PT93152A

PT93152A - Sistema de libertacao parenterica

Info

Publication number: PT93152A
Application number: PT93152A
Authority: PT
Inventors: Felix Theeuwes; Su Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-02-15
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1990-08-31
Also published as: AU5151790A; EP0458879B1; EP0458879A1; US4969871A; ATE90000T1; NZ232524A; DK0458879T3; GR900100104A; WO1990009201A1; DE69001812T2; ES2041174T3; AU623983B2; CA2009984A1; US5160320A; DE69001812D1; GR1000496B

Description

TITULAR: ALZA CORPORATION EPÍGRAFE: "SISTEMA DE LIBERTAÇÃO PARENTERICA"

MEMÓRIA DESC R I T I V A

Campo do invento 0 presente invento diz respeito a um sistema de libertação parentérica de um fármaco , e a uma câmara de formulação do fármaco em associação com o dispositivo de libertação do fármaco. 0 invento refere-se também a um método de administração parentérica (e.g.,intravenosa) do fármaco, e a um método de formulação do fármaco durante a administração parentérica.

Antecedentes do invento A administração parentérica de medicamentos liquidos é uma prática clinica corrente . Os liquidos são geralmente administrados por via intravenosa, e esta prática é usada extensivamente como parte integral do tratamento diário dos pacientes clinicos e cirúrgicos. Os liquidos mais comumente administrados são o sangue e seus substituintes, soluções de dextrose , soluções electroliticas e salinas. A administração 1 dos liquidos faz-se geralmente através de um sistema de libertação intravenosa (IV), estando um reservatório colocado acima do paciente, reservatório este que contém um liquido que flui através de um conjunto de catéter e agulha hipodérmica, ligado ao paciente. A administração intravenosa de liquidos é uma prática valiosa e importante, que contribui para a optimização do tratamento do paciente. Contudo, não é nem um meio nem um método satisfatório para a administração simultânea de um agente benéfico como um fármaco. No passado, os agentes benéficos têm sido administrados intravenosamente por um dos seguintes métodos: (1) desligar ou retirar temporariamente o sistema IV de administração do agente ao paciente, administrando depois o fármaco por uma injecção hipodérmica (ou através da linha IV desligada ou directamente na veia do paciente), seguida da reinserção do sistema IV ao paciente; (2) adicionando o agente ao liquido IV contido no recipiente, o qual é depois transportado para o paciente através do fluxo de liquido; (3) adicionando o agente· a um liquido IV contido num segundo recipiente (chamado "partial fill"), que é depois ligado à linha primária IV; (4) adicionando o agente a um liquido IV contido num recipiente auxiliar que é depois ligado à linha primária IV; ou (5) administrando intravenosamente o liquido IV que contém o agente benéfico, com o auxilio de uma bomba. 0 uso destas técnicas apresenta grandes desvantagens. Por exemplo, requerem frequentemente uma preformulação do agente medicado pelo farmacêutico do hospital ou o pessoal de 2

enfermagem. Usualmente requerem ligações separadas para a junção da linha do fluxo do fármaco à linha primária IV, o que torna a administração intravenosa ainda mais complicada. 0 uso de certo tipo de bombas (e.g. bombas reciprocas) pode produzir pressões que variam no local de libertação. Finalmente, a taxa de libertação de agente no paciente, é muitas vezes desconhecida bem como não controlada, mas sim dependente da taxa do fluxo do fluido IV.

Em resposta a estas dificuldades, Theeuwes na patente norte-americana 4.511,353 (e nas patentes norte-americanas relacionadas 4.740.103; 4.740.200 e 4.740.201) desenvolveu uma câmara de formulação adaptada para encaixar facilmente num aparelho convencional de administração IV. A câmara de formulação está adaptada para conter um dispositivo de libertação do fármaco para libertar fármacos ou outros agentes benéficos no fluido IV, que corre através da câmara de formulação. 0 dispositivo de libertação do fármaco na câmara de formulação é seleccionado a partir de bombas osmóticas (Figuras 2a, 2b, 9, 10 e 11), membranas controladoras da taxa de libertação do fármaco que rodeiam o seu reservatório ( Figuras 3-5), reservatórios de libertação de fármaco a uma taxa controlada, que se encontram dentro de uma cavidade na câmara de formulação do fármaco, sendo a cavidade formada por uma membrana permeável ou rede/malha permitindo ai a passagem tanto do fluido IV como da solução de fármaco através das mesmas, (Figuras 12 e 13) e de matrizes de polímeros contendo o fármaco, sendo este capaz de se difundir através da matriz para 3

o fluxo de fluido IV ( Figuras 6-8 ). A vantagem de todos estes dispositivos é controlar a taxa de libertação de fármaco ou de outro agente benéfico libertado no fluido IV, independentemente da taxa do fluxo de fluido IV que atravessa a câmara de formulação. Infelizmente, os sistemas de libertação de fármaco descrito nesta patente nâo permite ao técnico hospitalar mudar rápida e facilmente o tipo de agente benéfico a ser libertado no fluxo de fluido IV ou a taxa a que este está a ser libertado. Para mudar o tipo de agente ou a sua taxa de libertação com os sistemas de libertação descritos nestas patentes, é necessário desmontar completamente a câmara de formulação do fármaco e substituir o dispositivo de controlo da taxa de libertação do fármaco dentro da câmara. Infelizmente quando a câmara de formulação do fármaco é desmontada, deixa de haver esterilidade, o que pode levar a infecções no paciente, tornando necessário uma reesterilizaçâo de todo o aparelho.

Permanece, portanto, a necessidade de uma câmara de formulação do fármaco que possa libertar um ou mais agentes benéficos, tal como um fármaco, para o fluxo de fluido IV, num aparelho Standard de administração IV e que possa com rapidez e facilidade mudar o tipo e/ou a taxa de libertação do agente benéfico, liberto dessa forma, sem contaminação das condições de esterilidade.

Em consequência, é um objectivo deste invento fornecer um sistema de libertação parentérica (e.g. intravenosa) que liberte um agente a uma taxa controlada no fluxo de fluido parentérico, de forma a optimizar o tratamento 4 de um animal (e.g. um ser humano) cujo prognóstico apresente benefícios com a libertação parentérica.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação intravenosa possuindo uma câmara de formulação do agente, adaptada para ser usada com um dispositivo de libertação do fármaco, para admissão deste ou de outro agente benéfico, a uma taxa controlada quer pelo dispositivo de libertação do fármaco, quer pela câmara de formulação , quer por ambos, em vez de ser controlada pela taxa do fluxo do fluido intravenoso que passa através do sistema , o que optimiza o tratamento de um paciente sujeito numa libertação intravenosa.

Outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação intravenosa possuindo uma câmara de formulação do agente que é adaptável a um dispositivo de administração de um fármaco do tipo transdérmico, que pode libertar um ou mais agentes benéficos, tal como um fármaco, no fluxo do fluido IV, através da câmara de formulação e que pode também, com rapidez e facilidade, mudar o tipo e/ou a taxa de libertação do agente benéfico então libertado sem contaminação das condições de esterilidade na câmara de formulação do fármaco.

Por fim, é também objectivo deste invento fornecer um sistema de terapêutica intravenosa que inclui um recipiente de fluido médico intravenoso e uma câmara de formulação do fármaco, em associação com um dispositivo de libertação do fármaco, e que pode libertá-lo para um fluxo do fluido IV, a 5 uma taxa variável, que é correctamente controlada pelos componentes do sistema.

Exposigao do invento

Vai-se ao encontro destes e outros objectivos através de um formulador do agente, de um sistema de administração parentérica e de um método para controlo da administração parentérica do agente benéfico ao animal. 0 formulador do agente compreende uma câmara que possui dispositivo de entrada e saida de fluido, de forma a manter através dela um aceitável fluxo continuo de fluido parentérico aceitável. A câmara tem uma porção de parede permeável ao agente benéfico a ser libertado no fluido. 0 agente benéfico deverá ser solúvel no fluido parentérico de modo a permitir a sua difusão através da porção da parede. A câmara está fornecida com um distribuidor de fluxo que distribui o fluxo de fluido parentérico ao longo da superfície interna da porção de parede. Um dispositivo de libertação do agente está ligado de forma removivel a uma superfície exterior da porção de parede, de fácil acesso . 0 dispositivo de libertação inclui um reservatório que contém o agente benéfico a ser libertado no fluido parentérico. 0 dispositivo de libertação é, de preferência, um dispositivo de libertação de fármacos do tipo transdérmico, compreendendo um laminado que inclui um elemento suporte, um reservatório intermédio contendo o agente benéfico e uma superfície adesiva adaptada para aderir de forma removivel à superfície exterior da porção de parede. De preferência, o dispositivo de 6

libertação do agente também inclui uma membrana de controlo de taxa, que controla a taxa de libertação do agente através da porção de parede.

Em funcionamento, o fluxo de fluido que atravessa a câmara, é distribuido pelo distribuidor de fluxo ao longo da superfície interna da porção de parede, provocando deste modo, a difusão do agente do dispositivo para o fluxo de fluido através da porção de parede. 0 agente é libertado a uma taxa que é controlada sobretudo pelo formulador, e que é francamente independente da taxa volumétrica do fluxo do fluido que atravessa a câmara. 0 presente invento também fornece um sistema de libertação parentérica para administração parentérica de um agente a um animal. 0 sistema compreende, em associação, um recipiente de fluido parentérico farmaceuticamente aceitável que funciona como um veiculo do agente, e um aparelho de administração do fluido parentérico, 0 aparelho de administração está ligado ao recipiente de modo a permitir que o fluido passe deste para o animal através do aparelho de administração. 0 aparelho de administração compreende uma câmara de gotejamento com uma tubagem que a liga ao animal, e um formulador do agente ligado à tubagem, de modo a que o fluido intravenoso atravesse o formulador. 0 formulador inclui uma câmara com um dispositivo de entrada e saida do fluido mantendo através dela um fluxo continuo de fluido parentérico. A câmara tem uma porção de parede que é permeável ao agente benéfico a ser libertado para o fluido, 0 agente benéfico deve 7

ser solúvel no fluido parentérico de modo a permitir a sua difusão através da porção de parede, A câmara está fornecida com um distribuidor de fluxo, que distribui o fluxo de fluido parentérico ao longo da superfície interna da porção de parede. O formulador também inclui um dispositivo de libertação do agente, ligado de forma removível à superfície exterior da porção de parede, de fácil acesso . 0 dispositivo de libertação inclui um reservatório contendo o agente benéfico a ser libertado. 0 dispositivo de libertação é de preferência, um dispositivo de libertação de fármaco transdérmico, compreendendo um laminado que inclui um elemento de suporte, um reservatório intermédio contendo o agente benéfico e uma superfície adesiva adaptada para aderir de forma removível a superfície exterior da porção de parede. De preferência, o dispositivo de libertação do agente inclui uma membrana de controlo de taxa que controla a taxa de libertação do agente através da porção de parede.

Em funcionamento, o fluxo de fluido que atravessa a câmara é distribuido pelo distribuidor de fluxo ao longo da superfície interna da parede, provocando a difusão do agente do dispositivo para o fluxo de fluido, através da porção de parede. 0 agente é libertado a uma taxa que é controlada sobretudo pelo formulador, e que é francamente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que atravesa a câmara. 0 presente invento fornece também um método para o controlo da administração parentérica de um agente benéfico,como um fármaco, a um animal, tal como um ser humano. 8 9 0 método compreende as etapas que permitem que um fluxo de fluido parentérico farmaceuticamente aceitável,que funciona como um transportador do agente, passe através da câmara de formulação do agente. A câmara possui uma entrada que comunica com um recipiente de fluido parentérico, e uma saida que comunica com o animal. A câmara possui também uma porção de parede que é permeável ao agente, e através dela impede o contacto com o fluxo de fluido de convexão parentérico através. 0 método compreende também as etapas de distribuição do fluxo de fluido parentérico ao longo da superfície interna da porção de parede e um dispositivo de libertação do agente ligado de forma removivel à superfície externa da porção de parede, de fácil acesso. 0 dispositivo de libertação inclui um reservatório que contém o agente benéfico a ser libertado. De preferência o dispositivo de libertação é para fármacos transdérmicos, compreendendo um laminado que inclui um elemento de suporte, um reservatório intermédio que contem o agente benéfico e uma superfície adesiva adaptada para aderir de forma removivel ã superfície externa da porção de parede. Preferencialmente, o dispositivo de libertação do agente inclui uma membrana de controle de taxa, que controla a taxa à qual o agente é libertado através da porção de parede.

Em funcionamento, o fluido que corre através da câmara é distribuído ao longo da superfície interna da porção de parede, provocando a difusão do agente do dispositivo para o fluxo de fluido através da porção de parede. 0 agente é 9 libertado a uma taxa que é controlada sobretudo pelo dispositivo de libertação e que é francamente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que atravessa a câmara. 0 método é eficiente na administração do fármaco/agente ao animal, numa quantidade beneficamente eficaz, por um longo periodo de tempo.

Breve descrição das Figuras A Figura 1 mostra uma vista em perspectiva do formulador de agente 30, usado no sistema de libertação intravenosa 10; A Figura 2 mostra uma secção de uma das formas do formulador do agente, de acordo com o presente invento; A Figura 3 mostra uma secção do formulador do agente ilustrado na Figura 2, feita ao longo da linha 3-3; A Figura 4 é uma secção detalhada de um dispositivo de libertação de fármaco preferido 40, que está adaptado para ser ligado ao formulador 30, como mostram as Figuras 1-3; A Figura 5 mostra uma vista em perspectiva do formulador do agente 60, que pode ser usado num sistema de libertação intravenosa 10; e A Figura 6 mostra uma secção perpendicular do formulador 60 feita ao longo da linha 6-6.

Nas especificações - e nos esquemas, as partes semelhantes em Figuras relacionadas, estão identificadas por números idênticos. 10 ί

Modos de realização do invento A Figura 1 ilustra um sistema de libertação intravenosa em funcionamento, designado geralmente pelo número 10, mostrando o posicionamento do formulador 30 incluído. 0 sistema 10 compreende o recipiente 12 que contém o fluido 13, conveniente para administração intravenosa , e um aparelho de administração geralmente designado por 14. 0 fluido 13 no recipiente 12 será tipicamente um medicamento fluido i.e., uma solução esterilizada tal como uma solução aquosa de dextrose , salina e/ou electrolitica. O fluido 13 é um veiculo de administração intravenosa de um agente farmacêutico para um recipiente. O recipiente 12 é feito a partir de vidro ou plástico e é um tubo sem ar selado em vácuo e por isso utilizado com um aparelho de administração que possui um dispositivo com um filtro para a entrada de ar. Outros tipos de recipientes tal como o tubo com ar, selado em vácuo, ou de tipo não ventilado, podem ser usados com o mesmo propósito. Estes recipientes alternativos não requerem um filtro de ar no aparelho de administração. 0 recipiente 12 pode ter uma estrutura rigida, semi-rigida ou flexivel, e está usualmente adaptado para ser utilizado numa posição invertida de um suporte 15 por uma manete 16 que liga ou rodeia o recipiente 12. 0 colo do recipiente 12 está fechado por uma tampa 17 geralmente feita de borracha e estanque ao ar.

Alternativamente, o recipiente 12 pode tomar a forma de um infusor ou de uma bomba de seringa (não apresentado nas 11

Figuras), e em particular um infusor e uma bomba de seringa, portáteis, dos tipos conhecidos nesta técnica, 0 aparelho de administração 14 e o recipiente 12 estão interligados por meio de um fecho 17, com uma das extremidades de um espigão oco 18, ligado a um aparelho de administração 14 ou fazendo parte deste. 0 espigão 18 está equipado com uma entrada de ar lateral 19, A outra extremidade do espigão 18 é maior e encaixa com precisão na câmara de

gotejamento 22, A câmara de gotejamento 22 retém o ar contido no aparelho 14, e facilita o ajuste da taxa de fluxo do fluido intravenoso 13 do recipiente 12 enquanto o fluido goteja. A saida de fluxo existente na parte inferior da câmara de gotejamento 22 está ligada a um primeiro segmento da tubagem 23 que encaixa no formulador de agente 30, os detalhes do qual estão apresentados nas Figuras 2 e 3. Um segundo segmento da tubagem 25, liga o formulador de agente 30 ao filtro bacteriano 27. Um terceiro segmento da tubagem 29 estende-se do filtro 27 a um local receptor da infusão do agente, terminando num conjunto de adptador e agulha 28 que é inserido numa veia de um animal de sangue quente 20, apresentado como sendo um braço humano. Um pedaço de fita adesiva 21 segura firmemente o conjunto de adaptador e agulha 28 no braço do indivíduo receptor. 0 aparelho de administração pode também incluir um par de grampos de tubagem 24 e 26 localizados em qualquer dos lados do formulador 30 que pode ser usado para guiar ou parar o fluxo de fluido intravenoso através do sistema intravenoso de libertação 10. 12

Numa das formas do presente invento, uma porção de parede do recipiente 12 é constituída de um material 11 que é permeável ao agente benéfico contido no dispositivo de libertação 40 e por este libertado. A porção de parede 11 constitui uma "janela de libertação de fármacos" na parede do recipiente 12 cuja restante extensão é impermeável. aos fármacos. Durante a libertação do agente benéfico do dispositivo 40, o fluido IV 13 deve estar em contacto com a superfície interna da porção dê parede 11. Desta maneira, a porção de parede 11 está, de preferência, localizada numa porção a jusante da parede do recipiente 12 , de preferência adjacente ao colo do recipiente 12.

Em alternativa ou em complemento à janela de libertação de fármacos 11 no recipiente 12, um formulador de agente 30 pode ser disposto a jusante do recipiente 12 em relação ao fluxo do fluido. 0 formulador de agente 30, como se mostra nas Figuras 2 e 3, inclui uma parede 32 que forma uma câmara 34. Pelo menos uma porção da parede 32 é constituída por um material 36, permeável ao agente benéfico contido no seu interior, e libertado pelo dispositivo de libertação 40. A porção de parede forma uma janela de libertação de fármacos, semelhante à porção de parede 11, dentro da parede 32, cuja restante extensão é impermeável aos fármacos, e que pode ser constituída de vidro, plástico ou algo semelhante.

Como se mostra nas Figuras 2 e 3, a câmara 34 possui um desviador de fluxo 38. A câmara 34 assegura no seu interior o desviador de fluxo 38, através dos suportes 39. De 13 preferência, o formulador 30 tem uma forma cilíndrica, e a porção de parede 36 estende-se de forma a rodear integralmente a circunferência do formulador 30. 0 desviador de fluxo 38 tem também, de preferência, uma forma aproximadamente cilíndrica. De preferência, toda a câmara 34 fica preenchida com o fluido IV 13, de forma a assegurar que toda a superfície interna da porção de parede 36 se encontre em contacto com o fluxo do fluido IV, 13. O desviador de fluxo permite a realização de duas importantes funções do formulador 30 do presente invento. Em primeiro lugar, o desviador de fluxo 38 desvia o fluxo de fluido IV na direcção indicada pelas setas na Figura 2, i.e. ao longo da superfície interna da porção de parede 36. Em segundo lugar, o desviador de fluxo 38 minimiza o volume residual no formulador 30. Os especialistas nesta técnica irão verificar que o desviador de fluxo 38 força o fluido IV a correr num espaço relativamente restrito entre o desviador de fluxo 38 e a porção de parede 36, permitindo deste modo que uma grande percentagem do fluido IV contacte com a superficie interna dá porção de parede 36. A eficiência da transferência do fármaco para o fluido IV, 13, aumenta consideravelmente devido ao desviador de fluxo 38. 0 desviador de fluxo 38 provoca um aumento de velocidade do fluxo de liquido (para qualquer taxa volumétrica do fluxo de liquido) ao longo da superficie interna da porção de parede 36, o que ajuda a eliminar qualquer camada de fluido estagnado. De acordo com as bem conhecidas leis dos fluidos, a espessura da camada do fluido estagnado que se encontra ao 14

longo das paredes da câmara 34 diminui com o aumento da velocidade do fluxo do fluido através da câmara 34. Isto cria diversos efeitos benéficos. Em primeiro lugar, há uma tendência para a redução da quantidade de ar ou bolhas de gás que, de outro modo, se poderiam formar na superfície interna da porção de parede 36, reduzindo a área efectiva da porção de parede, através da qual o fármaco pode ser transferido para o fluido IV. A grande velocidade do fluxo do fluido também promove uma taxa de transferência elevada através da manutenção de baixas concentrações do fármaco no fluido IV adjacente à porção de parede 36.

Uma forma alternativa do formulador do agente está ilustrada nas Figuras 5 e 6, e é designada por 60. Tal como o formulador 30, o formulador 60 também se pode ligar ao aparelho de administração intravenosa por ligação das tubagens de entrada 23, e de saida 25. 0 formulador do agente 60 compreende uma parede 32 e uma porção de parede 36. O dispositivo de libertação 40 é adaptado de modo a estar ligado à porção de parede 36. A porção de parede 36 é constituída de um material permeável ao agente benéfico ai contido, e libertado pelo dispositivo de libertação 40. A porção de parede 36, semelhantemente à porção de parede 11 (Figura 1) e à porção de parede 36 (Figura 2), forma uma janela de libertação de fármacos na parede 32 cuja restante extensão é impermeável aos fármacos e que é constituída, de preferência, por um plástico maleável, e.g., tereftalato de polietileno.

Como está representado nas Figuras 5 e 6, a parede 32 15

ê moldada de forma a formar um trajecto de fluxo sinuoso 67 definido por muitos desviadores de fluxo 68. A porção de parede 36 pode ser ligada à parede 32 usando calor e pressão de acordo com métodos conhecidos. Assim, o fluido IV, 13, corre ao longo da superficie interna da porção de parede 36 como mostram as setas. 0 trajecto de fluxo sinuoso 67 consegue o mesmo efeito de aumento de velocidade do fluxo de liquido, eliminação das camadas de fluido estagnado, redução de ar ou bolhas de gás e maiores taxas de transferência de fármacos do que as supra mencionadas em relação ao desviador de fluxo 38 ( Figuras 2 e 3).

As porções de parede 11 e 36 podem ser constituídas por conhecidos materiais permeáveis e/ou microporosos aos fármacos, que por um lado permitem a difusão destes através do dispositivo de libertação 40 mas que, por outro lado impede que ocorram correntes de convexão do fluido IV dos mesmos . A composição das porções de parede 11 e 36 deve ser seleccionada de acordo com o tipo de agente benéfico a ser libertado pelo ) dispositivo 40. Em geral, as porções de parede 11 e 36 devem ser constituídas por uma composição polimérica que permita que um fármaco ou outro agente benéfico, libertado pelo dispositivo 40, se difunda através da porção de parede para o interior do recipiente 12 e/ou para a câmara 34. Entre outros polímeros usados para a constituição das porções de parede 11 e 36 estão os polímeros de olefinas, polímeros vinilicos, polímeros de condensação, polímeros de adição, polímeros de borracha e polímeros de silicone e, em particular, polietileno, 16 polipropileno, acetato de polivinilo, acetal de polivinilo, cloreto de polivinilo, poliamidas, poliésteres, borracha de butadieno, polímeros de organosilicone e copolimeros destes.

Quando o dispositivo 40 liberta um fármaco hidrofilico, as porções de parede 11 e 36 são constituídas, de preferência, de material hidrofilico ou microporoso. Exemplos de tais materiais hidrofilicos incluem poliuretanos, alcoóis polivinilicos, poliamidas e celofane. Destes, os poliuretanos e o celofane s3o os mais preferidos. Materiais microporosos convenientes estão descritos abaixo quando se fala de libertação de polipéptidos, proteínas e outras macromoléculas.

Quando o dispositivo 40 liberta um fármaco lipofilico, as porções de parede 11 e 36 são constituídas, de preferência, por ura material lipofilico. Exemplos de materiais lipofilicos convenientes incluem borrachas naturais, borrachas de silicone, Hytrel^ (elastómero de poliester termoplástico vendido por E.I.Dupont de Nemours de Wilmington, DE), etileno- / R \ acetato de vinilo (EAV), cloreto de polivinilo e Kraton' ' (copolimero de estireno-butadieno, vendido pela Shell Chemical CO. de Houston, Texas). Destes, os copolimeros de etileno-acetato de vinilo, as borrachas de silicone e as borrachas naturais sao os preferidos.

Quando o dispositivo 40 liberta um polipéptido, proteina, ou outra macromolécula, as porções de parede 11 e 36 sâo constituídas, de preferência, por material microporoso. Os poros de um material microporoso terão geralmente dimensões inferiores a 0.2 μι» e de preferência dimensões entre 0.01 e 0.2 17 μπι. Os poros com dimensOes nos dominios supra citados são demasiados pequenos para permitirem a passagem de células bacterianas através deles e mantêm desta maneira a esterilidade do recipiente 12 e/ou da câmara 34. De um modo geral, materiais microporosos com poros de dimensOes nos dominios acima citados permitem a difusão de moléculas de água do fluido parentérico para a membrana. Nalguns casos o exterior das porçOes de parede 11 e 36 estarão húmidas ao tacto. Contudo, membranas microporosas com dimensões nos dominios supra citados, serão eficazes na prevenção das perdas por fluxos de convexão de fluidos parentéricos compostos de água através das porçOes de parede 11 e 36. Se necessário ou desejado, as porçOes de parede microporosas 11 e 36 podem ser.revestidas com um material não molhável pela água para reduzir ainda mais as perdas por capilaridade do fluido IV através das porçOes de parede 11 e 36. Para além disso, o dispositivo de libertação 40 pode utilizar um transportador imiscivel na água. Neste caso, o agente benéfico é suspenso num transportador de fluido imiscivel em água ( e.g. um óleo). Quando o transportador composto de óleo se acerca dos poros da membrana microporosa, estes repelem qualquer fluido parentérico composto de água o que ajuda à prevenção de perdas por fluxos de convexão através das porçOes de parede 11 e 36.

Exemplos de materiais microporosos convenientes incluem Celgard^^ ( pelicula microporosa de polipropileno vendida por Celanese Chemical Co. de Dallas, Texas), celofane, aglomerados de vidro, vidro "vycor", vidro poroso e membranas 18 microporosas do tipo utilizado em conhecidas bombas osmóticas elementares. Destes, o vidro poroso é o mais preferido. A selecçâo de polimeros para formar as porçOes de parede 11 e 36, para que se dê a passagem do fármaco, pode ser feita medindo as taxas de difusão deste através da parede de material polimérico. Podem ser usadas várias técnicas na determinação da permeabilidade de um homopolimero, copolimero ou terpolimero à passagem do fármaco. Um dos métodos que pode ser usado é colocar uma pelicula de polimero de espessura conhecida, como uma barreira entre uma solução saturada de um fármaco, vigorosamente agitado, e um banho solvente (tipicamente água) vigorosamente agitado, a uma temperatura constante, tipicamente 25°C, e medindo periodicamente a concentração tanto na solução do fármaco como no banho solvente. Então, traçando uma curva de concentração do fármaco no banho solvente contra o tempo, determina-se o coeficiente de permeabilidade, P, da pelicula polimérica através da lei de Fick da difusão. A lei de Fick da difusão é dada pela seguinte equação (1) :

Declive da curva=(Q2-Qi/t2-ti)=P AC/h onde :

Ql= quantidade cumulativa do fármaco no solvente a jusante, no instante t^ em ug ; Q2= quantidade cumulativa do fármaco no solvente no instante t2, em μg ; ti= tempo decorrido até à primeira amostra , i.e.,

Ql? 19

t2= tempo decorrido até à segunda amostra , i.e. Q2; A= área da pelicula em cm2; C= concentração do fármaco na solução saturada; e h= espessura da pelicula em cm.

Determinando o declive da curva, i.e. Qi-Q2/ti~t2 e resolvendo a equação usando os valores conhecidos ou medidos de A, C e h, fica determinado o coeficiente de permeabilidade, P, em cm2/t da pelicula para um certo fármaco. Os procedimentos usados para determinar a taxa de passagem através do polimero podem ser facilmente verificados por técnicas Standard conhecidas como as apresentadas em J.Pharm.Sci., vol. 52, págs. 1145-49, (1963); ibid, vol. 53, págs. 798-802, (1964) ; ibid, vol. 54, págs. 1459-64, (1965) ; ibid, vol, 55, págs. 840-43 e 1224-39, (1966); Encyl. Polymer Sei. Technol., vol 5 e 9, págs. 65-82 e 794-807, (1986); e nas referências ai citadas, e noutros.

As porçOes de parede 11 e 36 podem também conter opcionalmente um plasticizador tal como um dos membros do grupo que consiste em éster de ftalato, éster de adipato, éster de sebacato, éster de azelato, ftalato de di(2-etilhexilo), butilglicolato de butilftalilo, ftalato de diamilo, succinato de dibutilo, dipropionato de dietilenoglicol, mono-oleato de glicerol, etilglicolato de etilftalilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citratos de trialquilo, vendidos sob a marca comercial Citroflex pela Morflex Inc. de Greensboro, NC, fosfato de tributilo, dibutirato de trietilenoglicol, mono- 20 oleato de glicol, polietilenoglicol 200; monolaurato de polietilenoglicol 400, dietilauramida, óleos minerais e óleicos, óleo de soja epoxidizado, e semelhantes. A quantidade de plasticizador nas porções de parede 11 e 36 é de 5 a 300 p%, ou mais.

Numa forma alternativa do invento, a porção de parede permeável ao agente, 36, pode ser formada localmente. Por exemplo, a parede 32 do formulador 30 pode ser composta por um polimero tal como o cloreto de polivinilo, um poliéster ou um poliuretano, que é inicialmente impermeável à passagem do fármaco ou agente. A porção 36 da parede 32 pode ser tratada com um agente activador da permeabilidade, tal como um plasticizador ou um activador da permeaçao transdérmica, cora o objectivo de formar localmente uma porção de parede 36, permeável ao fármaco. 0 plasticizador pode ser libertado simultâneamente com o fármaco ou agente do dispositivo de libertação 40. Por exemplo, quando a parede 32 é constituida de cloreto de polivinilo, o dispositivo de libertação 40 contém tanto o fármaco como o plasticizador. Após isto, o fármaco é libertado pelo dispositivo 40, através da porção de parede 36 para a câmara 34.

Quando as porções de parede 11 e 36 são constituidas de um material pouco rigido e /ou pouco forte, este pode ser suportado por uma rigida estrutura polimérica ou em forma de rede ( que não é apresentada nas Figuras ) prevista para o efeito dentro do recipiente 12 ou dentro da câmara 34. A estrutura polimérica porosa ou em forma de rede deve permitir 21

11 que o fluido IV contacte com a superfície interna das porções de parede 11 e 36, de modo a permitir que o agente benéfico seja libertado no fluido IV. Quando as porções de parede 11 e 36 são constituídas por um material frágil ou um material com pouca resistência à ruptura, poderá ser necessário usar uma cobertura protectora ( que não é apresentada nas Figuras). A cobertura protectora, podendo ser de qualquer forma, deve ser eficaz na prevenção ou diminuição de forças desnecessárias aplicadas às porções de parede 11 e 36 e, por outro lado, deve permitir um acesso fácil para a ligação de um dispositivo de libertação de fármaco 40.

Em sentido lato, o dispositivo de libertação do' fármaco 40, compreende um reservatório contendo o agente benéfico, e que pode estar ligado de forma removível à superfície exterior da porção de parede 11 e/ou 36. Tipicamente o reservatório compreende uma matriz polimerica contendo um fármaco ou outro agente benéfico ai disperso. 0 reservatório pode estar ligado de forma removível às porções de parede 11 e/ou 36,através de grampos, adesivos ou outros meios de ligação convencionais. São preferíveis meios de ligação mecânicos quando o agente benéfico libertado pelo dispositivo é incompatível com adesivos. Os casos em que o agente benéfico é compatível com adesivos, o reservatório inclui, de preferência, um adesivo de contacto, removível, ou uma camada adesiva de contacto, removível, revestida, num dos lados do reservatório, de modo a que este esteja ligado de forma removível à porção de parede 11 e/ou 36. 22 0 dispositivo de libertação de agente 40, usado no presente invento, não é limitado a tipos ou estruturas particulares. São conhecidos muitos dispositivos convenientes e têm sido usados, de um modo geral, em aplicações em que um fármaco ou outro agente benéfico é administrado transdérmicamente. Exemplos de dispositivos convenientes de libertação de agente 40 podem ser encontrados nas patentes norte-americanas com os nos. de série 3.536.809; 3.598.122; 3.598.123; 3.787.571; 3.699.963; 3.731.683; 3.734.097; 3.742.951; 3.797.494; 3.964.482; 3.996.934; 4.031.894; 4.060.084; entre outras. Os ensinamentos das patentes supra referidas acerca das estruturas relevantes dos dispositivos de libertação do fármaco e, particularmente, àcerca dos fàrmacos que podem ser convenientemente administrados usando estes dispositivos são aqui introduzidas para referência.

Um dispositivo de libertação de fàrmacos 40 preferido está ilustrado na Figura 4. 0 dispositivo 40 é um dispositivo multilaminar constituido por uma camada de suporte impermeável 42, um reservatório para o fármaco 48 e uma camada adesiva 50. 0 dispositivo 40 também inclui uma camada 44 contendo um activador de permeação (e.g. uma camada de gel com etanol) e uma membrana de controlo da taxa 46. Uma pelicula de protecção exfoliável 52, adaptada de modo a ser removida antes de usar, está também incluida no produto embalado. 0 reservatório do fármaco 48 pode ser constituido por uma matriz polimérica ou por um veiculo, tendo o fármaco ou agente benéfico a ser libertado, ai disperso . A matriz 23 polimérica guarda e liberta o agente benéfico ou o fármaco por difusão ou osmose, para a porção de parede 11 e/ou 36. Os polimeros representativos para formar essa matriz podem ser homopolimeros, copolimeros, polimeros reticulados, polimeros de difusão, e polimeros microporosos. Exemplos de polimeros convenientes são os polimeros acrilicos e os copolimeros de metacrilato, etilacrilato, etilmetacrilato e metilmetacrilato; homopolimeros e copolimeros incluindo o copolimero de cloreto de vinilo-acetato de vinilo; cloreto de vinilo clorado; polietileno; polipropileno; copolimero de etileno-propileno; polietileno clorado; copolimero de EAV, do tipo descrito na Patente norte-americana com o No 4.144.317; copolimero de estireno-butadieno; terpolimero de acrilonitrilo-estireno-butadieno; cloreto de polivinilideno; copolimero de cloreto de vinilo-acrilonitrilo; copolimero de cloreto de vinilo-cloreto de vinilideno; copolimero de cloreto de vinilideno-éster de acrilato; tereftalato de polibutileno; copolimero de cloreto de vinilo-éster de acrilato; acetais de polivinilo reticulado, como o formal de polivinilo reticulado; acetal de polivinilo reticulado e butiral de polivinilo reticulado; poliéteres; poliésteres; poliésteres escassamente reticulados; poliuretano; poliamida; poliolefinas clorosulfonadas; poliolefinas; polibutadieno; poliisopreno; polisilicone; borrachas naturais e sintéticas; e outros semelhantes. Os polimeros encontram-se no The Handbook of Common Polymers, de Scott et al., (1971), publicado por CRC Press, Cleveland OH; em Modern Plastics Encyclopedia, (1979), publicado pela McGraw-Hill Inc., New 24

York, NY; e no Hanbook of Plastics and Elastomers, por Harper, (1976), publicado pela McGraw-Hill Inc., San Francisco, Califórnia. 0 reservatório do fármaco 48 pode conter só o fármaco ou contê-lo conjuntamente com um ou mais activadores de permeaçao. 0 fármaco ou o agente benéfico deve ser solúvel por si mesmo no fluido parentérico ou ser passível de se solubilizar usando adjuvantes tais como surfactantes e/ou co-iOes. A quantidade de fármaco no reservatório 48 dependerá da taxa à qual o fármaco é libertado do dispositivo e também da duração pretendida da terapia. A quantidade de fármaco/agente benéfico no reservatório 48 será, geralmente, entre 0.1 a 80 p%, de preferência com uma quantidade entre 5 e 50 p%. O dispositivo 40 pode ser construído para libertar quantidades benéficas de um fármaco durante um periodo de tempo prolongado, que pode ir de meia hora a vários dias ou mais, de preferência durante um periodo de 4 a 50 horas. 0 dispositivo 40 usado no presente invento fornece de 10 ng a 750 mg por hora ou mais. 0 reservatório 48 também pode conter diluentes, estabilizadores, veiculos, agentes gelificantes, e outros. 0 elemento de suporte 42 serve o propósito de garantir a passagem unidireccional do fármaco através da porção de parede 11 e/ou 36, para o recipiente 12 e/ou para a câmara 34, e também de suportar o dispositivo onde seja preciso. A camada de suporte pode ser flexível ou não, e materiais convenientes incluem sem limites, celofane, acetato de celulose, etilcelulose, copolimeros plasticizados de acetato de 25 vinilo-cloreto de vinilo, tereftalato de polietileno, nylon, polietileno de alta e baixa densidade, polipropileno, películas metalizadas de poliéster, cloreto de polivinilideno, suportes revestidos de fibras flexíveis, como o papel, tecido, e folha de aluminio. Tais suportes podem estar na forma de películas pré-moldadas ou tecidos que estão ligados ao reservatório por calor ou adesivos, e podem revestir o reservatório 48. 0 dispositivo 40 é colocado na porção de parede 11 e/ou 36, através de uma camada adesiva de contacto "in line", farmaceuticamente aceitável, 50. 0 fármaco e/ou o activador de permeação pode também ser introduzido na camada adesiva 50. A composição e a espessura da camada adesiva 50, são de preferência, de tal modo que não constituam uma barreira de permeaçâo significativa ao fármaco ou ao activador de permeação, se este está presente. Qualquer tipo de adesivo de contacto farmaceuticamente conveniente pode ser usado. Estes adesivos incluem misturas de 2-cianoacrilato e metilenomalonato de dimetilo, éster monomérico de ácido alfa- cianoacrilico, copolimeros reticulados de dimetilarainoetilmetacrilato e um acrilato de alquilo, composiçOes de adesivo compreendendo uma goma hidrocoloidal, poli-isobutileno e dextrano reticulado, adesivos médicos de silicone, adesivos de óleo mineral-poli-isobutileno, adesivos de contacto como os apresentados nas Patentes norte-americanas com os Nos. 3.797.494 e 4.031.894, e outros. O adesivo pode conter um agente reológico que confira caracteristicas tixotrópicas ao adesivo, auxilie aumento da sua coesão e força de ligação, e confira controlo do 26 desprendimento, mantendo o dispositivo de libertação 40 em contacto com a porção de parede 11 e/ou 36, e permita uma fácil remoção do dispositivo, no fim do periodo de libertação. Os agentes reológicos úteis para estes fins são os compostos de silicone, tais como a silica fumada. 0 adesivo pode também, opcionalmente, conter um surfactante que permita melhor contacto entra superfície do dispositivo de libertação 40 e a superfície exterior da porção de parede 11 e/ou 36.

Se necessário ou desejável, os activadores de permeação conhecidos, tais como etanol ou monolaurato de glicerol, podem estar contidos tanto dentro da camada separada 44 ( se esta está presente ), na camada adesiva 50, no reservatório de fármaco 48, ou em qualquer combinaç~ao destes. O dispositivo 40 inclui de preferência, uma membrana controladora de taxa 46, que é eficaz no controlo da taxa á qual o agente benéfico é administrado do reservatório 48 para o recipiente 12 e/ou câmara 34, Quando o dispositivo 40 contém uma membrana de controlo de taxa 46, as porções de parede 11 e 36 devem oferecer uma resistência minima ao fluxo do fármaco. A membrana controladora da taxa 46 pode ser constituída de materiais permeáveis, semi-permeáveis ou microporosos que são conhecidos nestas técnicas no controlo da taxa de fluxo do fármaco que sai do dispositivo 40. Materiais convenientes incluem polímeros de acetato de polivinilo e de EAV. Quando uma membrana controladora de taxa 46 está presente no dispositivo 40, a taxa de libertação do agente benéfico é determinada pelo 27 dispositivo de libertação 40, e não pelas pressões de parede 11 e 36.

Contudo, está ainda dentro do âmbito deste invento a utilização de um dispositivo de libertação 40 sem membrana de controlo de taxa 46. Quando o dispositivo de libertação 40 não está equipado com uma membrana de controlo de taxa 46, as porções de parede 11 e/ou 36 devem ser constituídas por material eficaz no controlo da taxa à qual o agente benéfico é libertado no recipiente 12, e/ou na câmara 34. Quando a porção de parede 36 controla por si mesma a taxa â qual o agente benéfico é administrado na câmara 34, o formulador 30 será especifico ao fármaco em uso, de um modo relativo (i.e. o formulador só será conveniente no controlo da taxa de libertação de um fármaco especifico ou classe de fármacos). Da mesma maneira, quando a porção de parede controla por si mesma a taxa à qual o agente benéfico é libertado no recipiente 12, este será relativamente especifico ao fármaco em uso (i.e. o recipiente do fluido IV só será conveniente no controlo da taxa de libertação de um fármaco especifico ou classe de fármacos).

Por outro lado, quando a porção de parede 36 oferece uma resistência/controlo minimo ao fluxo de fármaco através de si própria, o formulador 30 pode ser usado numa classe maior de fármacos. Analogamente, quando a porção de parede 11 fornece uma resistência/controlo minima ao fluxo do fármaco através de si própria, o recipiente 12 pode ser usado numa classe maior de fármacos. Contudo, nesta segunda configuração, o controlo da libertação deve ser fornecido pelo dispositivo de libertação 28 40. Estes são preferidos, já que os dispositivos de libertação de fármacos de tipo transdérmico são concebidos para libertar um fármaco especifico a uma taxa de libertação especifica. A dimensão (e.g. a área da superfície da camada adesiva 50 que está em contacto com a porção de parede 11 e/ou 36) do dispositivo 40 pode variar tipicamente entre menos de 1 cm2 até mais de 200 cm2. De um modo geral, um dispositivo 40 terá uma dimensão entre 5 a 50 cm2.

Formas de realização do dispositivo 40 nas quais as fontes do fármaco e do activador de permeação estão separados (tal como apresentado na Figura 4) podem ser vantajosas ou necessárias em circunstâncias nas quais a formulação ou armazenamento do fármaco e do activador em contacto um com o outro não é possivel ou não é desejável ou onde a separação entre o fármaco e o activador facilita a selecção da membrana de controlo da taxa. A dimensão (i.e. a área da superfície) das porções de parede 11 e 36 deve ser suficientemente grande para acomodar, pelo menos, um dispositivo de libertação 40 e de preferência, suficientemente grande para acomodar dois ou mais dispositivos de libertação 40. Ao conceber porçOes de parede 11 e 36 suficientemente grandes para acomodar um certo número de dispositivos de libertação 40 é possivel libertar simultâneamente mais do que um agente benéfico para o fluido IV 13. Da mesma maneira, é também possivel libertar um único agente benéfico a uma taxa de libertação que é um múltiplo (e.g. 2x, 3x, 4x, etc.) da taxa de libertação conseguida por um 29

único dispositivo de libertação 40 (e.g. ligando simultâneamente 2, 3, 4, etc. dispositivos 40 às porçfies de parede 11 e/ou 36).

Vantagens importantes conseguidas pelo recipiente 12 e o formulador 30 do presente invento compreendem: (1) fácil ajuste da taxa de libertação do agente benéfico, (2) mudança fácil do tipo de agente benéfico a libertar, (3) não ser necessário a presença de uma enfermeira ou um farmacêutico para preformular o fármaco ou outro agente benéfico e (4) o fármaco ou outro agente benéfico tem uma validade maior, já que é mantido num sólido em vez de numa solução. Por exemplo, se se deseja aumentar a taxa de libertação do agente benéfico (e.g. um antibiótico) para o fluxo de fluido IV, pode-se simplesmente seleccionar um dispositivo de libertação 40 do antibiótico conveniente, com uma taxa de libertação especificada. Para além disso, se se deseja duplicar, triplicar ou quadruplicar a taxa de libertação deste antibiótico particular, basta ligar 2, 3 ou 4 dispositivos de libertação 40, respectivamente às porçOes de parede 11 e/ou 36.

Da mesma maneira se, em vez de se libertar um antibiótico, se deseja libertar um agente antineoplásico no fluxo de fluido IV, basta remover o dispositivo de libertação 40 que contem o antibiótico, e colocar no seu lugar um dispositivo de libertação contendo um fármaco antineoplásico. Já que os dispositivos de libertação de agente 40 estão ligados ás superfícies exteriores do recipiente 12 e do formulador 30, não há perigo de contaminação do fluxo de fluido 30 s "Η IV. Portanto, mudando o tipo de fármaco libertado ou mudando a taxa de libertação do mesmo, não é exigida a esterilização (que demora tempo). Isto é especialmente importante quando se utiliza dispositivos que libertam formulações de proteinas, já que estas são sensíveis a esterilizações por calor e têm tendência a desnaturar quando aquecidas. 0 uso deste invento é ainda ilustrado pelos Exemplos seguintes.

Exemplo I

Um reservatório de citrato de trietilo/nitroglicerina ("NG") compreendendo um veiculo de fluido medicinal de silicone gelifiçado com silica, tendo NG em lactose uniformemente dispersa, e citrato de trietilo (Citroflex A6, vendido por Morflex Inc. de Greensboro, NC), absorvido por um veiculo particulado, é fabricado colocando 5 kg de fluido médico de silicone tendo uma viscosidade de cerca de 100 centistoke e 175 g de dióxido de silicone coloidal num vaso misturador de alta energia, e misturando para produzir um fluido de silicone gelifiçado. São colocados 200 g de polipropileno poroso de / R \

Accurel' ’, vendido por Armak Company num vaso, à parte e são adicionadas, aproximadamente, 1200 gr de Citroflex A6, com agitação, para produzir um pó essencialmente seco, susceptivel de fluir que, à vista, parece ter absorvido praticamente todo o Citroflex. 5 kg de nitroglicerina-lactose (10p% de nitroglicerina) e o propileno poroso carregado com o Citroflex, 31 são colocados no vaso original misturador de alta energia, e misturado até se obter uma mistura homogénea. E usada uma máquina que forma/enche/sela uma bolsa para colocar o gel de NG-Citroflex assim formado, entre um suporte impermeável compreendendo um multilaminado de polietileno de média densidade/poliester aluminizado/EAV (Medpar^^ 1006 vendido por Minnesota Mining & Manufacturing Company) selado termicamente , na sua periferia à camada da membrana controladora de taxa de uma pelicula trilaminada constituída por uma camada de protecção removível, formada a partir de uma pelicula de poliéster revestida por um agente removedor da pelicula, uma camada adesiva formada por um adesivo médico de silicone e uma camada de membrana controladora de taxa de libertação, formada a partir de uma membrana de EAV (12% de AV) com uma espessura 0,254 mm (1 mil). Os dispositivos são fabricados tendo uma superfície de libertação de NG/Citroflex com uma área de aproximadamente, 5 cm2,

Um dos dispositivos é ligado a uma câmara de formulação de fármacos IV, tendo a mesma forma e configuração que a câmara de formulação apresentada na Figura 5. A porção de parede 36 é formada de cloreto de polivinilo que é inicialmente desplasticizado e tornado impermeável â passagem de nitroglicerina. A espessura da parede 36 é de 5 mil (1,27 mm). Assim que o dispositivo de libertação de fármaco está ligado à parede da câmara de formulação de fármaco, o dispositivo liberta Citroflex A6 para a parede de cloreto de polivinilo. 0 Citroflex A6 é um plasticizador para o cloreto de polivinilo. 32

Após algum tempo, a porção de parede da câmara que está imediatamente adjacente ao dispositivo de libertação de fármaco torna-se plasticizada e permeável ao fármaco. Então, a nitroglicerina é libertada pelo dispositivo através da porção de parede permeável ao fármaco,’e para o fluido IV dentro da câmara de formulação de fármaco.

Exemplo II

Um dispositivo transdérmico monolítico é preparado misturando por fusão, 33 partes de EAV (40 % AV), com 32 partes de Staybelite Ester No. 5, 5 partes de valerato de estradiol e 25 partes de citrato de trietilo (Citroflex A4 vendido por Morflex Inc. of Greensboro, NC). A mistura sofre extrusão, e é calandrada, de forma a atingir uma espessura de 3,048 mm (12 mils) entre uma pelicula de suporte, oclusiva, do tipo descrito no Exemplo 1 e uma pelicula de protecção exfoliável. Dispositivos individuais com uma área de 50 cm2 são cortados rotativamente com um molde.

Um dos dispositivos é ligado a uma câmara de formulação IV de fármacos do tipo supra descrito no Exemplo I. Assim que o dispositivo de libertação de fármacos é ligado à parede da câmara de formulação de fármaco, o dispositivo liberta Citroflex A4 para a parede de cloreto de polivinilo; o Citroflex A4 é um plasticizador para o cloreto de polivinilo. Após algum tempo, a porção da parede da câmara, que está imediatamente adjacente ao dispositivo de libertação de 33

Claims

fármacos, torna-se plasticizada e permeável ao fármaco. Então, o valerato de estradiol é libertado pelo dispositivo através da porção de parede permeável ao fármaco, e para o fluido IV, dentro da câmara de formulação de fármaco. Outros benefícios e vantagens deste invento serão evidentes aos especialistas nestas técnicas. Se bem que as formas preferenciais de realização deste invento tenham sido aqui apresentadas para ilustração nas Figuras, e aqui descritas em detalhe, será evidente para os especialistas nestas técnicas que várias modificações, alterações, adições e omissões em relação às formas supra apresentadas poderão ser feitas sem abandonar o espirito e âmbito do presente invento, como definido pelas reivindicações anexas. REIVINDICAÇÕES 1- Um formulador de agente para uso num sistema de libertação parentérica de fluido, caracterizado pelo facto de compreender s (a) uma câmara possuindo meios de admissão e descarga de fluido para manter um fluxo continuo de um fluido parentérico através dela, possuindo a câmara uma porção de parede constituída de um material que (1) é permeável a um agente benéfico a ser liberto para o fluido e (2) evita o fluxo de convexão de fluido parentérico através dela; (b) um distribuidor de fluxo no interior do 34 recipiente para distribuir o fluxo do fluido parentérico ao longo da superfície interior da porção de parede; e (c) um dispositivo de libertação de agente , ligado a uma superfície exterior acessível da porção de parede, compreendendo o dispositivo de libertação um reservatório contendo o agente benéfico, estando o reservatório ligado, de uma forma removível, à superfície exterior da porção de parede; em que, quando em funcionamento, o fluido que circula através da câmara é distribuído pelo distribuidor de fluxo, ao longo da superfície interior da porção de parede, causando a libertação do agente a partir do dispositivo, através da porção de parede e para o fluxo de fluido, sendo o agente liberto a uma taxa que é substancialmente controlada pelo formulador, e substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circula através da câmara.
2- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação compreender um laminado incluindo: (1) um elemento de suporte, (2) um reservatório intermédio contendo o agente benéfico, e (3) uma superfície adesiva adaptada para aderir, de uma forma removível, à superfície exterior da porção de parede.
3- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente ser um fármaco e de o fluido parentérico ser um fluido intravenosamente aceitável.
4- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação conter uma camada de membrana que controla a taxa à qual o dispositivo de libertação liberta o agente benéfico para a câmara.
5- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a câmara ter a forma cilíndrica e de a referida porção de parede se estender em volta de todo o perímetro da câmara.
6- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o distribuidor de fluxo compreender um elemento cilíndrico fixamente posicionado no interior da câmara.
7- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o distribuidor de fluxo fornar um trajecto sinuoso de fluxo ao longo da porção da parede, no interior da câmara.
8- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o distribuidor de fluxo' canalizar o fluxo de fluido IV para o interior de um espaço limitado entre o distribuidor de fluuxo e a porção de parede.
9- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida câmara conter uma entrada para a libertação de ar, que é simultaneamente utilizada como uma câmara de gotejamento para proporcionar um número de gotas mensurável por minuto, do fluido, transportando o fluido o agente liberto pelo dispositivo de libertação para um local receptor de agente.
10- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a taxa à qual o agente é liberto 36 para a câmara ser controlada pela porção da parede.
11- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a porção de parede ser constituída por uma membrana de solução-difusão.
12- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da porção de parede ser constituída por uma membrana microporosa.
13- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da porção de parede ser inicialmente impermeável ao agente benéfico e sendo a porção de parede tornada permeável ao agente por aplicação à mesma de um agente intenficador da permeabilidade.
14- Ura formulador, conforme reivindicado na reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade ser libertado para a porção de parede pelo dispositivo de libertação de agente,
15- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade compreender um plasticizador do material formador da porção de parede.
16- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a porção de parede possuir uma dimensão e forma que possibilitam a ligação de uma pluralidade de dispositivos de libertação de agente à superfície exterior dos mesmos.
17- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação 37 aderir, de uma forma removível, à porção de parede.
18- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente ser osmoticamente activo.
19- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente compreender um fármaco e um soluto osmoticamente activo.
20- Um sistema de libertação parentérica para administrar, parentericamente, um agente num animal, no qual o agente é formulado in situ, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: (1) um recipiente de fluido parentérico farmaceuticamente aceitável que é um veiculo para o agente; (2) um aparelho de administração parentérica de fluido ligado ao recipiente, para permitir que o fluido circule do recipiente através do aparelho de administração, para o animal, compreendendo o aparelho um câmara de gotejamento, estendendo--se a tubagem da câmara para o animal, e um formulador de agente ligado na tubagem, de tal forma que o fluido intravenoso circule através do formulador; compreendendo o formulador: (a) uma câmara possuindo dispositivos de admissão e de descarga de fluido, para manter um fluxo continuo do fluido parentérico através dela, tendo a câmara uma porção de parede que (1) é permeável ao agente benéfico a ser liberto no fluido, e (2) evitar o fluxo dé convexâo do fluxo de fluido parentérico, através dela; 38 para (b) um distribuidor de fluxo dentro da câmara, distribuir o fluxo de fluido parentérico ao longo duma superfície interior da porção da parede? e (c) um dispositivo de libertação de agente, ligado a uma superfície externa acessível da porção de parede, compreendendo o dispositivo de libertação um reservatório contendo o agente benéfico, sendo o reservatório ligado, duma forma removível, à superfície externa da porção da parede; em que, em funcionamento, o fluido que circula através da câmara é dirigido pelo distribuidor de fluxo, para circular ao longo da superfície interna da porção de parede, provocando a libertação do agente, do dispositivo, através da porção da parede, e para o fluxo de fluido, sendo o agente liberto a uma taxa que é substancialmente controlada pelo formulador, e que é substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circula através da câmara,
21- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto do dispositivo de libertação compreender um laminado incluindo: (1) um elemento de suporte, (2) um reservatório intermédio contendo o agente benéfico, e (3) uma superfície adesiva adaptada para aderir, de uma forma removível, à superfície externa da porção de parede .
22- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de um dispositivo de penetração na pele estar ligado à tubagem, para administração do agente ao animal. 39 conforme
23- Um sistema de libertação parentérica, reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o animal ser um ser humano e do agente compreender um fármaco.
24- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o fluido parentérico ser um fluido intravenosamente aceitável.
25- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto da porção de parede ser inicialmente impermeável ao agente benéfico, e a porção de parede ser tornada permeável ao agente, pela aplicação à mesma de um agente intensificador da permeabilidade.
26- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 25, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade ser liberto para a porção de parede pelo dispositivo de libertação de agente.
27- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 25, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade compreender um plasticizador do material formador da porção da parede.
28- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação aderir, de uma forma removível, à superfície externa da porção de parede.
29- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a câmara ter uma forma cilíndrica e estendendo-se a porção da 40

parede em redor de todo o perimetro da câmara.
30- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 29, caracterizado pelo facto de o distribuidor de fluxo compreender um elemento de forma cilíndrica fixamente posicionado no interior da câmara.
31- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o distribuidor de fluxo formar um trajecto sinuoso de fluxo ao longo da parede, no interior da câmara.
32- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o distribuidor de fluxo canalizar o fluxo de fluido parentérico para um espaço existente entre o distribuidor e a porção da parede.
33- Um método para a administração parentérica controlada de um agente benéfico a um animal, caracterizado pelo facto de compreender: (a) permitir que um fluido parentérico, farmaceuticamente aceitável, què é um veiculo para o agente, flua através de uma câmara de formulação de agente, possuindo uma entrada comunicando com um recipiente do fluido parentérico , e uma saida comunicando com o animal, tendo também a câmara uma porção da parede que (1) é permeável ao agente benéfico, e (2) evita o fluxo de convexão do fluido parentérico através dela, (b) distribuir o fluxo do fluido parentérico ao longo da superfície interna da porção da parede; e 41

(c) ligar, de uma forma removível, um dispositivo de libertação de agente a uma superfície exterior acessível da porção de parede, incluindo o dispositivo de libertação um reservatório contendo o agente benéfico; em que, quando em funcionamento, o fluido que circula através da câmara é distribuído ao longo da superfície interior da porção de parede, provocando a libertação do agente, do dispositivo, através da porção de parede, e para o fluxo do fluido, administrando, desse modo, o agente ao animal, numa quantidade beneficamente eficaz,' durante um periodo de tempo prolongado.
34- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 33, caracterizado pelo facto de o agente ser liberto a uma taxa que é controlada pelo dispositivo de libertação,
35- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 33, caracterizado pelo facto de o agente ser liberto a uma taxa que é controlada pela porção da parede.
36- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 33, caracterizado pelo facto de o animal ser um ser humano, e de o agente ser um fármaco.
37- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 33, caracterizado pelo facto da porção da parede ser inicialmente impermeável ao agente benéfico e da porção da parede ser tornada permeável ao agente, por aplicação, à mesma, de um agente intensificador da permeabilidade.
38- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 37, caracterizado pelo facto do agente intensificador da 42

permeabilidade ser liberto para a porção da parede, pelo dispositivo de libertação do agente.
39- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 37, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade compreender um plasticizador do material formador da porção da parede,
40- Um recipiente de reservatório do fluido parentérico, para uso num sistema de libertação parentérica do fluido, caracterizado pelo facto de compreender: (a) uma câmara para conter o fluido parentérico e possuindo meios de descarga de fluido, para fornecer um fluxo continuo do fluido parentérico, para fora do recipiente, possuindo a câmara uma porção da parede constituida de um material que (1) é permeável a um agente benéfico a ser liberto para o fluido, e (2) evita o fluxo de convexão do fluido parentérico através dela; e (b) um dispositivo de libertação de agente ligado a uma superficie exterior acessível da porção da parede, compreendendo o dispositivo de libertação um reservatório contendo o agente benéfico, estando o reservatório ligado, duma forma removível, à superficie exterior da porção da parede; em que, quando em funcionamento, o fluido existente no recipiente contacta com uma superficie interior da porção da parede, provocando a libertação do agente a partir do dispositivo , através da porção da parede, e para o interior do fluido, sendo o agente liberto a uma taxa que é substancialmente controlada pela porção da parede, ou pelo 43 dispositivo de libertação de agente, e que é substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circula para fora do recipiente.
41- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto do dispositivo de libertação incluir um laminado incluindo: (1) um elemento de suporte, (2) um reservatório intermédio contendo o agente benéfico, e (3) uma superfície adesiva adaptada para aderir, duma forma removível, à superfície externa da porção da parede.
42- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de o fluido parentérico ser um fluido intravenosamente aceitável.
43- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de o animal ser um ser humano, e de o agente compreender um fármaco,
44- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de a taxa à qual o agente é liberto para o interior da câmara ser controlada pela porção da parede.
45- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto do dispositivo de libertação conter uma camada de membrana que controla a taxa à qual o dispositivo de libertação liberta o agente benéfico para o interior da câmara.
46- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto da porção da parede ser constituída por uma membrana de solução-difusão. 44
47- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação caracterizado pelo facto da porção da parede ser 40, constituída por uma membrana microporosa.
48- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto da porção da parede ser inicialmente impermeável ao agente benéfico e da porção da parede ser tornada permeável ao agente, por aplicação, à mesma, de um agente intensificador da permeabilidade.
49- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 48, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade ser liberto para a porção da parede pelo dispositivo de libertação de agente.
50- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 37, caracterizado pelo facto de agente intensificador da permeabilidade compreender um plasticizador do material formador da porção da parede,
51- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto da porção da parede ter uma dimensão e forma que possibilitam a ligação de uma pluralidade de dispositivos de libertação de agente à superficie exterior da mesma.
52- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação aderir, de uma forma removível, á porção da parede,
53- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de o agente ser osmoticamente activo. 45
54- Um recipiente, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de o agente compreender um fármaco e um soluto osmoticamente activo. Lisboa, 14 de Fevereiro de 1990

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