PT93155A - Processo para a preparacao de derivados de acidos hidroxialcanocarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de SCBERIRG AKTIEBGBSELLSGHAP1? alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse, Berlim 65), Repú-blioa Eederal Alemã, (inventores: Dr. Christopher G. Earnschaw, residente na Iglaterra, Dr. Gerard Kirsoh, Dr. Petra Rach., Dr.Ruth Ihleroff-Ekerdt e Dr. Michael lopert, residentes na Alemanha Ocidental), para «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AGIDOS HIDROXIADCAlOGARBOXlIjlGOS E DE OOMPOSIGOES EABMAQEUTIQAS QBE OS OOIIEM»

Descrição

A presente invenção refere-se à utiliza çâo de derivados de ácidos hidroxialcanocarboxílicos da fórmula geral I

na qual n significa um núnero inteiro de 7 a 18, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aeilo com um máximo de 16 átomos de carbono, e R2 e R^ representam, cada um, um grupo alquilo com um máximo de 8 átomos de carbono ou em conjunto significam um grupo alquileno com 4 a 8 átomos de carbono eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento local de doenças da pele e das mucosas*

Io trabalho de G. Czichoclci et al., (Tenside Detergens 11, 1974, p 298-305) descrevem-se a 11--Mdroxiundecano-dietilamida e a 11-hidroxiundecano-dibuti-lamida e no trabalho de D. 1. Jones et al., (J, Chem. Soc. (0), 1968, p 2821-2827) refere-se a 16-hidroxi-hexadeeano--dimetilamina. Ião se encontram na literatura quaisquer informaçSes sobre a actividade farmacológica destas substâncias. A presente invenção refere-se especialmente aos derivados de ácidos hidroxialcanooarboxílicos da fórmula geral Ia de acordo com a reivindicação 1 e ao res-pectivo processo de preparação de acordo com a mesma reivindicação, bem como ao processo para a preparação de composi-çães farmacêuticas (especialmente as composiçães farmacêuticas para 0 tratamento local de doenças da pele e das mucosas] que contém estes novos derivados de ácidos hidroxialeano-earboxílicos. 38 sabido que numerosas doenças da pele podem ser, entre outras causas, provocadas por perturbaçães - 2 -

em calosidades, as quais podem ser resultantes do aumento da formação e/ou de uma descamação reduzida das oélulas cór-neas. Deste modo de acordo com o conhecimento actual encon-tram-se simultaneamente na origem do Acne vulgaris e de diferentes doenças dos folíeulos das glândulas sebáceas, oomo por exemplo do Acne estivalis e do Acne venenata, juntamente com uma produção mais elevada de sebo e de uma colonização do núcleo dos folíeulos com Propionibacterium acnes, também uma perturbação calosa do epitélio dos folíeulos.

As dermatoses ietiosiformes e as hiperqueratoses foliculares são perturbações calosas da pele. A psordase, as doenças parapsoriáticas da pele e as doenças da pele provocadas por líquenes são igualmente caracte-rizadas por uma perturbação calosa e adicionalmente por processos inflamatórios, bem eomo por uma permeabilidade ao sangue aumentada e por infiltrações celulares.

Ias verrugas e nas dermatomicoses as perturbações em calosidades são importantes para além da componente microbioldgica para o decurso da doença.

As doenças da pele ligadas a perturbações em calosidades como as referidas são tratadas de aoor-do com o estado da técnica com agentes queratinoliticos, como a ureia, ácido salicílico ou peróxido de benzoílo, com gluoooortiooides, retinoites ou, no caso da terapia do acne, com antibióticos administrados localmente ou por via sistémica. A utilidade destes agentes terapêuticos é limitada em virtude de possuirem uma actividade reduzida, como os quaratinolíticos, ou dos efeitos secundários devidos a toxicidade local ou sistémica até à teratogenieidade dos retinoides. Por esta razão as possiblidades terapêuticas das doenças da pele que estão relacionadas com as perturbações das calosidades tem sido até agora insatisfatórias. - 3 -

—:____

Verificamos agora que os derivados dos ácidos hidroxialca-nocarboxílicos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 11 surpreendentemente apresentam uma actividade antiproliferativa extraordinária sobre os queratinócitos, de tal modo que é de esperar que composições farmacêuticas que contém estas substâncias activas sejam apropriadas para 0 tratamento local das doenças da pele ligadas às perturbações das calosidades e/ou de hiperproliferação epi-dérmioa. Estes derivados dos ácidos hidroxialcanocarboxíli-cos apresentam para além disso uma actividade comedolí-tiea, antiinflamatória e antimiorobiana e extraordinária e possuem a vantagem de terem uma toxicidade muito baixa, de tal modo que as composições farmacêuticas que contem estas substâncias activas podem ser utilizadas para 0 tratamento local de numerosas doenças da pele e das mucosas.

As doenças deste tipo são por exemplo: a) Doenças das glândulas sebáeeas e diversas doenças como 0 Acne vulgaria, 0 Acne venenata, formas especiais de acnes endógenos (como por exemplo o

Acne neonatorum, 0 Acne infantum, 0 Acne aestivalis, 0· Acne excories e a foliculite gram-negativa), às rosáceas, a dermatite perioral, a dermatite sebor-reioa e 0 eczema seborreico. b) Perturbações das calosidades da pele como por exemplo as dermatoses ictiosiformes (como a Ichthyosis vulgaris, a ictiose de transmissão sexual, a ictiose lamelar, a ictiose epidermólica e a sindroma de Conradi), as hiperqueratoses foliculares (oomo a Keratosis pilaris, a Keratosis punctata, a Kera-tosis striata, a Keratosis senilis, a Pityasis rubra pilaris e a Dyskeratosis follioularis vege-tans (M. Darier) ou determinadas hiperqueratoses (como as hiperqueratoses palmares ou plantas e a - 4 -

çiueratoderme palmar e plantar). c) A psoriase e doenças psoriáticas (oomo a Parapso-riasis guttata, a Parapsoriasis variegata e a parapsoriase em placas. d) Dermatose causada por líquenes (como o Lichen ruber planus e o Lichen simplex ehronicus). e) Verrugas (como a Verruea vulgaris, a Verruca planae juvenilis e verrugas plantares). f) Dermatomicoses (como a 9?inea pedis ou a Tinea cor-poris). g) Eczemas superinfectadas por bactérias e h) Doenças pré-malignas da epiderme, como por exemplo as queratoses actínicas superficiais. A aotividade antiproliferativa sobre os bueratinóoitos in vitro foi determinada do modo seguinte:

Incubaram-se culturas primárias de q. ueratinécitos murinos neonatais em meio isento de soro durante 28 horas com as substâncias em ensaio e no final durante 4 horas com metil-3H-timidina. A incorporação de 3H-timidina no ADI dos queratinócitos serve de medida para a prépria taxa de proliferação. Io mesmo ensaio foram obtidos os seguintes resultados: - 5 -

Quadro 1 is Substância em ensaio mol/l 1 de inibição 1 I 11-Hidroxi-undecano-dimeti- 10”5 30 1o lamida. w o 1 -£1 70 1 II 12-Hidroxi-dodecano-dimetil- IO”5 20 1 amida. 10”4 85 1 III 13-Hidroxi-tridecano- 10”5 70 1 -dimetilamida. 10"4 95 1 IV 14-Hidroxi-tetradecano- 10-5 85 1 -dimetilamida. Φ I 0 1 1 90 1 V 13-Acetoxi-tridecano- 10” 5 91 1 -dipropilamida Φ 1 o 1—1 92 1 VI 13-Hidroxi-tridecano- LO, · 1 o i—1 24 1 -tetrametilenamida. 10"4 92 1 VII 13-Hidroxi-tridecano- 10"5 22 1 -(2,4-dimetil-3-oxa-penta metileno)-amida. 10”4 62 1 VIII 13-Acetoxi-trideoano- 10-5 32 1 -dimetilamida. 10”4 89 1 IX 13-(2,2-Dimetilpropio- 10”5 86 1 ' niloxi)-tri-decano- -dimetilamida. 10”4 93 1 - 6 - 1

Em relação à amostra do branco de comparação. Λ

Á actividade comedolítica dos derivados de ácidos hidroxi-alcano-carboxílicos é determinada por indução na parte interior das orelhas dos coelhos por aplicação tópica de 200 jxl de tetradecano após um tratamento de 10 horas das alteraçães semelhantes a cravos cutâneos do folículo capilar com hiperplasia do epitélio e retençães das células córneas induzidas e aplicação sohre os locais tratados deste modo durante 11 dias diariamente de 200 ^ul de cada vez de uma solução etanólioa a 5 i» da substância em ensaio por via tópica.

Em seguida furaram-se com um punção as áreas tratadas e avaliou-se a diminuição do lámen dos fo-lículos alargados, a qual serviu de medida para a actividade comedolítica.

Neste ensaio uma solução a 5 1° de N,N--dimetil-13-hidroxi-tridecanamida apresentou uma inibição de 44»5 1 referida ao branco de veículo. A fim de determinar a actividade anti-microbiana colocaram-se culturas em suspensão de bactérias gram-positivas e de dermatófitos em eondiçSes normais na presença de séries das substâncias a ensaiar. Seguiu-se o crescimento microbiano por meio da turvação das culturas e determinou-se a concentração biocida mínima (CBM) e a concentração inibitória mínima (CIM). 0 Quadro 2 apresenta os resultados obtidos neste teste: - 7 -

CM Ο

P 'd ce d cy O H 'Φ CO ’Φ 'Φ KO O cn r-1 ta ta pq tA r_| tA H CM d •H o 9» 9t ri 9» ** H rH H O O O O O r—I •H Λ A •H P tiD a O 3 la o co OC tA CO P H oo c- 'Φ LA ta O o o o O O «% •s «N 9v «s a o o o O O /V Λ d S Ή m CO -Φ c- Φ C- P o C- o 00 CM <D CO vo co C- -Φ -P 9t 9k 9k 9» 9k M O o O O O d ni Λ A \ o tíO •H ta Et a O r-J CM CD co Pi tu c- vo ÍA cr» O O s H H iH rj rH rH P o O 9v •k 9» «S PH aí O o o O o \ A to a P in o co σ\ tA o pq 00 c- •φ I-1 o o o o o o o o a 9fc 9k •k «·. o ta r-4 o O O o o o 0 \ -P a íaO Pi ω P^ <D εω CM O 00 LTV tA P ο a 'Φ CM tA CM rã •P M O O O O a ra Pi O 9k •V 9S *% 9k o O O O O 03 d a o m o CM «Φ CM 'Φ o o CO CM o CT> H o CO tA tA tA CM o to •s •s •V W o •H I—1 o O o O O pH â yv >» p w> Λ Φ P Pi o) S a o H CM co CS •H t- CO LTV CTi rH +3 Pi H H t—1 rH H C\í w ® O 9t •t 9k 9k O o O O O Λ A A ta P o a O t—1 •Φ- CO CO o pq Φ- vo o σ\ O o o tA Γ—1 tA t—! Η o •v 9« 9t 9» 9k o \ o o O O O I-í 60 K A ta Pv £ P tn o co oo tA ω a 00 -Φ e- CTi IA aí P o O o o O -P p H 9» 9. 9\ •V 9k CQ ca O O O O o O A A a 0) aí •H O c «a o W -P •H H M H i> t> ta ai H H H ,Q ta P a ra ® 8

Substância ÍEriciiopliytem Sricliopliyton Mierosporum Aspergillus em rubrum mentagrophytes canis niger ensaio jag/1 ,ug/l >ug/l «ug/1 CIM OBM OIM CBM CIM CBM CIM CBM

o «ς$- 00 H" C- 00 O 00 CM VO V£> vo c— Φ •N •\ *» O O o o O 0 d •H O rH Φ- vo "Φ a c- \o O CO r—1 0 H tA r—| CM rH «V *> ·* •H O o O o O -P A 0 a O CM •Φ CM o H d Φ CM o cn CM 1 tA tA tA tA Φ- o * * * 0 O O O o O 0 0 O d 0 0 •H co d d O O vo 00 VO a d cd •H •H c- 00 tr~ CTi o 0 •H d a 14 rH o O o rH rH a •H 0 -P •s •N •N •H cd a iH 1 O o O o O -P •H cd •H ✓“N 0 •H I—1 Ά •H a -P •H O •H (D +3 U o o CM H- CM t— d a 0 Pt t—1 "Φ CM o σ\ CM 1 •H a •H •H tA tA tA tA •Φ O «d •H d 0 9> 9\ *\ •s 0 1 d 1 O o O O o O 0 o 1 o •H o EI O 0 P» Φ cd 0 0 O d o 0 o 14 in O VO CO vo 0 ω e> 0 Pi oo 00 ί cr» o S4 d 0 d rH o o ο o rH •P •H d •H •H * «V Ψ* #v 0) U o U •P o o O O O -P -P d -P 0 1 f 1 1 a •H *H •H •H •H x X X d o CM Φ CM C- o o o o 1 H- CM o cn CM U 14 n !4 CM tA tA tA tA •Φ d d d d «t •s •S •V •t •V •H •H •H •H CM O O O o o w w w HH HH w I 1 1 1 1 •Φ tA CM tA tA I—1 f—1 (—i H I—1 LA O VO co VO CO 00 c— cn O II tl II fl II O O o O i—I «V •V 0\ •N O o o O O H H H í> > M H M H H í> H H M H t> H M 9

À acdsividade anti-inflamatória dos derivados dos ácidos hidroxialoanooarboxilioos pode ser determinada por meio do ensaio da orelha da ratazana, o qual é efeotuado oomo se segue.

Induz-se um edema na parte exterior da orelha de uma ratazana por aplicação tópica de 50 /Ul de uma solução a 5 1° de óleo de croton em etanol. Simultaneamente aplica-se também por via tópica uma solução a 5$ de substância a ensaiar em etanol. Avalia-se 5 horas depois da aplicação a inibição do ganho de peso da orelha tratada, a qual constitui uma medida para a actividade anti-infla-matória dos compostos. 0 Quadro 3 mostra os resultados obtidos neste ensaio.

Quadro 3 ]P Substância $ de inibição 1 I 11-Hidroxi-undecano-dimetilamida 54 II 12-Hidroxi-dodeeano-dimetilamida 31 III 13-Hidroxi-tridedecano-dimetilamida 64 IV 14-Hidroxi-tetradedecano-dimetilamida 55 - 10 - 1 referido ao branco de veíeulo A fim de determinar a toxicidade aguda das substâncias preparadas de acordo com o processo da presente invenção administraram-se por via intraperitoneal a ratos brancos 100 mg/kg de 13-hidroxi-tridedecano-dime-tilamida. 6 horas, 24 horas e 7 dias depois da aplicação surpreendentemente não se tinha modificado o estado geral e o quadro sanguíneo diferencial dos animais de experiência.

Ho âmbito das investigações farmacoló-gioas realizadas anteriormente tinham sido investigados fundamentalmente os derivados de ácidos hidroxialeanocar-boxílieos da fórmula geral I que apresentam um grupo hi-droxilo livre, Ho entanto é muito provável que todos os compostos com um grupo hidroxilo esterificado possam apresentar in vivo o mesmo espectro de actividade, uma vez que estes ésteres são muito provavelmente hidrolisados no momento da penetração através da pele. A velocidade de hidrólise do éster e a lipofilidade destes compostos (e em consequência a respectiva capaeidade de penetração) são distintas para os diferentes ésteres, sendo deste modo possível alterar como se queira a intensidade e a duração da acção dos derivados dos ácidos hidroxialcanocarboxíli-cos.

Para grupos aoilo dos derivados dos ácidos aciloxialcanooarboxílicos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 11 são apropriados os que possuem 1 a 16 átomos de carbono, de preferência 1 a 8 átomos de carbono,

Estes grupos aoilo são por exemplo grupos alcanoilo de cadeia linear ou ramificada, grupos ciclo-alquilcarbonilo, grupos cicloalquilalcanoilo, grupos ben-zoílo, grupos alquilbenzoilo e grupos fenilaleanoilo, os quais podem conter os substituintes habituais, por exemplo grupos hidroxilo, grupos alooxi (grupos metoxi, etc,), grupos alcanoiloxi (grupos acetoxi, etc), grupos amina, átomos de halogénio ou grupos carboxilo. Para grupos aoilo apropriados podem por exemplo mencionar-se os seguintes: o grupo formilo, o grupo acetilo, o grupo propionilo, o grupo butirilo, o grupo 2-metilpropionilo, o grupo pentanoilo, o grupo 2,2-dimetil-propionilo, o grupo hexanoilo, o grupo ciolopentiloarbonilo, o grupo 3-cielopropilpropionilo, o grupo octanoílo, o grupo dodecanoilo, o grupo benzoilo, o grupo hidroxiaoetilo, o grupè metoxiacetilo, o grupo aoeto- 11

xiacetilo, o grupo aminoaoetilo, o grupo 3-oarboxipropio-nilo, o grupo 2-h.idroxibenzoilo. o grupo 2-acetoxibenzoilo, o grupo 4-metoxiacetilo, o grupo 4-olorobenzoilo, o grupo 4-metilbenzoilo e o grupo fenilacetilo.

Com base nas investigaçães efectuadas até agora e nos princípios experimentais gerais é possível concluir que não s<5 os derivados dos ácidos hidroxialoano-carboxílicos já ensaiados e os seus ésteres apresentam o espectro de actividade indicado como também os análogos estruturais destas substâncias apresentam uma actividade comparável. Estes análogos estruturais são derivados dos ácidos Mdroxialoanocarboxílioos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 11 em que n significa 7, 8, 17 ou 18, ou especialmente 9 e 10, 15 e 16, derivados de ácidos hidroxialcanocarboxílicos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 11 com R2 e/ou ^5 (que podem ser diferentes) com o significado de um grupo alquilo com 2 a 8 átomos de carbono (de preferência 2 a 4 átomos de carbono), como o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo 2-propilo bem como os derivados dos ácidos MdroxialcanocaEboxílicos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 11 em que R2 © R3 possuem o significado de um grupo alquileno com 4 a 8 átomos de carbono eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto. São grupos alquileno conforme definido por exemplo os agrupamentos que juntamente com o átomo de azoto da amida formam um sistema de anéis com a fórmula parcial VIi

X

- 12 (VI)

em que R^ e Rg representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e X simboliza uma ligação átomo de oarbono-átomo de carbono, um grupo metileno, um átomo de oxigénio, um grupo EH ou um grupo > H-CH^. São exemplos destes sistemas de anéis o anel de pirrolidina, o anel de piperidina, o anel de pi-perazina e o anel de morfolina bem como os respectivos derivados que contém substituintes metilo ou dimetilo.

Os novos derivados de ácidos hidroxi-aloanooarboxílieos da fórmula geral Ia podem ser por exemplo preparados de acordo com o processo oaracterizado na reivindicação 1, o qual pode ser realizado sob condiçães bem conhecidas do especialista. 0 processo da presente invenção de acordo com a variante processual la é realizada sob Gondi-çães que são usadas habitualmente para a desearboxilação de derivados malónioos. A reaoção é realizada com aquecimentp dos compostos da fórmula geral II a uma temperatura de 80 a 180°0, podendo a desearboxilação ser realizada na ausência de um solvente ou na presença de solventes de alto ponto de ebulição (como o xileno, o clorobenzeno ou a deca-lina).

Os compostos da fórmula II necessários como matérias primas para esta váriante processual podem ser por exemplo ser sintetizados de acordo com o seguinte esquema: - 13 - rcoo(ch2) H0-(0H2)n-1 H0-(CH2)n_i e6coo(ch2)h

001 — oh2

R 3 ooor7

COE

COOH

Er

E 3 (X)

OH

Er (II),

OOE

E 3 - 14 -

(Hás fórmulas anteriores, n, R2 e R^ possuem os significados anteriormente definidos, X representa um átomo de halogénio, oloro, "bromo ou iodo - e Rg e Rrj são grupos alquilo inferiores com um máximo de 4 átomos de carbono, de preferência grupos metilo ou grupos etilo).

Os íX/-halogenoalqanóis da fórmula VII são por exemplo esterificados com anidrido acético e em seguida são submetidos nas condições normais a uma condensação de áster malónieo com o derivado do ácido malónico dá fórmula geral IX (por exemplo, transformando-se no eno-lato por reaeção do derivado do ácido malónico num solvente aprótico com dimetilformamida por meio de hidreto de sódio e fazendo-se reagir aquele com o composto halogenado VIII). 0 composto obtido da fórmula I pode em seguida -por exemplo por meio de bases - ser Mdrolisado, obtendo-se os compostos da fórmula II. 0 processo da presente invenção de acordo oom a variante processual lb é realizada igualmente sob condições conhecidas. Pode por exemplo ser realizado sob as condições reaccionais utilizadas no trabalho já anterior-mente referido de G. CziohooM et al.. 0 processo da presente invenção de acordo oom a variante prooessoal lo é realizado sob condições como as que habitualmente são utilizadas para a transformação redutiva de grupos alcoxicarbonilo para grupos hidroxi-metilo. Reste modo é possível basicamente realizar esta reaeção com hidrogénio aetivado eataliticamente, se bem qne neste caso exista 0 perigo de se reduzirem igualmente os grupos amida pelo menos pareialmente. Obtem-se resultados muito bons na redução com hidretos metálicos complexos, especialmente eom boro-hidreto de sódio em solventes inertes, como butanol terciário e metanol. - 15 -

As matérias primas necessárias para estas variantes processuais podem ser obtidas a partir dos diésteres dos ácidos dicarboxílicos da fórmula geral XI, do modo seguinte ^000(0¾)^

C00R 8 (XI), sJ/ (XII)

R8000(0H2) χ -- C00H R,

RgOOC ( GH2) )a_;L 0001 + Hl (XIII) *3 (IV),

Rr (V),

RgOOO (0H2)n_1 *- 001 R, - 16 -

(Nas fórmulas anteriores, n, R2 e possuem os significados anteriormente definidos e R0 re-

O presenta um grupo alquilo inferior com um máximo de 4 átomos de carbono - de preferência grupos metilo ou grupos etilo).

Os diésteres dos áoidos dicarboxílicos da fórmula geral XI são hidrolisados parcialmente por meio de bases, por exemplo de hidróxido de bário, obtendo-se os monoésteres dos ácidos dicarboxílicos da fórmula XII. Estes são transformados por exemplo por meio de cloreto de tio-nilo nos cloretos de ácido dá fórmula XIII, os quais por seu lado são feitos reagir com as aminas da fórmula geral IV. Já foi anteriormente refirido que um aspecto importante da presente invenção é constituído pela utilização dos derivados dos áoidos hidroxialoanoGarbo-xilioos da fórmula geral I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento local de doenças da pele e das mucosas. Á preparação de composições farmacêuticas para aplicação tópica deste tipo é conhecido em si. Por outro lado, é no entanto também possível preparar formas de apresentação farmacêutica novas adaptadas às necessidades especiais da pele. A preparação destas composições tópicas é levada a efeito de modo habitual, incorporando a substância activa com aditivos apropriados na forma de aplicação pretendida, como por exemplo uma solução, uma emulsão leitosa, uma loção, um creme, uma pomada ou uma massa. À concentração do ingrediente activo nas composições farmacêuticas deste modo formuladas depende da forma de aplicação. De preferênoia utiliza-se uma concentração do ingrediente activo de 5 a 30 por cento em peso. - 17 -

E possível preparar uma emulsão leitosa uma loção ou um ereme (emulsões óleo/água) ou uma pomada (emulsão água/óleo) de modo convencional por meio de utilização de emulsionantes (Kirk Othmérs Encyclopedia of Chemical Technology, 3ã Edição, 1979; John Wiley & Sons, New York Vol, 8, págs. 900 - 930, e Dr, Otto-Arbrecht Neumuler:

Rompps Chemie Lexicon, 7- edição, 1973; Eranckl/sche Verlagshandlnng Stuttgart, págs. 1009 - 1013). As ceras, emulsionantes e restantes aditivos utilizados para estas emulsões são semelhantes aos usados hahitualmente (Dr. Otto--Albrecht Neumulerj Bõmpps Chemie Lexicon. 7a edição, 1973; Pranckh*sohe Verlagshandlung Stuttgart, págs. 1427 e 1428).

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem ser oonstituidas por um ou dois ingredientes activos, aditivos hidrófilos e/ou lipófilos, fase gorda, emulsionantes óleo/água, fase aquosa e conservantes.

Os aditivos hidrófilos e/ou lipófilos usados podem ser factores de conservação da humidade (hidro-oomplexos), como por exemplo propilenoglicol, glicerina, polietilenoglicol, complexos vitais (como por exemplo extraoto de placenta), enzimas, extraotos de ervas medicinais (como por exemplo extracto de Hamamelis ou extraoto de camomila) ou proteínas (como por exemplo colagénio). Para fases oleosas ou gordas utilizadas na emulsão óleo/água são apropriados hidrocarbonetos, como por exemplo esqualeno, vaselina, parafina ou estearina, ou ceras, como por exemplo cera de abelha, ou óleos de origem animal ou vegetal, como azeite, óleo de amendoim, óleo de ossos, óleo de amêndoa, óleo de jojoba, lanolina ou óleo de girassol. São emulsionantes óleo/água apropriados por exemplo álcool esteárico, estearato de polioxietileno (como por exemplo MXRJV , emulsionantes complexos (como por exemplo Ampho-terin^ e ésteres gordos de sorbitol (como por exemplo / -n \

Tween 8(/ , polímeros de carboxivinilo (como por exemplo - 18 -

Carjpopol^, álcoois gordos, como por exemplo áloool cetílico ou álcool mirístieo, ou misturas de ésteres (como por exemplo Dehymuls' '). A fase aquosa pode ainda conter substâncias tampão, como por exemplo o sal dissódico do ácido etilenodiamino-I,ISΓ,I, ^'-tetraacético, e conservantes, como ácido benzéico, cloroquinaldol, parabenes ou cloreto de benzalcónico.

Podem ser adicionados à emulsão ainda um ou dois ingredientes activos e eventualmente agentes aromatizantes, como por exemplo os da série Grematest^. A emulsão é agitada até se obter uma mistura homogénea.

Frequentemente é vantajoso adicionar à mistura preparada conforme descrito ainda cerca de 1 a 4 por cento em peso - com respeito ao peso total da mistura - de uma substância queratolitiea, oomo por exemplo ácido salicílico ou resoroina.

Os exemplos de preparação que se seguem destinam-se a elucidar mais em pormenor a presente invenção. A) Exemplos referendes à preparação dos derivados dos ácidos hidroxialcanoearboxílicos.

Exemplo 1 a) Aquecem-se 25 g de 11-bromo-undecanol em 200 ml de anidrido acético durante 5 horas sob refluxo. Em seguida destila-se o anidrido acético em excesso sob vácuo, purifica-se o resíduo por destilação frac-cionada sob alto vácuo e obtem-se 28,6 g de 1-ace-toxi-ll-bromoundeoano de ponto de ebulição 118-120°0 a 6,7 Pa. . b) Agita-se uma suspensão de 0,6 g de hidreto de sódio * e 3 g de dimetilamida-malonato de etilo em 30 ml de - dimetilformamida durante uma hora a 22°0, trata-se - 19 -

oom 6,9 g de l-aeetoxi-ll-bromoundecano e agita-se duraate 16 horas a 50°C. Em seguida verte-se a mistura reaocional com agitação sobre 200 ml de água gelada, extrai-se oom acetato de etilo, seoa-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. Obtem-se 5,3 g de 11--aoetoxiundecano-dimetilamida-malonato de etilo sob a forma de um óleo amarelo claro.

c) Suspendem-se 4,04 g do produto obtido conforme descrito em 21,8 ml de soda cáustica aquosa 1 E e aquece-se sob refluxo durante 5 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reaocional, acidifica-se com ácido clorídrico aquoso 10 E, separa-se por filtração o produto precipitado e obtem-se deste modo 3.5 g de dimetilamida do ácido 1-hidroxiundeoano-malónioo bruto. d) Aquece-se o produto bruto obtido a 150°C até terminar a libertação de CO2 (cerca de uma hora) e em seguida deixa-se arrefecer a mistura e cristaliza-se o produto bruto obtido a partir do acetato de etilo. Obtem-se deste modo 1,92 g de dimetilamida do ácido 15-hidroxi-tridecanóico com um ponto de fusão de 69-71°0.

Exemplo 2 a) Dissolvem-se 200 g de diéster de metilo do ácido 1,13-tridecanodióico em 200 ml de metanol, trata-se com uma solução de 116 g de octa-hidrato de bário em 1.5 1 de metanol e agita-se durante 38 horas a 22°C. Em seguida separa-se 0 precipitado por filtração, suspende-se em 3 litros de água gelada e aeidifi-ca-se com 75 ml de ácido clorídrico aquoso 10 -E. Extrai-se oom acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se sob vácuo e obtem-se 179 g de monoéster 20 -

de metilo do ácido 1,13-tridecanodiéioo com um ponto de fusão de 50-51°C

Adieionam-se 26,3 ml de cloreto de tionilo a 62,4 g de monoéster de metilo do ácido 1, 13-tridecano-diéico, aquece-se durante 2 horas a 80°0 e concentra--se a mistura reaccional sob vácuo. Dissolve-se 0 resíduo em 50 ml de éter dietílioo e adioiona-se gota a gota no decurso de 10 minutos com arrefecimento em banho de gelo a uma suspensão de 67,3 ml de uma solução aquosa de dimetilamina a 40$ e 65 ml de éter dietílico. Verte-se a mistura sobre água gelada, extrai-se com aoetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seoa-se sobre sulfato de sédio e concentra-se sob vácuo.

Recristaliza-se 0 produto bruto obtido a partir de hexano e obtem-se 38,3 g do éster de metilo da dimetilamida do ácido 1,13-tridecanodiéioo com um ponto de fusão de 39-40°0.

Dissolvem-se 10 g do éster de metilo da dimetilamids do ácido 1,13-tridecanodiéioo em 140 ml de butanol terciário, trataja-se oom 13.1 g de boro-hidreto de sédio e aquece-se a 80°0. Ro decurso de 45 minutos adicionam-se gota a gota 28 ml de metanol a 80°0. Eu seguida deixa-se arrefecer a mistura, trata-se com 350 ml de água gelada e extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sédio e concentra-se sob vácuo. Reeris-taliza-se 0 produto bruto a partir de oiclo-hexano/ /acetato de etilo e obtem-se 6,4 g de 13-hidroxi-tridecano-dimetilamida com um ponto de fusão de 68-70°C. - 21

Exemplo 5

Ias mesmas condições do Exemplo 2 mas partindo do diéster de metilo do ácido undecano-l,ll-diéico, prepara-se a 11-hidroxiundecano-dimetilamida.

Exemplo 4

Ias mesmas condições do Exemplo 2 mas partindo do diéster de metilo do ácido dodecano-l,12-diéico, prepara-se a 12-hidroxidodecano-dimetilamida.

Exemplo 5

Ias mesmas condições do Exemplo 2 mas partindo do diáster de metilo do ácido tetradecano-1,14--diéico, prepara-se a 14-hidroxi-tetradecano-dimetilamida.

Exemplo 6 ÍDratam-se 15.0 g de 13-hidroxi-tride-oano-dimetilamida com 64,7 ml de anidrido acético e 80,4 ml de pirid ina e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida verte-se a mistura sobre água gelada, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sddio e concentra-se sob váeuo. Recristaliza-se o produto bruto formado a partir do hexano e obtem-se 13,27 g de 13-acetoxi-trideoano-dimetilamida com um ponto de fusão de 44-45,5°C.

Exemplo 7 A uma mistura de 15,0 g de 13-hidroxi--tridecano-dimetilamida e 80 ml de piridina adicionam-se gota a gota com arrefecimento em banho de gelo 84,2 ml de cloreto de ácido 2,2-dimetilpropiónico. Agita-se a mistura reaccional durante 14 horas à temperatura ambiente e verte- - 22

A

-se sobre água gelada. Após adição de 70 g de hidrogeno-earbonato de sódio extrai-se com acetato de etilo, lava--se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. Purifioa-se o produto bruto obtido por crotaatografia numa coluna de gel de sílica (8x30 cm) com acetato de etilo/hexano (1+1) e obtem-se 13,6 g de 13-(2,2--dimetil-propioniloxi)-trideeano-dimetilamida com um ponto de fusão de 22GC,

Exemplo 8 a) Tratam-se 176,1 g do monoóster metílieo do ácido tridecano-l,13-dióico com 74*2 ml de cloreto de tio-nilo e 5»6 ml de dimetilformamida e agita-se durante 90 minutos a 80°C. Em seguida concentra-se a mistura sob vácuo e obtem-se 191 g do éster metili-co do cloreto do ácido trideoano-l,13-dióico cristalino impuro. b) A uma solução de 25,0 g do éster metílieo do cloreto de ácido tridecano-l,13-dióico cristalino impuro em 100 ml de éter dietílico adiciona-se gota a gota a -10°0 uma solução de 27,21 ml de dipropilamino em 25 ml de éter dietílico. Em seguida adicionam--se à mistura mais 60 ml de éter dietílico e agita--se ainda durante 150 minutos a 0GC. Verte-se a mistura reaccional sobre uma mistura de gelo/ácido clorídrico diluído e extrai-se com éter dietílico. Lava-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-ee sob vácuo e obtem-se 29,34 g do éster metílieo da dipropilamida do ácido tride-oano-l,13-dióico impuro. c) A uma suspensão em ebulição de 29,34 g do éster me- tílico da dipropilamida do ácido tridecano-1,13--dióico impuro em 400 ml de butanol terciário e 32,2 g de boro-hidreto de sódio adicionam-se gota a gota - 23 -

no decurso de 45 minutos em atmosfera inerte 68,8 ml de metanol. Em seguida aquece-se a mistura reac-cional ainda durante 100 minutos sob reifluxo, deixe -se arrefecer e verte-se sobre uma mistura de gelo água e oloreto de sódio. Extrai-se Gom acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia numa coluna de gel de sílica (7 x 35 cm) com acetato de etilo/hexano (1+1) e obtem-se 14,3 g de 13-hidroxi-tridecano-di- propilamida com um ponto de fusão de 33,5-35.0°0.

Exemplo 9 a( Nas condiçóes do Exemplo 8b fazem-se reagir 25,0 g do éster metílico do cloreto de ácido tridecano--1,13-dióico com 16,6 ml de pirrolidina, proeede--se ao tratamento habitual, obtendo-se 24,32 g de éster metílico da tetrametilenamida do ácido tri-decano-l,13-dióico com um ponto de fusão de 41-42°0. s A uma suspensão em ebulição de 24,32 g do éster metílico da tetrametilenamida do ácido tridecano--1,13-dióico em 350 ml de butanol terciário e 29.28 de boro-hidreto de sódio adicionam-se gota a gota no decurso de 30 minutos 62,6 ml de metanol. Aquece-se a mistura reacccional ainda durante 150 minuto sob refluxo e efectua-se um tratamento análogo ao descrito no Exemplo 8e. Reoristaliza-se o produto bruto obtido de hexano/acetato de etilo e obtem--se 13,53 g de 13-hidroxi-tridecano-tetrametilena-mida com um ponto de fusão de 60-61°0.

Exemplo 10 a)

Ras condiçães do Exemplo 8b fazem-se reagir 25,0 g do éster metílico do cloreto do ácido tridecano- - 24 -

-1,13-dióico com 15,8 ml de 2,6-dimetilmorfolina e procedeu-se ao tratamento habitual. Purifica-se o produto bruto obtido por oromatografia em coluna de gel de sílica (5x100 cm) com gradiente de hexano/ /acetato de etilo (1+2) e obtem-se 10,4 g de éster metílico de (2,4-metil-3-oxapentametileno)-amida do ácido tridecano-l,13-dióico sob a forma de um óleo. b) A uma suspensão em ebulição de 10,2 g do éster metílico da (2,4-dimetil-3-oxapentametileno)--amida do ácido trideoano-l,13-dióico em 150 ml de butanol terciário e 12,28 g de boro-hidreto de sódio adicionam-se gota a gota no decurso de 20 minutos 26,27 ml de metanol. Em seguida aquece-se a mistura ainda durante 150 minutos sob refluxo e efectua-se um tratamento análogo ao descrito no Exemplo 8o, recristaliza-se o produto bruto obtido de ciclo-hexano/acetato de etilo e obtem-se 5,58 g de 13-Mdroxi-tridecano-( 2,4-dimetil-3-oxapentame-tileno)-amida com um ponto de fusão de 86-87,5°0. B) Exemplo de preparação de uma composição galénioa

Composição percentagem em peso 20,0 0,1 2,0 2,0 3,0 5.0 10,0 1.0 2,0 13-Hidroxi-trideoano-dimetilamida

Acido benzóico

Acido salicílico

Monoestesrato de glicerina Álcool cetílioo

Monooleato de polioxietileno (20)sorbitol laurilétersulfato de sódio Laurilétersulfato de etanolamina Azeite - 25 -

Claims (1)

1,0 53,9 Acido asodrbico Agua bidestilada Preparação Aquece-se a 60°C uma mistura de 13-hidroxi-tridecano-· -dimetilamida, ácido benzdioo, monooleato de poli-oxietileno(20sorbitol, laurilétersulfato de sddio, laurilétersulfato de etanolamina e água e dispersa--se numa mistura de ácido salicílico, monoestearato de glicerina, álcool cetilieo, azeite e ácido ascdr-bico a 40°C. BSIVIIDIOACÕES - lã - Processo para a preparação de derivados de ácidos hidroxialoanocarboxílicos da fdrmula geral Ia (Ia), V°-<GH2V003í na qual Rj_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com um máximo de 16 átomos de carbono, 12 e Rj representam, cada um, um grupo alquilo com um máximo de 8 átomos de carbono ou em conjunto significam um grupo alquileno com 4 a 8 átomos de carbono eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto, - 26 - ê um número inteiro de 7 a 18 oom a condição de que não é o número 10 quando R2 e R3 representam ambos um grupo etilo ou ambos um grupo n-butilo e não é 0 número 15 quando R2 e ^3 representam ambos um grupo metilo, earacterizado por se desearboxilar um composto da fórmula geral II C00H R. (II) 001 R, na qual m, R^, R2 e R3 possuem os significados anteriormentè definidos, ou oondensar-se um ácido earboxílico da fórmula geral III R^-O-(CHg) ^-COOH (III), na qual m e R^ possuem os significados anteriormente definidos, com uma amina da fórmula geral IV Rr m (iv) na qual R2 e R^ possuem os significados anteriormente definidos, ou c) reduzir-se um composto da fórmula geral 7 R, R4000(CH2)ffl_1 -COR 00, R, na qual R2 e R^ possuem os significados anterior-mente definidos e R^ representa um grupo alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, por meio de hidrogénio activado oataliticamente ou um hidreto metálico complexo e, caso se pretenda, hidrolisar o éster da fórmula geral Ia e esterificar os ál-coóis livres da fórmula geral Ia, - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a R,I-dimetil-ll-liidroxi-undeoanamida. Processo de acordo com a reivindicação 1, oaracterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a R,R-dimetil-12-hidroxi-doâecanamida, - 4* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a I,R-dimetil-13-liidroxi-tridecanamida. - 28 -

Prooesso de acordo com a reivindicação 1, caraoterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a N,I-dimetil-14--!iidroxi-tetradeGanamida. - 63 - Prooesso de acordo oom a reivindicação 1, caraoterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a N,H-dimetil-13-acetoxi-tridecanamida. - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraoterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a N,N-dimetil-13-(2,2-dimetilpropioniloxi)-tridecanamida. - 8ã - Proeesso de acordo com a reivindicação 1, caraoterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a N,U-dipropil-13-liidroxi-trideeanamida. - 9& - Processo de acordo com a reivindicação 1 caraoterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a 13-b.idroxi-trideeano-tetrametilenamida. - 29 - - 10 § - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula Ia obtido ser a 13-h.idroxi-trideeano-( 2,4-dimetil-3-oxa-pentametileno) -amida - lis - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para o tratamento local de doenças da pele ou das mucosas caracterizado por se incorporar como principio aetivo um derivado de um ácido hidroxialca-nooarboxílieo da fórmula geral I ^-0-( CH2)n-C0]J, R, na qual ΪΓ ê um número inteiro de 7 a 18, R.^ representa um átomo de bidrogánio ou um grupo acilo com um máximo de 16 átomos de carbono, R2 e Rj representam, cada um, um grupo alquilo com um máximo de 8 átomos de carbono ou em conjunto significam um grupo alquileno com 4 a 8 átomos de carbono eventual mente interrompido por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, eventualmente em conjunto com aditivos e/ou adjuvantes farmacêuticas - 30 - habituais do pedido sob o n- A requerente reivindica a prioridade alemão apresentado em 17 de Fevereiro de 1989, 1 39 05 325.3. Lisboa, 15 de Fevereiro de 1990

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