egymástól függetlenül vagy bármilyen kombinációban tartalmaznak:

R 4-6 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport;

R 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenilcsoport;

3 4

R jelentése R ;

R⁴ 1-5 szénatomos alkilcsoport és előnyösebben metil- vagy etilcsoport;

Q =CHOH csoport; és/vagy b és d mindegyike egyes kötés, és a és c egyike vagy mindkettő kettős kötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyekben

R 4-6 szénatomos alágazó szénláncú alkilcsoport;

R 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

a és c mindegyike egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötést jelent;

b és d mindegyike egyszeres kötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (A) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4'R,6'R,2S)-6'-/2-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/2-metil-1-oxo-butil)-oxi/-6/ (Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2Hpirán-2'-on;

(B) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3'R,5'R,2S)-7'-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-1-oxo-butil)-oxi/-6-/(Z)-prop-l-enil/-l-naftil/-3',5¹-dihidroxi-heptánsav-nátriumsó;

(C) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4’R,6’R)-6'-/2-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-1-oxo-butil) -oxi/-6-/(Z) -prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2H• ·

- 82 -pirán-2'-on;

(D) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4'R,6'R)-6’-/2-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-but-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2H-pirán-2'-on;

(E) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS, 4'R,6'R,2S)-6’-/2-/1,2,4a, 5,6,7,-

8,8a-oktahidro-2-metil-8/(2-meti1-1-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-hex-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2H-pirán-2'-on; vagy (F) (IS,2S,5aR,6S,8S,8aS,4'R,6'R)-6'-/2-(1, 2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-l-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-hex-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2H-pirán-2'-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyekben

R 4-5 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport;

R (E)-prop-l-enil-csoport;

R metilcsoport, es a, b, c és d jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás (G) (IS, 2S, 4aR,6S,8S,8aS,4'R,6'R,2S)-6'-/2-/1,2,4a,5,6,-

7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2H-pirán-2'-on;

(H) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS, 3'R,5'R,2S)-7'-/1,2,4a,5,6,7,-

8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-1-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3',5'-dihidroxi-heptánsav-metilészter;

(J) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3’R,2S)-7’-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metil-l-oxo-butil) -oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3'-hidroxi-5'-oxo-heptánsav-metilészter;

(K) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4'R,6'R)-6'-/2-/1, 2, 4a, 5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-1-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2H-pirán-2’-on;

(L) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3'R,5'R)-7'-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-

-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-1-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3',5'-dihidroxi-heptánsav-metilészter;

(M) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3'R)-7’-/1,2,4a,5,6, 7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-1-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3'-hidroxi-5'-oxo-heptánsav-metilészter és (N) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,3' R,5'R)-7'-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-dimetil-1-oxo-butil)-oxi/-6-/(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-3’,5'-dihidroxi-heptánsav-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyekben

- 84 ι

R 4-6 szénatomos, elágazó szénláncú alkilcsoport;

R 2-5 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített;

a és c mindegyike egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötést jelent; és b és d egyszeres kötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyekben

R 4 szénatomos alágazó szénláncú alkilcsoport;

R prop-l-enil-csoport ;

R metil- vagy etilcsoport;

R metilcsoport;

a, b, c és d jelentése a 7. igénypont szerinti és q =CHOH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás (P) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4'R,6’R,2S)-6'-/2-/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-8-/(2-metíl-1-oxo-butil/-oxi/-6-/3-fenil-(E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro—4'—hidroxi—2H-pirán—2'—on; vagy (Q) (IS,2S,4aR,6S,8S,8aS,4'R, 6'R)-6'-/2-/1,2,4a,5,6,7,88a-oktahldro-2-metil-8-/(2-dimetil-1-oxo-butil)-oxi/-6-/3-fenil- (E)-prop-l-enil/-l-naftil/-etil/-tetrahidro-4'-hidroxi-2H-pirán-2 ' -on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyet···* ·· ·

- 85 tesitett kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazása antihiperkoleszterinémiás hatású gyógyászati készítmény előállítására.

11. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ilyen vegyületek keverékét összekeverünk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus kationos polimert tartalmaz, amely képes az epesavak gyomor-bél traktusban, nem reabszorbálható formában való megkötésére .

íé/dr.

A meghatalmazott:

Phrr i-: ''Λ-.S ? .1 b 6 Ϊ

H-lc/íí/ízt:. 10.

leleten: 153-2Fax: 153-3664

Γ~' ügyvédi éa Szabadalmi Iroda

1061 Budapest,

DalflgíríhAz it 10,

Táléra 1SW33', 13M200 yjj ü^abadalmi Iroda

1061 Budapest, . Dalszínház u. 10.

1$1-A^0O ♦ »

ö.íí.-j όζΚ.

és Szabadalmi Iroda

1061 Budapest, ' Dalazlnh&í u. J0.

T.mcróH IÖ3 3733. 131 -4200 íj,·. - «iLéX · ügyvédi és Szabadalmi Iroda

1061 Budapest,

Dalszínház u. 10.

Telefon 1S3- 3733. 131-4200 ic*. · ’ςΚίχ.· ügyvédi és Szabadalmi Iroda 1061 Budapest, . Dal&ínWu 10.

TWfön Itmw, 131-4200 • · · ügyvédi és Szabadalmi Iroda

1061 Budapest, ; P&laKínhÁ» u, 10

Teleteli 1^3-3733, 1314200 (u) (w) ügyvédi és Szabadalmi Iroda

- 1061 Budapest,

Dalszínház u./ío.

Telefon 1 §3-3733;! 31-4200

Reokciovoztat

1061 Budapest,

Díilágmh&Mi. 10.

U'fuarí'ft tál.-saoö

II. Rcokcíovaztot

A védőcső port eltő voIííqsq

Hidrolízis

---- (XI) (x) (xiv)

.. S.AK.

.. j, < *kíi és Szabadalmi Iroda

1061 Budapest,

Dalszínház u. 10,

-4ÖÖH • « · ♦ (Redukció ) A védőcső pori eltávolítása j ,«ui es Szabadalmi Iroda

1061 Budapest,

Dalszínház u. 10.

,.<u 53 ^733 1313200 . ReokcíóvazÍo't

A vcdőcsopori (zt-Lavolilcisci (XIII) (xvil) , ei vzaoadalmi Iroda

A 1061 Budapest,

Dalázinhálg'tí'·'10.

— .83 Γ?!Ρ.

IV. Reakcíovazίαί ·*·< · ^Phs^p=\

F ( XXVIll)

0.0 · - J . <‘XÍX..

oy/veai és Szabadalmi Iroda 1061 Budapest, DalSSüiháZ U. IQ Toiof_TO' 141-4200

V. Reakcíovözlol·

PhSO_zCH₂R⁹ (XXVIl) + bázis

Redukotoszcr .·. ÜK.

ügyvédi és Szabadalmi Iroda

1061 Budapest,

Dalszínház u. 10.

₍e,3 3?J3. 13Μ2Θ0 ···· « * ♦ • · «·

VI. ReQkcíövQzÍat (χχιχ )

.. .· c<.

wy/ WKii as Szabadalmi Iroda

-1061 Budapest, _z

Dalszínház u, 10/ [^:37550311--4900

VII. ReakciovczÍa't

4·««

TBDMSi.0 (lxx)

V/itt ί

V,., . . . ·